СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ГРУППЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/50 A61K31/545 B01J13/06 

Изобретение относится к области микрокапсулирования лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам.

Ранее были известны способы получения микрокапсул лекарственных препаратов. Так, в Пат. 2092155 МПК A61K 047/02, A61K 009/16 опубликован 10.10.1997 Российская Федерация предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. 2359662 МПК A61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00 опубликован 27.06.2009 Российская Федерация предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°С, температура воздуха на выходе 28°С, скорость вращения распыляющего барабана 10000 оборотов/мин).

В пат. 2173140 МПК A61K 009/50, A61K 009/127 Российская Федерация опубликован 10.09.2001 предложен способ получения кремнийорганолипидных микрокапсул с использованием роторно-кавитационной установки, обладающей высокими сдвиговыми усилиями и мощными гидроакустическими явлениями звукового и ультразвукового диапазона для диспергирования.

Недостатком данного способа является применение специального оборудования - роторно-квитационной установки, которая обладает ультразвуковым действием, что оказывает влияние на образование микрокапсул и при этом может вызывать побочные реакции в связи с тем, что ультразвук разрушающе действует на полимеры белковой природы, поэтому предложенный способ применим при работе с полимерами синтетического происхождения.

В пат.20110223314 МПК B05D 7/00 20060101 B05D 007/00, В05С 3/02 20060101 В05С 003/02; В05С 11/00 20060101 В05С 011/00; B05D 1/18 20060101 B05D 001/18; B05D 3/02 20060101 B05D 003/02; B05D 3/06 20060101 B05D 003/06 от 10.03.2011 US описан способ получения микрокапсул методом суспензионной полимеризации, относящийся к группе химических методов с применением нового устройства и ультрафиолетового облучения.

Недостатком данного способа являются сложность и длительность процесса, применение специального оборудования, использование ультрафиолетового облучения.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967 МПК A01N 53/00, A01N 25/28 опубликован 27.08.1999 Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул водораствормых лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в поливиниловом спирте, уменьшение потерь при получении микрокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом получения микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в поливиниловом спирте отличающийся тем, что для ускорения коагуляции при получении микрокапсул физико-химическим методом осаждения нерастворителем используется два осадителя - карбинол и ацетон, процесс получения осуществляется без специального оборудования.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование двух осадителей - карбинола и ацетона при получении микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в поливиниловом спирте, относящихся к β-лактамным антибиотикам, методом осаждения нерастворителем, что упрощает процесс микрокапсулирования в результате ускорения коагуляции микрокапсул вследствие добавления карбинола.

Результатом предлагаемого метода являются получение микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в поливиниловом спирте, относящихся к β-лактамным антибиотикам в поливиниловом спирте при 25°С в течение 20 минут. Выход микрокапсул составляет 90%.

ПРИМЕР 1. Получение микрокапсул цефотаксима в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:5

К 10 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,1 г порошка цефотаксима и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 25 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,546 г белого порошка. Выход составил 91%.

ПРИМЕР 2. Получение микрокапсул цефотаксима в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:3

К 18 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,3 г порошка цефотаксима и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 10 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 50 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,03 г белого порошка. Выход составил 86%.

ПРИМЕР 3. Получение микрокапсул цефотаксима в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:1

К 12 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,6 г порошка цефотаксима и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 10 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 30 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,07 г белого порошка. Выход составил 89%.

ПРИМЕР 4. Получение микрокапсул цефотаксима в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 3:1

К 6 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,9 г порошка цефотаксима и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 20 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,104 г белого порошка. Выход составил 92%.

ПРИМЕР 5. Получение микрокапсул цефотаксима в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 5:1

К 6 г 5% водного раствора ПВС добавляют 1,5 г порошка цефотаксима и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 20 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,670 г белого порошка. Выход составил 93%.

ПРИМЕР 6. Получение микрокапсул цефтриаксона в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:5

К 10 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,1 г порошка цефтриаксона и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 25 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,540 г белого порошка. Выход составил 90%.

ПРИМЕР 7. Получение микрокапсул цефтриаксона в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:3

К 18 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,3 г порошка цефтриаксона и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 10 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 50 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,128 г белого порошка. Выход составил 94%.

ПРИМЕР 8. Получение микрокапсул цефтриаксона в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:1

К 12 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,6 г порошка цефтриаксона и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 10 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 30 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,092 г белого порошка. Выход составил 91%.

ПРИМЕР 9. Получение микрокапсул цефтриаксона в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 3:1

К 6 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,9 г порошка цефтриаксона и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 20 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,08 г белого порошка. Выход составил 90%.

ПРИМЕР 10. Получение микрокапсул цефтриаксона в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 5:1

К 6 г 5% водного раствора ПВС добавляют 1,5 г порошка цефтриаксона и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 20 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,73 г белого порошка. Выход составил 96%.

ПРМЕР 11. Получение микрокапсул цефазолина в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:5

К 10 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,1 г порошка цефазолина и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 25 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,52 г белого порошка. Выход составил 86%.

ПРИМЕР 12. Получение микрокапсул цефазолина в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:3

К 18 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,3 г порошка цефазолина и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 10 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 50 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,04 г белого порошка. Выход составил 87%.

ПРИМЕР 13. Получение микрокапсул цефазолина в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 1:1

К 12 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,6 г порошка цефазолина и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 10 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 30 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,02 г белого порошка. Выход составил 85%.

ПРМЕР 14. Получение микрокапсул цефазолина в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 3:1

К 6 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,9 г порошка цефазолина и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 20 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,06 г белого порошка. Выход составил 88%.

ПРИМЕР 15. Получение микрокапсул цефазолина в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 3:2

К 12 г 5% водного раствора ПВС добавляют 0,9 г порошка цефазолина и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 20 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,3 г белого порошка. Выход составил 86%.

ПРИМЕР 16. Получение микрокапсул цефазолина в поливиниловом спирте (ПВС), соотношение 5:1

К 6 г 5% водного раствора ПВС добавляют 1,5 г порошка цефазолина и 0,02 г препарата ОС-20 в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 5 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 20 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул оставляют на 1 минуту, затем отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 1,53 г белого порошка. Выход составил 85%.

Таким образом, получены микрокапсулы физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием двух осадителей - карбинола и ацетона, что способствует увеличению выхода и ускоряет процесс микрокапсулирования. Процесс прост в исполнении и длится в течение 20 минут, не требует специального оборудования.

Из представленных выше данных видно, что все образцы имеют шарообразную форму, выходы колеблются от 85 до 96%. Также следует отметить, что процесс получения микрокапсул ускоряется путем введения второго осадителя - карбинола вследствие быстрой коагуляции, что облегчает фильтрование как способ выделения полученных микрокапсул.

Предложенная методика пригодна для фармацевтической промышленности вследствие быстроты, простоты получения и выделения микрокапсул цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в поливиниловом спирте.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве лекарственных препаратов используются препараты группы цефалоспоринов, в качестве оболочки - поливиниловый спирт, который осаждают путем добавления в качестве нерастворителя карбинола и ацетона при 25°C. Изобретение обеспечивает упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул водорастворимых лекарственных препаратов группы цефалоспоринов в поливиниловом спирте, уменьшение потерь при получении микрокапсул (увеличение выхода по массе). 16 пр.

Способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом осаждения нерастворителем, отличающийся тем, что в качестве лекарственных препаратов используются препараты группы цефалоспоринов, в качестве оболочки - поливиниловый спирт, который осаждают путем добавления в качестве нерастворителя карбинола и ацетона при 25°C.