ПИТАТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБСТВУЮЩАЯ ЗДОРОВОМУ РАЗВИТИЮ И РОСТУ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/00 A61K31/20 A61K38/00 A61K38/18 A61P43/00 A23L1/305 A23L1/308 C12N1/20 

Описание патента на изобретение RU2501553C2

Область техники

Настоящее изобретение в основном относится к области питательных композиций. В частности, настоящее изобретение относится к питательной композиции, которая обеспечивает улучшенную усвояемость по сравнению с традиционными композициями.

Уровень техники

Хорошо известно, что растущий младенец нуждается в источнике кальция, как части полноценного рациона питания. Грудное молоко содержит достаточно кальция, чтобы обеспечить пищевые потребности. Однако часто бывает необходимо вводить кальциевую добавку в состав питательных композиций, используемых в качестве единственного источника питания младенца, для того чтобы обеспечить необходимое количество кальция. Обычно эта кальциевая добавка представляет собой добавленный лактат кальция, сульфат кальция, хлорид кальция, цитрат кальция, фосфат кальция, D-сахарат кальция, аспартат кальция, пропионат кальция или их комбинации.

Хотя, находясь в диссоциированном состоянии, вышеупомянутые соли кальция в целом являются достаточным источником биодоступного кальция, считается, что углеводные части этих солей кальция не обладают благоприятным пребиотическим действием, которое может оказаться желательным.

Кроме того, считается, что другие факторы, находящиеся в грудном молоке, являются благоприятными для развивающегося организма. Например, функциональные белки, такие как трансформирующий ростовой фактор-бета (ТРФ-β), играют важную роль во многих процессах, необходимых для здоровья и развития младенцев, детей, а также взрослых.

В частности, ТРФ-β является общим названием для семейства полипептидов, члены которого обладают многофункциональной регулирующей активностью. У млекопитающих три различно регулируемые изоформы (названные ТРФ-β1, ТРФ-β2 и ТРФ-β3) выполняют важные функции во множестве процессов при развитии младенца, ребенка и взрослого человека. ТРФ-β представляет собой гомодимерный цитокин, массой 25 кДа, о котором известно, что он выполняет множественные функции как в иммунной системе так и во всем организме, он экспрессируется в нескольких типах клеток слизистой оболочки кишечника, включая лимфоциты, эпителиальные клетки, макрофаги и стромальные клетки, а также в T-клетках, нейтрофилах, макрофагах, эпителиальных клетках, фибробластах, тромбоцитах, остеобластах, остеокластах и других. Кроме того, ТРФ-β содержится в грудном молоке и может оказывать влияние на многие аспекты здоровья и развития младенцев.

В связи с этим было бы полезно создать питательную смесь, имеющую такое сочетание питательных веществ, которое пригодно для поддержания здорового развития и роста, особенно у младенцев. Эта питательная смесь должна содержать источник кальция, который обеспечивает достаточное количество биодоступного кальция и при этом имеет буферные свойства более сходные со свойствами грудного молока, по сравнению с традиционными соединениями кальция, и предпочтительно обладает пребиотическим действием. Кроме того, эта питательная смесь должна хорошо переноситься млекопитающими, особенно человеческими младенцами, и не должна вызывать или быть причиной избыточного газообразования, вздутия живота, метеоризма или диареи.

Сущность изобретения

Кратко, настоящее раскрытие относится, в одном варианте осуществления, к питательной композиции, включающей липид или жир, источник белка, источник полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит докозагексаеновую кислоту (ДГК), источник дополнительного кальция, который при диссоциации образует углеводные молекулы, обладающие пребиотическим действием, и при этом обладает эквивалентной биодоступностью кальция по сравнению с лактатом, сульфатом, хлоридом, цитратом или сахаратом кальция; в предпочтительном варианте осуществления, источник дополнительного кальция содержит глюконат кальция. В некоторых вариантах осуществления изобретения источник кальция состоит только из глюконата кальция. В вариантах осуществления питательной композиции настоящего раскрытия, источник дополнительного кальция находится в количестве до около 2,5 вес.%. В других вариантах осуществления изобретения, источник дополнительного кальция находится в питательной композиции в количестве до около 2,0 вес.%. В других вариантах осуществления изобретения, источник дополнительного кальция находится в количестве до около 1,0 вес.%. Используемые в настоящем описании термины «источник дополнительного кальция» или «дополнительный источник кальция» означают источник кальция, в виде соли, который добавляется в питательную композицию. Эти термины не включают кальций, который изначально содержится в других компонентах питательной композиции.

Настоящее раскрытие также относится к питательной композиции, включающей в себя:

a. до около 7 г жира или липида на 100 ккал, более предпочтительно от около 3 до около 7 г жира или липида на 100 ккал;

b. до около 5 г источника белка на 100 ккал, более предпочтительно от около 1 до около 5 г источника белка на 100 ккал;

c. от около 5 до около 100 мг источника полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит ДГК, на 100 ккал, более предпочтительно от около 10 до около 50 мг источника полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит ДГК, на 100 ккал; и

d. до около 2,5 вес.% источника дополнительного кальция, который в диссоциированном состоянии обладает пребиотическим действием и при этом обладает эквивалентной биодоступностью по сравнению с лактатом, сульфатом, хлоридом, цитратом или сахаратом кальция. В некоторых вариантах осуществления изобретения питательная композиция содержит от около 0,015 до около 0,1 миллионных долей (пг/мкг) ТРФ-β, более предпочтительно от около 0,0225 до около 0,075 миллионных долей (пг/мкг) ТРФ-β.

В еще одном варианте осуществления данное раскрытие относится к питательной композиции, обладающей улучшенной усвояемостью, эта композиция содержит липид или жир, источник белка, источник полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит докозагексаеновую кислоту (ДГК), источник кальция до около 2,5 вес.%, который содержит по меньшей мере 20% глюконата кальция, и, при необходимости, ТРФ-β.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Технической проблемой, решаемой настоящим изобретением, является создание новых питательных композиций, которые легко усваиваются, обладают физико-химическими преимуществами или физиологическими преимуществами. В одном варианте изобретения питательная композиция содержит липид или жир, источник белка, источник полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит докозагексаеновую кислоту (ДГК), дополнительный источник кальция, который при диссоциации образует углеводные молекулы, обладающие пребиотическим действием. В некоторых вариантах осуществления изобретения источник кальция содержит глюконат кальция. В частности, раскрытая в данном описании композиция содержит:

a. до около 7 г жира или липида на 100 ккал, более предпочтительно от около 3 до около 7 г жира или липида на 100 ккал;

b. до около 5 г источника белка на 100 ккал, более предпочтительно от около 1 до около 5 г источника белка на 100 ккал;

c. от около 5 до около 100 мг источника полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит ДГК, на 100 ккал, более предпочтительно от около 10 до около 50 мг источника полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит ДГК, на 100 ккал;

d. до около 2,5 вес.% источника дополнительного кальция, который в диссоциированном состоянии обладает пребиотическим действием; этот источник дополнительного кальция предпочтительно обладает эквивалентной биодоступностью кальция по сравнению с лактатом, сульфатом, хлоридом, цитратом или сахаратом кальция, этот источник кальция предпочтительно содержит по меньшей мере 20% глюконата кальция.

В некоторых вариантах осуществления изобретения питательная композиция может быть смесью для детского питания. Для целей изобретения термин «младенец» означает лицо в возрасте не старше 12 месяцев. Термин «смесь для детского питания» означает жидкую или порошкообразную композицию, которая, являясь заменителем грудного молока, удовлетворяет потребности младенца в питательных веществах. В Соединенных Штатах состав смеси для детского питания определяется федеральными правилами, изложенными в §§ 100, 106 и 107 раздела 21 Свода федеральных правил США. Этими правилами определяется содержание макроэлементов, витаминов, минералов и других ингредиентов, необходимые для воспроизведения питательных и других свойства человеческого грудного молока. Термин «ребенок младшего возраста» или «дети младшего возраста» используется здесь для обозначения лиц в возрасте от 12 месяцев до трех лет (36 месяцев). Термин «ребенок» или «дети» используется здесь для обозначения лиц, находящихся в возрасте старше трех лет и до подросткового возраста.

Данные композиции могут вводиться недоношенным младенцам, получающим смесь для детского питания. Используемый здесь термин «недоношенные младенцы» или «преждевременно рожденные младенцы» означает младенцев, рожденных после менее чем 37 недель беременности.

Данные композиции могут, но не обязательно, быть питательно полноценными. Специалисту в данной области техники понятно, что содержание термина «питательно полноценный» меняется в зависимости от ряда факторов, включая, но, не ограничиваясь, возраст, клиническое состояние и рацион питания того субъекта, к которому этот термин применяется. Как правило, термин «питательно полноценный» означает, что питательная композиция по изобретению обеспечивает достаточные количества всех углеводов, липидов, незаменимых жирных кислот, белков, незаменимых аминокислот, условно незаменимых аминокислот, витаминов, минералов и энергии, необходимых для нормального роста. Применительно к питательным веществам, термин "незаменимый" относится к любому питательному веществу, которое не может быть синтезировано в организме в количествах достаточных для нормального роста и поддержания здоровья, и которое поэтому должно поступать с пищей. Термин "условно незаменимый" применительно к питательным веществам означает питательное вещество должно поступать с пищей в условиях, когда достаточные количества вещества-предшественника не могут образоваться в организме в процессе существующего эндогенного синтеза.

Композиция, которая является «питательно полноценной» для недоношенного младенца, по определению будет обеспечивать качественно и количественно достаточные количества всех углеводов, липидов, незаменимых жирных кислот, белков, незаменимых аминокислот, условно незаменимых аминокислот, витаминов, минералов и энергии, необходимых для нормального роста недоношенного младенца. Композиция, которая является «питательно полноценной» для младенца, родившегося в срок, по определению будет обеспечивать качественно и количественно достаточные количества всех углеводов, липидов, незаменимых жирных кислот, белков, незаменимых аминокислот, условно незаменимых аминокислот, витаминов, минералов и энергии, необходимых для нормального роста родившегося в срок младенца. Специалисту в данной области техники понятно, что термин «родившийся в срок младенец» относится к младенцам, родившимся после по меньшей мере 37 недель беременности, обычно между 37 и 42 неделями беременности. Композиция, которая является «питательно полноценной» для ребенка, по определению будет обеспечивать качественно и количественно достаточные количества всех углеводов, липидов, незаменимых жирных кислот, белков, незаменимых аминокислот, условно незаменимых аминокислот, витаминов, минералов и энергии, необходимых для нормального роста ребенка, с учетом конкретного возраста и стадии развития указанного ребенка.

Питательная композиция может быть выполнена в любой форме, известной из уровня техники, включая, порошок, гель, суспензию, пасту, твердое вещество, жидкость, жидкий концентрат или готовую к употреблению композицию. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения питательная композиция представляет собой смесь для детского питания, в частности, смесь для детского питания, адаптированную для использования в качестве единственного источника пищи для младенца. В другом варианте осуществления изобретения питательная композиция представляет собой смесь для детского питания, адаптированную для использования в качестве единственного источника пищи для недоношенных младенцев.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения раскрытую здесь питательную композицию можно вводить энтерально. В настоящем изобретении термин «энтерально» означает через или в желудочно-кишечный или пищеварительный тракт, и «энтеральное введение» содержит пероральное кормление, внутрижелудочное кормление, транспилорическое введение или любое другое введение в пищеварительный тракт.

Подходящими для использования в настоящем изобретении источниками жиров или липидов могут быть любые источники известные или используемые в данной области техники, включая, но не ограничиваясь, животные источники, например, молочный жир, сливочное масло, жир сливочного масла, липид яичного желтка; морские источники, такие как рыбий жир, жиры из морепродуктов, масла из одноклеточных водорослей; растительные масла, такие как кукурузное масло, масло канолы, подсолнечное масло, соевое масло, пальмовый олеин, кокосовое масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты, масло энотеры, рапсовое масло, оливковое масло, льняное масло, хлопковое масло, сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты, пальмовый стеарин, косточковое пальмовое масло, масло зародышей пшеницы, масла среднецепочечных триглицеридов и эмульсии и сложные эфиры жирных кислот; и любые их комбинации.

Источники белка коровьего молока, пригодные для использования в настоящем изобретении, включают в себя, но не ограничиваются, порошок молочного белка, концентрат молочного белка, изолят молочного белка, сухой обезжиренный молочный остаток, обезжиренное молоко, обезжиренное сухое молоко, белок молочной сыворотки, изолят белка молочной сыворотки, концентрат белка молочной сыворотки, сладкая молочная сыворотка, кислая молочная сыворотка, казеин, кислотный казеин, казеинат (например, казеинат натрия, казеинат натрия/кальция, казеинат кальция) и любые их комбинации.

В одном варианте осуществления изобретения белки представляют собой интактные белки. В других вариантах осуществления изобретения белки представляют собой комбинацию интактных и частично гидролизованных белков со степенью гидролиза от около 4% до 10%. В еще одном варианте осуществления изобретения источник белка может быть дополнен пептидами, содержащими глутамин.

В частном варианте осуществления изобретения отношение сыворотка:казеин в источнике белка аналогично тому, которое было обнаружено в грудном молоке. В одном варианте осуществления изобретения источник белка содержит от около 40% до около 80% белка молочной сыворотки. В другом варианте осуществления изобретения источник белка может содержать от около 20% до около 60% казеина.

В некоторых вариантах осуществления изобретения дополнительный источник кальция в питательной композиции содержит глюконат кальция в чистом виде или в комбинации с источником кальция, выбранным из группы, состоящей из лактата кальция, сульфата кальция, хлорида кальция, цитрата кальция, фосфата кальция, D-сахарата кальция, аспартата кальция, пропионата кальция или их комбинации. В частном варианте осуществления изобретения в качестве единственного дополнительного источника кальция питательная композиция содержит глюконат кальция.

При диссоциации углеводные части дополнительного источника кальция, такого как глюконат кальция, оказывают пребиотическое действие в результате превращения в кишечнике в жирные кислоты с короткой цепью. Не желая быть связанными этой или любой другой гипотезой, считается, что диссоциированный глюконат из глюконата кальция может обладать усиленным пребиотическим действием, которое обусловлено большей растворимостью глюконата кальция, а также тем, что он служит ферментируемым субстратом для определенной кишечной микрофлоры и в конечном итоге превращается в жирные кислоты с короткой цепью. Кроме того, использование глюконата кальция в качестве дополнительного источника кальция в питательной композиции может также придать смеси для детского питания другие физиологически важные преимущества, включая, но не ограничиваясь, формирование более мягкого сгустка после ацидификации в кишечнике человека; формирование сгустков меньшего размера после ацидификации в кишечнике человека; улучшение усвояемости; мягкий стул; повышенную скорость опорожнения желудка, более сходную со скоростью опорожнения желудка у младенцев при грудном вскармливании; получение у младенцев на искусственном вскармливании профиля жирных кислот с короткой цепью аналогичного тому, который образуется при грудном вскармливании; увеличение численности и количества видов полезных бактерий в кишечнике младенцев при искусственном вскармливании, и все это при обеспечении биодоступности кальция эквивалентной той, которой обладают другие источники дополнительного кальция, традиционно используемые в смесях для детского питания.

В одном варианте осуществления изобретения питательная композиция может содержать один или несколько пробиотиков. Термин «пробиотик» означает микроорганизм, который оказывает благотворное влияние на здоровье хозяина. Любой известный из уровня техники пробиотик может быть использован в этом варианте осуществления изобретения, при условии, что он обеспечивает достижение желаемого результата. В частном варианте осуществления изобретения пробиотик может быть выбран из видов Lactobacillus, Lactobacillus rhamnosus GG, видов Bifidobacterium, Bifidobacterium longum и Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12.

Если в состав композиции включен пробиотик, то его количество может варьировать от около 104 до около 1010 колониеобразующих единиц (КОЕ) на кг массы тела в сутки. В другом варианте осуществления изобретения количество пробиотика может варьировать от около 106 до около 109 КОЕ на кг массы тела в сутки. В еще одном варианте осуществления изобретения количество пробиотика может составлять по меньшей мере примерно 106 КОЕ на кг массы тела в сутки.

В одном варианте осуществления изобретения пробиотик(и) может быть жизнеспособным или нежизнеспособным. Используемый здесь термин «жизнеспособный» относится к живым микроорганизмам. Термин «нежизнеспособный» или «нежизнеспособный пробиотик» означает неживые пробиотические микроорганизмы, их клеточные компоненты и/или их метаболиты. Такие нежизнеспособные пробиотики могут быть убиты нагреванием или инактивированы иначе, но при этом сохраняют способность оказывать благоприятное влияние на здоровье хозяина. Используемые в настоящем изобретении пробиотики могут быть природными, синтетическими или полученными с помощью генетических манипуляций организмами, независимо от того, известны ли такие новые источники сейчас или они будут созданы позднее.

Питательная композиция в некоторых вариантах осуществления изобретения может также содержать один или несколько пребиотиков. Используемый здесь термин пребиотик относится к неперевариваемым ингредиентам пищи, которые являются полезными для здоровья хозяина. Такая польза для здоровья может заключаться, но не ограничивается, в избирательной стимуляции роста и/или активности одного или ограниченного числа видов полезных бактерий кишечника, стимуляции роста и/или активности полученных с пищей пробиотических микроорганизмов, избирательном подавлении патогенов в кишечнике и благоприятном влиянии на профиль жирных кислот с короткой цепью в кишечнике. Такие пребиотики могут быть природными, синтетическими или полученными в результате генетических манипуляций над организмами и/или растениями, независимо от того, известны ли такие новые источники сейчас или они будут созданы позднее. Используемые в настоящем изобретении пребиотики могут включать олигосахариды, полисахариды и другие пребиотики, которые содержат фруктозу, ксилозу, сою, галактозу, глюкозу и маннозу. В частности, используемые в настоящем изобретении пребиотики, могут включать лактулозу, лактосахарозу, раффинозу, глюко-олигосахарид, инулин, полидекстрозу, порошок полидекстрозы, фрукто-олигосахарид, изомальто-олигосахарид, олигосахариды сои, лактосахарозу, ксило-олигосахарид, хито-олигосахарид, манно-олигосахарид, арибино-олигосахарид, сиалил-олигосахарид, фуко-олигосахарид, галакто-олигосахарид и гентио-олигосахариды.

В одном варианте осуществления изобретения общее количество пребиотиков в питательной композиции может составлять от около 1,0 до около 10 грамм на литр композиции. Как отмечается, общее количество пребиотиков в питательной композиции может составлять от около 2,0 до около 8,0 грамм на литр композиции. По меньшей мере, 20% пребиотиков должны включать галакто-олигосахарид.

Помимо галакто-олигосахарида смесь пребиотиков может также включать полидекстрозу (ПД). Если полидекстроза используется в качестве пребиотика, то количество полидекстрозы в питательной композиции в одном варианте осуществления изобретения может находиться в диапазоне от около 1,0 до около 4,0 грамм на литр.

Количество галакто-олигосахарида в питательной композиции в одном варианте осуществления изобретения может составлять от около 0,2 мг до около 1,0 мг на 100 ккал. В другом варианте осуществления изобретения количество галакто-олигосахарида в питательной композиции может составлять от около 0,1 мг до около 0,5 мг на 100 ккал. Если полидекстроза используется в качестве пребиотика, то количество полидекстрозы в питательной композиции в одном варианте осуществления изобретения может находиться в диапазоне от около 0,1 мг до 0,5 мг на 100 ккал. В другом варианте осуществления изобретения количество полидекстрозы может составлять примерно 0,3 мг на 100 ккал. В частном варианте осуществления изобретения галакто-олигосахарид и полидекстроза добавляются в питательную композицию в общем количестве примерно 0,6 мг на 100 ккал.

Питательная смесь по изобретению содержит источник полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью (ПНЖКДЦ), который содержит докозагексаеновую кислоту (ДГК). Другие пригодные ПНЖКДЦ включают, но не ограничиваются, α-линолевую кислоту, γ-линолевую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту (ЭПК) и арахидоновую кислоту (АРК).

В одном варианте осуществления изобретения в питательную композицию добавляют как ДГК, так и АРК. В этом варианте массовое отношение АРК:ДГК может быть от около 1:3 до около 9:1. В одном варианте изобретения это отношение составляет от около 1:2 до около 4:1.

Количество полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью в питательной композиции может варьировать от около 5 мг до около 100 мг на 100 ккал, более предпочтительно от около 10 мг до около 50 мг на 100 ккал.

Масла, содержащие ДГК и АРК, могут быть добавлены в питательную композицию с использованием стандартных методов, известных из уровня техники. Например, ДГК и АРК могут быть добавлены в смесь путем замены эквивалентного количества масла, такого как подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты, которое обычно содержится в смеси. В качестве еще одного примера, масла, содержащие ДГК и АРК, могут быть добавлены в смесь путем замены эквивалентного количества всей остальной смеси жиров, которая обычно содержится в питательной композиции без ДГК и АРК.

Если ДГК и АРК используются, то их источником может быть любой источник, известный из уровня техники, такой как жир из морепродуктов, рыбий жир, масло из одноклеточных водорослей, липид яичного желтка и липид головного мозга. В некоторых вариантах осуществления изобретения источником ДГК и АРК является масло из одноклеточных водорослей DHASCO® производства компании Martek или его разновидности. ДГК и АРК могут использоваться в натуральном виде, при условии, что остальные кислоты из источника ПНЖКДЦ не оказывают существенного вредного воздействия на организм младенца. В другом варианте ДГК и АРК могут использоваться в очищенном виде.

В одном варианте изобретения источниками ДГК и АРК являются масла из одноклеточных водорослей, описанные в патентах США Nos 5374567, 5550156 и 5397591, раскрытие которых в полном объеме включено в настоящее описание путем ссылки. Однако настоящее изобретение не ограничивается только этими маслами.

В частном варианте осуществления изобретения композиция является питательной композицией на основе молока, которая обладает физико-химическими и физиологическими преимуществами. Как известно из уровня техники, белок коровьего молока содержит два главных компонента: кислоторастворимый белок молочной сыворотки и кислотонерастворимый казеин, при этом последний составляет примерно 80% от общего содержания белка в коровьем молоке. После попадания в кислую среду желудка, казеин осаждается и образует комплексы с минералами, формируя полутвердые сгустки различные по размерам и консистенции. Более мягкие сгустки меньшего размера легче перевариваются организмом, чем более крупные и более плотные сгустки. Образование сгустка может быть важным аспектом, который необходимо учитывать при разработке питательных композиций, включая, но не ограничиваясь, смеси для детского питания, лечебные продукты и смеси для питания недоношенных младенцев. В одном варианте осуществления композиция по изобретению является питательной композицией, которая образует более мягкие сгустки меньшего размера, чем стандартные смеси для детского питания.

Как отмечалось выше, питательная композиция по изобретению также содержит ТРФ-β. В частном варианте осуществления изобретения содержание ТРФ-β в композиции по изобретению составляет от около 0,0150 миллионных долей (пг/мкг) до около 0,1 миллионных долей (пг/мкг). В другом варианте осуществления содержание ТРФ-β в композиции по изобретению составляет от около 0,0225 миллионных долей (пг/мкг) до около 0,075 миллионных долей (пг/мкг).

В частном варианте осуществления изобретения содержание ТРФ-β в композиции по изобретению составляет от около 2500 пг до около 10000 пг на миллилитр композиции, более предпочтительно от около 3000 пг до около 8000 пг на миллилитр композиции.

В одном варианте осуществления изобретения отношение ТРФ-β1:ТРФ-β2 в композиции по изобретению находится в диапазоне от около 1:1 до около 1:20, или, более предпочтительно, в диапазоне от около 1:5 до около 1:15.

В некоторых вариантах осуществления изобретения биологическую активность ТРФ-β в питательной композиции повышают путем добавления фракции молочной сыворотки с усиленной биологической активностью. Любая биологически активная фракция молочной сыворотки, известная из уровня техники, может быть использована в этом варианте осуществления изобретения, при условии, что она обеспечивает достижение желаемого результата. В одном варианте осуществления изобретения эта биологически активная фракция молочной сыворотки может быть концентратом белка молочной сыворотки. В частном варианте осуществления изобретения таким концентратом белка молочной сыворотки может быть белковый концентрат Salibra® 800, производства фирмы Glanbia Nutritionals. В другом варианте осуществления изобретения этим концентратом белка молочной сыворотки может быть концентрат Nutri Whey 800 производства фирмы DMV International. В еще одном варианте осуществления изобретения концентратом белка молочной сыворотки может быть концентрат Salibra-850, производства фирмы Glanbia Nutritionals. В другом варианте осуществления изобретения концентратом белка молочной сыворотки может быть белковый изолят Prolacta Lactalis WPI90, поставляемый фирмой Lactilus Industries U.S.A Inc. В еще одном варианте осуществления изобретения концентрат белка молочной сыворотки может быть производства фирмы MG Nutritionals.

В некоторых вариантах осуществления композиция по изобретению вызывает оральную толерантность. Используемый здесь термин «оральная толерантность» относится к специфическому подавлению клеточного и/или гуморального иммунного ответа на антиген путем предварительного введения этого антигена оральным путем. Оральная толерантность избирательно влияет на реактивность местной иммунной системы слизистой оболочки кишечника, предотвращая, таким образом, реакцию гиперчувствительности на белки пищи, которые иначе могли бы вызывать в кишечнике сильные воспалительные реакции. Развитие оральной толерантности является важным компонентом нормальной иммунной функции слизистой оболочки кишечника. Оральные антигены, такие как пища, белки пищи или симбиотические бактерии обычно перерабатываются таким способом, который приводит к формированию регулируемого иммунного ответа. Этот ответ не наносит вреда организму и приводит к развитию системной гипореактивности при последующем оральном контакте с тем же пищевым антигеном. Таким образом устанавливается оральная толерантность. Однако оральная толерантность может исчезать при развитии и патогенезе некоторых иммунологических заболеваний, включая воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона и язвенный колит. В частном варианте осуществления изобретения комбинация ТРФ-β и пребиотики по изобретению могут синергически способствовать индуцированию оральной толерантности к антигенам, в тех случаях когда оральная толерантность была ранее потеряна. В некоторых вариантах осуществления изобретения индуцирование оральной толерантности может быть усилено путем введения композиции по изобретению. В других вариантах осуществления изобретения приобретенная субъектом оральная толерантность может поддерживаться путем введения композиции по изобретению.

Следующие примеры описывают различные варианты осуществления настоящего раскрытия. Другие варианты осуществления изобретения, входящие в объем притязаний настоящей заявки, будут очевидны для специалиста в данной области техники из рассмотрения описания или осуществления изобретения, в том виде, в каком они раскрыты в настоящей заявке. Предполагается, что описание вместе с примерами является только типовой иллюстрацией объема и сущности изобретения, определяемых формулой изобретения, следующей за примерами. В примерах все значения процентов даются как проценты по массе, если не указано иное.

Пример 1

Этот пример иллюстрирует еще один вариант порошкообразной смеси для детского питания в соответствии с настоящим раскрытием.

Ингредиенты Ингредиент Количество на 100 кг Лактоза, размер частиц A 34,277 кг Пальмовый олеин 12,267 кг Кокосовое масло 5,452 кг Соевое масло 5,452 кг Подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты 4,089 кг Обезжиренное сухое молоко, высушенное распылением при умеренной температуре 14,670 кг Концентрат белка молочной сыворотки, 35% белка, упаковка Super Sack 14,670 кг Сироп галакто-олигосахарида (77% сухого вещества, 44% волокон) 6,840 кг Глюконат кальция, моногидрат 1,606 кг Масло из одноклеточных водорослей с высоким содержанием арахидоновой кислоты 0,347 кг Масло из одноклеточных водорослей с высоким содержанием докозагексаеновой кислоты 0,238 кг Битартрат холина 0,228 кг Хлорид калия 0,198 кг Хлорид натрия 24,780 г Оксид магния, легкий 22,794 г L-Карнитин 9,911 г Аскорбиновая кислота 146,436 г Инозит 37,278 г Сухая кукурузная патока 33,159 г Таурин 31,659 г Сухой витамин E токоферола ацетат, 50% 23,625 г Витамин А пальмитат 250, сухие гранулы, диспергируемые в холодной воде 7,356 г Никотинамид 6,051 г

Витамин K1 сухой фитонадион Фармакопея США порошок 1% 5,097 г Пантотенат кальция 3,084 г Витамин B12, 0,1% в крахмале 1,983 г Порошок биотина, 1% 1,503 г Витамин D3 порошок 0,906 г Рибофлавин 0,705 г Тиамина гидрохлорид 0,561 г Пиридоксина гидрохлорид 0,483 г Фолиевая кислота 0,114 г Сухая кукурузная патока 192,187 г Сульфат железа, гептагидрат 49,600 г Аскорбиновая кислота 6,213 г Мальтодекстрин 146,096 г Цитидин-5'-монофосфат, свободная кислота 11,604 г Уридин-5'-монофосфат, динатриевая соль 3,419 г Аденозин-5'-монофосфат, свободная кислота 2,711 г Гуанозин-5'-монофосфат, динатриевая соль 2,170 г Лактоза, размер частиц A 138,017 г Сульфата цинка, моногидрат 16,422 г Сухая кукурузная патока 3,616 г Селенит натрия, безводный 0,018 г Сульфат меди, порошок (CuSO4·5H2O) 1,688 г Сульфат марганца, моногидрат 0,239 г

Приблизительный анализ Грамм на 100 г Грамм на 100 мл при стандартном разведении Распределение калорий Белок 10,84 1,47 8,34 Жир 28,57 3,89 49,50 Углеводы 54,87 7,46 42,16 Зола 2,70 0,37 Влага 3,02 89,9 Калории 510 69,4

Питательные вещества Питательное вещество Количество на 100 калорий Калории 100 Белок, г 2,1 Жир, г 5,6 Углеводы, г 10,6 Зола, г 0,6 Вода, мл (стандартное разведение) 133 Линолевая кислота, мг 900 α-Линоленовая кислота, мг 85 Арахидоновая кислота, мг 25 Докозагексаеновая кислота, мг 17 Витамин A, МЕ 300 Витамин D, МЕ 60 Витамин E, МЕ 2 Витамин K, мкг 8 Тиамин, мкг 80 Рибофлавин, мкг 140 Витамин B6 мкг 60 Витамин B12 мкг 0,3 Никотинамид, мкг 1000 Фолиевая кислота, мкг 16 Пантотеновая кислота, мкг 500 Биотин, мкг 3 Витамин C, мг 12 Холин, мг 24 Инозит, мг 6 Таурин, мг 6 Карнитин, мг 2 Кальций, мг 78 Фосфор, мг 43 Магний, мг 8 Железо, мг 1,8 Цинк, мг 1 Марганец, мкг 15 Медь, мкг 75 Йод, мкг 10 Натрий, мг 27 Калий, мг 108 Хлор, мг 63 Селен, мкг 2,8 Галакто-олигосахарид 0,6 Эквиваленты АМФ, мг 0,5 Эквиваленты ЦМФ, мг 2,5 Эквиваленты ГМФ, мг 0,3 Эквиваленты УМФ, мг 0,9 Эквиваленты нуклеотидов, мг 4,2

Для приготовления 1 литра продукта со стандартным разведением (20 ккал на 29,57 мл) 136 грамм порошка смешивали с 895,2 граммами воды. Для приготовления 946 миллилитров продукта со стандартным разведением 128,7 грамм порошка смешивали с 847,2 граммами воды.

После разбавления смесь для детского питания, описанная в этом примере, содержит приблизительно 4 г на литр галакто-олигосахарида и имеет содержание АРК 25 мг на 100 ккал. Эта смесь содержит 5,6 г жира на 100 ккал, что аналогично содержанию жира в грудном молоке. Кроме того, эта смесь обладает низкой буферной силой.

Все манипуляции по доведению pH при приготовлении этой смеси для детского питания проводились с использованием растворов гидроксида калия. Удельный вес этой смеси составляет 1,03117.

Пример 2

Этот пример иллюстрирует вариант порошкообразной смеси для детского питания в соответствии с настоящим раскрытием.

Ингредиенты Ингредиент Количество на 100 кг Лактоза, размер частиц A 35,119 кг Пальмовый олеин 12,264 кг Кокосовое масло 5,451 кг Соевое масло 5,451 кг Подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты 4,088 кг Обезжиренное сухое молоко, высушенное распылением при умеренной температуре 14,667 кг Концентрат белка молочной сыворотки, 35% белка, упаковка Super Sack 14,667 кг Сироп галакто-олигосахарида (77% сухого вещества, 44% волокон) 3,477 кг Порошок полидекстрозы (96% общее содержание сухого вещества, 96% углеводов, 86% волокон) 1,770 кг Глюконат кальция, моногидрат 1,606 кг Масло из одноклеточных водорослей с высоким содержанием арахидоновой кислоты 0,347 кг Масло из одноклеточных водорослей с высоким содержанием докозагексаеновой кислоты 0,238 кг Битартрат холина 0,228 кг Хлорид калия 0,198 кг Хлорид натрия 24,780 г Оксид магния, легкий 22,790 г L-Карнитин 9,910 г Аскорбиновая кислота 156,687 г Инозит 39,887 г Сухая кукурузная патока 35,478 г Таурин 33,875 г Сухой витамин E токоферола ацетат, 50% 25,279 г Витамин А пальмитат 250, сухие гранулы, диспергируемые в холодной воде 7,871 г Никотинамид 6,475 г Витамин K1 сухой фитонадион Фармакопея США порошок 1% 5,454 г Пантотенат кальция 3,299 г Витамин B12, 0,1% в крахмале 2,122 г Порошок биотина, 1% 1,608 г Витамин D3 порошок 0,969 г Рибофлавин 0,755 г Тиамина гидрохлорид 0,601 г Пиридоксина гидрохлорид 0,518 г Фолиевая кислота 0,122 г Сухая кукурузная патока 192,187 г Сульфат железа, гептагидрат 49,600 г Аскорбиновая кислота 6,213 г Мальтодекстрин 146,096 г Цитидин-5'-монофосфат, свободная кислота 11,604 г Уридин-5'-монофосфат, динатриевая соль 3,419 г Аденозин-5'-монофосфат, свободная кислота 2,711 г Гуанозин-5'-монофосфат, динатриевая соль 2,170 г Лактоза, размер частиц A 138,017 г

Сульфата цинка, моногидрат 16,422 г Сухая кукурузная патока 3,616 г Селенит натрия, безводный 0,018 г Сульфат меди, порошок (CuSO4·5H2O) 1,688 г Сульфат марганца, моногидрат 0,239 г

Приблизительный анализ состава смеси Грамм на 100 г Грамм на 100 мл при стандартном разведении Распределение калорий Белок 10,84 1,47 8,50 Жир 28,57 3,89 50,67 Углеводы 54,87 7,46 40,83 Зола 2,70 0,37 Влага 3,02 89,9 Калории 508 69,1

Питательные вещества Питательное вещество Количество на 100 калорий Калории 100 Белок, г 2,1 Жир, г 5,6 Углеводы, г 10,6 Зола, г 0,6 Вода, мл (стандартное разведение) 133 Линолевая кислота, мг 900 α-Линоленовая кислота, мг 85 Арахидоновая кислота, мг 25 Докозагексаеновая кислота, мг 17 Витамин A, МЕ 300 Витамин D, МЕ 60 Витамин E, МЕ 2 Витамин K, мкг 8 Тиамин, мкг 80 Рибофлавин, мкг 140 Витамин B6 мкг 60 Витамин B12 мкг 0,3 Никотинамид, мкг 1000 Фолиевая кислота, мкг 16 Пантотеновая кислота, мкг 500 Биотин, мкг 3 Витамин C, мг 12 Холин, мг 24 Инозит, мг 6 Таурин, мг 6 Карнитин, мг 2 Кальций, мг 78 Фосфор, мг 43 Магний, мг 8 Железо, мг 1,8 Цинк, мг 1 Марганец, мкг 15 Медь, мкг 75 Йод, мкг 10 Натрий, мг 27 Калий, мг 108 Хлор, мг 63 Селен, мкг 2,8 Полидекстроза 0,3 Галакто-олигосахарид 0,3 Эквиваленты АМФ, мг 0,5 Эквиваленты ЦМФ, мг 2,5 Эквиваленты ГМФ, мг 0,3 Эквиваленты УМФ, мг 0,9 Эквиваленты нуклеотидов, мг 4,2

Для приготовления 1 литра продукта со стандартным разведением (20 ккал на 29,57 мл) 136 грамм порошка смешивали с 895,2 граммами воды. Для приготовления 946 миллилитров продукта со стандартным разведением 128,7 грамм порошка смешивали с 847,2 граммами воды.

После разбавления смесь для детского питания, описанная в этом примере, содержит приблизительно 2 г на литр галакто-олигосахарида и 2 г на литр полидекстрозы. Эта смесь для детского питания имеет содержание АРК 25 мг на 100 ккал. Эта смесь содержит 5,6 г жира на 100 ккал, что аналогично содержанию жира в грудном молоке. Кроме того, эта смесь обладает низкой буферной силой.

Все манипуляции по доведению pH при приготовлении этой смеси для детского питания проводились с использованием растворов гидроксида калия. Удельный вес этой смеси составляет 1,03117.

Пример 3

Этот пример иллюстрирует сравнение роли карбоната кальция и глюконата кальция, содержащихся в смеси, вводимой в рацион новорожденных поросят, при их кормлении в соответствии с установленными нормами потребления кальция, как с использованием олигосахаридной добавкой, так и без нее. В этом исследовании скармливание карбоната кальция сравнивали со скармливанием глюконата кальция, которое осуществляли в составе рациона, содержащего олигосахаридную добавку или не содержащего ее.

В этом эксперименте было использовано двадцать восемь новорожденных поросят в возрасте от 1 до 15 дней. Три раза в день поросята получали равные количества смеси через самотечную систему раздачи кормов с соской по норме, рассчитанной так, чтобы обеспечить у них рост аналогичный тому, который наблюдается у поросят на естественном подсосе. Рацион был составлен так, что он был питательно эквивалентным и содержал 1,3% кальция - количество, которое слегка превышало пищевые потребности поросят.

Было отмечено достоверное влияние источника кальция (P<0,01) на показатели роста. Поросята, получавшие смеси, содержащие карбонат кальция, имели более высокие скорость увеличения массы тела, потребление корма и эффективность привесов, чем поросята, получавшие глюконат кальция. Таким образом, глюконат кальция может оказывать на массу тела оптимизирующее действие путем регулирования увеличения массы тела и потребления корма. Хотя изначально среди всех экспериментальных групп не было достоверных различий в концентрациях кальция и фосфора в плазме крови, на пятый и десятый день кормления поросята, получавшие смеси с глюконатом кальция, имели более высокую (P<0,01) концентрацию кальция и более низкую (P<0,01) концентрацию неорганического фосфора в плазме крови. Однако к концу исследования достоверных различий в концентрации кальция в плазме крови в зависимости источника кальция в рационе уже не наблюдалось, но содержание неорганического фосфора в плазме крови по-прежнему было достоверно ниже (P<0,01) у поросят, получавших смеси, содержащие глюконат кальция.

По окончании исследования не было отмечено достоверного влияния источника кальция на длину, сырую массу, сухую массу или массу золы лучевой и локтевой костей поросят. Однако максимальная нагрузка, которую выдерживали эти кости во время проводимого в трех точках испытания на изгиб, была достоверно больше (P<0,05) у поросят, получавших глюконат кальция. Кроме того, у поросят, получавших глюконат кальция, наблюдалась тенденция к более высокой (P<0,05) зольности кости (%).

Все ссылки, процитированные в этом описании, включая, без ограничения, все документы, публикации, патенты, патентные заявки, презентации, тексты, отчеты, рукописи, брошюры, книги, публикации на интернет-сайтах, журнальные статьи, периодические издания и тому подобное, включены в настоящее описание путем ссылки во всей их полноте. Обсуждение этих ссылок в материалах данной заявки предназначено только для обобщения утверждений, сделанных их авторами, а не для признания того, что любая из этих ссылок составляет известный уровень техники. Заявители оставляют за собой право подвергать сомнению точность и релевантность приведенных ссылок.

Несмотря на то что предпочтительные варианты изобретения были описаны с использованием конкретных терминов, устройств и способов, это описание приводится только в качестве иллюстрации. Использованные формулировки являются формулировками описания, а не ограничения. Следует понимать, что изменения и варианты могут быть сделаны специалистом в данной области техники без изменения сущности или объема изобретения, изложенного в прилагаемой формуле. Кроме того, следует понимать, что аспекты различных вариантов изобретения могут быть взаимозаменяемыми как целиком, так и частично. Например, хотя способы промышленного получения стерильной жидкой пищевой добавки, изготовленной в соответствии с этими способами, были приведены в качестве примеров, также предполагается другое применение. Поэтому сущность и объем прилагаемой формулы изобретения не ограничены описанием содержащихся в ней предпочтительных вариантов изобретения.

Похожие патенты RU2501553C2

название год авторы номер документа
ПИТАТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ СОДЕЙСТВИЯ ЗДОРОВОМУ РАЗВИТИЮ И РОСТУ 2009
  • Росалес Франциско Дж.
  • Рай Гиан П.
  • Моррис Кристин
  • Банавара Даттатрея
  • Хондманн Дирк
  • Ван Тол Эрик
  • Джоуни Зейна Э.
  • Макмаон Роберт Дж.
  • Шэйд Дебора А.
  • Уокер Дональд Кэри
RU2508121C2
ПОЭТАПНЫЙ РЕЖИМ КОРМЛЕНИЯ ГРУДНОГО РЕБЕНКА В ЦЕЛЯХ СОДЕЙСТВИЯ ЗДОРОВОМУ РАЗВИТИЮ И РОСТУ 2011
  • Уолш Келли Р.
  • Симс Кевин А.
  • Шейд Дебора
  • Уолкер Дональд Кэри
RU2575747C2
СПОСОБЫ СОХРАНЕНИЯ ЭНДОГЕННОГО TGF-БЕТА 2009
  • Гонсалес, Хуан М.
  • Банавара, Даттатрея
  • Алви, Джон Д.
RU2547590C2
ПРИМЕНЕНИЕ СОДЕРЖАЩИХ ЛАКТОФЕРРИН ПИТАТЕЛЬНЫХ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ СТИМУЛИРОВАНИЯ ИММУННЫХ КЛЕТОК 2011
  • Уиттке Аня
  • Муноз Сесилия
  • Банавара Даттатрея
RU2575776C2
ПИТАТЕЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ 2011
  • Виттке Аня
  • Липпман Хью
RU2541396C2
ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ОБОГАТИТЕЛЯ МОЛОКА С ОТНОСИТЕЛЬНО ВЫСОКИМ СОДЕРЖАНИЕМ ЛИПИДОВ 2013
  • Эмей Лоран
  • Хамаока-Херманн Марилиза
  • Стэн Симона
  • Тань Сцзе
RU2685187C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЭНТЕРАЛЬНЫХ СМЕСЕЙ, СОДЕРЖАЩИХ СИАЛОВУЮ КИСЛОТУ 2004
  • Макмаон Роберт Дж.
  • Локнискар Мэри Фрэнсис
  • Рамзи Стивен Чарльз
  • Энтони Джошуа К.
  • Вунгтанагорн Ратчапонг
RU2361408C2
КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОЛИГОСАХАРИДЫ ГРУДНОГО МОЛОКА, ПРИМЕНЯЕМАЯ ДЛЯ МЛАДЕНЦЕВ ИЛИ ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА В ЦЕЛЯХ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ 2017
  • Бланшар, Карин
  • Нембрини, Кьяра
RU2744199C2
НАБОР СООТВЕТСТВУЮЩИХ ВОЗРАСТНЫМ ПОТРЕБНОСТЯМ ДЕТСКИХ СМЕСЕЙ С ОПТИМАЛЬНЫМ СОДЕРЖАНИЕМ БЕЛКА И СОДЕРЖАНИЕМ ЛАКТОЗЫ 2014
  • Де Кастро Карлос Антонио
  • Ляо Юнчэн
  • Нин Цэля
  • Ван Юнкуан
  • Ся Ин
RU2708975C1
КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ТЕРМОЛАБИЛЬНЫЕ БЕЛКИ МОЛОКА, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Банавара Даттатрея
  • Алви Джон Д.
  • Гонзалес Хуан М.
RU2575178C2

Реферат патента 2013 года ПИТАТЕЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБСТВУЮЩАЯ ЗДОРОВОМУ РАЗВИТИЮ И РОСТУ

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой питательную композицию для младенца или ребенка, содержащую липид или жир; источник белка; источник полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит докозагексаеновую кислоту; до 2,5 вес.% источника дополнительного кальция, причем по меньшей мере 20% источника дополнительного кальция представляет собой глюконат кальция, и от 0,015 до 0,1 миллионных долей (пг/мкг) ТРФ-β. Изобретение обеспечивает улучшенную усвояемость по сравнению с традиционными композициями. 11 з.п. ф-лы, 3 пр.

Формула изобретения RU 2 501 553 C2

1. Питательная композиция для младенца или ребенка, содержащая
а. липид или жир;
b. источник белка;
с. источник полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью, который содержит докозагексаеновую кислоту;
d. до 2,5 вес.% источника дополнительного кальция, причем по меньшей мере 20% источника дополнительного кальция представляет собой глюконат кальция, и
е. от 0,015 до 0,1 миллионных долей (пг/мкг) ТРФ-β.

2. Питательная композиция по п.1, в которой источник полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью дополнительно содержит арахидоновую кислоту.

3. Питательная композиция по п.2, в которой отношение арахидоновой кислоты к докозагексаеновой кислоте составляет от 1:3 до 9:1.

4. Питательная композиция по п.1, в которой липид или жир содержатся в количестве до 7 г на 100 ккал.

5. Питательная композиция по п.1, в которой источник белка содержится в количестве до 5 г на 100 ккал.

6. Питательная композиция по п.1, в которой источник дополнительного кальция состоит из глюконата кальция.

7. Питательная композиция по п.1, которая дополнительно содержит от 0,2 до 1,5 мг пребиотической композиции на 100 ккал, причем указанная пребиотическая композиция содержит по меньшей мере 20% олигосахарида, включающего галакто-олигосахарид.

8. Питательная композиция по п.7, в которой указанная пребиотическая композиция дополнительно содержит полидекстрозу.

9. Питательная композиция по п.1, которая дополнительно содержит по меньшей мере один пробиотик.

10. Питательная композиция по п.9, в которой пробиотик выбран из группы, состоящей из Bifidobacteria spp, Lactobacillus spp и их комбинаций.

11. Питательная композиция по п.1, в которой содержание ТРФ-β составляет от 2500 пг до 10000 пг на миллилитр композиции.

12. Питательная композиция по п.1, в которой отношение ТРФ-β1:ТРФ-β2 составляет от 1:1 до 1:20.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2013 года RU2501553C2

US 20060240148 A1, 26.10.2006
US 20080085267 A1, 10.04.2008
US 5461033 A, 24.10.1995
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
SU2005A1
ПРЕПАРАТ "ПРЕДИАБЕТИН" 2002
  • Пилат Т.Л.
RU2234933C2
RU 22443698 C2, 10.01.2005.

RU 2 501 553 C2

Авторы

Росалес Франциско Дж.

Рай Гиан П.

Моррис Кристин

Банавара Даттатрея

Ван Тол Эрик

Джоуни Зейна Э.

Макмаон Роберт Дж.

Шэйд Дебора А.

Уокер Дональд Кэри

Даты

2013-12-20Публикация

2009-10-23Подача