ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 4-АМИНОЦИКЛОГЕКСАНА Российский патент 2013 года по МПК C07D209/08 C07D209/12 C07D403/12 C07D471/04 C07F7/08 A61K31/404 A61K31/437 A61P25/04 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к замещенным производным 4-аминоциклогексана общей формулы I:

где: R¹ и R² независимо друг от друга означают C_1-3-алкил, Н или R¹ и R² вместе с атомом N образуют кольцо (СH₂)₃, (СН₂)₄; R³ означает при необходимости связанный через C_1-3-алкильную цепь фенил или тиенил, каждый незамещенный; или незамещенный С_1-6-алкил; R⁴ означает индол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин, пирроло[3,2-b]пиридин, необязательно моно- или многократно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, Br, CN, СН₃, C₂H₅, NH₂, трет-бутил, Si(этил)₃, Si(метил)₂(трет-бутил), SO₂СН₃, SO₂-фенил, С(O)СН₃, NO₂, SH, СF₃, ОСF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅, N(СН₃)₂; в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов; а также лекарственному средству на основе соединений I для лечения невропатической боли. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 73 пр.

1. Замещенные производные 4-аминоциклогексана общей формулы I

в которой R¹ и R² независимо друг от друга означают C_1-3-алкил или Н или остатки R¹ и R² с включением N-атома образуют кольцо и совместно означают (СН₂)₃ или (СН₂)₄;
R³ означает при необходимости связанный через C_1-3-алкильную цепь фенил или тиенил, каждый незамещенный; или C_1-6-алкил, каждый незамещенный;
R⁴ означает индол, пирроло[2,3-b]пиридин, пирроло[2,3-с]пиридин, пирроло[3,2-с]пиридин или пирроло[3,2-b]пиридин, каждый раз незамещенный или монозамещенный или многократно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей F, Cl, Br, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, трет-бутил, Si(этил)₃, Si(метил)₂(трет-бутил), SO₂CH₃, SO₂-фенил, С(O)СН₃, NO₂, SH, CF₃, OCF₃, ОН, ОСН₃, OC₂H₅ или N(CH₃)₂;
в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера;
оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

2. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.1, где R⁴ через свой С-атом привязан к общей формуле I.

3. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.2, где R⁴ через свой С2- или свой С3-атом пирролового кольца привязан к общей формуле I.

4. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.2, где R⁴ через свой С4-, С5-, С6- или С7-атом, если имеется, фенильного соответственно пиридинового кольца привязан к общей формуле I.

5. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.1, где R¹ и R² независимо друг от друга означают метил или Н или остатки R¹ и R² с включением N-атома образуют кольцо и означают (СН₂)₃ или (CH₂)₄.

6. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.1, где R³ означает фенил, бензил или фенэтил, каждый незамещенный; незамещенный C_1-6-алкил или тиенил.

7. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.6, где R³ означает незамещенный фенил, тиенил или n-бутил.

8. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.1, где R⁴ означает

где А означает N или CR^7-10, причем А самое большее однократно означает N;
R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, трет-бутил, Si(этил)₃, Si(метил)₂(трет-бутил), SO₂CH₃, С(O)СН₃, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂, в особенности Si(этил)₃, Si(метил)₂(трет-бутил), CN, CF₃, F, С(O)СН₃, SO₂CH₃ или СН₃, и R⁶ означает Н, СН₃ или С(O)СН₃.

9. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.8, где R⁴ означает одну из структур L, М или N

где R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, CN, СН₃, С₂Н₅, NH₂, трет-бутил, Si(этил)₃, Si(метил)₂(трет-бутил), SO₂CH₃, С(O)СН₃, NO₂, SH, CF₃, ОН, ОСН₃, ОС₂Н₅ или N(СН₃)₂, в особенности Si(этил)₃, Si(метил)₂(трет-бутил), CN, CF₃, F, С(O)СН₃, SO₂CH₃ или СН₃, и R⁶ означает Н, СН₃ или С(O)СН₃.

10. Замещенные производные 4-аминоциклогексана по п.1, выбранные из группы, включающей:
1 [1-фенил-4-(2-триэтилсиланил-1Н-индол-3-илметоксиметил)-циклогексил]диметиламин
2 [1-фенил-4-(1Н-индол-3-илметоксиметил)циклогексил]диметиламин
3 1-фенил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-циано-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
4 1-фенил-4-(((5-циано-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
5 1-фенил-4-(((5-циано-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
6 1-фенил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-трифторметил-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
7 1-фенил-4-(((5-трифторметил-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
8 1-фенил-4-(((5-трифторметил-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
9 1-фенил-4-(((5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
10 1-фенил-4-(((5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
11 1-фенил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
12 4-(((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)-1-фенил-N,N-диметилциклогексанамин
13 1-фенил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
14 1-фенил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
15 4-(((1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)-1-фенил-N,N-диметилциклогексанамин
16 1-(3-(((4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)метокси)метил)-5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-1-ил)этанон
17 4-(((5-фтор-1-(метилсульфонил)-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
18 1-фенил-4-[2-(трет-бутилдиметилсиланил)-1H-индол-3-илметоксиметил]циклогексилдиметиламин
19 1-фенил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
20 1-фенил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
21 4-(((5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
22 {1-бензил-4-[2-(трет-бутилдиметилсиланил)-1H-индол-3-илметоксиметил]циклогексил}диметиламин
23 [1-бензил-4-(2-триэтилсиланил-1H-индол-3-илметоксиметил)циклогексил]диметиламин
24 [1-бензил-4-(1H-индол-3-илметоксиметил)циклогексил]диметиламин
25 1-бензил-4-(((5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
26 1-бензил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
27 1-бензил-4-(((5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
28 1-бензил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
29 1-бензил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
30 4-(((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)-1-бензил-N,N-диметилциклогексанамин
31 1-бензил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
32 1-бензил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
33 4-(((1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)-1-бензил-N,N-диметилциклогексанамин
34 1-бензил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
35 1-бензил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
36 4-(((1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-1-бензил-N,N-диметилциклогексанамин
37 1-бензил-4-(((5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
38 1-бензил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
39 1-бензил-4-(((5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
40 1-бензил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)циклогексанамингидрохлорид
41 4-(((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)-1-бензил-N,N-диметилциклогексанамин
42 1-бензил-4-(((2-(трет-бутилдиметилсилил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
43 1-бутил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
44 4-(((1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-1-бутил-N,N-диметилциклогексанамин
45 1-бутил-4-(((5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
46 1-бутил-4-(((5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметилциклогексанамин
47 1-бутил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
48 4-(((1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)-1-бутил-N,N-диметилциклогексанамин;
49 1-бутил-N,N-диметил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
50 4-(((1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-3-ил)метокси)метил)-1-бутил-N,N-диметилциклогексанамин
51 1-бутил-4-(((5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N-метилциклогексанамин
52 1-бутил-N-метил-4-(((2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
53 1-бутил-N-метил-4-(((2-(триэтилсилил)-5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
54 1-бутил-N-метил-4-(((5-(трифторметил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-циклогексанамин
55 4-(((5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-(тиофен-2-ил)циклогексанамин
56 4-(((5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-(тиофен-2-ил)циклогексанамин
57 3-(((4-(азетидин-1-ил)-4-фенилциклогексил)метокси)метил)-5-фтор-2-(триэтилсилил)-1Н-индол
58 3-(((4-(азетидин-1-ил)-4-фенилциклогексил)метокси)метил)-5-фтор-1Н-индол
60 4-(((5-фтор-1-метил-2-(триэтилсилил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
61 4-(((5-фтор-1-метил-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин(GRTE9052; WW447)
62 4-(((5-фтор-1-(метилсульфонил)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
63 1-(3-(((4-(диметиламино)-4-фенилциклогексил)метокси)метил)-5-фтор-1Н-индол-1-ил)этанон
64 4-(((2-трет-бутил-5-фтор-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
65 3-(((4-(азетидин-1-ил)-4-фенилциклогексил)метокси)метил)-2-(триэтилсилил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
66 3-(((4-(азетидин-1-ил)-4-фенилциклогексил)метокси)метил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин
67 4-(((2-трет-бутил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
68 N,N-диметил-1-фенил-4-(((1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)метокси)метил)циклогексанамин
69 4-(((1Н-индол-5-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
70 N,N-диметил-1-фенил-4-(((1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-4-ил)метокси)метил)циклогексанамин
71 4-(((1Н-индол-4-ил)метокси)метил)-N,N-диметил-1-фенилциклогексанамин
72 N,N-диметил-1-фенил-4-(((2-(триэтилсилил)-5-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
73 N,N-диметил-1-фенил-4-(((5-(трифторметокси)-1Н-индол-3-ил)метокси)метил)циклогексанамин
в виде рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров или отдельного энантиомера или диастереомера;
оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

11. Способ получения замещенных производных 4-аминоциклогексана по одному из предыдущих пунктов

где
а) защищенный путем образования кеталя 4-гидроксиметил-циклогексанон 2 подвергают взаимодействию в органических растворителях, например простом эфире, тетрагидрофуране, диметилформамиде, метаноле, этаноле или дихлорметане, в присутствии неорганического или органического основания, например трет-бутанолата калия, метанолата натрия или этанолата натрия, гидрида лития или гидрида натрия, гидроксида калия или гидроксида натрия, протонной губки, бутиллития или других металлорганических соединений, таких как реагенты Гриньяра, например хлорида этилмагния или бромида этилмагния, при необходимости в присутствии катализаторов фазового переноса, например тетра-n-бутиламмония хлорида, тетра-n-бутиламмония гидроксида или тетра-n-бутиламмония йодида, и с алкилирующим средством
R⁵CCCH₂X,
где Х=Cl, Br,
при температурах между -10 и 120°С и последующему отщеплению кеталя до получения замещенных циклогексанонов общей формулы 5;
б) замещенные циклогексаноны общей формулы 5 подвергают взаимодействию в водной среде или органических растворителях, например метаноле, этаноле, n-пропаноле, тетрагидрофуране, ацетонитриле или дихлорметане, или смесях этих обоих сред, в присутствии неорганической кислоты, например HCl, HBr, H₂SO₄, HClO₄ или H₃PO₄, источнике цианида, например цианида натрия или цианида калия, цианида цинка, триметилсилилцианида, ацетонциангидрина, с амином
HNR¹R²,
или его гидрохлоридом
HCl·HNR¹R²,
при температурах между 20 и 60°С, и полученное промежуточное соединение подвергается взаимодействию в органических растворителях, например гексане, пентане, толуоле, простом эфире, диизопропиловом эфире, тетрагидрофуране или метил-трет-бутиловом эфире, с реагентом Гриньяра
MgXR³,
где Х=Cl, Br, I,
при температурах между -10°С и 40°С до получения производных 1-замещенного-4-алкинилоксиметил-циклогексиламина общей формулы 6;
в) производные 1-замещенные-4-алкинилоксиметилциклогексиламина общей формулы 6 подвергают циклизации с соединением формулы

где значения А и R⁵ и R⁶ определены по п.8, в органических растворителях, например тетрагидрофуране, диметилформамиде, бензоле, толуоле, ксилоле, диметоксиэтане или диметиловом эфире диэтиленгликоля, в присутствии неорганического основания, например карбоната натрия, карбоната калия или карбоната цезия или фосфата калия, в присутствии PdCl₂, Pd(OAc)₂, PdCl₂(MeCN)₂, PdCl₂(PPh₃)₂ или хлорида [1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден]-(3-хлорпиридил)палладия(II) (PEPPSI^®), при необходимости в присутствии дополнительных лигандов, например трифенил-, три-о-толил-, трициклогексил или три-трет-бутилфосфин, при необходимости в присутствии катализаторов фазового переноса, например тетра-n-бутиламмония хлорида, тетра-n-бутиламмония гидроксида или тетра-n-бутиламмония йодида, при температурах между 60°С и 180°С, также при помощи микроволн, с получением производных 4-аминоциклогексана общих формул 7 и 8, где значения R¹, R² и R³ определены по п.1.

12. Лекарственное средство для лечения невропатической боли, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное 4-аминоциклогексана по одному из пп.1-10, а также при необходимости содержащее пригодные добавки и/или вспомогательные вещества.

13. Применение замещенного производного 4-аминоциклогексана по одному из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения невропатической боли.

14. Применение по п.13, где невропатическая боль выбрана из диабетической полиневропатической боли или болей при постгерпетической невралгии.