НОВЫЕ ИНДОЛЬНЫЕ И ПИРРОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ Российский патент 2019 года по МПК C07D401/14 C07D401/10 C07D405/14 A61K31/4709 A61P35/00 A61P37/00 

Настоящее изобретение относится к новым индольным и пиррольным соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.

Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.

Гибель клеток по типу апоптоза вовлекает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, что вызывает повреждение ключевых структурных компонентов клетки, таким образом вызывая ее разборку и смерть. Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).

Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др., Cell 2000, 100, 57-70).

Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Всl-2 описано для многочисленных типов злокачественных новообразований, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, миелома и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.

Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, соединения настоящего изобретения обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):

в которой:

W представляет собой группу С-А₃ или атом азота,

A₁, A₂ и А₃ каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную полигалоген-(С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу или циклоалкил,

или A₁ и A₂ вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклоалкильное или бензольное кольцо, где эти две группы необязательно замещены атомом галогена, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкильной группой, линейной или разветвленной полигалоген-(С₁-С₆)алкильной группой, гидрокси группой, линейной или разветвленной (С₁-С₆)алкокси группой или -СООН,

при этом предполагается, что W обязательно представляет собой группу С-А₃, когда A₁ и А₃ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную полигалоген-(С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу или циклоалкил,

Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (C₁-C₄)алкил-NR₁R₂, или группу (С₁-С₄)алкил-OR₆,

R₁ и R₂ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

или R₁ и R₂ вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил,

R₃ представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (С₃-С₁₀)циклоалкил-(С₁-С₆)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,

R₄ представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, циклоалкильную группу или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,

R₅ представляет собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, или линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкокси группу,

R₆ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

R_a, R_b, R_c и R_d каждый независимо друг от друга представляет собой R₇, атом галогена, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкокси группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную полигалоген-(С₁-С₆)алкильную группу, трифторметокси группу, -NR₇R₇', нитро, R₇-СО-(С₀-С₆)алкил-, R₇-CO-NH-(С₀-С₆)алкил-, NR₇R₇'-СО-(С₀-С₆)алкил-, NR₇R₇'-СО-алкил(С₀-С₆)-O-, R₇-SO₂-NH-(С₀-С₆)алкил-, R₇-NH-СО-МН-(С₀-С₆)алкил-, R₇-O-СО-NH-(С₀-С₆)алкил-, гетероциклоалкильную группу, или заместители одной из пар (R_a, R_b), (R_b, R_c) или (R_c, R_d) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, при этом также предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированы или замещены 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила,

R₇ и R₇' каждый независимо друг от друга представляет собой водород, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, или R₇ и R₇' вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, состоящий из 5-7 кольцевых членов,

при этом предполагается, что когда соединение формулы (I) содержит гидрокси группу, последняя может быть необязательно замещена одной из следующих групп: -РО(ОМ)(ОМ'), -РO(ОМ)(О^-М₁⁺), -PO(O^-M₁⁺)(O^-M₂⁺), -PO(O^-)(O^-)M₃²⁺, -РО(ОМ)(O[СН₂СН₂O]_nСН₃), или -PO(O^-M₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как М₁⁺ и М₂⁺ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М₃²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион, и n означает целое число от 1 до 5,

при этом также предполагается, что:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент, и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичный азот),

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO₂ и азота,

причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из необязательно замещенного, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)спиро, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -COOR', -OCOR', NR'R", линейного или разветвленного полигалоген-(С₁-С₆)алкила, трифторметокси, (С₁-С₆)алкилсульфонила, галогена, необязательно замещенного арила, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, при этом предполагается, что R' и R" каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или необязательно замещенную, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу,

к их энантиомерам и диастереоизомерам, и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.

Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которой R₄ представляет собой фенил, замещенный в пара-положении группой формулы -OРО(ОМ)(ОМ'), -OРO(ОМ)(О^-М₁⁺), -OPO(O^-M₁⁺)(O^-M₂⁺), -OPO(O^-)(O^-)M₃²⁺, -OРО(ОМ)(O[СН₂СН₂O]_nСН₃), или -OPO(O^-M₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как M₁⁺ и М₂⁺ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М₃²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион, и n означает целое число от 1 до 5, при этом предполагается, что фенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена.

Предпочтительно W представляет собой группу С-Н, тогда как A₁ и A₂ представляют собой атом водорода и метильную группу, соответственно.

Альтернативно, W представляет собой группу С-Н, тогда как A₁ и A₂ вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклогексенильное или бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, W представляет собой атом азота, тогда как A₁ и A₂ вместе с атомы углерода, несущими их, образуют бензольное кольцо.

Т предпочтительно представляет собой группу, выбранную из метила, аминометила, диметиламинометила, морфолинилметила, (4-метил-1-пиперазинил)метила, (3aR,6аS)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илметила, (4,4-дифторпиперидин-1-ил)метила, (4-циклопентилпиперазин-1-ил)метила, (4-циклобутилпиперазин-1-ил)метила, пирролидин-1-илметила, пиперидин-1-илметила или 2-(морфолин-4-ил)этила. Еще более предпочтительно Т представляет собой морфолинилметильную или (4-метил-1-пиперазинил)метильную группу.

Предпочтительно R_a, R_b, R_c и R_d каждый независимо друг от друга представляет собой R₇, атом галогена, линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкокси группу, гидрокси группу, линейную или разветвленную полигалоген-(С₁-С₆)алкильную группу, трифторметокси группу, -NR₇R₇', нитро, или заместители одной из пар (R_a, R_b), (R_b, R_c) или (R_c, R_d) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, при этом также предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированы или замещены 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила.

В предпочтительных соединениях изобретения R_a и R_d каждый представляет собой атом водорода и (R_b, R_c) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют одну из следующих групп: необязательно замещенный 1,3-диоксолан; необязательно замещенный 1,4-диоксан; циклопентан; тетрагидрофуран; 2,3-дигидрофуран; или R_a, R_c и R_d каждый представляет собой атом водорода и R_b представляет собой гидрокси группу или метокси группу, атом галогена, трифторметильную группу или трифторметокси группу. Еще более предпочтительно:

- R_a и R_d каждый представляет собой атом водорода и (R_b, R_c) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу,

- или R_a, R_c и R_d каждый представляет собой атом водорода и R_b представляет собой атом галогена.

Альтернативно, одна - две из групп R_a, R_b, R_c, R_d представляют собой атом галогена, тогда как другие представляют собой атом водорода.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, R_a и R_d каждый представляет собой атом водорода, R_b представляет собой водород, галоген, гидрокси группу или метокси группу, и R_c выбирают из одной из следующих групп: гидрокси, метокси, амино, 3-феноксиазетидин, 2-(фенилсульфанил)ацетамид или 2-(фенокси)ацетамид.

Предпочтительными группами R₄ являются следующие: бутил; фенил; 4-гидроксифенил; 4-метоксифенил; 4-метилфенил; 3-хлор-4-гидроксифенил; 3-фтор-4-гидроксифенил. Еще более предпочтительно R₄ представляет собой 4-гидроксифенильную группу.

В предпочтительных соединениях изобретения R₃ представляет собой линейную (С₁-С₆)алкильную (предпочтительно бутил или 2-фенилэтил), циклоалкильную (предпочтительно циклогексил), арильную или гетероарильную группу, все из которых необязательно замещены. Арильная и гетероарильная группы являются особенно предпочтительными. В конечном счете, R₃ предпочтительно представляет собой группу, выбранную из фенила, 1H-индола, бензотиофена, бензофурана, 2,3-дигидро-1H-индола, 1H-индазола, 2,3-дигидро-1H-изоиндола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, феноксифенила, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1H-пиррола, причем эти группы необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, трифторметокси, 4-метилпиперазинила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси, и циано.

Предпочтительные соединения согласно изобретению включены в следующую группу:

- N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид,

- 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидpoкcифeнил)-4,5-димeтил-N-(1-мeтил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,

- 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

- 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид,

- 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1Н-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

- N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид,

и их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II):

в которой Alk представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу и W, A₁, A₂, R_a, R_b, R_c, R_d являются такими, как определено для формулы (I),

причем соединение формулы (II) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III):

в которой Т и R₅ являются такими, как определено для формулы (I),

с получением соединения формулы (IV):

в которой Alk является таким, как определено выше, и W, A₁, A₂, R_a, R_b, R_c, R_d, R₅ и Т являются такими, как определено для формулы (I),

сложноэфирную функцию соединения формулы (IV) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное кислоты, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, и затем подвергают сочетанию с амином NHR₃R₄, где R₃ и R₄ имеют те же значения, что и в случае формулы (I), и необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного соединения в основных условиях с получением соединения формулы (I),

которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,

при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.

В частности, когда одна из групп R₃ или R₄ амина NHR₃R₄ замещена гидрокси функцией, последнюю можно подвергнуть реакции защиты заблаговременно перед каким-либо сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (IV), или с соответствующим производным таковой кислоты, где полученное в результате защищенное соединение формулы (I) затем подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии с следующим способом получения, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (V), как определено ниже:

в которой W, A₁, А₂, R_a, R_b, R_c, R_d, R₃ и R₄ являются такими, как определено для формулы (I),

причем соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III):

в которой Т и R₅ являются такими, как определено для формулы (I),

полученное таким способом соединение необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного соединения в основных условиях с получением соединения формулы (I),

которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,

при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино…) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.

Соединения формул (II), (III), (V) и амин NHR₃R₄ либо доступны для приобретения, либо могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.

Фармакологическое исследование соединений изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать апоптотический процесс в раковых клетках представляет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований, и в случае злокачественных заболеваний крови, и в случае мелкоклеточного рака легкого.

Из числа намеченных противоопухолевых терапий могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, терапия рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого. Из числа неходжкинских лимфом могут быть упомянуты более предпочтительно фолликулярные лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, диффузные В-крупноклеточные лимфомы, мелкоклеточные лимфоцитарные лимфомы и В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

Из числа фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, в особенности таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и питьевые или инъекционные ампулы.

Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо сопутствующих лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 часа за одно или несколько введений.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к ассоциации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител, и также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип ассоциации, и их применению для изготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования.

Соединения изобретения также можно применять в ассоциации с радиотерапией для лечения злокачественного новообразования.

В конечном счете, соединения изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.

Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело, из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением, фрагменты антител могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим путем, фрагменты антител, включенных в настоящее изобретение, могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации, также хорошо известных специалисту в данной области техники или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией Applied Biosystems, и т.д.

Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, понимают белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию, такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. В частности, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с хорошо известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть, без ограничения перечисленным, структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно 10-го домена фибронектина типа III (FNfn10), липокалина, антикалина (Skerra A., J. BiotechnoL, 2001, 74 (4): 257-75), белка Z, производного из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторяющимся доменом, таким как "анкириновый повтор" (Kohl и др., PNAS, 2003, т. 100, №4, 1700-1705), "армадилло повтор", "богатый лейцином повтор" или "тетратрикопептидный повтор". Также можно упомянуть каркас, производный из токсинов (как, например, токсины скорпионов, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (PIN).

Следующие Синтезы и Примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом

Общие методики

Все реагенты и безводные растворители получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки или сушки. Флэш-хроматографию выполняли на приборе ISCO CombiFlash Rf 200i с предварительно набитыми силикагелевыми картриджами (SiliaSep™ F60 (40-63 мкм, 60). Тонкослойную хроматографию проводили на 5×10 см пластинах, покрытых силикагелем Merck Type 60 F₂₅₄. Нагрев микроволновым излучением выполняли в приборе СЕМ Discover® SP.

Аналитическая ЖХ-МС

Соединения изобретения характеризовали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения в сочетании с масс-спектроскопией (ЖХВР-МС), либо на приборе Agilent HP1200 быстрого разрешения, соединенном с Mass detector 6140 с многомодовым источником (m/z диапазон 150-1000 атомных единиц массы или а.е.м.), либо на приборе Agilent HP1100, соединенном с Mass detector 1946D с электрораспылительным ионизационным источником (m/z диапазон от 150 до 1000 а.е.м.). Условия и методы, перечисленные ниже, идентичны для обеих приборов.

Детектирование: УФ детектирование на длине волны 230, 254 и 270 нм.

Объем введенной пробы: 2 мкл

Подвижные фазы: А - Вода +10 мМ / формиат аммония +0.08% (об./об.) муравьиной кислоты при рН прибл. 3.5; В - 95% Ацетонитрил +5% А +0.08% (об./об.) муравьиной кислоты

Метод А (3.75 мин; ионизация либо в режиме положительных ионов (положит.), либо в режиме положительных и отрицательных ионов (положит./отриц.))

Колонка: Gemini 5 мкм, С 18, 30 мм ×4.6 мм (Phenomenex).

Температура: 35°С.

Градиент:

Метод В (1.9 мин; ионизация либо в режиме положительных ионов (положит.), либо в режиме положительных и отрицательных ионов (положит./отриц.))

Колонка: Gemini 5 мкм, С 18, 30 мм ×4.6 мм (Phenomenex).

Температура: 35°С.

Градиент:

Препаративная ЖХВР

Некоторые соединения изобретения очищали с помощью препаративной ЖХВР на приборе Waters FractionLynx MS с системой автоочистки, оснащенной колонкой Gemini^® 5 мкм С18(2), 100 мм ×20 мм в.д. (Phenomenex), работая с расходом 20 см³.мин^-1, с УФ детектором на диодной матрице (210-400 нм) и отборником фракций в сочетании с масс-спектроскопом. Используемые для каждого из компонентов градиенты показаны в таблице 1.

При рН 4: растворитель А=10 мМ ацетат аммония в воде квалификации «для ЖХВР» +0.08% об./об. муравьиной кислоты. Растворитель В=95% об./об. ацетонитрила квалификации «для ЖХВР» +5% об./об. растворителя А +0.08% об./об. муравьиной кислоты.

При рН 9: растворитель А=10 мМ ацетат аммония в воде квалификации «для ЖХВР» +0.08% об./об. раствора аммиака. Растворитель В=95% об./об. ацетонитрила квалификации «для ЖХВР» +5% об./об. растворителя А +0.08% об./об. раствора аммиака.

Масс-спектрометр представлял собой прибор Waters Micromass ZQ2000, работающий в режиме электрораспылительной ионизации с генерированием положительных и отрицательных ионов, и с диапазоном детектирования молекулярных масс от 150 до 1000.

Синтез 1: 2-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

К раствору 8.3 г 2-аминобензойной кислоты (48 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляют 8.7 г этил 4-оксопентаноата (полученного в соответствии с методом, описанным в WO 2005/040128). Все количество затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/EtOH). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 13.0 (m, 1Н ОН); 7.91 (d, 1H, арил); 7.70 (t, 1H, арил); 7.62 (t, 1H, арил); 7.40 (d, 1H, арил); 7.30 (s, 1H, пиррол); 6.30 (s, 1H, пиррол); 4.18 (q, 2H, ОСН₂СН₃); 1.95 (t, 3Н, ОСН₂СН₃).

ИК: v: -ОН: 2800-2000 см^-1 кислота; v: C=O 1716 и 1667 см^-1; v: C=C 1600 см^-1

Синтез 2: 4-(Бензилокси)-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4-бензилоксибензойную кислоту.

Синтез 3: 2-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-4-(трифторметил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4-(трифторметил)бензойную кислоту.

Синтез 4: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4-хлорбензойную кислоту.

Синтез 5: 4-Фтор-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4-фторбензойную кислоту.

Синтез 6: 4,5-Дибром-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4,5-дибромбензойную кислоту.

Синтез 7: 2-Хлор-6-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-6-хлорбензойную кислоту.

Синтез 8: 2-(4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-5-(трифторметокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-5-(трифторметокси)бензойную кислоту.

Синтез 9: 2-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-4,5-дифторбензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4,5-дифторбензойную кислоту.

Синтез 10: 4-Бром-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4-бромбензойную кислоту.

Синтез 11: 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 6-амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту (полученную из 6-нитро-1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида в соответствии с протоколом из литературы: N. Mahindoo и др., Med Chem. Res. 14 (6), 347, 2006).

Синтез 12: 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-5-фторбензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4-хлор-5-фторбензойную кислоту.

Синтез 13: 5-Бром-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-5-бромбензойную кислоту.

Синтез 14: 6-[3-(Метоксикарбонил)-1Н-иидол-1-ил}-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

К раствору 2 г (7.8 ммоль) метил 2-(2-бромфенил)-3-оксопропаноата (полученного в соответствии с Heterocycles, 2008 2973-2980) в 20 мл метанола добавляют 1.4 г (7.8 ммоль) 6-амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с протоколом из литературы: N. Mahindoo и др., Med Chem. Res. 14 (6), 347, 2006). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при температуре окружающей среды и затем упаривают досуха. Затем добавляют последовательно 73 мг CuI (0.38 ммоль), 3.3 г K₃PO₄ (15.6 ммоль), 0.9 мл (15.6 ммоль) этиленгликоля и 31 мл диметилформамида (ДМФА). Затем реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 15 часов. Растворители упаривают, и к остатку добавляют 200 мл 1М водного раствора соляной кислоты. Эту водную фазу экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол), и затем растирают в смеси дихлорметан/диизопропиловый эфир с получением ожидаемого продукта в виде порошка.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 12-13 (m, 1Н, СO₂Н); 8.10 (s, 1H, ароматический H); 8.05 (dd, 1H, Н индол); 7.45 (s, 1H, ароматический Н); 7.25 (m, 2H, Н индол); 7.05 (d, 1H, Н индол); 6.25 (s, 2H, метилендиокси); 3.85 (s, 3Н, ОСН₃).

ИК: v ОН: 3100-2500 см^-1; v: >С=O: 1687 см^-1 (расщепленная полоса)

Синтез 15; 4-Бром-2-[3-(метоксикарбонил)-1H-индол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 14 с заменой 6-амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-амино-4-бромбензойную кислоту.

Синтез 16: 4-Хлор-2-[3-(метоксикарбонил)-1H-индол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 14 с заменой 6-амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-амино-4-хлорбензойную кислоту.

Синтез 17: 2,4-Дихлор-6-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 2-амино-4,6-дихлорбензойную кислоту.

Синтез 18: 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-2,3-дигидро-1H-индене-5-карбоновая кислота

Это производное антраниловой кислоты получают в 2 стадии в соответствии с протоколом из литературы (Т. Yoshino и др., Chemistry letters, 38 (3), 200, 2009), исходя из 20 г (150 ммоль) 2,3-дигидро-1H-инден-5-амина. Получают указанный в заголовке продукт, а также 8% его региоизомера, который удаляют с помощью кислотно-щелочной промывки.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 9.5-7.5 (m, 1H, COOH); 7.55 (s, 1H, ароматический H); 6.55 (s, 1H, ароматический Н); 2.7 (m, 4H, H-индан); 1.95 (m, 2H, H-индан)

ИК: v: NH₂: 3494-3384 см^-1; v: ОН: 3000-2200 см^-1 (ОН кислота); см^-1; v: >С=O: 1672 см^-1

Синтез 19: 6-[3-(Этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-1-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Стадия А: Смесь этил (2,2-диэтоксициклогексил) ацетата и этил (2-этоксициклогекс-2-ен-1-ил)ацетата

Указанную в заголовке смесь соединений получают в соответствии с методом, описанным в литературе (WO 2007/054739), исходя из 15 г (81.4 ммоль) этил (2-оксоциклогексил)ацетата в растворе в 25 мл безводного этанола в присутствии 40 мл триэтилортоформиата (244 ммоль) и 1.4 г APTS (8.13 ммоль) в качестве катализатора. Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 95°С и затем концентрируют досуха. Смесь 2-х соединений получают в виде масла, которое непосредственно используют на следующей стадии.

¹Н ЯМР: δ (300 МГц; CDCl₃; 300K): 4.60 (t, 1H); 4.17-4.09 (m, 4H); 3.76-3.58 (m, 4H); 3.47-3.41 (m, 3Н); 3.11 (s, 1H); 2.71-2.63 (m, 2H); 2.58-2.40 (m, 1H); 2.37-2.09 (m, 4H); 2.07-1.97 (m, 4H); 1.91-1.33 (m, 8H); 1.31-1.16 (m, 14H)

R: v: >C=O: 1740 см^-1 сложный эфир

Стадия В: Этил 3-оксо-2-(2-оксоциклогексил)пропаноат

К суспензии 2.15 г (89.5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле) в 40 мл безводного ТГФ, охлажденной до 0°С, в инертной атмосфере по каплям добавляют 20.6 г (77.8 ммоль) смеси, полученной на Стадии А, и 12.6 мл (155.6 ммоль) этилформиата в растворе в 25 мл ТГФ. Все количество перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизуют. Водную фазу подкисляют путем добавления концентрированного раствора HCl и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют досуха. Ожидаемый продукт получают в виде масла.

¹H ЯМР: δ (300 МГц; CDCl₃; 300K): 8.4 (s, 1H, СНО); 4.25-4.1 (m, 2H, альфатические Н, СООСН₂СН₃); 2.9-2.75 (m, 1H, алифатический Н, CHOCHCOOEt); 2.5-1.45 (m, 9H, алифатические Н, циклогексанон); 1.3 (m, 3Н, алифатические Н, СООСН₂СН₃)

Стадия С: 6-[3-(Этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Затем к раствору 4 г (18.84 ммоль) соединения Стадии В в 20 мл уксусной кислоты порциями добавляют 3.4 г (18.84 ммоль) 6-амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с протоколом из литературы: N. Mahindoo и др., Med Chem. Res. 14 (6), 347, 2006). Все количество нагревают при 110°С в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, выполняя совместное упаривание с толуолом. Полученное таким способом твердое вещество растирают в смеси пентана и диизопропилового эфира (50/50), отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке продукта.

¹H ЯМР: δ (300 МГц; CDCl₃; 300K): 7.5 (s, 1H, H-пиррол); 7.20 (s, 1H, ароматический Н); 6.70 (s, 1H, ароматический Н); 6.12 (s, 2H, О-СН₂-О); 4.28 (q, 2H, алифатические Н, СООСН₂СН₃); 2.80 (m, 2H, алифатические Н, тетрагидроиндол); 2.20 (m, 2H, алифатические Н, тетрагидроиндол); 1.75 (m, 4H, алифатические Н, тетрагидроиндол); 1.30 (t, 3Н, алифатические Н, COOCH₂CH₃)

ИК: v: ОН кислота: 2800-2300 см^-1; v: >C=O: 1672 см^-1 (расщепленная полоса кислота + сложный эфир); v: ароматический >С=С<: 1616 см^-1)

Синтез 20: 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 6-амино-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоновую кислоту.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 8.00 (s, 1H, Н дигидробензофуран); 7.25 (d, 1H, Н пиррол); 6.65 (s, 1H, Н дигидробензофуран); 6.40 (d, 1H, Н пиррол); 4.75 (t, 2H, Н дигидробензофуран); 4.30 (q, 2H, СООСН₂СН₃); 3.30 (t, 2Н, Н дигидробензофуран); 2.0 (s, 3Н, СН₃-пиррол); 1.30 (t, 3H, СООСН₃СН₃)

ИК: v: -OH: 3000-2000 см^-1; v: С=O: 1702-1669 см^-1

Синтез 21: 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1H-пиррол-1-ил]-1-бензофуран-5-карбоновая кислота

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Синтеза 1 с заменой 2-аминобензойной кислоты на 6-амино-1-бензофуран-5-карбоновую кислоту.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 12.80 (широкий s, 1H, СООН); 8.25 (s, 1H, Н бензофуран); 8.20 (s, 1H, Н пиррол); 7.75 (s, 1H, Н бензофуран); 7.30 (s, 1H, Н пиррол); 7.20 (s, 1H, Н бензофуран); 6.30 (s, 1H, бензофуран); 4.20 (q, 2H, СООСН₂СН₃); 1.9 (s, 3Н, СН₃-пиррол); 1.25 (t, 3Н, СООСН₂СН₃)

ИК: v: -OH: 2720-2450 см^-1; С=O: 1698-1682 см^-1

Синтез 22: 4-Хлор-2-[4-(метоксикарбонил)-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота

3.35 г (153.18 ммоль) метил 4,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоксилата, полученного в соответствии с литературой (Synthetic uses of tosylmethyl isocyanide (TosMIC) Organic Reactions (Hoboken, NJ, United States) (2001), 57, No 418), и 4.63 г (16.4 ммоль) 4-хлор-2-йодбензойной кислоты растворяют в 50 мл ацетонитрила. К раствору добавляют медный порошок (45 мк) (280 мг, 4.37 ммоль), а также карбонат цезия (14.25 г, 43.74 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Протекание реакции контролируют с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ). Температуре суспензии дают вернуться к температуре окружающей среды и затем фильтруют, промывают ацетонитрилом и упаривают досуха. Остаток вносят в этилацетат. Раствор затем промывают 1М соляной кислотой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают досуха. Полученное таким способом соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и этанол в качестве растворителей.

Масс-спектроскопия (ESI+):

Эмпирическая формула: C₁₅H₁₄ClNO₂

моноизотопная масса = 307.07 Да

[М+Н]⁺, найдено: 308.12

(изотопные отношения согласуются с одним атомом хлора)

Синтез 1': трет-Бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат

Стадия А: Бензил (3S)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилат

Это соединение получают, используя протокол из литературы (R.В. Kawthekar и др. South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) исходя из 15 г (3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметанола (91.9 ммоль) в присутствии бензилхлорформиата и триэтиламина в растворе в дихлорметане. После очистки на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt), указанное в заголовке соединение получают в виде масла.

¹H ЯМР: δ (300 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, ароматические Н, O-бензил); 7.15 (s, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.13 (s, 2H, CH₂-Ph); 4.73 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.47 (m, Н, CH₂OH); 4.36 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.28 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 3.39 (dd, 1H, CH₂OH); 3.23 (dd, 1H, CH₂OH); 2.93 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.86 (dd, 1Н, Н тетрагидроизохинолин)

ИК: v: ОН: 3416 см^-1; v: <C=O 1694 см^-1; v: ароматическая >С-Н: 754 см^-1

Стадия В: Бензил (3S)-3-(азидометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

Это соединение получают, используя протокол из литературы (D. Page и др. J. Med. Chem, 44, 2387, 2001), исходя из 23 г соединения, полученного на Стадии А, (77.3 ммоль) в присутствии дифенилфосфорилазида и трифенилфосфина в растворе в ТГФ. После очистки на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt), указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, ароматические Н, O-бензил); 7.19 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.16 (s, 2H, CH₂-Ph); 4.76 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.53 (m, 1H, H тетрагидроизохинолин); 4.30 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 3.28 (m, 2H, CH₂N₃); 3.06 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.78 (dd, 1H, H тетрагидроизохинолин)

ИК: v: N₃: 2095 см^-1; v: <C=O: 1694 см^-1; ароматическая >С-Н: 754 см^-1

Стадия С: Бензил (3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

К раствору 20.9 г (64.5 ммоль) азидосоединения, полученного на Стадии В, в 650 мл ТГФ добавляют последовательно 25.5 г (97.2 ммоль) трифенилфосфина и 157 мл воды. Все количество нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, и затем оставшееся масло вносят в изопропиловый эфир. Образуется белый осадок; его отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром. Фильтрат затем концентрируют досуха и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН₂Сl₂/МеОН). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, ароматические Н, O-бензил); 7.20 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.15 (s, 2H, CH₂-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H тетрагидроизохинолин); 4.30 (d, 1H, H тетрагидроизохинолин); 2.90 (m, 2H, CH₂NH₂); 2.45 (m, 2H, H тетрагидроизохинолин); 1.40 (m, 2H, NH₂)

ИК: v: NH₂: 3400-3300 см^-1; v: <C=O: 1688 см^-1

Стадия D: Бензил (3S)-3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат

К раствору 18.4 г (62.1 ммоль) соединения, полученного на Стадии С, в 630 мл дихлорметана добавляют последовательно 17.5 мл (124 ммоль) триэтиламина и, порциями, 14.9 г (68.3 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрируют, и затем добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно 1М раствором HCl, насыщенным раствором NaCl, насыщенным раствором NаНСО₃ и затем насыщенным раствором NaCl. После сушки, концентрирования досуха и очистки с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt), указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.35 (m, 5Н, ароматические Н, O-бензил); 7.15 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.51 (m, 1H, NHBoc); 5.12 (s, 2H, CH₂-Ph); 4.76 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.51 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 4.36 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.95 (m, 3H, Н тетрагидроизохинолин + CH₂NHBoc); 2.71 (d, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 1.34 (s,9H, NHBoc)

ИК: v: NH: 3351 см^-1; v: <C=O: 1686 см^-1

Стадия Е: трет-Бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат

К раствору 21 г (53 ммоль) соединения, полученного на Стадии D, в 600 мл этилацетата добавляют 2.1 г 10%-ного палладия на угле. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды под давлением водорода 1.3 бар в течение 5 часов. Реакционную смесь потом фильтруют и затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.15 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, Н тетрагидроизохинолин); 3.00 (m, 2H, CH₂NHBoc); 2.80 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.65 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.40 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 1.40 (s, 9H, NHBoc)

ИК: v: NH: 3386-3205 см^-1 (NH амид); v: <C=O: 1688 см^-1; v: NH: 1526 см^-1 (NH амин)

Синтез 2': (3S)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Стадия А: Бензил (3S)-3-(4-морфолинилкарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат

К раствору 5 г (3S)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (16 ммоль) в 160 мл дихлорметана добавляют 1.5 мл морфолина (17.6 ммоль) и затем 9 мл N,N,N-триэтиламина (64 ммоль), 3.3 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDC) (19.2 ммоль) и 2.6 г гидроксибензотриазола (НОВТ) (19.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем ее выливают на раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол). Продукт получают в виде пены.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 353°K): 7.30 (m, 5H бензил); 7.15 (m, 4 ароматические Н); 5.2-5.0 (m, 3Н, 2Н бензил, 1Н дигидроизохинолин); 4.75-4.5 (2d, 2Н дигидроизохинолин); 3.55-3.3 (m, 8H морфолин); 3.15-2.9 (2dd, 2Н дигидроизохинолин)

ИК: v: >С=O: 1694-1650 см^-1

Стадия В: Бензол (3S)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат

К раствору 5.3 г продукта, полученного на Стадии А, (13.9 ммоль) в 278 мл тетрагидрофурана добавляют 14 мл ВН₃Ме₂S (27.8 ммоль) при температуре окружающей среды. Все количество нагревают в течение 4 часов при 80°С. Температуре смеси дают вернуться к температуре окружающей среды, и затем добавляют 7 мл (14 ммоль) ВН₃Ме₂S. Реакционную смесь снова нагревают при 80°С в течение 2 часов. Тетрагидрофуран затем упаривают, и затем медленно добавляют метанол и затем 5.6 мл 5 н. соляной кислоты (27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем при 80°С в течение 1 часа. После к реакционной смеси, охлажденной до 0°С, до достижения рН=8 добавляют насыщенный раствор NaHCO₃, и затем осуществляют экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, и затем фильтруют и упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 353°K): 7.43-7.30 (неразрешенный пик, 5H бензил); 7.19 (m, ароматические 4Н); 5.16 (m, 2Н, 2Н бензил); 4.79-4.29 (d, 2H дигидроизохинолин); 4.58 (m, 1Н дигидроизохинолин); 3.50 (m, 4Н морфолин); 3.02-2.80 (dd, 2Н дигидроизохинолин); 2.42-2.28 (неразрешенный пик, 5H, 4Н морфолин, 1Н морфолин); 2.15 (dd, 1H морфолин)

ИК: v: >CH: 2810 см^-1; v: >C=O: 1694 см^-1; v: >C-O-C<: 1114 см^-1; v: >CH-Ar: 751; 697 см^-1

Стадия С: (3S)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К раствору 4.9 г соединения Стадии В (13.4 ммоль) в 67 мл этанола добавляют 0.980 г дигидроксида палладия (20 мас. %) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь помещают под давление водорода 1.2 бар при температуре окружающей среды на 4 часа. Смесь затем пропускают через фильтр Ватмана, и затем палладий промывают несколько раз этанолом. Фильтрат упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.12-7.0 (неразрешенный пик, ароматические 4Н); 3.92 (s, 2H тетрагидроизохинолин); 3.60 (t, 4H морфолин); 2.98 (m, 1H тетрагидроизохинолин); 2.68 (dd, 1H тетрагидроизохинолин); 2.5-2.3 (неразрешенный пик, 8Н, 1H тетрагидроизохинолин, 6Н морфолин, 1H NH)

ИК: v: >NH: 3322 см^-1; v: >C-O-C<: 1115 см^-1; v: >CH-Ar: 742 см^-1

Синтез 3': (3S)-3-[(4-Метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на 1-метилпиперазин.

Синтез 4': (3S)-3-[(3аR,6аS)-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на (3аR,6а5')-октагидроциклопента[с]пиррол.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.90 (s, 2H, Н тетрагидроизохинолин); 2.85 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.70 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.7-2.3 (m, 6H); 2; 4-2.3 (2dd, 2H); 2.2-2.1 (2dd, 2H, бициклический амин); 1.7-1.3 (2m, 6H, бициклический амин)

Синтез 5': (3S)-3-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на 4,4-дифтор-1-пиперидин.

¹Н ЯМР: δ (300 МГц; ДМСО-d6; 300K): 10.2 (широкий s, 1H, NH₂⁺); 7.25 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.40 (s, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.20 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 3.75-3.35 (m, 6H, Н дифторпиперидин); 3.3-3.1 (2dd, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.4 (m, 4Н, Н дифторпиперидин)

ИК: v: NH₂⁺: 2782-2381 см^-1

Синтез 6': (3S)-3-[(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на 1-циклопентилпиперазин.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.20 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (широкий s, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.70 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 3.50 (m, 3Н, Н пиперазин); 3.10 (m, 4H); 3.1-2.75 (2 m, 4Н, Н пиперазин); 2.85 (dd, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (m, 2Н, Н циклопентил); 1.75 (m, 4Н, Н циклопентил); 1.55 (m, 2Н, Н циклопентил)

ИК: v: NH⁺/NH₂⁺: 3550-2000 см^-1; v: ароматический >СН-: 761 см^-1

Синтез 7': (3S)-3-[(4-Циклобутилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на 1-циклобутилпиперазин.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.20 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.20 (2 d, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.55 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 3.00 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.85 (m, 1H); 2.75 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.7-2.2 (m, 8H, Н пиперазин); 2.65 (dd, 1H); 2.55 (dd, 1H); 2.1-1.5 (m, 6H, Н циклобутил)

ИК: v: NH⁺: 2900-2050 см^-1; v: <С=С<: 1603 см^-1; v: ароматическая >С-Н: 754 см^-1

Синтез 8': (3S)-3-(Пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на пирролидин.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.10 (m, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.90 (s, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.90 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.70 (dd, 1H, H тетрагидроизохинолин); 2.5-2.4 (m, 7H); 1.7 (m, 4H, пирролидин)

ИК: v: NH: 3400-3300 см^-1

Синтез 9': Гидрохлорид (3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия А: {(3S)-2-[(4-Метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил 4-метилбензолсульфонат

К раствору 30.2 г [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанола (185 ммоль) в 750 мл дихлорметана добавляют последовательно 91.71 г тозилхлорида (481 ммоль) и затем, по каплям, 122.3 мл N,N,N-триэтиламина (740 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Смесь затем разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 1М раствором НСl, насыщенным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции среды. Органическую фазу затем сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное твердое вещество затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана, и затем, до тех пор, пока не образуется осадок, добавляют циклогексан. Осадок затем отфильтровывают и промывают циклогексаном. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.75 (d, 2Н, ароматические H, орто O-тозил); 7.6 (d, 2Н, ароматические H, орто N-тозил); 7.5 (d, 2Н, ароматические H, мета O-тозил); 7.3 (d, 2Н, ароматические H, мета N-тозил); 7.15-6.9 (m, 4H, ароматические H, тетрагидроизохинолин); 4.4-4.15 (dd, 2Н, алифатические H, тетрагидроизохинолин); 4.25 (m, 1H, алифатический H, тетрагидроизохинолин); 4.0-3.8 (2dd, 2Н, алифатические H, СН₂-O-тозил); 2.7 (2dd, 2Н, алифатические H, тетрагидроизохинолин); 2.45 (s, 3Н, O-SO₂-Ph-СН₃); 2.35 (s, 3H, N-SO₂-Ph-СН₃)

ИК: v: -SO₂: 1339-1165 см^-1

Стадия В: (3R)-3-Метил-2-[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К суспензии 8.15 г (214.8 ммоль) LiAlH₄ в 800 мл метил трет-бутилового эфира (МТВЕ) добавляют 101.2 г дитозильного соединения, полученного на Стадии А, (214.8 ммоль) в растворе в 200 мл МТВЕ. Все количество затем нагревают при 50°С в течение 2 часов. Смеси дают охладиться, выдерживают при 0°С и затем по каплям добавляют 12 мл 5 н. раствора NaOH. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Полученное таким способом твердое вещество затем отфильтровывают, промывают с помощью МТВЕ и затем дихлорметаном. Фильтрат затем концентрируют досуха. Затем указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.70 (d, 2H, ароматические Н, орто N-тозил); 7.38 (d, 2H, ароматические Н, мета N-тозил); 7.2-7.0 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.4 (m, 2H, алифатические Н); 4.3 (m, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.85-2.51 (2dd, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.35 (s, 3Н, N-SO₂-Ph-CH₃); 0.90 (d, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН₃)

ИК: v: -SO₂: 1332-1154 см^-1

Стадия С: (3R)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К раствору 31.15 г (103.15 ммоль) монотозильного соединения, полученного на Стадии В, в 500 мл безводного метанола порциями добавляют 3.92 г (161 ммоль) магниевых стружек. Все количество перемешивают при обработке ультразвуком в течение 96 часов. Затем реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают несколько раз метанолом. Фильтрат затем концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/EtOH/NH₄OH), указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 3.90 (m, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.85 (m, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.68-2.4 (2dd, 2H, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.12 (d, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН₃); 2.9-2.3 (m, широкий, 1Н, НN(тетрагидроизохинолин))

ИК: v: -NH: 3248 см^-1

Стадия D: Гидрохлорид (3R)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

К раствору 14.3 г (97.20 ммоль) соединения, полученного на Стадии С, в 20 мл безводного этанола по каплям добавляют 100 мл 1М раствора НСl в эфире. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученные таким способом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 9.57 (m, широкий, 2Н, NH₂⁺ (тетрагидроизохинолин)); 7.22 (m, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.27 (s, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 3.52 (m, 1H, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 3.03-2.85 (2dd, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.39 (d, 3H, тетрагидроизохинолин-СН₃)

ИК: v: -NH₂⁺: 3000-2300 см^-1; v: ароматический -СН: 766 см^-1

Синтез 10': Гидрохлорид (3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Стадия А: трет-Бутил (3S)-3-(2-морфолино-2-оксоэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат

К раствору 3 г (10.30 ммоль) [(3S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана по каплям добавляют 1.10 мл (11.32 ммоль) морфолина и затем, опять же по каплям, 4.3 мл (30.9 ммоль) триэтиламина, 2.20 г (12.40 ммоль) 1,2-дихлорметана и 1.70 г (1.68 ммоль) гидроксибензотриазола. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 1М раствором НСl, насыщенным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором NaCl до нейтральной реакции среды. Органическую фазу затем сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН), указанный в заголовке продукт получают в виде масла.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.20-7.10 (m, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.70 (m, 1H, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 4.75-4.20 (2m, 2Н, алифатические Н, СН₂ альфа к N тетрагидроизохинолина); 3.60 (m, 8H, алифатические Н, морфолин); 3.00 и 2.70 (2dd, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.50-2.20 (2d, 2H, алифатические Н, СН₂СО); 1.40 (s, 9Н, ^tBu)

ИК: v: С=O: 1687;1625 см^-1

Стадия В: Гидрохлорид 1-(морфолин-4-ил)-2-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]этанона

К раствору 2.88 г (7.18 ммоль) соединения, полученного на Стадии А, в 16 мл дихлорметана добавляют по каплям 80 мл (80 ммоль) 1М раствора НСl в эфире. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов, и затем суспензию фильтруют и осадок промывают с эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH₂⁺); 7.30-7.10 (m, 4H, ароматические H, тетрагидроизохинолин); 4.30 (m, 2H, алифатические Н, СН₂ альфа к N тетрагидроизохинолина); 3.80 (m, 1Н, алифатический Н, СH тетрагидроизохинолин); 3.70-3.40 (2m, 8H, алифатические Н, морфолин); 3.15 и 2.8 (m, 4H, алифатический Н, СН₂ тетрагидроизохинолин и СН₂СО)

ИК: v: -NH₂⁺: 2800-1900 см^-1; v: C=O: 1620 см^-1

Стадия С: Гидрохлорид (3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина

Приготавливают раствор 2.2 г (7.44 ммоль) соединения, полученного на Стадии В, в 22 мл МТВЕ и 5 мл дихлорметана. После охлаждения на бане со льдом при 0°С к нему по каплям добавляют 15 мл (15 ммоль) 1М раствора LiAlH₄ в тетрагидрофуране. Все количество затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 часов. Смесь охлаждают до 0°С, и затем по каплям добавляют 1 мл 5 н. раствора NaOH. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Твердое вещество затем отфильтровывают и промывают МТВЕ и затем дихлорметаном, и фильтрат концентрируют досуха. Полученное таким способом масло разбавляют дихлорметаном, и по каплям добавляют 6.3 мл 1М раствора НСl в эфире. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем фильтруют. Полученные таким способом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки, указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 11.35+9.80 (2m, 2H, NH₂⁺); 10.00 (m, Н, NH⁺); 7.20 (m, 4H, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (s, 2H, алифатические Н, СН₂ альфа к N тетрагидроизохинолина); 4.00+3.85 (2m, 4H, алифатические Н, CH₂ альфа к N морфолина); 3.70 (m, 1Н, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.55-3.30 (m, 4H, альфатические Н, СН альфа к О морфолина и СН₂ морфолин); 3.15 (dd, 1H, алифатический Н, СН₂ тетрагидроизохинолин); 3.10 (m, 2Н, алифатические Н, СН альфа к О морфолина); 2.90 (dd, 1H, алифатический Н, СН₂ тетрагидроизохинолин); 2.30+2.15 (2m, 2Н, алифатические Н, CH₂ тетрагидроизохинолин)

ИК: v: NH⁺/-NH₂⁺: между 3500 и 2250 см^-1; v: С=С: слабый 1593 см^-1; v: ароматический С-Н: 765 см^-1

Синтез 11': (3S)-3-(Пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на пиперидин.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.85 (s, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.90 (m, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.75 (dd, 1H, Н тетрагидроизохинолин); 2.5-2.4 (m, 7H); 1.7 (m, 6H, пиперидин)

Синтез 12': N,N-Диметил-1-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанамин

Методика соответствует способу Синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на Стадии А, на N,N-диметиламин.

Синтез 1": 4-Бензилокси-N-фениланилин

К раствору 4-гидрокси-N-фениланилина (30 г; 162 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) добавляют 58 г Сs₂СО₃ (178 ммоль) и перемешивание осуществляют в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Затем по каплям добавляют бензилбромид (22.5 мл; 178 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов. После фильтрования и промывания ацетонитрилом, фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле (градиент петролейный эфир/AcOEt). Затем получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.80 (m, 1H, NH); 7.45 (m, 2Н, арил); 7.40 (m, 2Н, арил); 7.30 (m, 1H, арил); 7.15 (s, 2Н, арил); 7.05 (d, 2Н, арил); 6.9-7.0 (m, 4H, арил); 6.70 (t, 1H, арил); 5.05 (s, 2Н, бензил)

ИК: v: >NH: 3408 см^-1

Синтез 2": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-бензотиофен-5-амин

Стадия А: 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}анилин

Указанное в заголовке соединение получают исходя из 4-аминофенола в ТГФ в присутствии имидазола и трет-бутил(диметил)силилхлорида в соответствии с протоколом, описанным в литературе (S. Knaggs и др., Organic & Biomolecular Chemistry, 3 (21), 4002-4010; 2005).

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, ароматические Н); 4.60 (m, 2Н, NH₂-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (СН₂)₂СН(СН₃)₂); 0.10 (s, 6H, Si (СН₂)₂СН(СН₃)₂)

ИК: v: -NH₂⁺: 3300-3400 см^-1

Стадия В: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-бензотиофен-5-амин

К раствору 6 г (26.9 ммоль) соединения, полученного на Стадии А, в 250 мл безводного толуола добавляют последовательно трет-бутилат натрия (2.8 г; 23.5 ммоль), Pd(OAc)₂ (500 мг; 2.3 ммоль), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2.6 г; 4.7 ммоль) и 5-бромбензотиофен (5 г; 23.5 ммоль). Все количество дегазируют в атмосфере аргона в течение 30 минут и затем нагревают с обратным холодильником в течение 17 часов. Смеси дают охладиться. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем вносят в дихлорметан, фильтруют через целит и затем снова концентрируют досуха. Остаток затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент CHCl₂/AcOEt) с обеспечением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.90 (s, 1Н, NH); 7.75 (d, 1H, ароматический CH); 7.65 (d, 1H, CH тиофен); 7.40 (d, 1H, ароматический СН); 7.30 (d, 1H, СН тиофен); 7.05 (d, 2Н, ароматические СН); 7.00 (dd, 1H, ароматический СН); 6.80 (d, 2Н, ароматические СН); 0.95 (s, 9H, ^tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH₃)

ИК: v>NH: 3397 см^-1

Синтез 3": трет-Бутил 5-(фениламино)-1H-индол-1-карбоксилат

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-1Н-индол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на анилин.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 8.04 (s, 1Н); 7.92 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20 (t, 2H); 7.07 (dd, 1H); 7.03 (d, 2H); 6.76 (t, 1H); 6.61 (d, 1H); 1.63 (s, 9H)

Синтез 4": трет-Бутил 6-(фениламино)-1Н-индол-1-карбоксилат

Методика соответствует способу Стадии В Синтез 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 6-бром-1Н-индол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на анилин.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; CDCl₃; 300K): 8.00 (s, 1H); 7.92 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20-7.03 (m, 4H); 6.76 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 1.65 (s, 9H)

Синтез 5": трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1H-индол-1-карбоксилат

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-1H-индол-1-карбоксилат.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.85 (d, 1H); 7.78 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.95 (m, 3Н); 6.75 (d, 2H); 6.58 (d, 1H); 1.65 (s, 9H); 1.00 (s, 9H); 0.2 (s, 6H)

Синтез 6": 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлор-N-фениланилин

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на бромбензол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Bioorg Med Chem Lett 22 (14), 4839-4843).

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.2-7.1 (m, 3Н); 7.15-7.05 (m, 2H); 7-6.8 (m, 4H); (s, 9H); 0.20 (s, 6H)

Синтез 7": N-(4-{[трет-(-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-феноксианилин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 1-бром-3-феноксибензол.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.98 (s, 1H, NH); 7.38 (d, 1H); 7.15 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (d, 2H); 6.70 (d, 2H); 6.50 (t, 1H); 6.35 (dd, 1H); 0.95 (s, 9H, ^tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH₃)

ИК: v>NH: 3300 см^-1

Синтез 8": 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-N-(2-фенилэтил)анилин

К раствору 4-[трет-бутил(диметил)силил]оксианилина (6 г; 26.9 ммоль) и фенилацетальдегида (4 г; 33.6 ммоль) в смеси изопропанола (270 мл) и воды (27 мл) добавляют 17 г формиата аммония (270 ммоль) и Pd/C (2 г). После перемешивания в течение 17 часов при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют через целит и затем концентрируют досуха. Остаток затем разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSО₄, концентрируют досуха, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/AcOEt) с обеспечением ожидаемого продукта в виде масла.

ИК: v>NH: 3300 см^-1

Синтез 9": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси)фенил)-1-бензофуран-5-амин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 5-бром-1-бензофуран.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.78 (s, 1H, Н фуран); 7.70 (s, 1H, NH); 7.40 (d, 1H, ароматический Н); 7.20 (s, 1H, ароматический Н); 6.95 (dd, 1H, ароматический Н); 6.95 (d, 2H, ароматические Н); 6.80 (d, 1H, Н фуран); 6.70 (d, 2Н, ароматические Н); 0.95 (s, 9Н, ^tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH₃)

ИК: v>NH: 3401 см^-1

Синтез 10": 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-N-(4-метоксифенил)анилин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 1-бром-4-метоксибензол.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 4.52 (s, 1H, NH); 6.95 (d, 2H, ароматические Н); 6.85 (d, (d, 1H, ароматический Н); 7.20 (s, 1H, ароматический Н); 6.95 (dd, 1H, ароматический Н); 6.95 (d, Н, ароматический Н); 6.85 (d, 2H, ароматические Н); 6.70 (d, 2H, ароматические Н); 3.70 (s, 3Н, ОСН₃); 1.00 (s, 9H, ^tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH₃)

Синтез 11": 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-N-[4-(трифторметокси)фенил]анилин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 4-бромфенилтрифторметиловый эфир.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; CDCl₃; 300K): 7.1-6.8 (m, 8Н); 5.70 (s, 1H); 1 (s, 9H); 0.25 (s, 6H)

Синтез 12": трет-Бутил 5-[(4-метилфенил)амино]-1H-индол-1-карбоксилат

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-1H-индол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-метиланилин.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; CDCl₃; 300K): 8.0 (s, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.1-6.9 (m, 6H); 6.45 (d, 1H); 2.25 (s, 3H); 1.65 (s, 9H)

Синтез 13": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-хлор-4-флуороанилин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 4-бром-2-хлор-1-фторбензол.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 8.0 (s, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.0-6.7 (m, 6H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)

Синтез 14"; 4-{[трет-Бутил(диметил)силил}окси}-3-хлор-N-(4-метилфенил)анилин

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на 1-бром-4-метилбензол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Bioorg Med Chem Lett 22 (14), 4839-4843).

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.90 (s, 1H, NH); 7.00 (m, 3H); 6.90 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 1.00 (s, 9H, ^tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH₃)

Синтез 15": 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлор-N-[4-(пропан-2-ил)фенил]анилин

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на 1-бром-4-(пропан-2-ил)бензол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил] окси} анилина на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Bioorg Med Chem Lett 22 (14), 4839-4843).

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.12 (s, 1Н, NH); 7.10 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.85 (m, 1Н); 6.80 (d, 1Н); 2.85 (m, 1Н); 1.25 (d, 6H); 1.05 (s, 9H, ^tBu); 0.25 (s, 6H, SiCH₃)

Синтез 16": трет-Бутил 5-[(4-метилфенил)амино]-1Н-индазол-1-карбоксилат

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-1Н-индазол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-метиланилин.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 8.25 (s, 1Н); 8.15 (s, 1Н); 7.95 (d, 1Н); 7.40 (d, 1Н); 7.30 (dd, 1Н); 7.08 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.65 (s, 9H)

Синтез 17": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-1-метил-1Н-индол-5-амин

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на 5-бром-1-метил-1Н-индол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Bioorg Med Chem Lett 22 (14), 4839-4843).

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.70 (s, 1Н); 7.35 (d, 1Н); 7.25 (s, 1H); 7.28 (d, 1Н); 6.92 (d, 1Н); 6.85 (m, 3H); 6.30 (d, 1Н); 3.75 (s, 3H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)

Синтез 18": трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)амино]-1Н-индол-1-карбоксилат

Методика соответствует способу Стадии В Синтеза 2" с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-1Н-индол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Bioorg Med Chem Lett 22 (14), 4839-4843).

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 8.0 (s, 1Н); 7.9 (d, 1Н); 7.6 (d, 1Н); 7.25 (d, 1Н); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.60 (d, 1Н); 1.60 (s, 9H), 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)

Синтез 19": трет-Бутил 4-(4-метилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат

К раствору 4 г (20 ммоль) трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане добавляют (4-метилфенил)бороновую кислоту (5.4 г; 40 ммоль), триэтиламин (5.6 мл; 40 ммоль) и ацетат меди (3.6 г; 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 часов при температуре окружающей среды и затем в течение 17 часов при нагревании с обратным холодильником. После упаривания досуха, остаток вносят в этилацетат, промывают 1 н. соляной кислотой, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSО₄ и затем концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент CH₂Cl₂/AcOEt). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 6.85 (d, 2H); 6.50 (d, 2H); 5.65 (d, 1Н); 3.85 (m, 2H); 3.35 (m, 1H); 2.90 (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.85 (m, 2H); 1.40 (s, 9H), 1.20 (m, 2H)

Синтез 20": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метилпиперидин-4-амин

К раствору 4-[трет-бутил(диметил)силил]оксианилина (5 г; 22.4 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-она (2.5 г; 22.4 ммоль) в дихлорметане порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия (4.8 г; 22.4 ммоль). После перемешивания в течение 24 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь медленно выливают на раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSО₄, концентрируют досуха и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СH₂Cl₂/МеОН) с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 6.62 (2d, 4H); 3.15 (m, 1H); 2.88-2.18 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 1.98-1.48 (m, 4H); 0.98 (s, 9H); 0.15 (s, 6H).

Синтез 21": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 1-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.68 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.96 (d, 2H); 6.74 (d, 2H); 6.46 (m, 1H); 6.4-6.35 (m, 2H); 3.04 (m, 4H); 2.42 (m, 4H); 2.20 (s, 3Н); 0.95 (s, 9H); 0.16 (s, 6H)

Синтез 22": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-амин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 5-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДMCO-d6; 300K): 7.02 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (m, 4H); 5.45 (s, 1H); 3.85 (s, 4H); 2.78 (s, 3Н); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)

Синтез 23": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-амин

Стадия А: 5-Бром-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол

К суспензии NaH (4.5 г; 112 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) порциями и при 0°С добавляют 5-броминдол (10.4 г; 51 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут при 0°С, порциями добавляют гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (10.4 г; 56 ммоль) в течение 1 часа. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды и затем в течение 5 часов при 80°С реакционную смесь выливают на смесь водного бикарбоната натрия и дихлорметана. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO₄, концентрируют досуха и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент CH₂Cl₂/MeOH) с обеспечением ожидаемого продукта в виде светло-желтого масла.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; CDCl3; 300K): 7.75 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.70 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.45 (m, 4H)

Стадия В: 5-Бром-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на соединение, полученное на Стадии А.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300K): 7.35 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 3Н); 6.70 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.25 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.45 (m, 4H); 1.45 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)

Синтез 24": N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил}окси}фенил)-1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин

Методика соответствует способу Синтеза 2" с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на Стадии В, на 5-бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Heterocycles, 60 (4), 865, 2003).

ИК: v: -NH-: 3278 см^-1; v: ароматические -С=С- фрагменты: 1605 см^-1

Синтез 25": 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-N-фениланилин

К раствору 12 г 4-анилинофенола (64.7 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляют при температуре окружающей среды 6.7 г имидазола (97.05 ммоль) и 11.7 г трет-бутил(хлор)диметилсилана (77.64 ммоль). Все количество перемешивают при 70°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь выливают на воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния, и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/дихлорметан). Указанный в заголовке продукт получают в виде порошка.

¹Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 300°K): 7.84 (s, 1Н NH); 7.17 (t, 2H анилин); 6.98 (d, 2H фенокси); 6.94 (d, 2H анилин); 6.76 (d, 2H фенокси); 6.72 (t, 1Н анилин); 0.95 (s, 9H трет-бутил); 0.15 (s, 6H диметил)

ИК: v: >NH: 3403 см^-1; v: >Ar: 1597 см^-1

Синтез 26": 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил

Стадия А: 4-Бром-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-каубонитрил

Раствор брома (6.58 мл, 0.13 моль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляют по каплям с помощью капельной воронки к раствору 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (15.0 г, 0.12 моль) в уксусной кислоте (300 мл). Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Затем реакционную смесь выливают в лабораторный стакан, содержащий 300 мл воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Его затем растворяют в дихлорметане (300 мл) и органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ м.д.: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)

Стадия В: 4-({4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил

Раствор соединения предшествующей стадии (1.5 г, 7.53 ммоль), 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]анилин (2.02 г, 9.04 ммоль), трет-бутилат натрия (1.45 г, 15.06 ммоль) и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0.13 г, 0.30 ммоль) в толуоле (20 мл) продувают азотом. Добавляют трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.28 г, 0.30 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают при 90°С до тех пор, пока реакция не завершится (контролируют с помощью ТСХ). Нагревание прекращают и температуре смеси дают вернуться к температуре окружающей среды. Добавляют воду (75 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×75 мл). Объединенные органические фазы промывают солевым раствором и затем концентрируют. Сырой продукт абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле смесью этилацетата и гептана (0-30%). Полученный таким способом продукт растворяют в горячем гептане и дают осесть при перемешивании при температуре окружающей среды и затем при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают и операцию повторяют с фильтратом с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J=8.5 Гц, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J=8.7 Гц, 2 H)

¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ м.д.: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27

MS (ESI+): [М+Н]⁺ найдено: 342.3

Амины NHR₃R₄, где R₃ и R₄ каждый независимо друг от друга представляет собой арильную или гетероарильную группу, получают в соответствии со способами, описанными в литературе (Surry D.S. и др., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. и др., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). Реакцию защиты гидрокси функции 4-анилинофенола, описанную в Синтезе 25", можно применять к различным вторичным аминам NHR₃R₄ (согласно определению выше), содержащим одну или несколько гидрокси функций, когда они доступны для приобретения. Альтернативно, вторичные амины, содержащие по меньшей мере один гидрокси заместитель, можно синтезировать непосредственно в защищенной форме, то есть исходя из реагентов, чья гидрокси функция была предварительно защищена. Среди защитных групп, трет-бутил(диметил)силилокси и бензилокси являются особенно предпочтительными.

Среди аминов NHR₃R₄, содержащих гидрокси заместитель, которые используются для синтеза соединений настоящего изобретения, могут быть упомянуты: 4-(4-толуидино)фенол, 4-(4-хлоранилино)фенол, 4-(3-фтор-4-метиланилино)фенол, 4-[4-(трифторметокси)анилино]фенол, 4-[4-гидроксианилино]фенол, {4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]фенил}метанол, 4-(2,3-дигидро-1H-индол-6-иламино)фенол, 4-[(1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1Н-индол-6-ил)амино]циклогексанол, 4-[(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-6-хинолинил)амино]фенол, 4-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-ил)амино]фенол, 4-[4-(диэтиламино)анилино]фенол, 4-(2,3-дигидро-1H-инден-5-иламино)фенол, 4-[(1-метил-1H-индазол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1'-метил-1',2'-дигидроспиро[циклопропан-1,3'-индол]-5'-ил)амино]фенол, 4-[(1,3,3-триметил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[4-метокси-3-(трифторметил)анилино]фенол, 4-[4-(метилсульфанил)-3-(трифторметил)анилино]фенол, 2-фтор-4-[(1-метил-1Н-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-этил-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-этил-2,3-дигидpo-1H-индoл-5-ил)амино]фенол, 4-[(1-изопропил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)амино]фенол, 4-(бутиламино)фенол, 3-[(1-метил-1H-индол-5-ил)амино]-1-пропанол, 4-[(1-метил-1H-индол-5-ил)амино]-1-бутанол, 4-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(3-хлор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2-фторфенил)амино]фенол, 4-[(3-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2,4-дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3,4-дифторфенил)амино]фенол, 3-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-метоксифенил)амино]фенол, 4-[(3,5-дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-хлорфенил)амино]фенол, 4-(пиримидин-2-иламино)фенол, 4-[(пиклобутилметил)амино]фенол, 2-[(4-гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-{[(1-метил-1H-пиразол-4-ил)метил]амино}фенол, 4-[(циклопропилметил)амино]фенол, 4-{[(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)метил]амино}фенол, 4-(бут-2-ин-1-иламино)фенол, 4-(пиразин-2-иламино)фенол, 4-(пиридин-2-иламино)фенол, 4-(пиридазин-3-иламино)фенол, 4-(пиримидин-5-иламино)фенол, 4-(пиридин-3-иламино)фенол, 4-[(3,5-дифтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 4-(пиридин-4-иламино)фенол, 4-[(3-фтор-4-метоксифенил)амино]фенол, 2-(фениламино)пиримидин-5-ол, 5-[(4-гидроксифенил)амино]-2-метоксибензонитрил и 4-{[3-(трифторметил)фенил]амино}фенол.

Гидрокси функцию(-и) вторичных аминов, перечисленных выше, защищают заранее с помощью подходящей защитной группы перед каким-либо сочетанием с производным кислоты - соединения формулы (IV), как определено в предшествующем общем способе.

Синтез 2а: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: Метил 1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-индол-3-карбоксилат

Безводный тетрагидрофуран (200 мл) и метил 1H-индол-3-карбоксилат (20 г, 114.17 ммоль) охлаждают до 0°С, и затем добавляют 60% гидрид натрия в масле (9.12 г, 228 ммоль) и все количество перемешивают в течение 10 минут в атмосфере азота. Добавляют [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (24.25 мл, 137 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом изогексан - смесь изогексан (10%)/этилацетат с обеспечением соединения в виде масла.

ЖХ/МС (C₁₆H₂₃NO₃Si) 306 [М+Н]⁺; RT 2.75 (Метод А), при этом предполагается, что RT означает время удержания

Стадия В: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-индол-3-карбоксамид

К раствору 4-(бензилокси)-N-фениланилина (8.59 г, 31.2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1М, 43 мл, 43 ммоль). Через 10 минут добавляют индол, полученный на Стадии А, в 40 мл тетрагидрофурана, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревают до 50°С в атмосфере азота в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают на силикагеле с градиентом изогексан - смесь изогексан (20%)/этилацетат с обеспечением масла.

ЖХ/МС (C₃₄H₃₆N₂O₃Si) 549 [М+Н]⁺; RT 2.95 (Метод А)

Стадия С: N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

TBAF (1M, 78 мл, 78 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии В, (14.24 г, 25.95 ммоль) и этилендиамина (5.22 мл, 77.85 ммоль) в тетрагидрофуране, и смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и солевым раствором. Органические фазы затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и перемешивают в течение 1 часа с СаСО₃ (6.5 г) и ионно-обменной смолой DOWEX 50WX8-100 (5 г). Смесь затем фильтруют, концентрируют и растирают с эфиром. Твердый продукт выделяют путем фильтрования и сушат в вакууме.

ЖХ/МС (C₂₈H₂₂N₂O₂) 419 [М+Н]⁺; RT 2.36 (Метод А)

Синтез 2b: N,N-Дифенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Синтеза 2а, с заменой 4-(бензилокси)-N-фениланилина, используемого на Стадии В, на N-фениланилин. Продукт получают в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₂₁H₁₆N₂O) 313.2 [М+Н]⁺; RT 2.47 (Метод А)

Синтез 2с: N,N-Дибутил-1H-индол-3-карбоксамид

Дибутиламин (3.14 мл, 18.62 ммоль), DIPEA (1.95 мл, 11.17 ммоль) и HBTU (4.24 г, 11.17 ммоль) добавляют к раствору 1H-индол-3-карбоновой кислоты (1.5 г, 9.31 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NаНСО₃ и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным раствором NaHCO₃, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученное в результате вещество растворяют в дихлорметане и перемешивают с 5 г предварительно промытой МП-карбонатной смолой в течение 20 минут, фильтруют и промывают дихлорметаном и затем концентрируют в вакууме и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в изогексане и затем 3:1, затем 3:2 смеси изогексан : этилацетат с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₁₇H₂₄N₂O) 273 [М+Н]⁺; RT 2.53 (Метод А)

Синтез 2d: N-[4-(Бензилокси)фенил]-5-фтор-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Синтеза 2а, с заменой метил 1Н-индол-3-карбоксилата, используемого на Стадии А, на метил 5-фтор-1H-индол-3-карбоксилат. Продукт получают в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₂₈H₂₁N₂O₂F) 437 [М+Н]⁺; RT 2.71 (Метод А)

Синтез 2е: 6-(Бензилокси)-N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: 1-(Бензолсульфонил)-6-(бензилокси)-3-йод-1Н-индол

Раствор н-бутиллития (4.02 мл, 8.44 ммоль) добавляют к раствору 6-(бензилокси)-1H-индола (942 мг, 4.22 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажденному до -78°С, и затем все количество перемешивают при 0°С в течение 1 часа. Полученный в результате раствор затем переносят с помощью канюли в раствор йода (1.07 г, 4.22 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажденный до -78°С, и полученную в результате смесь перемешивают при 0°С в течение 2 часов. Реакционную смесь инактивируют путем добавления метанола (1 капля), охлаждают до -78°С, и затем добавляют раствор диизопропиламида лития, приготовленный в соответствии со следующим способом: раствор диизопропиламина (0.596 мл, 4.22 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденный до -78°С, обрабатывают раствором н-бутиллития (2.01 мл, 4.22 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа.

После добавления раствора диизопропиламида лития, добавляют фенилсульфонилхлорид (0.565 мл, 4.43 ммоль) и, через 30 минут, реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь инактивируют водой и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и органические фазы промывают раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси этилацетат (10%)/изогексан с обеспечением масла.

ЖХ/МС (C₂₁H₁₆NO₃SI) 490 [М+Н]⁺; RT 2.83 (Метод А)

Стадия В: 1-(Бензолсульфонил)-6-(бензилокси)-N,N-дефенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Раствор н-бутиллития (0.41 мл, 0.82 ммоль) добавляют к раствору йодида, полученного на Стадии А, (200 мг, 0.41 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота, охлажденному до -78°С. Через 5 минут добавляют N,N-дифенилкарбамоилхлорид (142 мг, 0.61 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 90 минут. Реакционную смесь инактивируют водой и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси этилацетат (10%)/изогексан и затем 5:1 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.

ЖХ/МС (С₃₄Н₂₆N₂О₄S) 559 [М+Н]⁺; RT 2.84 (Метод А)

Стадия С: 6-(Бензилокси)-N,N-дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Раствор TBAF (3.63 мл, 3.63 ммоль) добавляют к раствору продукта, полученного на Стадии В, (0.68 г, 1.21 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового облучения при 100°С в течение 45 минут. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом изогексан - 1:2 смесь этилацетат/изогексан с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₂₈H₂₂N₂O₂) 419 [М+Н]⁺; RT 2.62 (Метод А)

Синтез 2f: N-(4-Фторфенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Синтеза 2а, с заменой 4-(бензилокси)-N-фениланилина, используемого на Стадии В, на 4-фтор-N-фениланилин. Продукт получают в виде твердого вещества.

Синтез 2g: N-(4-Метилфенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Синтеза 2а, с заменой 4-(бензилокси)-N-фениланилина, используемого на Стадии В, на 4-метил-N-фениланилин. Продукт получают в виде твердого вещества.

Синтез 3а: 5-(Бензилокси)-2-(3-{(4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-4-метоксибензойная кислота

N-[4-(Бензилокси)фенил]-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид, полученный в Синтезе 2а, (1.17 г, 2.79 ммоль), 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойную кислоту (940 мг, 2.79 ммоль) и карбонат калия (771 мг, 5.58 ммоль) объединяют и суспендируют в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь дегазируют азотом, затем добавляют йодид меди (55 мг, 0.28 ммоль) и все количество нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют 2 М водной HCl. Полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают водой, растворяют в дихлорметане и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до этилацетата с обеспечением продукта в виде пены.

ЖХ/МС (C₄₃H₃₄N₂O₆) 675 [М+Н]⁺; RT 2.89 (Метод А)

Синтез 3b; 2-[6-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1H-индол-1-ил]бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой N-[4-(бензилокси)фенил]-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида на N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамид, полученный в Синтезе 2b, и с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 2-бромбензойную кислоту.

Синтез 3с: 5-(Бензилокси)-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1H-индол-1-ил]-4-метоксибензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой N-[4-(бензилокси)фенил]-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида на N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамид, полученный в Синтез 2b.

Синтез 3d: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)бензойная кислота

Стадия А: 2-[3-(Метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота

Карбонат калия (1.3 г, 9.42 ммоль) и 2-йодбензойную кислоту (1.56 г, 6.28 ммоль) добавляют к раствору метил 1H-индол-3-карбоксилата (1.1 г, 6.28 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и реакционную смесь дегазируют азотом и затем добавляют йодид меди (120 мг, 0.628 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение приблизительно 16 часов и затем дают охладиться до температуры окружающей среды, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Значение рН водной фазы доводят до кислого, используя 2М водный раствор HCl, и снова осуществляют экстрагирование этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до этилацетата с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₁₇H₁₃NO₄) 296 [М+Н]⁺; RT 2.25 (Метод А)

Стадия В: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)бензойная кислота

Бис(триметилсилил)амид лития (1М в ТГФ, 3.1 мл, 3.11 ммоль) добавляют к раствору 4-(бензилокси)-N-фениланилина (570 мг, 2.07 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 минут. Затем к реакционной смеси добавляют раствор соединения, полученного на Стадии А, (610 мг, 2.07 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревают до 50°С в течение приблизительно 16 часов, в течение которых добавляют еще 5.1 мл бис(триметилсилил)амида лития 2-мя порциями. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют и снова экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением масла, которое затем используют без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₃₅H₂₆N₂O₄) 539 [М+Н]⁺; RT 2.72 (Метод А)

Синтез 3е: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-4-метоксибензойная кислота

Стадия А: Метил 2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-метоксибензоат

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на метил 2 бром-4-метоксибензоат.

ЖХ/МС (C₃₇H₃₀N₂O₅) 583 [M+H]⁺; RT 2.85 (Метод А)

Стадия В: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-метоксибензойная кислота

Водный NaOH (2 М, 1 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (314 мг, 0.54 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (1:1, 4 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный в результате раствор подкисляют 2 М водной НСl и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с обеспечением продукта в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (С₃₆Н₂₈N₂O₅) 569 [М+Н]⁺; RT 2.74 (Метод А)

Синтез 3f: 2-[3-(Дифeнилкapбaмoил)-1H-индoл-1-ил]бeнзoйнaя кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3d, с заменой 4-(бензилокси)-N-фениланилина на Стадии В на N-фениланилин.

Синтез 3g: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1H-индол-1-ил]-4-метоксибензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой N-[4-(бензилокси)фенил]-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида на N,N-дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид, полученный в Синтезе 2b, и с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 2-йод-4-метоксибензойную кислоту.

Синтез 3h: 6-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту.

Синтез 3i: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-4-хлорбензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 4-хлор-2-йодбензойную кислоту.

Синтез 3j: 6-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-2-(2-метилпропил)-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 6-бром-2-(2-метилпропил)-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту.

Синтез 3k: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-4-,5-диметоксибензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 2-бром-4,5-диметоксибензойную кислоту.

Синтез 3l: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-4-хлор-5-метоксибензойная кислота

Стадия А: Метил 2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-хлор-5-метоксибензоат

Методика является схожей с методикой Синтеза 3е, с заменой метил 2-бром-4-метоксибензоата на метил 2-бром-4-хлор-5-метоксибензоат.

Стадия В: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-хлор-5-метоксибензойная кислота

Соединение, полученное на Стадии А, (110 мг, 0.18 ммоль) нагревают с обратным холодильником в тетрагидрофуране (2 мл) и 2М водном NaOH (2 мл, 4 ммоль) в течение 1.5 часов. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество наносят на РЕ-АХ колонку, промывают дихлорметаном, и соединение элюируют смесью муравьиная кислота (10%)/дихлорметан и подвергают азеотропной перегонке с толуолом с обеспечением смолы.

ЖХ/МС (C₃₆H₂₇N₂O₅Cl) 603.2 [M+H]⁺; RT 2.58 (Метод А)

Синтез 3m: 7-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)-3-этил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота

Стадия А: Метил 2-бром-4,5-дигидроксибензоат

К раствору метил 2-бром-4,5-диметоксибензоата (2.41 г, 10 ммоль) в дихлорметане, охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляют трибромид бора (1М; 77 мл, 77 ммоль), и температуре реакционной смеси дают вернуться к температуре окружающей среды. Смесь выливают на МеОН (200 мл), охлажденный на бане со льдом, и затем упаривают и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением ожидаемого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки.

ЖХ/МС (С₈Н₇BrO₄) 244 [М-Н]^-; RT 1.82 (Метод А)

Стадия В: Метил 7-бром-3-этил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксилат

К раствору соединения Стадии А (200 мг, 0.81 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют карбонат цезия (792 мг, 2.43 ммоль) и 1,2-дибромбутан (295 мкл, 2.43 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают в микроволновом приборе при 150°С в течение 20 минут. Смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном - смесью 4:1 гексан/этилацетат, с получением ожидаемого продукта в виде масла.

ЖХ/МС (C₁₂H₁₃BrO₄) 301 [М+Н]⁺; RT 2.62 (Метод А)

Стадия С: 7-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-3-этил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3е, с заменой метил 2-бром-4-метоксибензоата на соединение Стадии В.

Синтез 3n: 3-(Бензилокси)-6-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)-карбамоил}-1H-индол-1-ил)-2-хлор-4-метоксибензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 3-(бензилокси)-6-бром-2-хлор-4-метоксибензойную кислоту.

Синтез 3о: 6-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-5-фтор-1H-индол-1-ил)-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту и с заменой соединения Синтеза 2а на соединение Синтеза 2d.

Синтез 3p: 6-[3-(Дифенилкарбамоил)-1H-индол-1-ил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту и с заменой соединения Синтеза 2а на соединение Синтеза 2b.

Синтез 3q: 4-Хлор-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1H-индол-1-ил]бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 2-бром-4-хлорбензойную кислоту и с заменой соединения Синтеза 2а на соединение Синтеза 2b.

Синтез 3r: 4,5-Бис(бензилокси)-2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индол-1-ил)бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3е, с заменой метил 2-бром-4-метоксибензоата на метил 4,5-бис(бензилокси)-2-бромбензоат.

Синтез 3s: 2-[3-(Дибутилкарбамоил)-1H-индол-1-ил]-5-нитробензойная кислота

Раствор соединения Синтеза 2с (250 мг, 0.92 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоата (365.5 мг, 1.84 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) обрабатывают карбонатом калия (317.12 мг, 2.29 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме, разбавляют водой, подкисляют до рН 1 с помощью 2М водной НСl и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество, выделенное в форме кислоты, наносят в сухом состоянии на 20 г колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, затем смесью 1:1 изогексан/этилацетат, затем этилацетатом и в заключение смесью 9:1 этилацетат/метанол. Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют в вакууме и наносят на предварительно промытый 10 г РЕАХ картридж, промывая дихлорметаном, затем метанолом, затем дихлорметаном и элюируя продукт смесью 9:1 дихлорметан/муравьиная кислота, после чего полученную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы затем промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₂₄H₂₇N₃O₅) 438 [М+Н]⁺; RT 2.64 (Метод А)

Синтез 3t: 5-(Бензилокси)-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1H-индол-1-ил]-4-метоксибензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 5-(бензилокси)-2-бром-4-метоксибензойную кислоту и с заменой соединения Синтеза 2а на соединение Синтеза 2b.

Синтез 3u: 5-(Бензилокси)-2-{3-[(4-фторфенил)(фенил)карбамоил]-1H-индол-1-ил}-4-метоксибензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой соединения Синтеза 2а на соединение Синтеза 2f.

Синтез 3v: 5-(Бензилокси)-4-метокси-2-{3-[(4-метилфенил)(фенил)карбамоил]-1H-индол-1-ил}бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 3а, с заменой соединения Синтеза 2а на соединение Синтеза 2g.

Соединения Синтезов 4а, 4b и 4с синтезируют в соответствии с методиками, аналогичными описанным в Синтезах 1" - 26".

Синтез 4а: 4-[(трет-Бyтилдимeтилcилил)oкcи]-N-циклогексиланилин

Синтез 4b: 4-(Бензилокси)-N-бутиланилин

Синтез 4с: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1Н-индол-5-амин

Синтез 5а: N,N-Дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия А: 3-Йод-1H-индазол

Йод (51.56 г, 0.2 моль) и измельченный KOH (8.62 г, 0.375 моль) добавляют к раствору 1H-индазола (12 г, 0.1 моль) в N,N-диметилформамиде (190 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между диэтиловым эфиром и 10% раствором тиосульфата натрия, и затем водную фазу дважды промывают диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и сушат в вакууме с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₇H₅N₂I) 245 [М+Н]⁺; RT 2.13 (Метод А)

Стадия В: 3-Йод-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол

N-Метилдициклогексиламин (18.3 мл, 0.09 моль) и хлорид 2-(триметилсилил)этоксиметила (15.3 мл, 0.09 моль) добавляют к раствору 3-йод-1H-индазола (15 г, 0.06 моль) в тетрагидрофуране (150 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение выходных дней. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и 2М NaOH, и затем органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с градиентом от изогексана до смеси этилацетат (40%)/изогексан с получением продукта в виде масла.

ЖХ/МС (C₁₃H₁₉N₂OSiI) 375 [М+Н]⁺; RT 2.78 (Метод А)

Стадия С: N,N-Дифенил-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол-3-карбоксамид

Раствор соединения, полученного на Стадии В, (5.0 г, 13.36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляют по каплям к раствору безводного тетрагидрофурана (100 мл) и н-бутиллития (2.2 М, 12.15 мл, 26.72 ммоль), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота. Через 5 минут по каплям добавляют раствор дифенилкарбамилхлорида (4.64 г, 20.04 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между водой и этилацетатом, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси этилацетат (25%)/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₂₆H₂₉N₃O₂Si) m/z не наблюдают; RT 2.87 (Метод А)

Стадия D: N,N-Дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Этилендиамин (0.48 мл, 7.16 ммоль) и затем 1М раствор TBAF в тетрагидрофуране (7.16 мл, 7.16 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии С, (3.03 г, 6.82 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (50 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 80°С в течение ночи в атмосфере азота. Добавляют дополнительное количество этилендиамина (0.17 мл, 2.54 ммоль) и TBAF (1.36 мл, 1.36 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще одного часа. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между водой и этилацетат. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Их очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси этилацетат (80%)/изогексан с получением твердого вещества.

ЖХ/МС (С₂₀Н₁₅Н₃О) 314 [М+Н]⁺; RT 2.36 (Метод А)

Синтез 5b: 5-(Бензилокси)-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Синтеза 5а, с заменой 1Н-индазола на Стадии А на 5-(бензилокси)-1Н-индазол.

ЖХ/МС (C₂₇H₂₁N₃О₂) 420 [М+Н]⁺; RT 2.63 (Метод А)

Синтез 5с: 6-Метокси-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Синтеза 5а, с заменой 1H-индазола на Стадии А на 6-(метокси)-1H-индазол.

ЖХ/МС (С₂₁H₁₇N₃O₂) 344 [М+Н]⁺; RT 2.33 (Метод А)

Синтез 5d: N,N-Дибутил-1H-индазол-3-карбоксамид

DIPEA (1.1 мл, 6.16 ммоль) и дибутиламин (627 мкл, 3.70 ммоль) и затем HBTU (1.4 г, 3.70 ммоль) добавляют к раствору 1H-индазол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 3.08 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Добавляют дополнительное количество дибутиламина (2.61 мл, 15.4 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 48 часов. Реакционную смесь инактивируют водой, концентрируют и затем разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и органические фазы экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до смеси 9:1 изогексан/этилацетат, и затем до смеси 3:1 изогексан/этилацетат, с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (С₁₆Н₂₃N₃О) 274 [M+H]⁺; RT 2.51 (Метод А)

Синтез 5е: Этил 6-(бензилокси)-1H-индазол-3-карбоксилат

Стадия А: 6-(Бензилокси)-3-йод-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол

Методика является схожей с методикой Стадий А-В Синтеза 5а, с заменой 1H-индазола, используемого на Стадии А, на 6-(бензилокси)-1H-индазол.

Стадия В: 6-(Бензилокси)-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол-3-карбоновая кислота

Раствор соединения, полученного на Стадии А, (0.97 г, 2.02 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к раствору тетрагидрофурана (10 мл), охлажденному до -78°С, и н-бутиллития (2.5 М, 1.62 мл, 4.04 ммоль), и затем всему количеству дают нагреться снова до температуры окружающей среды в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют еще 0.41 мл н-бутиллития и смесь перемешивают в течение 30 минут, и затем снова охлаждают до -78°С. Добавляют измельченный твердый диоксид углерода и затем реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь инактивируют водой и рН доводят до 4 с помощью 2М НСl, смесь экстрагируют этилацетатом и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество наносят на РЕ-АХ колонку, промывают метанолом, и соединение элюируют смесью 5:1 дихлорметан/уксусная кислота с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₂₁H₂₆N₂O₄Si) 397.1 [М-Н]^-; RT 2.69 (Метод А)

Стадия С: Этил 6-(бензилокси)-1Н-индазол-3-карбоксилат

Серную кислоту (0.25 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии В, (76 мг, 0.19 ммоль) в этаноле (5 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивают 2н. NaOH и затем экстрагируют этилацетатом и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (С₁₇Н₁₆N₂O₃) 297.1 [М+Н]⁺; RT 2.47 (Метод А)

Синтез 6а: 6-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

Раствор N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамида, полученного в Синтезе 5а, (300 мг, 0.96 ммоль), карбоната калия (200 мг, 1.44 ммоль) и 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (235 мг, 0.96 ммоль) дегазируют в N,N-диметилформамиде (3 мл) азотом, и затем добавляют йодид меди(1) (20 мг, 0.096 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 4.5 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с градиентом от дихлорметан до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде масла.

ЖХ/МС (C₂₈H₁₉N₃O₅) 478 [М+Н]⁺; RT 2.54 (Метод А)

Синтез 6b: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1H-индазол-1-ил]-5-нитробензойная кислота

Стадия А: Метил 2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-нитробензоат

Карбонат калия (514 мг, 3.72 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного в Синтезе 5а, (777 мг, 2.48 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоата (593 мг, 2.98 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) и реакционную смесь нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и вносят в этилацетат, промывают солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси 6:1 изогексан/этилацетат и затем в смеси 2:1 изогексан/этилацетат с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₂₈H₂₀N₄O₅) 493 [М+Н]⁺; RT 2.69 (Метод А)

Стадия В: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-нитробензойная кислота

2 н. NaOH (8 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (816 мг, 1.66 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 2М НСl и продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества, который используют непосредственно, без дополнительной очистки, на следующей стадии.

ЖХ/МС (C₂₇H₁₈N₄O₅) 479 [М+Н]⁺; RT 2.5 (Метод А)

Синтез 6с: 2-[6-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1H-индазол-1-ил]бензойная кислота

Стадия А: 2-[6-(Бензилокси)-3-(этоксикарбонил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота

Йодид меди (I) (15 мг, 0.081 ммоль) и 2-бромбензойную кислоту (196 мг, 0.973 ммоль) добавляют к соединению, полученному в Синтезе 5е, (240 мг, 0.811 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и карбонату калия (160 мг, 1.217 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток вносят в этилацетат и промывают последовательно водой и солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии в смеси 96:4 дихлорметан/метанол с обеспечением масла.

ЖХ/МС (C₂₄H₂₀N₂O₅) 417 [М+Н]⁺; RT 2.55 (Метод А)

Стадия В: 2-[6-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил/бензойная кислота

н-Бутиллитий (2.5 М, 0.2 мл, 0.49 ммоль) добавляют к раствору N-фениланилина (83 мг, 0.49 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°С, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 часа. Соединение, полученное на Стадии А, (68 мг, 0.163 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), охлаждают до -78°С и добавляют раствор N-фениланилина. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды. Через 1.5 часа реакционную смесь инактивируют водой и нейтрализуют 2М НСl. Органические фазы экстрагируют этилацетатом и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии в смеси 96:4 дихлорметан/метанол.

ЖХ/МС (C₃₅H₂₆N₂O₄) 540 [М+Н]⁺; RT 2.67 (Метод А)

Синтез 6d: 2-[3-(Дибутилкарбамоил)-1H-индазол-1-ил]бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 6а, с заменой соединения Синтеза 5а на соединение Синтеза 5d и 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-йодбензойную кислоту.

Синтез 6е: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1H-индазол-1-ил]бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 6а, с использованием 2-йодбензойной кислоты.

Синтез 6f: 2-(3-{(4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1H-индазол-1-ил)бензойная кислота

Стадия А: 2-[3-(Этоксикарбонил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота

Карбонат калия (218 мг, 1.58 ммоль) и 2-йодбензойную кислоту (313 мг, 1.26 ммоль) добавляют к раствору этил 1H-индазол-3-карбоксилата (200 мг, 1.05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл). Раствор дегазируют азотом и затем добавляют йодид меди (I) (20 мг, 0.11 ммоль), после чего все количество нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и 2М НСl и затем органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с обеспечением масла, которое очищают с помощью РЕ-АХ колонки, предварительно промытой метанолом. Соединение вносят в минимальное количество метанола с несколькими каплями триэтиламина. Колонку промывают метанолом и продукт элюируют смесью муравьиная кислота (10%)/дихлорметан с обеспечением масла, которое используют непосредственно без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₁₇H₁₄N₂O₄) 311 [М+Н]⁺; RT 2.22 (Метод А)

Стадия В: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота

LiHMDS (0.8 мл, 0.8 ммоль) добавляют к раствору 4-(бензилокси)-N-фениланилина (0.15 г, 0.53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут. Добавляют раствор соединения, полученного на Стадии А, (0.17 г, 0.53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и реакционной смеси снова дают нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревают до 50°С в течение выходных дней. Добавляют дополнительное количество LiHDMS (0.80 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение еще 4 часов. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и затем органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением масла, которое используют непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.

ЖХ/МС (C₃₄H₂₅N₃O₄) 538 [М-Н]^-; RT 2.72 (Метод А)

Синтез 6g: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-6-метокси-1H-индазол-1-ил]бензойная кислота

Методику Синтеза 6а применяют для соединения, полученного в Синтезе 5с, в присутствии 2-йодбензойной кислоты при нагревании при 140°С.

Синтез 6h: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-6-гидрокси-1H-индазол-1-ил]бензойная кислота

Соединение Синтеза 6g (464 мг, 1 ммоль) в виде раствора в дихлорметане (20 мл), охлажденного до 0°С, в атмосфере азота обрабатывают по каплям трибромидом бора (1М, 0.95 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метанолом и нейтрализуют триэтиламином и затем концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают разбавленной НСl, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан - смесь метанол (8%)/дихлорметан с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (С₂₇Н₁₉N₃O₄) 450 [М+Н]⁺; RT 2.34 (Метод А)

Синтез 6i: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-6-гидрокси-1H-индазол-1-ил]бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 6а, с использованием 5-(бензилокси)-2-бром-4-метоксибензойной кислоты.

Синтез 6j: 2-[5-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1H-индазол-1-ил]бензойная кислота

Методика является схожей с методикой Синтеза 6а, с заменой соединения Синтеза 5а на соединение Синтеза 5b и 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-йодбензойную кислоту.

Пример 1. Гидрохлорид 1-(2-{[(3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N,N-дибyтил-5-мeтил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Стадия А: трет-Бутил {[(3S)-2-{2-[4-(дибутилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со Стадиями А-С способа Примера 8, используя трет-бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат (см. Синтез 1') на Стадии А и N,N-дибутиламин на Стадии С.

Стадия B: Гидрохлорид 1-(2-{[(3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N,N-дибутил-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида

Трифторуксусную кислоту (10 молярных эквивалентов) добавляют по каплям к раствору NH-Boc соединения Стадии А в дихлорметане (10 мл/ммоль), охлажденному до 0°С. Все количество понемногу перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, дважды вносят в толуол и упаривают совместно с ним, и затем концентрируют досуха. Остаток затем растворяют в дихлорметане. Эту органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Полученный остаток затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана. Все количество охлаждают до 0°С и добавляют 1М раствор HCl/Et₂O (2 молярных эквивалента). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды, концентрируют досуха, вносят в смесь СН₃СН/Н₂О и лиофилизуют при низкой температуре с получением ожидаемого продукта.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.32:69.32; %Н=7.69:7.68; %N=10.43:10.43; %Cl=6.6:6.79; %Cl-=6.6:6.66

Соединения Примеров 2-4 получают в соответствии со способом Примера 1, используя подходящий амин NHR₃R₄.

Пример 2. Гидрохлорид 1-(2-{[(3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-бутил-5-метил-N-(2-фенилэтил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.84:71.44; %Н=7.06:6.73; %N=9.57:9.42; %Cl-=6.06:6.16

Пример 3. 1-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-бyтил-5-мeтил-N-(3-фeнилпpoпил)-1H-пиppoл-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.16:70.89; %Н=7.23:6.96; %N=9.35:9.21; %Cl-=5.92:8.01

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₆H₄₂N₄O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 563.3386

[M+H]⁺ найдено: 563.3373

Пример 4. Гидрохлорид 1-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-бутил-5-метил-N-(4-фенилбутил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.47:73.11; %Н=7.4:6.95; %N=9.14:9.03; %Сl-=5.78:5.81

Пример 5. Трифторацетат 1-(2-{[(3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-N,N-дифенил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Стадия А: трет-Бутил {[(3S)-2-{2-[4-(дифенилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом Примера 8, используя трет-бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат (см. Синтез 1') на Стадии А и N-фениланилин на Стадии С.

Стадия В: Трифторацетат 1-(2-{[(3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-N,N-дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида

Раствор NH-Boc соединения Стадии А в дихлорметане охлаждают до 0°С. К нему по каплям добавляют 10 молярных эквивалентов трифторуксусной кислоты. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов, пока исходное вещество не исчезает полностью. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, дважды вносят в толуол и упаривают совместно с ним до внесения в смесь ацетонитрил/Н₂О, и в заключение лиофилизуют.

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₅H₃₂N₄O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 541.2604

[М+Н]⁺ найдено: 541.2612

Пример 6. 1-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-гидроксифенил)-5-метил-N,N-дифенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил {[(3S)-2-{4-(бензилокси)-2-[4-(дифенилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 8, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 2, и трет-бутил [(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат, полученный в Синтезе 1', и N-фениланилин на Стадии С.

Стадия В: трет-Бутил {[(3S)-2-{2-[4-(дифенилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-4-гидроксибензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение Стадии А растворяют в метаноле (5 мл/ммоль) и добавляют Pd/C (10 мас. %). После выдерживания в течение одной ночи под давлением водорода 1 бар, реакционную смесь фильтруют, промывают этанолом. Фильтрат концентрируют досуха. Получают целевой продукт, который используют на следующей стадии без очистки.

Стадия С: 1-(2-{[(3S)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-гидроксифенил)-5-метил-N,N-дифенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Трифторуксусную кислоту (10 молярных эквивалентов) добавляют по каплям к раствору NH-Boc промежуточного соединения в дихлорметане (10 мл/ммоль), охлажденному до 0°С. Все количество затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха, дважды вносят в толуол и упаривают совместно с ним, и затем концентрируют досуха. Остаток затем растворяют в дихлорметане. Эту органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и затем насыщенным раствором NaCl, сушат над MgSO₄ и концентрируют досуха. Полученный остаток затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана. Все количество охлаждают до 0°С, и добавляют 1М раствор HCl/EtO₂ (2 молярных эквивалента). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды, концентрируют досуха, вносят в смесь CH₃CN/H₂O и лиофилизуют при низкой температуре с получением ожидаемого продукта.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=75.52:74.91; %Н=5.79:5.17; %N=10.06:10.07

Пример 7. Гидрохлорид 1-(2-{[(3S)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-гидроксифенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 6 с заменой N-фениланилина на 4-бензилокси-N-фениланилин.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.01:67.55; %H=5.46:4.86; %N=9.2:9.26; %Cl-=5.82:6.56

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₅H₃₂N₄O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 573.2502

[M+H]⁺ найдено: 573.2493

Пример 8. 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Стадия А: Этил 1-(2-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат

К раствору 1.7 г кислоты, полученной в Синтезе 1, (6.3 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавляют 2 г N,N-диметил-1-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанамина (7.6 ммоль), 4 мл N,N,N-триэтиламина (28.5 ммоль), 1.46 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (EDC) (7.6 ммоль) и 1.03 г гидроксибензотриазола (НОВТ) (7.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем выливают на насыщенный водный раствор NаНСО₃ и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде порошка.

ИК: v: >C=O 1703 см^-1 сложный эфир; v: >C=O 1630 см^-1 амид; v: CHN 2768 см^-1 полоса Больмана

Стадия В: 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат лития

Соединение Стадии А (0.5 г; 1.1 ммоль) растворяют в 4 мл диоксана. Добавляют раствор LiOH (50 мг; 1.2 ммоль) в воде (1 мл). Все количество нагревают в микроволновом приборе в течение 70 минут при 140°С (мощность 100 Вт). После охлаждения до температуры окружающей среды, реакционную смесь упаривают досуха и используют как таковую на следующей стадии.

RMH¹Н: δ: (400 МГц; ДМСО-d6; 353K): 7.6-6.8 (m, 9Н, арилы +1Н пиррол); 6.05 (sl, 1Н, пиррол); 5.0-4.0 (m, 3Н, С_{третичный} THIQ +2С_{вторичный} THIQ); 2.68 (m, 2Н С_{вторичный} THIQ); 2.2-1.8 (m, 11Н, NMe₂+CH₂N+СН₃ пиррол)

ИК: v: >С=O 1626 см^-1 амид; v: >C=O-O 1573 см^-1

Стадия С: N-[4-(Бензилокси)фенил]-1-(2-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

К суспензии 475 мг (1.1 ммоль) карбоксилата лития, полученного на Стадии В, в 10 мл дихлорметана добавляют 0.3 мл (3.4 ммоль) оксалилхлорида и каплю ДМФА. После перемешивания в течение 3 часов, реакционную смесь концентрируют досуха и затем вносят в дихлорметан (10 мл). Этот раствор затем выливают на дихлорметановый раствор (10 мл), содержащий соединение из Синтеза 1" (470 мг; 1.7 ммоль) и пиридин (0.15 мл; 1.7 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов. После охлаждения смесь выливают на насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 350K): 7.6-6.3 (m, 23H, ароматические Н); 5.5 (sl, 1Н, Н пиррол); 5.05 (s, 2Н, бензильные Н); 4.0-5.0 (m, 3Н, Н THIQ); 2.9-2.5 (m, 2Н, Н THIQ); 2.3-1.6 (m, 8H, NME₂+CH₂N); 1.85 (sl, 3Н, СН₃ пиррол)

ИК: v: >С=O: 1623 см^-1 амид

Стадия D: 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

К раствору продукта, полученного на Стадии С, (510 мг; 0.75 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют циклогексен (0.5 мл) и Pd/C с 10% Pd (100 мг). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. После охлаждения и фильтрования через фильтр Whatman®, фильтрат концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде бесцветной пены.

¹H ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-d6; 350K): 9.5 (sl, 1H, ОН); 7.55-6.3 (m, 14H, ароматические Н+H пиррол); 6.9 (d, 2H, ароматические Н); 6.67 (d, 2H, ароматические Н); 5.50 (s, 1H, Н пиррол); 4.80 (m, 1H, Н THIQ); 4.15 (m, 2H, Н THIQ); 2.80 (m, 2H, Н THIQ); 2.3-1.6 (m, 11H, NMe₂+CH₂N+СН₃ пиррол).

ИК: v: ОН (H₂O) и ОН (фенол): 3500-2200 см^-1; v: >C=O: 1630 см^-1 амид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=76:75.62; %Н=6.21:5.83; %N=9.58:9.68

Пример 9. 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолии-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N,N-бис(4-метоксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Соединение получают в соответствии со Стадиями А - С способа Примера 8, используя 4-метокси-N-(4-метоксифенил)анилин на Стадии С.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=74.5:73.91; %Н=6.41:6.06; %N=8.91:8.9

Пример 10. 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(1H-индoл-5-ил)-5-мeтил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Соединение получают в соответствии со Стадиями А - С способа Примера 8, используя соединение Синтеза 3" на Стадии С. Защиту с 1H-индол-5-ильной группы затем снимают с помощью метанольного раствора гидроксида калия в соответствии с протоколом Стадии В Примера 48.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=77.08:76.34; %Н=6.14:5.76; %N=11.52:11.3

Пример 11. 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(1H-индол-6-ил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Соединение получают в соответствии со Стадиями А - С способа Примера 8, используя соединение Синтеза 4" на Стадии С. Защиту с 1H-индол-5-ильной группы затем снимают с помощью метанольного раствора гидроксида калия в соответствии с протоколом Стадии В Примера 48.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=77.08:76.59; %Н=6.14:5.63; %N=11.52:11.01

Пример 12. 1-[2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-5-(трифторметил)фенил]-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Стадия А: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-[2-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-(трифторметил)фенил]-5-метил-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со Стадиями А - С способа Примера 8, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 3, и на Стадии С соединение Синтеза 25".

Стадия В: 1-[2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-(трифторметил)фенил]-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

К раствору 2.3 ммоль соединения, полученного на Стадии А, в 4 мл метанола добавляют 0.646 г (11.5 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 8 мл метанола. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно 1 н. раствором НСl, насыщенным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором NaCl до достижения нейтрального рН. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный таким способом сырой продукт очищают на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке продукта.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.93:69.34; %Н=5.4:5.09; %N=8.58:8.09

Пример 13. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 4.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.78:69.85; %Н=5.7:5.39; %N=9.05:8.54

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₇H₃₅³⁵ClN₄O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 619.2476

[М+Н]⁺ найдено: 619.2458

Пример 14. 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 5.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.74:72.75; %H=5.85:5.73; %N=9.3:9

Пример 15. 1-(5-Гидрокси-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 7, используя (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 2'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.97:68.74; %Н=5.79:5.65; %N=8.25:8.16; %Cl=-5.22:4.74

Пример 16. 1-(4,5-Дибром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 6, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=60.24:59.6; %Н=4.93:4.56; %N=8.78:8.31; %Br=20.04:19.65

Пример 17. 1-(5-Гидрокси-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)мeтил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 7, используя на Стадии А (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=65.93:66.7; %H=5.95:5.61; %N=9.61:9.72; %Cl-=9.73:7.55

Пример 18. 1-(3-Хлор-2-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 7.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.78:70.82; %Н=5.7:5.31; %N=9.05:8.89

Пример 19. N-(4-Гидроксифенил)-5-метил-1-[2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-4-(трифторметокси)фенил]-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 8, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.04:67.57; %Н=5.57:5.48; %N=9.68:9.73

Пример 20. 1-(4,5-Дифтор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 9, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.09:70.09; %Н=5.82:5.28; %N=10.36:10.24

Пример 21. 1-(5-Фтор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 5, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.04:72.28; %Н=6.13:5.73; %N=10.65:10.52

Пример 22. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Пример 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 10, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=66.85:66.38; %Н=5.61:5.41; %N=9.74:9.73; %Br=11.12:11.09

Пример 23. 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Стадия A: трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил){[1-(2-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-ил]карбонил}амино]-1Н-индол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со Стадиями А - С способа Примера 8, с заменой соединения Синтеза 1" на соединение Синтеза 5".

Стадия В: 1-(2-{[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Защиту с продукта Стадии А снимают в соответствии с протоколом Стадии В Примера 48.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=75.1:72.56; %Н=5.98:5.42; %N=11.23:10.71

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₉H₃₇N₅O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 624.2975

[M+H]⁺ найдено: 624.2994

Пример 24. N-(4-Гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 11, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₁H₄₁N₅O₅

[М+H]⁺ рассчитано: 684.3186

[М+Н]⁺ найдено: 684.3163

Соединения Примеров 25-27 получают в соответствии со способом Примера 13, используя подходящее 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое соединение и подходящий амин NHR₃R₄.

Пример 25. 1-(4-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.26:69.72; %Н=5.98:5.35; %N=10.39:10.09

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₄₀³⁵ClN₅O₃

[M+H]⁺ рассчитано: 674.2898

[М+Н]⁺ найдено: 674.2873

Пример 26. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.26:70.06; %H=5.98:5.19; %N=10.39:10.05; %Cl=5.26:5.49

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₄₀³⁵ClN₅O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 674.2898

[М+Н]⁺ найдено: 674.2878

Пример 27. Гидрохлорид N-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=64.48:65.67; %Н=5.41:5.4; %N=9.4:9.45; %Cl=14.27:11.82

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₃₉³⁵Cl₂N₅O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 708.2508

[M+H]⁺ найдено: 708.2509

Пример 28. 1-(5-Хлор-4-фтор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)мeтил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 12, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.4:68.27; %Н=5.68:5.08; %N=10.12:9.81

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₃₉³⁵ClFN₅O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 692.2804

[М+Н]⁺ найдено: 692.2818

Пример 29. 1-(4-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 13, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=66.85:64.98; %Н=5.61:5.2; %N=9.74:9.38

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₄₀⁷⁹BrN₅O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 718.2393

[M+H]⁺ найдено: 718.2380

Пример 30. N,N-бис(4-Хлорфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 14, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3', и подходящий амин NHR₃R₄.

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₄Н₃₉Cl₂N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 772.2457

[М+Н]⁺ найдено: 772.2477

Пример 31. N-(4-Хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Стадия А: Метил 1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат

Способ, описанный на Стадии А Примера 8, применяют с использованием кислоты, полученной в Синтезе 14, и (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в Синтезе 3'.

Стадия В: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-N-(4-хлорфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Способ, описанный в Стадиях В и С Примера 8, применяют с заменой на Стадии С 4-бензилокси-N-фениланилина на 4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-N-(4-хлорфенил)анилин.

Стадия С: N-(4-Хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

0.32 мл молярного раствора фторида тетрабутиламмония (0.32 ммоль) добавляют к суспензии 250 мг (0.29 ммоль) продукта, полученного на Стадии В, в 1.5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=70.06:69.54; %Н=5.34:4.93; %N=9.28:9.29

Соединения Примеров 32-36 получают в соответствии со способом Примера 31, используя подходящий амин NHR₃R₄.

Пример 32. N-(4-Гидроксифенил)-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.65:73.41; %Н=5.91:5.47; %N=9.54:9.58

Пример 33. N-Бутил-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%C=72.08:71; %Н=6.48:6.06; %N=10.01:10.02

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₂H₄₅N₅O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 700.3499

[М+Н]⁺ найдено: 700.3495

Пример 34. N-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.63:69.22; %H=5.46:4.77; %N=9.49:9.36

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₄Н₄₀FN₅O₅

[M+H]⁺ рассчитано: 738.3092

[М+Н]⁺ найдено: 738.3083

Пример 35. N-(4-Фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.63:69.88; %Н=5.46:4.72; %N=9.49:9.5

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₀FN₅O₅

[M+H]⁺ рассчитано: 738.3092

[М+Н]⁺ найдено: 738.3086

Пример 36. N-(4-Хлорфеиил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(2-фенилэтил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.1:71.1; %Н=5.79:5.25; %N=9.14:9.34

Пример 37. N-(4-Гидроксифенил)-N-(1-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}амино]-1Н-индол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со Стадиями А - В способа Примера 31, заменяя соединение Синтеза 6" на соединение Синтеза 5".

Стадия В: N-(4-Гидроксифенил)-N-(1Н-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

135 мг (2.5 ммоль) KOH добавляют к раствору 0.49 ммоль продукта, полученного на Стадии А, в 5 мл метанола. После перемешивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь концентрируют, обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСО₃ и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.81:72.42; %Н=5.58:5.34; %N=11.07:10.84

Пример 38. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(3aR,6aS)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1H)-илметил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидроксифенил)-5-мeтил-N-фeнил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 13, и (3S)-3-[(3аR,6аS)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 4'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.13:67.94; %Н=5.66:5.25; %N=7.68:7.46; %Br=10.95:10.49

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₂H₄₁⁷⁹BrN₄O₃

[M+H]⁺ рассчитано: 729.2440

[М+Н]⁺ найдено: 729.2454

Соединения Примеров 39-41 получают в соответствии со способом Примера 31, используя подходящий амин NHR₃R₄.

Пример 39. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(3-феноксифенил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.97:71.81; %Н=5.59:5.26; %N=8.63:8.1

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₅₀H₄₅N₅O₆

[М+Н]⁺ рассчитано: 812.3448

[М+Н]⁺ найдено: 812.3431

Пример 40. N-(4-Гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(2-фенилэтил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.88:72.92; %H=6.06:5.64; %N=9.36:9.38

Пример 41. N,N-бис(4-Гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.82:70.67; %Н=5.62:5.33; %N=9.52:8.97

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₁N₅O₆

[М+Н]⁺ рассчитано: 736.3135

[M+H]⁺ найдено: 736.3138

Пример 42. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 10, и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 2'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=66.38:65.51; %H=5.28:4.91; %N=7.94:7.95; %Br=11.32:10.2

Соединения Примеров 43-45 получают в соответствии со способом Примера 31, используя подходящий амин NHR₃R₄.

Пример 43. N-(1-Бензотиофен-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%C=71.21:66.87; %Н=5.33:4.87; %N=9.03:8.3; S=4.13:5.03

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₆H₄₁N₅O₅S

[М+Н]⁺ рассчитано: 776.2907

[М+Н]⁺ найдено: 776.2922

Пример 44. N-(1-Бензофуран-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.71:70.11; %Н=5.44:5.08; %N=9.22:8.78

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₆H₄₁N₅O₆

[М+Н]⁺ рассчитано: 760.3135

[М+Н]⁺ найдено: 760.3135

Пример 45. N-(4-Гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.04:70.78; %Н=5.74:5.26; %N=10.87:10.28

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₇H₄₄N₆O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 773.3451

[М+Н]⁺ найдено: 773.3459

Пример 46. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 10, (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3', и соединение Синтеза 5".

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=66.58:64.54; %Н=5.45:4.96; %N=11.09:10.48; %Br=10.55:10.02

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₂H₄₁⁷⁹BrN₆O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 757.2502

[М+Н]⁺ найдено: 757.2480

Пример 47. N-(2,3-Дигидро-1H-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 31, используя подходящий амин NHR₃R₄.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.61:70.73; %Н=5.83:5.16; %N=11.05:10.51

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₆H₄₄N₆O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 761.3451

[М+Н]⁺ найдено: 761.3418

Пример 48. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидpoкcифeнил)-N-(1H-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил 5-[{[1-(5-бром-2-{[(3S)-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-1H-индол-3-ил]карбонил}(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1H-индол-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 37, используя кислоту, полученную в Синтезе 15.

Стадия В: 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

135 мг (2.5 ммоль) KOH добавляют к раствору 495 мг (0.49 ммоль) продукта, полученного на Стадии А, в 5 мл метанола. После перемешивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь концентрируют, обрабатывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.09:66.77; %Н=5.21:4.73; %N=10.59:10.29; %Br=10.07:9.76

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₅H₄₁⁷⁹BrN₆O₃

[M+H]⁺ рассчитано: 793.2502

[М+Н]⁺ найдено: 793.2539

Если не указано иное, соединения следующих Примеров синтезируют в соответствии со способом Примера 31, используя на Стадии A: (i) соответствующую кислоту, полученную в соответствии с одним из Синтезов 1-22, и (ii) соответствующее тетрагидроизохинолиновое соединение, полученное в соответствии с одним из Синтезов 1'-12' и, на Стадии В: (iii) подходящий амин NHR₃R₄ (неполный перечень предложен в Синтезах 1" - 26"). Полученные таким способом соединения можно выделить в форме гидрохлорида, используя протокол образования соли с использованием метанольного эфира, который представлен в конце Стадии С Примера 1.

Пример 49. N-(4-Гидроксифенил)-N-(4-метоксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.08:71.86; %Н=5.78:5.49; %N=9.34:9.31

Пример 50. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=65.22:65.4; %Н=5.34:4.89; %N=9.51:9.53; %Br=10.85:10.86

Пример 51. N-(4-Гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.24:67.28; %Н=5.02:4.73; %N=8.71:8.78

Пример 52. N-(3-Фтop-4-мeтилфeнил)-N-(4-гидpoкcифeнил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.89:71.45; %Н=5.63:5.15; %N=9.31:9.34

Пример 53. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(4-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.21:67.28; %Н=5.78:5.62; %N=9.56:9.49; %Br=10.91:10.87

Пример 54. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N,N-биc(4-гидpoкcифeнил)-1H-индoл-3-кapбoкcaмид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%C=67.01:66.03; %Н=5.23:5.23; %N=9.09:8.74

Пример 55. N-(1Н-Индол-5-ил)-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=74.58:73.82; %Н=5.86:5.69; %N=11.1:10.87

Пример 56. N-(3,4-Дифторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.92:69.53; %H=5.2:4.98; %N=9.27:9.07

Пример 57. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-метилфенил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.75:68.42; %Н=5.51:5.88; %N=9.11:8.83; %Br=10.39:10.16

Пример 58. Гидрохлорид N-(3-хлор-4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=65.35:66.91; %Н=4.99:4.83; %N=8.66:8.8; %Cl=8.77:7.03; %Cl-=4.38:2.37

Пример 59. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%H=4.98:5.64; %N=8.87:8.4; %С=65.45:65.99

Пример 60. 4-[(4-Метилфенил){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-ил]карбонил}амино]фенилацетат

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено)

%С=72.76:71.25; %Н=5.85:5.71; %N=9.03:8.92

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₇H₄₅N₅O₆

[М+Н]⁺ рассчитано: 776.3448

[М+Н]⁺ найдено: 776.3398

Пример 61. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N,N-биc(4-гидpoкcифeнил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=65.39:63.91; %Н=5.49:5.43; %N=9.53:9.12

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₄₀⁷⁹BrN₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 734.2342

[M+H]⁺ найдено: 734.2298

Пример 62. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=63.79:63.87; %Н=5.22:5.13; %N=9.3:9.58

Пример 63. Гидрохлорид N-(3-хлор-4-гидроксифенил)-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=64.25:64.13; %Н=5.27:5.01; %N=8.33:8.18; %Cl-=8.43:7.25

Пример 64. Гидрохлорид N-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]кapбoнил}-1,3-бeнзoдиoкcoл-5-ил)-N-[4-(пpoпaн-2-ил)фeнил]-1H-индoл-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%C=64.94:65.36; %Н=5.57:5.2; %N=8.06:7.95; %Cl-=8.16:6.8

Пример 65. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-xлopфeнил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.79:67.6; %H=5.55:5.52; %N=9.88:9.98

Пример 66. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.4:68.97; %H=5.68:5.64; %N=10.12:10.08

Пример 67. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N,N-бис(4-гидроксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.6:69.52; %Н=5.84:5.73; %N=10.15:10.31

Пример 68. Гидрохлорид N-(1H-индазол-5-ил)-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=66.5:66.14; %Н=5.46:5.3; %N=11.8:11.86; %Cl-=8.53:8.06

Пример 69. Гидрохлорид 1-(5-бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=62.73:63.57; %Н=5.15:5.04; %N=9.54:9.64; %Cl-=8.05:6.7

Пример 70. Гидрохлорид 1-(5-бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)мeтил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=61.14:62.23; %Н=5.37:5.27; %N=9.95:10.13; %Cl-=8.39:7

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₄₃⁷⁹BrN₆O₃

[M+H]⁺ рассчитано: 771.2658

[М+Н]⁺ найдено: 771.2645

Пример 71. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-фтopфeнил)-N-(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=66.84:66.66; %Н=5.09:5.23; %N=9.06:8.81; %Br=10.34:9.95

Пример 72. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидpoкcифeнил)-N-(1H-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 37, используя кислоту, полученную в Синтезе 16.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.13:71.39; %Н=5.51:5.45; %N=11.22:10.75; %Cl=4.73:5.46

Пример 73. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N,N-бис(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.11:70.47; %Н=5.55:5.45; %N=9.64:9.44

Пример 74. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-метилфенил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.96:72.95; %Н=5.84:5.74; %N=9.67:9.57

Пример 75. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-фтopфeнил)-N-(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=70.92:70.28; %Н=5.4:5.29; %N=9.62:9.44

Пример 76. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.35:69.01; %Н=5.28:5.16; %N=9.4:9.17; %Cl=9.52:9.74

Пример 77. Гидрохлорид 1-(5-хлор-4-фтор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=63.12:63.39; %H=5.42:5.16; %N=10.27:10.04; %Cl=13:12.21; %Cl-=8.67:7

Пример 78. Гидрохлорид 1-(5-хлор-4-фтор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=64.68:64.96; %Н=5.19:4.89; %N=9.84:9.63; %Cl=12.45:12.01; %Cl-=8.3:6.83

Пример 79. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%C=64.78:63.92; %Н=4.92:4.98; %N=8.99:8.97; %Br=10.26:10.8

Пример 80. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)мeтил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}фeнил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.06:66.99; %Н=5.84:5.75; %N=10.35:10.1; %Br=9.84:9.81

Пример 81. Гидрохлорид N-(3-хлор-4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=64.13:64.93; %Н=5.15:4.92; %N=9.55:9.57; %Cl=12.08:11; %Cl-=8.06:6.45

Пример 82. Гидрохлорид N-(3-хлор-4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=63.78:64.52; %Н=5:4.87; %N=9.7:9.72; %Cl=12.28:11.49; %Cl=-=8.19:6.77

Пример 83. N,N-бис(4-Гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=70.37:70.32; %Н=5.91:5.77; %N=10.01:9.91

Пример 84. N-(4-Фторфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=70.17:68.82; %Н=5.74:5.5; %N=9.98:9.81

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₁H₄₀FN₅O₅

[M+H]⁺ рассчитано: 702.3092

[M+H]⁺ найдено: 702.3096

Пример 85. N(4-Хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.56:68.13; %Н=5.61:5.53; %N=9.75:9.66

Пример 86. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=70.72:70.45; %Н=5.79:5.69; %N=11.78:11.56; %Cl=4.97:5.5

Пример 87. N-(4-Гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.45:71.1; %Н=5.86:5.86; %N=11.63:11.52

Пример 88. 5-Xлop-N-(4-гидpoкcифeнил)-N-(1H-индoл-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-мeтилпипepaзин-1-ил)мeтил]-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.64:69.34; %Н=5.21:5.21; %N=10.59:10.45

Пример 89. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.01:69.93; %Н=5.96:5.84; %N=11.56:11.2

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₄₃³⁵ClN₆O₃

[M+H]⁺ рассчитано: 727.3163

[М+Н]⁺ найдено: 727.3126

Пример 90. N-(4-Гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.72:69.98; %Н=6.02:6.02; %N=11.41:11.05

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₄N₆O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 737.3451

[М+Н]⁺ найдено: 737.3444

Пример 91. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(4-метилфенил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.55:71.06; %Н=6.15:6.08; %N=10.18:10.02

Пример 92. 1-(3,5-Дихлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 17, (3S)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 3', и соединение Синтеза 5".

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.47:67.28; %Н=5.39:5.84; %N=11.24:10.07; %Cl=9.48:9.21

Пример 93. 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-мeтил-1H-индoл-5-ил)-1H-индoл-3-кapбoкcaмид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.38:71.93; %Н=5.68:5.94; %N=11.01:10.28

Пример 94. Гидрохлорид 1-(6-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%C=68.56:68.21; %Н=5.61:5.43; %N=9.75:9.56; %Cl=4.94:5.41; %Cl-=4.94:5.17

Пример 95. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-мeтил-N-(1-мeтил-1H-индoл-5-ил)-1H-пиppoл-3-кapбoкcaмидa

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.79:67.07; %Н=5.55:5.34; %N=9.88:9.58; %Cl=10.01:10.09; %Cl-=5:5.41

Пример 96. N-(4-Гидроксифенил)-5-метил-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=72.29:72.01; %Н=6.21:6.05; %N=10.04:9.95

Пример 97. Гидрохлорид N-(3-фтор-4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=65.35:65.8; %Н=5.25:5.15; %N=9.73:9.57; %Cl-=8.21:6.82

Пример 98. бис-Гидрохлорид N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1H-индол-3-карбоксамида

Стадия А: трет-Бутил 4-[(4-метилфенил){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}амино]пиперидин-1-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со Стадиями А - В способа Примера 31, используя кислоту, полученную в Синтезе 14 и соединение Синтеза 19".

Стадия В: бис-Гидрохлорид N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3-карбоксамида

Трифторуксусную кислоту (0.5 мл; 6 ммоль) добавляют к раствору исходного вещества (615 мг; 0.74 ммоль) в метиленхлориде (7 мл). После перемешивания в течение 17 часов при температуре окружающей среды, реакционную смесь выливают на смесь, которая состоит из водного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и затем сушат над MgSO₄, концентрируют досуха и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент CH₂Cl₂/MeOH) с обеспечением свободного основания в виде белого порошка. Это соединение растворяют в СН₂Сl₂ и затем обрабатывают при температуре окружающей среды 1М раствором НСl в эфире (2 мл; 2 ммоль). Раствор затем сушат и остаток лиофилизуют.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=63.35:63.51; %Н=6.16:6.04; %N=10.07:10.14; %Cl=12.75:11.53; %Cl-=12.75:11.92

Пример 99. N-(1-Этил-1H-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.26:72.93; %Н=5.89:5.74; %N=10.68:10.69

Пример 100. N-(4-Гидроксифенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-[1-(пропан-2-ил)-1H-индол-5-ил]-1H-индол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.48:74.43; %Н=6.04:5.81; %N=10.49:10.71

Пример 101. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=65.37:65.39; %Н=5.09:4.89; %N=10.89:10.67; %Br=10.35:10.47

Пример 102. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-[(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.75:67.81; %Н=5.69:5.63; %N=10.53:10.32; %Br=10.02:9.89

Пример 103. Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=64.74:63.93; %Н=5.81:6.29; %N=10.53:8.92; %Cl=8.89:10.68; %Cl-=8.89:10.58

Пример 104. 1-(5-Бром-2-{[(3S)-3-(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.58:67.45; %H=5.26:5.09; %N=9.61:9.36; %Br=10.97:10.84

Пример 105. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%Н=5.69:5.51; %N=9.41:9.2; %Cl=4.76:5.06; %Сl-=4.76:4.8; %С=69.39:69.24

Пример 106. Гидрохлорид N-(-4-гидроксифенил)-5-метил-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.28:67.63; %Н=5.73:5.65; %N=7.77:7.53; %Cl-=4.92:4.81

Пример 107. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.73:71.34; %Н=6.16:6.15; %N=7.97:7.87; %Cl-=5.04:4.73

Пример 108. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.93:68.17; %Н=5.56:5.43; %N=7.92:8.09; %Cl-=5.01:4.77

Пример 109. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.93:66.48; %Н=5.57:5.52; %N=9.21:9.24; %Сl-=4.66:5.67

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₃Н₄₁N₅O₆

[M+H]⁺ рассчитано: 724.3135

[M+H]⁺ найдено: 724.3073

Пример 110. Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%C=67.69:67.78; %Н=6.07:6.04; %N=8.97:9.39; %Cl=9.08:7.96; %Cl-=9.08:8.09

Пример 111. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=67.23:66.34; %Н=6.11:6.01; %N=8.71:8.72; %Сl-=5.51:5.67

Пример 112. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3R)-3-мeтил-3,4-дигидpoизoxинoлин-2(1H)-ил]кapбoнил}-1,3-бeнзoдиoкcoл-5-ил)-N-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.37:68.91; %Н=5.88:5.34; %N=9.72:9.78; %Cl-=4.92:5.24

Пример 113. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 19, и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 2'.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.11:68.82; %Н=5.8:5.8; %N=7.5:7.45; %Cl-=4.74:4.46

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₄₂N₄O₆

[М+Н]⁺ рассчитано: 711.3183

[М+Н]⁺ найдено: 711.3140

Пример 114. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(2-метил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил)-1-(6-{((3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.17:68.95; %Н=5.51:5.33; %N=8.27:8.05; %C1-=5.24:5.23

Пример 115. Гидрохлорид N-(4-гидpoкcифeнил)-5-мeтил-N-(1-мeтил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.17:69.32; %Н=5.51:5.27; %N=8.27:8.48; %Cl-=5.24:5.18

Пример 116. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3R)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-индол-5-ил}-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.25:67.87; %Н=5.73:5.42; %N=9.04:8.8; %Cl-=4.58:4.81

Пример 117. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=71.46:70.88; %Н=6.13:5.89; %N=9.26:9.12; %Cl-=4.69:4.37

Пример 118. N-(4-Гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(5-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 20, и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 2', и подходящий амин NR₃R₄.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=73.21:72.64; %Н=6:6.03; %N=9.7:9.57

Пример 119. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(5-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1-бензофуран-6-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 21, (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 2', и подходящий амин NR₃R₄.

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=69.88:69.87; %Н=5.6:5.29; %N=9.26:9.18; %Сl-=4.69:4.44

Пример 120. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3S)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-фенил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение : найдено)

%С=68.28:67.77; %Н=5.73:5.59; %N=7.77:7.69; %Cl-=4.92:5

Пример 121. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дибутил-1H-индазол-3-карбоксамид

Соединение Синтеза 6d обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в Примере 126.

ЖХ/МС (C₃₃H₃₉N₅O₂) 538 [М+Н]⁺; RT 2.33 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₃H₃₉N₅O₂

[М+Н]+ рассчитано: 538.3177

[М+Н]+ найдено: 538.3169

Пример 122. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Соединение Синтеза 6е обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в Примере 126, и полученный таким способом продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси 94:6 дихлорметан/метанол.

ЖХ/МС (C₃₇H₃₁N₅O₂) 578 [М+Н]⁺; RT 1.15 (Метод В)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₇Н₃₁N₅O₂

[М+Н]+ рассчитано: 578.2551

[М+Н]+ найдено: 578.2548

Пример 123. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой в Стадиях А и С Примера 131, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3d, на соединение, полученное в Синтезе 3f.

ЖХ/МС (С₃₈Н₃₂N₄O₂) 577 [М+Н]⁺; RT 2.24 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₈H₃₂N₄O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 577.2598

[М+Н]⁺ найдено: 577.2600

Пример 124. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]фeнил}-6-(бeнзилoкcи)-N,N-дифeнил-1H-индaзoл-3-кapбoкcaмид

Соединение Синтеза 6с обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в Примере 126, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (С₄₄Н₃₇N₅O₃) 684 [М+Н]⁺; RT 2.45 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₃₇N₅O₃

[М+Н]+ рассчитано: 684.2969

[М+Н]+ найдено: 684.2982

Пример 125. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил)-6-гидрокси-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Соединение, полученное в Примере 124, (30 мг, 0.04 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), охлаждают до -78°С в атмосфере азота, и затем обрабатывают трихлоридом бора (1М, 0.02 мл, 0.2 ммоль). Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь инактивируют метанолом, нейтрализуют триэтиламином и концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии дихлорметаном, смесью 95:5 дихлорметан/метанол, и затем смесью 94:6 дихлорметан/метанол.

ЖХ/МС (С₃₇H₃₁N₅O₃) 594 [М+Н]⁺; RT 2.15 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₇H₃₁N₅O₃

[М+Н]+ рассчитано: 594.2500

[М+Н]+ найдено: 594.2526

Пример 126. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6-метокси-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-6-метокси-1Н-индазол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение Синтеза 6g (39 мг, 0.08 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и N,N-диметилформамид (1 капля) охлаждают до 0°С в атмосфере азота, и затем добавляют 2М оксалилхлорид (14 мкл, 0.17 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа перед концентрированием в вакууме. N-Boc-аминометил THIQ (44.2 мг, 0.17 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0.4 ммоль), растворенные в дихлорметане (5 мл), охлаждают до 0°С в атмосфере азота, и затем по каплям добавляют хлорангидрид кислоты в дихлорметане и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и водой, и органические фазы отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.

ЖХ/МС (C₄₃H₄₁N₅O₅) 608 [М-Вос]⁺; RT 2.78 (Метод А)

Стадия В: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6-метокси-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Раствор соединения, полученного на Стадии А, (58 мг, 0.08 ммоль) в 4М НСl перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа в диоксане (3 мл). Реакционную смесь нейтрализуют 2М NaOH и продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью нанесения на SCX колонку, промывания метанолом и элюированием смесью 1:1 метанол/7 н. аммиак в метаноле. Окончательную очистку осуществляют с помощью препаративной ЖХВР.

ЖХ/МС (C₃₈H₃₃N₅O₃) 608 [М+Н]⁺; RT 2.27 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₈Н₃₃Н₅O₃

[М+Н]+ рассчитано: 608.2656

[М+Н]+ найдено: 608.2650

Пример 127. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6-гидрокси-N,N-дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид,

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[6-(бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение, полученное в Синтезе 3b, (238 мг, 0.44 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и каплю N,N-диметилформамида охлаждают до 0°С и затем добавляют оксалилхлорид (0.07 мл, 0.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа и затем концентрируют в вакууме. Это вещество добавляют в виде суспензии/раствора в дихлорметане (5 мл) к раствору трет-бутл N-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамата (232 мг, 0.88 ммоль), полученного в Синтезе 1', и триэтиламина (0.31 мл, 2.2 ммоль) в 5 мл дихлорметана, все количество охлаждают до 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 16 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением масла.

ЖХ/МС (C₅₀H₄₆N₄O₅) 783 [М+Н]⁺; RT 2.86 (Метод А)

Стадия В: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6-гидрокси-N,N-дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Продукт, полученный на Стадии А, (155 мг, 0.20 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл) и охлаждают до -78°С в атмосфере азота, и затем добавляют избыток раствора трихлорида бора и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь инактивируют путем добавления метанола, нейтрализуют путем добавления триэтиламина, упаривают и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают сначала с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя градиентом дихлорметан - смесь 95:5 дихлорметан/метанол, и затем с помощью препаративной ЖХВР с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₃₈H₃₂N₄O₃) 593 [М+Н]⁺; RT 1.06 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₈H₃₂N₄O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 593.2547

[М+Н]⁺ найдено: 593.2550

Пример 128. Метил 2-[(1-{2-[(3S)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1H-индазол-6-ил)окси]ацетат

Стадия А: Этил 2-[(1-{2-[(3S)-3-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-ил)окси]ацетат

Соединение Стадии В Примера 133 (175 мг, 0.25 ммоль) растворяют в ацетоне (10 мл), и затем добавляют карбонат калия (46 мг, 0.33 ммоль) и этил 2-бромацетат (36 мкл, 0.33 ммоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, экстрагируют этилацетатом и промывают водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.

ЖХ/МС (C₄₆H₄₅N₅О₇) 680.3 [M-Boc]⁺; RT 2.77 (Метод А)

Стадия В: Метил 2-[(1-{2-[(3S)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-ил)окси]ацетат

Соединение, полученное на Стадии А, (102 мг, 0.13 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл); добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь нейтрализуют триэтиламином, концентрируют и остаток экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и наносят на SCX колонку, которую промывают метанолом, и соединения элюируют смесью 3:1 метанол/7 н. раствор аммиака в метаноле. Продукты дополнительно очищают с помощью хроматографии на силикагеле с дихлорметаном, до смеси 98:2 дихлорметан/метанол, затем 96:4 дихлорметан/метанол, затем 9:1 дихлорметан/метанол с получением незащищенного соединения типа транссложного эфира (Пример 128) и полностью незащищенного соединения (Пример 129).

ЖХ/МС (C₄₀H₃₅N₅O₅) 666 [М+Н]⁺; RT 2.26 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₃₅N₅O₅

[М+Н]+ рассчитано: 666.2711

[М+Н]+ найдено: 666.2745

Пример 129. 2-((1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1H-индазол-6-ил)окси]уксусная кислота

Соединение Примера 129 выделяют в виде побочного продукта, исходя из Стадии В Примера 128.

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₉H₃₃N₅O₅

[М+Н]+ рассчитано: 652.2554

[М+Н]+ найдено: 652.2584

Пример 130. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]фeнил}-N-[4-(бeнзилoкcи)фeнил]-N-фeнил-1H-индoл-3-карбоксамид

Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А Синтеза 131, (50 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают 2М водным раствором NaOH, и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (С₄₅Н₃₈Н₄O₃) 683 [М+H]⁺; RT 2.44 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₅H₃₈N₄O₃

[M+H]⁺ рассчитано: 683.3017

[М+Н]⁺ найдено: 683.2997

Пример 131. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Триэтиламин (0.16 мл, 1.18 ммоль), НОВТ (100 мг, 0.65 ммоль), EDAC (125 мг, 0.65 ммоль) и трет-бутил N-[(3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат (186 мг, 0.71 ммоль), полученный в Синтезе 1', добавляют к раствору кислоты, полученной в Синтезе 3d, (318 мг, 0.59 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₅₀H₄₆N₄O₅) 783 [M+H]⁺; RT 2.92 (Метод А)

Стадия В: трет-Бутил N-{[(3S)-2-(2-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}бензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Каталитическое количество 10% палладия на угле добавляют к раствору вещества, полученного на Стадии А, (210 мг, 0.268 ммоль) в этаноле (10 мл), вакуумируют и продувают азотом, и реакционную смесь перемешивают путем покачивания в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение приблизительно 72 часов, причем в течение этого времени добавляют дополнительное количество каталитического 10%-ного палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метанолом и упаривают с обеспечением масла. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₄₃H₄₀N₄O₅) 693 [M+H]⁺; RT 2.68 (Метод А)

Стадия С: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии В, (200 мг, 0.29 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают 2М NaOH и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде порошка.

ЖХ/МС (C₃₈H₃₂N₄O₃) 593 [М+Н]⁺; RT 2.12 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₈H₃₂N₄O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 593.2547

[М+Н]⁺ найдено: 593.2545

Пример 132. 1-{6-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{6-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Триэтиламин (0.26 мл, 1.88 ммоль), НОВТ (158 мг, 1.03 ммоль) и EDAC (197 мг, 1.03 ммоль), и затем соединение Синтеза 1' (247 мг, 0.94 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной на Стадии А Синтеза 6а, (450 мг, 0.94 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение выходных дней, после чего добавляют дополнительное количество триэтиламина (0.13 мл, 0.94 ммоль), НОВТ (79 мг, 0.52 ммоль) и EDAC (99 мг, 0.5 ммоль) и перемешивание реакционной смеси продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде масла.

ЖХ/МС (C₄₃H₃₉N₅О₆) 622 [М-Вос]⁺, наблюдаемый; RT 2.77 (Метод А)

Стадия В: 1-{6-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (288 мг, 0.4 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают 2М NaOH. Органические фазы экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметан до смеси метанол (5%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₃₈H₃₁N₅O₄) 622 [М-Н]⁺, наблюдаемый; RT 2.27 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₈Н₃₁N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 622.2449

[М+Н]⁺ найдено: 622.2457

Пример 133. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1H-индазол-6-карбоновая кислота

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение, полученное в Синтезе 6h, обрабатывают в соответствии с методикой, описанной на Стадии А Примера 132.

Стадия В: трет-Бутил Т-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-6-(трифторметансульфонилокси)-1Н-индазол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение Стадии А (170 мг, 0.25 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), охлаждают до 0°С в атмосфере азота, и затем добавляют триэтиламин (0.28 мл, 2 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (62 мкл, 0.37 ммоль), после чего все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 3:2 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.

ЖХ/МС (C₄₃H₃₈N₅O₇F₃S) 726.2 [М-Вос]⁺, наблюдаемый; RT 2.87 (Метод А)

Стадия С: 1-{2-[(3S)-3-({[(трет-Бутокси)карбонил]амино}метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота

DPPP (9 мг, 0.022 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии В, (92 мг, 0.11 ммоль) в смеси N,N-диметилформамид/вода (9 мл: 3 мл) и полученную таким способом смесь дегазируют азотом. Добавляют ацетат палладия (II) (2.5 мг, 0.011 ммоль), и затем осуществляют дегазирование. Затем реакционную смесь продувают монооксидом углерода, и затем добавляют триэтиламин (30 мкл, 0.22 ммоль), после чего все количество нагревают до 80°С в течение 3 часов, в атмосфере СО. Реакционную смесь концентрируют, остаток экстрагируют этилацетатом и промывают разбавленной НСl. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют и наносят на РЕ-АХ колонку, промывают метанолом, и продукт элюируют смесью 9:1 дихлорметан/муравьиная кислота с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₄₃H₃₉N₅O₆) 622 [М-Вос]⁺, наблюдаемый; RT 2.67 (Метод А)

Стадия D: 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота

Соединение Стадии С обрабатывают в соответствии со способом, описанным на Стадии В Примера 132.

ЖХ/МС (C₃₈H₃₁N₅O₄) 622 [М+Н]⁺, RT 2.17 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₈Н₃₁Н₅O₄

[М+Н]+ рассчитано: 622.2449

[М+Н]+ найдено: 622.2439

Пример 134. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-(бензилокси)-5-метоксифенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Триэтиламин (0.06 мл, 0.46 ммоль), НОВТ (39 мг, 0.253 ммоль) и EDAC (49 мг, 0.253 ммоль), и затем соединение Синтеза 1' (60 мг, 0.23 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной в Синтезе 6i, (130 мг, 0.23 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 часов и затем разбавляют этилацетатом, после чего промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

Последующее снятие защиты осуществляют в соответствии со Стадией В Примера 132.

ЖХ/МС (С₄₅Н₃₉N₅O₄) 714 [М+Н]⁺; RT 2.47 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₅H₃₉N₅O₄

[М+Н]+ рассчитано: 714.3075

[М+Н]+ найдено: 714.3077

Пример 135. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-гидрокси-5-метоксифенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Каталитическое количество 10% палладия на угле добавляют к раствору соединения Примера 134 (146 мг, 0.18 ммоль) в этаноле (5 мл); смесь дегазируют и продувают азотом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через картридж с целитом, промывают метанолом и концентрируют. Продукт используют на следующей стадии, как описано на Стадии В Примера 132, без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (С₃₈Н₃₃N₅O₄) 624 [М+Н]⁺; RT 2.23 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₈H₃₃N₅O₄

[М+Н]+ рассчитано: 624.2605

[М+Н]+ найдено: 624.2607

Пример 136. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]фeнил}-5-гидpoкcи-N,N-дифeнил-1H-индaзoл-3-кapбoкcaмид

Методика соответствует методике, описанной на Стадии А Примера 134, с использованием соединения Синтеза 6j. Защиту с полученного таким способом продукта снимают в соответствии со способом, описанным в Примере 135.

ЖХ/МС (С₃₇Н₃₁Н₅O₃) 594 [М+Н]⁺; RT 2.15 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₇Н₃₁N₅O₃

[M+H]+ рассчитано: 594.2500

[М+Н]+ найдено: 594.2482

Пример 137. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-нитрофенил}-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 132, с заменой соединения Синтеза 6а на Стадии А на соединение Синтеза 6b.

ЖХ/МС (C₃₇H₃₀N₆O₄) 623 [М+Н]⁺; RT 2.25 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₇Н₃₀N₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 623.2401

[М+Н]⁺ найдено: 623.2380

Пример 138. 1-{4-Амино-2-[(3S)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{5-амино-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Цинк (327 мг, 5 ммоль) и хлорид аммония (267.5 мг, 5 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А Примера 137, (360 мг, 0.5 ммоль) в метаноле (10 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 минут в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит, промывают горячим метанолом и концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Вещество используют без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (С₄₂Н₄₀N₆O₄) 593.3 [М-Вос]⁺; RT 2.66 (Метод А)

Стадия В: 1-{4-Амино-2-[(3S)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

С соединения, полученного на Стадии А, снимают защиту в соответствии с методикой Стадии В Примера 132 и затем очищают на колонке SCX, элюируя соединение смесью 4:1 метанол/7 н. аммиак в метаноле.

ЖХ/МС (C₃₇H₃₂N₆O₂) 593 [М+Н]⁺; RT 2.15 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₇H₃₂N₆O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 593.2660

[М+Н]⁺ найдено: 593.2676

Пример 139. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-гидроксифенил}-6-гидрокси-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Методика соответствует методике Синтеза 6а с заменой соединения Синтеза 5а на соединение Синтеза 5с и с использованием метил 2-бром-4-метоксибензоата. Затем применяют Методику, описанную на Стадии В Синтеза 6b, и затем способ, описанный на Стадии А Примера 132.

Соединение растворяют в дихлорметане (3 мл), охлаждают до 0°С, и затем добавляют трибромид бора (1М в дихлорметане, 0.4 мл, 0.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и инактивируют метанолом. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ЖХВР.

ЖХ/МС (C₃₇H₃₁N₅O₄) 610 [М+Н]⁺; RT 2.08 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₇Н₃₁N₅O₄

[М+Н]+ рассчитано: 610.2449

[М+Н]+ найдено: 610.2458

Пример 140. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-(метиламино)фенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(метиламино)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

37%-ный раствор формальдегида (12.4 мкл, 0.09 ммоль) и затем триацетоксиборогидрид (54 мг, 0.255 ммоль) и, через 5 минут, 2 капли уксусной кислоты добавляют к соединению, полученному на Стадии А Примера 138, (59 мг, 0.09 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырую смесь моно- и ди-алкилированных продуктов очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте изогексан - смесь 1:1 изогексан/этилацетат, затем в смеси 3:2 изогексан/этилацетат.

Соединение 1: ЖХ/МС (C₄₃H₄₂N₆O₄) 607.3 [М-Вос]⁺; RT 2.7 (Метод А)

Соединение 2: ЖХ/МС (C₄₄H₄₄N₆O₄) 621.3 [М-Вос]⁺; RT 2.78 (Метод А)

Стадия В: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-(метиламино)фенил}-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

С соединения, полученного на Стадии А, снимают защиту в соответствии с методикой Стадии В Примера 132, и затем очищают на колонке SCX, причем соединение элюируют 7 н. аммиаком в метаноле.

ЖХ/МС (С₃₈Н₃₄Н₆O₂) 607 [М+Н]⁺; RT 2.23 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₈Н₃₄Н₆O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 607.2816

[М+H]⁺ найдено: 607.2788

Пример 141. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]-4-(димeтилaминo)фeнил}-N,N-дифeнил-1H-индaзoл-3-карбоксамид

С соединения 2, полученного на Стадии А Примера 140, снимают защиту в соответствии с методикой Стадии В Примера 132 и затем очищают на колонке SCX, причем соединение элюируют 7 н. аммиаком в метаноле.

ЖХ/МС (C₃₉H₃₆N₆O₂) 621 [М+Н]⁺; RT 2.31 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₉H₃₆N₆O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 621.2973

[М+Н]⁺ найдено: 621.2955

Пример 142. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]-4-(бeнзилaминo)фeнил}-N,N-дифeнил-1H-индaзoл-3-карбоксамид

Соединение получают в соответствии с методикой, описанной на Стадии А Примера 140, используя бензальдегид, и затем снимают защиту в соответствии с методикой Стадии В Примера 132 и очищают на колонке SCX, причем соединение элюируют смесью 4:1 метанол/7 н раствор аммиака в метаноле.

ЖХ/МС (C₄₄H₃₈N₆O₂) 683 [М+Н]⁺; RT 2.37 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₄Н₃₈Н₆O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 683.3129

[М+Н]⁺ найдено: 683.3127

Пример 143. 1-{2-[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия A: N-[4-(Бензилокси)фенил]-1-{2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 12'.

ЖХ/МС (C₄₇H₄₂N₄O₃) 711 [М+Н]⁺; RT 2.44 (Метод А)

Стадия В: 1-{2-[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Каталитическое количество 10% палладия на угле добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (200 мг, 0.28 ммоль) в этаноле (10 мл), который дегазируют азотом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают этанолом, растворитель упаривают и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (С₄₀Н₃₆Н₄O₃) 621 [М+Н]⁺; RT 2.09 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₃₆N₄O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 621.2860

[М+H]⁺ найдено: 621.2850

Пример 144. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]-4-(2-фeнoкcиaцeтaмидo)фeнил}-N,N-дифeнил-1H-индaзoл-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(2-феноксиацетамидо)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

DIPEA (40 мкл, 0.225 ммоль) и затем 2-феноксиацетилхлорид (25 мкл, 0.18 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А Примера 138, (104 мг, 0.15 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 2:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (С₅₀Н₄₆Н₆О₆) 727.3 [М-Вос]⁺; RT 2.79 (Метод А)

Стадия В: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-(2-феноксиацетамидо)фенил}-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

С соединения, полученного на Стадии А, снимают защиту в соответствии с методикой Стадии В Примера 132, и затем очищают на колонке SCX, причем соединение элюируют смесью 4:1 метанол/7 н. аммиак.

ЖХ/МС (С₄₅Н₃₈N₆O₄) 727 [М+Н]⁺; RT 2.33

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₅H₃₈N₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 727.3027

[М+Н]⁺ найдено: 727.3004

Пример 145. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-гидрокси-5-метоксифенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 131, с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3а.

ЖХ/МС (С₃₉Н₃₄Н₄O₅) 639 [М+Н]⁺; RT 2.03 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₉H₃₄N₄O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 639.2602

[М+Н]⁺ найдено: 639.2619

Пример 146. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метоксифенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 131, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3d, на соединение, полученное в Синтезе 3е.

ЖХ/МС (C₃₉H₃₄N₄O₄) 623 [М+Н]⁺; RT 2.12 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₉H₃₄N₄O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 623.2653

[М+Н]⁺ найдено: 623.2632

Пример 147. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метоксифенил}-N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой в Стадиях А и С Примера 131, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3d, на соединение, полученное в Синтезе 3g, и очисткой конечного продукта с помощью препаративной ЖХВР.

ЖХ/МС (C₃₉H₃₄N₄O₃) 607 [М+Н]⁺; RT 1.14 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₉H₃₄N₄O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 607.2704

[М+Н]⁺ найдено: 607.2687

Пример 148. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]фeнил}-N-(4-гидpoкcифeнил)-N-фeнил-1H-индaзoл-3-карбоксамид

Стадия А: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-[4-(бензилокси)фенил]-N-фенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Соединение, полученное в Синтезе 6f, обрабатывают в соответствии с методикой Стадии А Примера 132 и затем с продукта снимают защиту в соответствии с методикой Стадии В Примера 132.

Стадия В: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Каталитическое количество 10% палладия на угле добавляют к раствору соединения (43 мг, 0.06 ммоль) в метаноле (4 мл) и реакционную смесь продувают азотом. Затем реакционную смесь вакуумируют, заполняют водородом и перемешивают в атмосфере водорода в течение 2.5 часов. Добавляют дополнительное количество 10% палладия на угле и перемешивание реакционной смеси продолжают в течение еще 3 часов. Реакционную смесь фильтруют через картридж с целитом, промывают метанолом и затем концентрируют в вакууме с обеспечением твердого вещества, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан, и затем дополнительно очищают с помощью SCX. Колонку предварительно промывают метанолом и затем наносят соединения в дихлорметане, с последующим последовательным промыванием дихлорметаном, метанолом и элюированием смесью 1:4 аммиак в метаноле/метанол.

ЖХ/МС (С₃₇Н₃₁Н₅O₃) 594 [М+Н]⁺; RT 2.11 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₇H₃₁N₅O₃

[М+Н]+ рассчитано: 594.2500

[М+Н]+ найдено: 594.2475

Пример 149. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 144, с использованием 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорида на Стадии А и затем снятием защиты с полученного в результате соединения в соответствии с методикой, описанной на Стадии В Примера 132.

ЖХ/МС (C₄₅H₃₈N₆O₃S) 743 [М+Н]⁺; RT 2.39 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₅Н₃₈N₆О₃S

[М+Н]⁺ рассчитано: 743.2799

[М+Н]⁺ найдено: 743.2772

Пример 150. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метоксифенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Методика соответствует методике Синтеза 6а с заменой 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-йод-4-метоксибензойную кислоту. Затем применяют Способ, описанный на Стадии А Примера 132.

Полученное таким способом соединение (0.18 г, 0.25 ммоль) затем растворяют в безводном дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота и охлаждают до 0°С, обрабатывают по каплям трихлоридом бора (0.09 мл, 1 ммоль) и смеси дают нагреться снова до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С и обрабатывают трибромидом бора (0.09 мл, 1 ммоль), и затем еще 0.18 мл через 4 часа. Реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют при пониженном давлении, вносят в этилацетат и промывают водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₃₈H₃₃N₅O₃) 608.2 [М+Н]⁺; RT 2.25 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₈H₃₃N₅O₃

[M+H]+ рассчитано: 608.2656

[М+Н]+ найдено: 608.2639

Пример 151. 1-{2-[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамид

Пример 152. 1-{4-Амино-2-[(3S)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метоксифенил}-N,N-дифенил-1H-индазол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-гидрокси-4-метоксибензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Методика соответствует методике Синтеза 6а с заменой 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 5-(бензилокси)-2-бром-4-метоксибензойную кислоту. Затем применяют способ, описанный на Стадии А Примера 132.

Полученное таким способом соединение (367 мг, 0.45 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) и дегазируют, и затем добавляют каталитическое количество 10% палладия на угле. Реакционную смесь дегазируют и затем перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают этилацетатом и затем концентрируют с обеспечением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₂N₄O₆) 723.3 [M+H]⁺; RT 2.68 (Метод А)

Стадия В: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-4-метокси-5-(трифторметансульфонилокси)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Триэтиламин (0.14 мл, 1 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (236 мг, 0.33 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С в атмосфере азота, и затем добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (82.3 мкл, 0.49 ммоль), после чего все количество перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 6:4 изогексан/этилацетат с обеспечением продукта в виде смолы.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₀N₅O₈F₃S) m/z не наблюдают; RT 2.85 (Метод А)

Стадия С: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-[(дифенилметилиден)амино]-4-метоксибензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Дифенилметанимин (22.4 мкл, 0.13 ммоль), ацетат палладия (II) (4.04 мг, 0.018 ммоль), BINAP (11.2 мг, 0.018 ммоль) и карбонат цезия (58.6 мг, 0.18 ммоль) суспендируют в толуоле (1 мл), и затем добавляют раствор соединения, полученного на Стадии В, (76 мг, 0.09 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 5 минут и затем подвергают воздействию микроволнового облучения в течение 1.5 часов при 150°С. Добавляют дополнительное количество дифенилметанимина (22.4 мкл, 0.13 ммоль), и реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового облучения в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют, экстрагируют этилацетатом и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии в градиенте от изогексана до смеси 2:1 изогексан/этилацетат, 2:1 изогексан/этилацетат, затем 1:1 изогексан/этилацетат, с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₅₆H₅₀N₆O₅) 787.3 [М-Вос]⁺; RT 2.91 (Метод А)

Стадия D: 1-{4-Амино-2-[(3S)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метоксифенил}-N,N-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид

Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к соединению, полученному Стадии С, (4 мг, 0.005 ммоль) в дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Через 30 минут добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0.5 мл) и, далее, еще несколько капель 2 н. НСl через 30 минут. Через 15 минут реакционную смесь подщелачивают 2 н. NaOH и органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте дихлорметан - смесь 9:1 дихлорметан/метанол.

ЖХ/МС (С₃₈Н₃₄N₆O₃) 623 [М+Н]⁺; RT 2.17 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₈H₃₄N₆O₃

[М+Н]+ рассчитано: 623.2765

[М+Н]+ найдено: 623.2768

Пример 153. 1-{6-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 131, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3d, на соединение, полученное в Синтезе 3h.

ЖХ/МС (C₃₉H₃₂N₄O₅) 637 [М+Н]⁺; RT 2.11 (Метод А)

Пример 154. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]-5-мeтoкcи-4-(3-фeнoкcиaзeтидин-1-ил)фeнил}-N,N-дифeнил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-[5-(бензилокси)-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метоксибензоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3t.

Стадия В: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метокси-5-(трифторметансульфонилокси)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Трифторангидрид уксусной кислоты (85.5 мкл, 0.51 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (245 мг, 0.34 ммоль) и триэтиламина (0.14 мл, 1.02 ммоль) в дихлорметане (15 мл), охлажденному до 0°С, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Через 1 час реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 6:4 изогексан/этилацетат с обеспечением продукта в виде масла.

ЖХ/МС (C₄₅H₄₁N₄O₈F₃S) m/z не наблюдают; RT 2.87 (Метод А)

Стадия С: трет-Бутил N-{[(3S)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метокси-5-(3-феноксиазетидин-1-ил)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Раствор соединения, полученного на Стадии В, (58 мг, 0.07 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), дегазируют азотом, добавляют к смеси трет-бутанолята натрия (19.8 мг, 0.2 ммоль), гидрохлорида 3-феноксиазетидина (18.9 мг, 0.1 ммоль) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0) (3.47 мг, 0.01 ммоль) и реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового облучения в течение 30 минут при 120°С. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат.

Стадия D: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-(3-феноксиазетидин-1-ил)фенил}-N,N-дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии С Примера 131.

ЖХ/МС (C₄₈H₄₃N₅O₄) 754 [М+Н]⁺; RT 2.5 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₈H₄₃N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 754.3388

[М+Н]⁺ найдено: 754.3376

Пример 155. N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: N-[4-(Бензилокси)фенил]-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3'.

Стадия В: N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Трихлорид бора (1М в дихлорметане, 0.03 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (122 мг, 0.16 ммоль) в дихлорметане (3 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 дней, причем в течение этого периода выполняют 2 последовательных добавления аликвотных количеств 0.15 мл трихлорида бора. Реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан - смесь метанол (5%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₄₃H₄₁N₅O₃) 676 [М+Н]⁺; RT 2.15 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₃Н₄₁Н₅O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 676.3282

[М+Н]⁺ найдено: 676.3259

Пример 156. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-хлорфенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-хлорбензоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение, полученное в Синтезе 3i, (0.48 г, 0.84 ммоль) растворяют в 10 мл безводного дихлорметана. Добавляют оксалилхлорид (0.63 мл, 1.26 ммоль) и, затем, несколько капель N,N-диметилформамида, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем снова растворяют в 10 мл безводного дихлорметана, охлаждают до 0°С, и добавляют триэтиламин (0.21 мл, 1.53 ммоль) и, далее, соединение, полученное в Синтезе 1', (0.24 г, 0.92 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1.5 часов. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и водой, и органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом изогексан - этилацетат с обеспечением продукта в виде масла.

ЖХ/МС (C₅₀H₄₅N₄O₅Cl) 817 [М+Н]⁺; RT 2.96 (Метод А)

Стадия В: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-хлорфенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Раствор трихлорида бора (0.21 мл, 2.4 ммоль) по каплям добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (0.20 г, 0.24 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл), в атмосфере азота и при охлаждении до 0°С. Реакционной смеси затем дают нагреться до температуры окружающей среды снова и перемешивают в течение приблизительно 16 часов. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют дополнительное количество раствора трихлорида бора (0.21 мл, 2.4 ммоль). Через 6 часов реакционную смесь охлаждают, и затем добавляют трибромид бора (0.23 мл, 2.4 ммоль). Реакционной смеси снова дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение приблизительно 16 часов. Добавляют две другие 0.23 мл порции раствора трибромида бора, охлаждая в течение еще 7 часов. Реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют и затем распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент дихлорметан - смесь метанол (20%)/дихлорметан, и затем осуществляют дополнительную очистку с помощью препаративной ЖХВР.

ЖХ/МС (C₃₈H₃₁N₄O₃Cl) 627 [М+Н]⁺; RT 107 (Метод В)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₈Н₃₁N₄O₃Сl

[М+Н]⁺ рассчитано: 627.2157

[М+Н]⁺ найдено: 627.2178

Пример 157. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-5-нитробензойная кислота

К раствору соединения, полученного в Синтезе 2а, (175 мг, 0.42 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляют карбонат калия (87 мг, 0.63 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоат (93 мг, 0.5 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 110°С в атмосфере азота. Добавляют дополнительное количество карбоната калия (29 мг, 0.21 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоата (46.5 мг, 0.25 ммоль) и температуру повышают до 130°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Ее затем концентрируют и экстрагируют этилацетатом, промывают 1М НСl и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают с помощью хроматографии с градиентом дихлорметан - смесь метанол (10%)/дихлорметан с получением масла.

ЖХ/МС (C₃₅H₂₅N₃O₆) 584.2 [М+Н]⁺; RT 2.69 (Метод А)

Стадия В: трет-Бутил N-{[(3S)-2-[5-амино-2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение, полученное на Стадии А, обрабатывают в соответствии с методикой Стадии А Примера 131. Полученное таким способом соединение (300 мг, 0.36 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют цинк (235 мг, 3.6 ммоль) и хлорид аммония (193 мг, 3.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 минут в атмосфере азота и дают охладиться до температуры окружающей среды. Ее фильтруют через целит, промывают горячим этанолом и затем концентрируют. Остаток вносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества, которое используют далее на следующей стадии без очистки.

ЖХ/МС (C₅₀H₄₇N₅О₅) 798.4 [М+Н]⁺; RT 2.83

Стадия С: трет-Бутил N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-5-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]бензоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

К раствору соединения, полученного на Стадии В, (304 мг, 0.38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и DIPEA (0.1 мл, 0.6 ммоль) добавляют 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорид (68 мкл, 0.46 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии в градиенте от изогексана до смеси 6:4 этилацетат/изогексан и, далее, смеси 2:1 этилацетат/изогексан с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (С₅₈Н₅₃N₅O₆S) m/z не наблюдают; RT 2.93 (Метод А)

Стадия D: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Соединение, полученное на Стадии С, обрабатывают в соответствии с методикой Стадии С Примера 131. Полученное таким способом соединение (100 мг, 0.12 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), охлажденном до -78°С. К раствору добавляют трихлорид бора (1М, 0.6 мл, 0.6 ммоль). Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 4 часов. Ее инактивируют метанолом, нейтрализуют триэтиламином и промывают солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметан до смеси метанол (8%)/дихлорметан. Полученный продукт растворяют в этилацетате и промывают разбавленной НСl, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.

ЖХ/МС (C₄₆H₃₉N₅O₄S) 758.2 [М+Н]⁺; RT 1.83

Пример 158. 1-{6-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2-метилпропил)-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 131, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3d, на соединение, полученное в Синтезе 3j. Продукт выделяют в виде смеси диастереоизомеров.

ЖХ/МС (С₄₃Н₄₀N₄O₅) 693 [М+Н]⁺; RT 2.39 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₄₀N₄O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 693.3071

[М+Н]⁺ найдено: 693.3096

Пример 159. 1-{5-Хлор-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: N-[4-(Бензилокси)фенил]-1-{5-xлop-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3d, на соединение полученное в Синтезе 3i, и с заменой соединения, полученного в Синтезе 1', на соединение, полученное в Синтезе 3'.

Стадия В: 1-{5-Хлор-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Соединение, полученное на Стадии А, (0.39 г, 0.48 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют раствор трибромида бора (0.45 мл, 4.8 ммоль) и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды, и затем перемешивают в течение приблизительно 16 часов. Добавляют еще 0.23 мл раствора трибромида бора при 0°С и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды. Через 4 часа реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют и затем распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом, минимальным количеством метанола и солевым раствором. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырое вещество сначала очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя градиент от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан и затем очищают дополнительно с помощью препаративной ЖХВР (рН 4).

ЖХ/МС (C₄₃H₄₀N₅O₃Cl) 710 [М+Н]⁺; RT 1.14 (Метод В)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₄₀N₅O₃Cl

[М+Н]⁺ рассчитано: 710.2892

[М+Н]⁺ найдено: 710.2923

Пример 160. 1-{4,5-Диметокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3k и с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₅H₄₅N₅O₅) 736 [М+Н]⁺; RT 2.17 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₅H₄₅N₅O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 736.3493

[М+Н]⁺ найдено: 736.3465

Пример 161. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4,5-диметоксифенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 131, с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3k.

ЖХ/МС (C₄₀H₃₆N₄O₅) 653 [М+Н]⁺; RT 2.11 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₃₆N₄O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 653.2758

[М+Н]⁺ найдено: 653.2754

Пример 162. 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-метокси-5-нитробензойная кислота

Методика аналогична методике Синтеза 3а с использованием 4-хлор-2-фтор-5-нитробензойной кислоты. Полученное таким способом соединение (162 мг, 0.26 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют к раствору метилата натрия (0.1 мл) в метаноле (2 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, нейтрализуют 2М НСl, и затем органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением смолы, которую используют без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₃₆H₂₇N₃O₇) 612 [М-Н]^-; RT 2.7 (Метод А)

Стадия В: трет-Бутил N-{[(3S)-2-(5-амино-2-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-4-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат

Соединение, полученное на Стадии А, обрабатывают в соответствии с методикой Стадии С Примера 166, используя соединение Синтеза 1'. Полученное таким способом соединение (92 мг, 0.11 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) и продувают азотом. Затем добавляют каталитическое количество 10% палладия на угле. Реакционную смесь дегазируют и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают горячим этилацетатом, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (3%)/дихлорметан с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₃N₅О₆) 738.3 [М+Н]⁺; RT 2.59 (Метод А)

Стадия С: 4-(N-Фенил-1-{2-[{3S}-3-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-1Н-индол-3-амидо)фенил 2-(фенилсульфанил)ацетат

К раствору соединения, полученного на Стадии В, (44 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют DIPEA (0.04 мл, 0.24 ммоль) и 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорид (33.4 мг, 0.18 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение выходных. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 6:4 этилацетат/изогексан.

ЖХ/МС (C₆₀H₅₅N₅О₈S₂) m/z не наблюдают; RT 2.72 (Метод А)

Стадия D: 1-{2-[(3S)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии С, (45 мг, 0.04 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь подщелачивают 2М NaOH и перемешивают в течение 15 минут. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Промежуточный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан. Продукт затем повторно суспендируют в тетрагидрофуране (4 мл) и 2М NaOH (2 мл) и перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₄₇H₄₁N₅O₅S) 788 [М+Н]⁺; RT 2.29 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₇H₄₁N₅O₅S

[М+Н]+ рассчитано: 788.2901

[М+Н]+ найдено: 788.2939

Пример 163. N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: 5-Амино-2-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота

Соединение, полученное на Стадии А Примера 157, (180 мг, 0.31 ммоль) в этилацетате (10 мл) дегазируют азотом. К раствору добавляют каталитическое количество 10% палладия на угле. Реакционную смесь дегазируют и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляют дополнительное количество катализатора, и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение еще 2 дней при 28°С. Катализатор добавляют снова, и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение еще одного дня. Реакционную смесь, компоненты которой не прореагировали до конца, фильтруют через целит, промывают горячим этилацетатом и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (15%)/дихлорметан, и, далее, DMAW 240 с обеспечением целевого соединения (Соединение 2), а также небольшого количества соединения, в котором анилиновый фрагмент был все еще защищен (O-Bn группой) (Соединение 1).

Соединение 1 ЖХ/МС (С₃₅Н₂₇N₃O₄) 554.2 [М+Н]⁺; RT 2.6 (Метод А)

Соединение 2 ЖХ/МС (С₂₈Н₂₁N₃O₄) 464.2 [М+Н]⁺; RT 2.22 (Метод А)

Стадия В: 2-{3-[Фенил(4-{[2-(фенилсульфанил)ацетил]окси}фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-5-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]бензойная кислота

Соединение 2, полученное на Стадии А, обрабатывают в соответствии с методикой, описанной на Стадии С Примера 162. Полученное таким способом соединение очищают на РЕ-АХ колонке, промывают дихлорметаном и элюируют смесью муравьиная кислота (10%)/дихлорметан с получением смолы.

ЖХ/МС (C₄₄H₃₃N₃O₆S₂) 764.2 [М+Н]⁺; RT 2.75 (Метод А)

Стадия С: 4-(N-Фенил-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-1Н-индол-3-амидо)фенил 2-(фенилсульфанил)ацетат

Соединение, полученное на Стадии В, обрабатывают в соответствии с методикой, описанной на Стадии С Примера 166 с использованием соединения Синтеза 3' и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан. Соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (С₅₉Н₅₄Н₆O₅S₂) 991.4 [М+Н]⁺; RT 2.16 (Метод А)

Стадия D: N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

2М NaOH (1.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии С, (19 мг, 0.02 ммоль) в тетрагидрофуране (1.5 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем в течение еще 1 часа при 32°С. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₅₁H₄₈N₆O₄S) 841.4 [М+Н]⁺; RT 1.87 (Метод А)

Пример 164. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Стадия А: N-[4-(Бензилокси)фенил]-1-{6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3h и с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3'.

Стадия В: Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида

Соединение, полученное на Стадии А, (1.44 г, 1.79 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (15 мл) и охлаждают до 0°С в атмосфере азота, и затем добавляют трихлорид бора (1М, 3.6 мл, 3.58 ммоль) и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды, и затем перемешивают в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, инактивируют метанолом и затем концентрируют.Остаток растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением пены. Вещество растворяют в горячем изопропиловом спирте (5 мл), и полученный в результате раствор энергично перемешивают при добавлении по каплям избытка НСl (2М в эфире, 4 мл). Полученную в результате пульпу перемешивают в течение 5 минут и затем фильтруют и промывают эфиром с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₁N₅O₅) 720.3 [М+Н]⁺; RT 2.19 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₁N₅O₅

[М+H]⁺ рассчитано: 720.3180

[М+Н]⁺ найдено: 720.3151

Пример 165. Дигидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Стадия А: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-N-[4-(бензилокси)фенил]-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

HBTU (531 мг, 1.4 ммоль) и DIPEA (0.49 мл, 2.8 ммоль), и затем (3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (343 мг, 1.4 ммоль), полученный в Синтезе 3', добавляют к раствору кислоты, полученной в Синтезе 3а, (944 мг, 1.4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов и затем разбавляют водой, и полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают водой, растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде смолы.

ЖХ/МС (C₅₈H₅₅N₅O₅) m/z не наблюдают; RT 2.63 (Метод А)

Стадия В: 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Формиат аммония (793 мг, 12.6 ммоль) и затем 10% палладий на угле (130 мг) добавляют к раствору продукта, полученного на Стадии А, (1.14 г, 1.26 ммоль) в метаноле (20 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2.5 часов. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют через целит, промывают метанолом и концентрируют в вакууме. Вещество растворяют в дихлорметане, промывают водой и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде пены.

ЖХ/МС (С₄₄Н₄₃Н₅O₅) 722 [М+Н]⁺; RT 2.17 (Метод А)

Стадия С: Дигидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида

2М НС1 в эфире (3.70 мл, 7.4 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии В, (535 мг, 0.74 ммоль) в изопропиловом спирте (5 мл). Полученную в результате суспензию разбавляют эфиром (5 мл), затем охлаждают до 0°С в течение 30 минут и затем фильтруют. Твердое вещество промывают холодным эфиром и сушат в вакууме.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₃N₅O₅) 722 [М+Н]⁺; RT 2.16 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₃N₅O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 722.3337

[М+Н]⁺ найдено: 722.3344

Пример 166. N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3S)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил (3S)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат

К раствору (3S)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (15 г, 54.1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (600 мл) в атмосфере азота добавляют порциями DIPEA (11.3 мл, 65 ммоль), N-метилпиперазин (12 мл, 108 ммоль) и затем HBTU (24.6 г, 65 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом и затем смесью 19:1 этилацетат: 7М аммиак в метаноле с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (С₂₀Н₂₉N₃O₃) 360 [М+Н]⁺; RT 1.83 (Метод А)

Стадия В: (3S)-3-(4-Метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин

К раствору соединения, полученного на Стадии А, (19.68 г, 54.75 ммоль) в дихлорметане медленно добавляют трифторуксусную кислоту (42.2 мл, 547.5 ммоль) при температуре окружающей среды и затем реакционную смесь нагревают до 40°С, перемешивают в течение 6 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды и снова перемешивают в течение 16 часов. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой, охлаждают до 0°С и подщелачивают до рН=12 концентрированным NH₄OH. Водную фазу экстрагируют этилацетатом и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом и затем смесью 19:1 этилацетат: 7М аммиак в метаноле, и в заключение смесью 9:1 этилацетат: 7М аммиак в метаноле. Продукт растворяют снова в дихлорметане и промывают 5% раствором NH₄OH, солевым раствором, и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, с получением стеклообразного вещества.

ЖХ/МС (C₁₅H₂₁N₃O) 260 [М+Н]⁺; RT 0.18 (Метод А)

Стадця С: N-[4-(Бензилокси)фенил]-1-{2-[(3S)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

К раствору соединения, полученного в соответствии с Синтезом 3а с использованием 2-йодбензойной кислоты (135 мг, 251 мкмоль), в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют DIPEA (52 мкл, 301 мкмоль), соединение, полученное на Стадии В, (71.5 мг, 275.7 мкмоль) и, далее, HBTU (114 мг, 300.8 мкмоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NаНСО₃ и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы затем промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом, и затем смесью 19:1 этилацетат : метанол и затем смесью 19:1 этилацетат: 7М аммиак в метаноле с получением пены.

ЖХ/МС (С₅₀Н₄₅N₅O₄) 780 [M+H]⁺; RT 2.5 (Метод А)

Стадия D: N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3S)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Соединение, полученное на Стадии С, (146 мг, 187 мкмоль) растворяют в метаноле. К раствору добавляют формиат аммония (118 мг, 1.87 ммоль) и 10% палладий на угле (106 мг, 18.7 мкмоль) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 часов. Затем ее разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом, и затем смесью 19:1 этилацетат: 7М аммиак в метаноле, и в заключение смесью 9:1 этилацетат: 7М аммиак в метаноле.

ЖХ/МС (C₄₃H₃₉N₅O₄) 690 [М+Н]⁺; RT 2.17 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₃₉N₅O₄

[М+Н]+ рассчитано: 690.3075

[М+Н]+ найдено: 690.3063

Пример 167. 1-{5-Хлор-4-метокси-2-[(3S)-3-((4-метилпиперазин-1-ил)мeтил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-кapбoнил]фeнил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 31 и с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₂N₅O₄Cl) 740.4 [М+Н]⁺; RT 1.85 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₂N₅O₄Cl

[М+Н]⁺ рассчитано: 740.2998

[М+Н]⁺ найдено: 740.2977

Пример 168. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[(3S)-3-1(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3е.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₃N₅O₄) 706 [М+Н]⁺; RT 1.75 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₃N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 706.3388

[M+H]⁺ найдено: 706.3415

Пример 169. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[(3S)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3е, и с заменой соединения Синтеза 3' на соединение Синтеза 11'.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₂N₄O₄) 691 [М+Н]⁺; RT 2.25 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₂N₄O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 691.3279

[М+Н]⁺ найдено: 691.3256

Пример 170. N-(4-Гидроксифенил)-1-{7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Соединение получают в соответствии с методикой Синтеза 3а, используя 7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновую кислоту и помещая все количество в микроволновый прибор при 150°С на 40 минут. Затем применяют методику, описанную на Стадии С Примера 166, используя соединение Синтеза 3'. Вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте от дихлорметан до смеси 5% метанол/дихлорметан, и в заключение снимают защиту в соответствии с методикой Стадии D Примера 166 и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте от дихлорметана до смеси 8% метанол/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₄₅H₄₃N₅O₅) 734 [М+Н]⁺; RT 2.2 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₅H₄₃N₅O₅

[М+Н]+ рассчитано: 734.3337

[М+Н]+ найдено: 734.3323

Пример 171. 1-{5-Хлор-2-[(3S)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3i и с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 11'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (С₄₃Н₃₉N₄O₃Сl) 695 [М+Н]⁺; RT 2.31 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₃₉N₄O₃Cl

[М+Н]⁺ рассчитано: 695.2783

[М+Н]⁺ найдено: 695.2771

Пример 172. 1-{2-[(3S)-3-(Гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на (3S)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметанол. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (С₃₈Н₃₁N₃O₄) 594 [М+Н]⁺; RT 2.47 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₈Н₃₁N₃O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 594.2387

[М+H]⁺ найдено: 594.2368

Пример 173. N-(4-Гидроксифенил)-N-фенил-1-{2-[(3S)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 11'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методики Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₃H₄₀N₄O₃) 661 [М+Н]⁺; RT 2.21 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₄₀N₄O₃

[М+Н]⁺ рассчитано: 661.3173

[М+Н]⁺ найдено: 661.3156

Пример 174. N-(4-Гидроксифенил)-N-фенил-1-{6-[(3S)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения Синтеза 3' на соединение Синтеза 11'.

ЖХ/МС (С₄₄Н₄₀N₄O₅) 705 [M+H]⁺; RT 2.24 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₀N₄O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 705.3071

[М+Н]⁺ найдено: 705.3041

Пример 175. 1-{2-[(3S)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метоксифенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3е, и с заменой соединения Синтеза 3' на соединение Синтеза 12'.

ЖХ/МС (C₄₄H₃₈N₄O₄) 651 [М+Н]⁺; RT 2.18 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₁H₃₈N₄O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 651.2966

[М+Н]⁺ найдено: 651.2941

Пример 176. Гидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 165, с заменой (3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в Синтезе 3', на (3S)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 11'.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₂N₄O₅) 707 [М+Н]⁺; RT 2.17 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₂N₄O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 707.3228

[М+Н]⁺ найдено: 707.3206

Пример 177. Дигидрохлорид 1-{6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3р.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₁N₅O₄) 704 [M+H]⁺; RT 2.33 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₁N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 704.3231

[М+Н]⁺ найдено: 704.3245

Пример 178. Дигидрохлорид 1-{5-хлор-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3q.

ЖХ/МС (C₄₃H₄₀N₅O₂) 694 [М+Н]⁺; RT 2.89 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₄₀N₅O₂Cl

[М+Н]⁺ рассчитано: 694.2943

[М+Н]⁺ найдено: 694.2918

Пример 179. Гидрохлорид 1-{5-хлор-2-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3i, и с заменой соединения Синтеза 3' на соединение Синтеза 12'.

ЖХ/МС (С₄₀Н₃₅N₄O₃Сl) 655 [М+Н]⁺; RT 2.3 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₃₅N₄O₃Cl

[M+H]⁺ рассчитано: 655.2470

[M+H]⁺ найдено: 655.2446

Пример 180. Гидрохлорид 1-{6-[(3S)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения Синтеза 3' на соединение Синтеза 12'.

ЖХ/МС (С₄₁Н₃₆N₄O₅) 665 [М+Н]⁺; RT 2.16 (Метод. А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₁H₃₆N₄O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 665.2758

[М+Н]⁺ найдено: 665.2756

Пример 181. Дигидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N,N-дифенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 165, с заменой соединения Синтеза 3а, используемого на Стадии А, на соединение Синтеза 3с; что дает продукт в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₃N₅O₄) 706 [М+Н]⁺; RT 1.78 (Метод. А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₃N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 706.3388

[М+Н]⁺ найдено: 706.3398

Пример 182. 1-{2,2-Дифтор-6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: Метил 6-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат

Концентрированную серную кислоту добавляют по каплям в течение прибл. 1 минуты к перемешиваемой суспензии 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (10.29 г, 0.04 моль) в метаноле. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, и наблюдают осаждение вещества. К смеси добавляют лед, и перемешивание осуществляют до тех пор, пока не растает лед. Смесь затем фильтруют и промывают смесью вода-метанол (2:1). Твердое вещество сушат путем отсасывания с получением порошка.

ЖХ/МС (C₉H₇O₄Br) m/z не наблюдают; RT 1.22 (Метод В)

Стадия В: Метил 2-бром-4,5-дигидроксибензоат

Трихлорид бора (1 М в дихлорметане; 15.5 мл, 0.02 моль) добавляют порциями в течение 5 минут к перемешиваемому раствору соединения, полученного на Стадии А, (2 г, 7.72 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до 0°С, и затем реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь медленно выливают на метанол (20 мл), при перемешивании, охлаждают льдом и затем перемешивают в течение одних выходных. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в смеси дихлорметан/метанол, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением твердого вещества. Продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₈H₇O₄Br) 245 [М-Н]^-; RT 0.94 (Метод В)

Стадия С: Метил 2-бром-4,5-бис(метоксиметокси)бензоат

P₂O₅ (1.15 г, 8.1 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии В, (200 мг, 0.81 ммоль) в хлороформе (5 мл) и диметоксиметане (5 мл), охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 минут и затем дают нагреться снова до температуры окружающей среды. По завершении 5 часов, реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют еще 200 мг Р₂О₅. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Ее затем выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 2:1 изогексан/этилацетат с обеспечением масла.

ЖХ/МС (C₁₂H₁₅O₆Br) 337.1 [М+Н]⁺; RT 2.38 (Метод А)

Стадия D: Метил 2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4,5-дигидроксибензоат

Соединение, полученное на Стадии С, обрабатывают в соответствии с методикой Синтеза 3а и нагревают в микроволновом приборе при 160°С в течение 2 часов. Полученное в результате соединение вносят в 4М НСl в диоксане (4 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и 2 н. раствором NaOH и затем органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₃₆H₂₈N₂O₆) 585.4 [М+Н]⁺; RT 2.69 (Метод А)

Стадия Е: Метил 6-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат

К раствору соединения, полученного на Стадии D, (90 мг, 0.15 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют дибромдифторметан (70 мкл, 0.77 ммоль) и, далее, карбонат цезия (147 мг, 0.45 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом приборе при 150°С в течение 10 минут. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 3:1 изогексан/этилацетат с получением масла.

ЖХ/МС (C₃₇H₂₆N₂O₆F₂) 633.3 [М+Н]⁺; RT 2.94 (Метод А)

Стадия F: 6-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-2,2-дифтор-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота

2 н. NaOH (1 мл, 2 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии Е, (39 мг, 0.06 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением смолы, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₃₆H₂₄N₂O₆F₂) 619.3 [М+Н]⁺; RT 2.84 (Метод А)

Стадия G: 1-{2,2-Дифтор-6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Соединение, полученное на Стадии F, обрабатывают в соответствии с методикой Стадии С Примера 166, используя соединение Синтеза 3', и очищают на силикагеле в градиенте от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан и, в заключение, снимают защиту в соответствии с методикой Стадии D Примера 166, причем реакция происходит медленно, в течение 7 дней, и требует нескольких дополнительных добавлений 10% палладия на угле, формиата аммония и этанола. Конечный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте от дихлорметана до смеси метанол (6%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₄₄H₃₉N₅O₅F₂) 756 [М+Н]⁺; RT 2.33 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₃₉N₅O₅F₂

[М+Н]+ рассчитано: 756.2992

[М+Н]+ найдено: 756.2985

Пример 183. 1-{4,5-Дигидрокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3' и с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3r. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₃H₄₁N₅O₅) 708 [М+Н]⁺; RT 2.07 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₃H₄₁N₅O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 708.3180

[М+Н]+ найдено: 708.3194

Пример 184. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения Синтеза 3' на соединение Синтеза 2'.

ЖХ/МС (C₄₃H₃₈N₄O₆) 707 [М+Н]⁺; RT 2.24 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₃H₃₈N₄O₆

[М+Н]⁺ рассчитано: 707.2864

[М+Н]⁺ найдено: 707.2870

Пример 185. 1-{2-Этил-7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3' и с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3m. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₇H₄₇N₅O₅) 762 [М+Н]⁺; RT 1.84 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₇H₄₇N₅O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 762.3650

[М+Н]⁺ найдено: 762.3614

Пример 186. Гидрохлорид 1-{5-хлор-2-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3q, и с заменой соединения Синтеза 3' на соединение Синтеза 2'.

ЖХ/МС (C₄₂H₃₇N₄O₄.HCl) 697 [М+Н]⁺; RT 2.38 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₂H₃₇N₄O₄Cl

[М+Н]⁺ рассчитано: 697.2576

[М+Н]⁺ найдено: 697.2569

Пример 187. Дигидрохлорид N-циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Стадия А: 5-(Бензилокси)-4-метокси-2-[3-(метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота

Раствор 5-(бензилокси)-2-бром-4-метоксибензойной кислоты (7.5 г, 22.24 ммоль), метил индол-3-карбоксилата (3.9 г, 22.24 ммоль) и карбоната калия (6.15 г, 44.48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) дегазируют путем барботирования азота. Добавляют йодид меди (490 мг, 2.22 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 90°С в атмосфере азота в течение приблизительно 16 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой и подкисляют 2М водной НСl. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и затем суспендируют в дихлорметане и промывают солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде порошка.

ЖХ/МС (C₂₅H₂₁NO₆) 432 [М+Н]⁺; RT 2.62 (Метод А)

Стадия В: Метил 1-[4-(бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1Н-индол-3-карбоксилат

DIPEA (4.7 мл, 27 ммоль) и HBTU (2 г, 5.4 ммоль) и затем соединение, полученное в Синтезе 3', (1.92 г, 5.4 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной на Стадии А, (2.3 г, 5.4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 72 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде пены.

ЖХ/МС (C₄₀H₄₂N₄O₅) 659 [М+Н]⁺; RT 2.31 (Метод А)

Стадия С: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1Н-индол-3-карбоксилат натрия

2М водный раствор NaOH (10 мл) добавляют к раствору сложного эфира, полученного на Стадии В, (2.18 г, 3.31 ммоль) в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (10 мл) и суспензию перемешивают при 50°С в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют и остаток растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₃₉H₃₉N₄O₅.Na) 645 [М+Н]⁺; RT 1.77 (Метод А) [масса кислотного типа исходной молекулы]

Стадия D: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1Н-индол-3-карбонилхлорид

2М раствор оксалилхлорида в дихлорметане (1.77 мл, 3.54 ммоль) и затем несколько капель N,N-диметилформамида добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии С, (1.18 г, 1.77 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл) и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 часов. Растворитель удаляют с получением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₃₉H₃₉N₄O₄Cl) 659 [М+Н]⁺; RT 1.85 [наблюдают сложный метиловый эфир по причине деактивации метанола]

Стадия Е: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-N-циклогексил-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

N-Циклогексиланилин (145 мг, 0.83 ммоль) и пиридин (305 мкл, 3.77 ммоль) добавляют к раствору хлорангидрида кислоты, полученного на Стадии D, (500 мг, 0.75 ммоль) в безводном дихлорметане (6 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 16 часов, после чего добавляют еще 70 мг N-циклогексиланилина (0.4 ммоль) и перемешивание реакционной смеси продолжают при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно водой, 2М NaOH и солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением смолы.

ЖХ/МС (C₅₁H₅₅N₅O₄) 802 [М+Н]⁺; RT 2.58 (Метод А)

Стадия F: N-Циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Формиат аммония (150 мг, 2.2 ммоль) и каталитическое количество 10% палладия на угле добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии Е, (180 мг, 0.22 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит, промывают метанолом и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан - смесь метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₉N₅O₄) 712 [М+Н]⁺; RT 1.35 (Метод В)

Стадия G: Дигидрохлорид N-циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида

2М НСl в эфире (0.35 мл, 0.7 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии F, (100 мг, 0.14 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл). Раствор разбавляют эфиром (10 мл) и полученную в результате суспензию перемешивают в течение 30 минут и затем концентрируют. Остаток растирают с эфиром, фильтруют, промывают дополнительным количеством эфира, и твердое вещество сушат в вакууме.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₉N₅O₄) 712 [М+Н]⁺; RT 2.37 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₉N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 712.3857

[М+Н]⁺ найдено: 712.3828

Пример 188. 1-[(2S)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: Метил 2-бром-4,5-дигидроксибензоат

Трибромид бора (1М, 11.62 мл, 122.6 ммоль) добавляют к раствору метил 2-бром-4,5-диметоксибензоата (5.62 г, 20.43 ммоль) в дихлорметане (60 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают при перемешивании на 500 мл холодного метанола и затем концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₈H₇O₄Br) 247 [М+Н]⁺; RT 1.82 (Метод А)

Стадия В: Метил (3S)-7-бром-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксилат

К раствору соединения, полученного на Стадии А, (1 г, 4.05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (16 мл) добавляют 4-метилбензил (2R)-оксиран-2-илметансульфонат (1.11 г, 4.86 ммоль) и, далее, карбонат калия (1.12 г, 8.1 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом приборе при 120°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте изогексан - смесь 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением масла.

ЖХ/МС (С₁₁Н₁₁O₅Br) m/z не наблюдают; RT 1.62 (Метод А)

Стадия С: Метил (3S)-3-[(бензилокси)метил]-7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксилат

К раствору соединения, полученного на Стадии В, (1.04 г, 3.44 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере азота добавляют 60% гидрид натрия (165 мг, 4.13 ммоль), и, через 15 минут, бензилбромид (0.49 мл, 4.13 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 4 часов. Смесь затем концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте изогексан - смесь 7:1 этилацетат/изогексан с обеспечением масла.

ЖХ/МС (C₁₈H₁₇O₅Br) 393.1 [М+Н]⁺; RT 2.72 (Метод А)

Стадия D: (3S)-3-[(Бензилокси)метил]-7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота

2М NaOH (3 мл, 6 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии С, (0.5 г, 1.28 ммоль) в смеси метанол/тетрагидрофуран (1.5 мл: 1.5 мл), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и подкисляют 2М НСl, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (С₁₇Н₁₅О₅Br) 379 [М+Н]⁺; RT 2.48 (Метод А)

Стадия Е: Метил 1-[(2S)-2-[(бензилокси)метил]-7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-1Н-индол-3-карбоксилат

Соединение, полученное на Стадии D, обрабатывают в соответствии с методикой Стадии А Синтеза 3d и нагревают в микроволновом приборе при 130°С в течение 40 минут, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметан - смесь метанол (5%)/дихлорметан. Полученное соединение затем обрабатывают в соответствии с методикой Стадии С Примера 166, используя соединение Синтеза 3', и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением масла.

ЖХ/МС (С₄₂Н₄₄Н₄O₆) 701.4 [М+Н]⁺; RT 2.42 (Метод А)

Стадия F: 1-[(2S)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-1Н-индол-3-карбоновая кислота

Соединение, полученное на Стадии Е, (301 мг, 0.43 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) и метаноле (1.5 мл) перемешивают с 2М NaOH (3 мл, 6 ммоль) и затем нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, вносят в воду и подкисляют 2М НСl до рН=4, и продукт экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества.

ЖХ/МС (C₄₁H₄₂N₄O₆) 697.3 [М+Н]⁺; RT 2.3 (Метод А)

Стадия G: 1-[(2S)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-N-{4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Соединение, полученное на Стадии F, (207 мг, 0.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К смеси добавляют оксалилхлорид (2М, 0.45 мл, 0.9 ммоль) и 1 каплю N,N-диметилформамида. Через 3 часа реакционную смесь концентрируют и затем упаривают еще два раза совместно с дихлорметаном. Остаток повторно суспендируют в дихлорметане (5 мл) и перемешивают в атмосфере азота. К смеси добавляют раствор 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-N-фениланилина (135 мг, 0.45 ммоль) и пиридина (0.036 мл, 0.45 ммоль) в минимальном объеме дихлорметана, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию, которая не завершилась, инактивируют 2М NaOH и органическую фазу отделяют с помощью фазоразделителя и затем концентрируют, наносят на РЕ-АХ колонку и затем элюируют дихлорметаном и, далее, смесью муравьиная кислота (5%)/дихлорметан. Полученное вещество подвергают азеотропной перегонке с толуолом и затем используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₅₉H₆₅N₅O₆Si) 968.5 [М+Н]⁺; RT 2.81 (Метод А)

Стадия Н: 1-[(2S)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

К соединению, полученному на Стадии G, (103 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют этилендиамин (21.4 мкл, 0.32 ммоль) и TBAF (1M в тетрагидрофуране, 0.32 мл, 0.32 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом приборе при 120°С в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, и затем органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР хроматографии.

ЖХ/МС (С₅₃Н₅₁N₅O₆) 854,4 [М+Н]⁺; RT 1.35 (Метод В)

Пример 189. 1-{3-Хлор-4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3' и с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3n. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₂N₅O₅Cl) 756.3 [М+Н]⁺; RT 2.14 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₂N₅O₅Cl

[М+Н]⁺ рассчитано: 756.2947

[М+Н]⁺ найдено: 756.2948

Пример 190. Дигидрохлорид N-(4-фторфенил)-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 164, с заменой соединения, полученного в Синтезе 3h, на соединение, полученное в Синтезе 3u.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₂N₅O₄F) 724 [М+Н]⁺; RT 2.26 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₂N₅O₄F

[М+Н]⁺ рассчитано: 724.3294

[М+Н]⁺ найдено: 724.3301

Пример 191. Дигидрохлорид N,N-дибутил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 187, с заменой N-циклогексиланилина, используемого на Стадии Е, на дибутиламин.

ЖХ/МС (C₄₀H₅₁N₅O₄) 666 [М+Н]⁺; RT 2.31 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₀H₅₁N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 666.4014

[М+Н]⁺ найдено: 666.3987

Пример 192. N,N-Дибутил-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-нитрофенил}-1H-индол-3-карбоксамид

Соединение Синтеза 3' (173 мг, 0.7 ммоль), DIPEA (0.22 мл, 1.28 ммоль) и HBTU (291 мг, 0.77 ммоль) добавляют к соединению Синтеза 3s (280 мг, 0.64 ммоль) в N,N-диметилформамиде и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают последовательно насыщенным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на 20 г колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, затем этилацетатом, затем смесью 19:1 и затем смесью 9:1 этилацетат/метанол с обеспечением продукта.

ЖХ/МС (C₃₉H₄₈N₆O₄) 665 [М+Н]⁺; RT 2.41 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₃₉H₄₈N₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 665.3810

[М+Н]⁺ найдено: 665.3817

Пример 193. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-метилфенил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3' и с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3v. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₅H₄₅N₅O₄) 720 [М+Н]⁺; RT 2.28 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₅H₄₅N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 720.3544

[М+Н]⁺ найдено: 720.3520

Пример 194. Дигидрохлорид N-бутил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 187, с заменой N-циклогексиланилина, используемого на Стадии Е, на N-бутиланилин.

ЖХ/МС (C₄₂H₄₇N₅O₄.2HCl) 686.4 [М+Н]⁺; RT 2.28 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₂H₄₇N₅O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 686.3701

[М+H]⁺ найдено: 686.3672

Пример 195. 5-Фтор-N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-[(4-мeтилпипepaзин-1-ил)мeтил]-1,2,3,4-тeтpaгидpoизoxинoлин-2-кapбoнил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 131, с заменой соединения Синтеза 1' на соединение Синтеза 3' и с заменой соединения Синтеза 3d на соединение Синтеза 3о. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой Стадии В Примера 155.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₀N₅O₅F) 738 [M+H]⁺; RT 2.22 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₀N₅O₅F

[М+Н]⁺ рассчитано: 738.3086

[М+Н]⁺ найдено: 738.3066

Пример 196. 1-{4-Амино-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил]фенил-N,N-дибутил-1H-индол-3-карбоксамид

10% палладий на угле добавляют к раствору соединения, полученного в Примере 192, (294 мг, 0.44 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), дегазируют азотом, и затем все количество перемешивают путем покачивания в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 20 часов, после чего реакционную смесь обрабатывают дополнительным количеством 10% палладия на угле и нагревают снова до 45°С в течение 4 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит, который затем промывают тетрагидрофураном, и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на 20 г колонку с силикагелем и элюируют дихлорметаном, затем смесью 19:1, 15:1 и затем 9:1 дихлорметан/метанол, затем смесью 19:1 и затем 15:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле с обеспечением продукта.

ЖХ/МС (C₃₉H₅₀N₆O₂) 635 [М+Н]⁺; RT 2.31 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₃₉Н₅₀Н₆O₂

[М+Н]⁺ рассчитано: 635.4068

[М+Н]⁺ найдено: 635.4056

Пример 197. 6-Фтор-N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Методика соответствует методике Стадии А Синтеза 2а с использованием метил 6-фтор-1H-индол-3-карбоксилата, и затем методике Стадии В, где реакционную смесь нагревают при 50°С, и, далее, методике Стадии С. Полученное соединение затем обрабатывают в соответствии с методикой Синтеза 3а с использованием 6-бром-2H-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты и нагревают в микроволновом приборе при 130°С в течение 2 часов и, затем, очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан - смесь метанол (10%)/дихлорметан. Соединение затем обрабатывают в соответствии с методикой Стадии С Примера 166 с использованием соединения Синтеза 3', и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте дихлорметан - смесь метанол (5%)/дихлорметан, и в заключение снимают защиту в соответствии с методикой Стадии D Примера 166 и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте дихлорметан - смесь метанол (8%)/дихлорметан.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₀N₅O₅F) 738 [М+Н]⁺; RT 2.1 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₀N₅O₅F

[М+Н]+ рассчитано: 738.3086

[М+Н]+ найдено: 738.3077

Пример 198. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил)-N-(1H-индол-5-ил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил 5-{N-фенил-1-[4-(бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1Н-индол-3-амидо}-1Н-индол-1-карбоксилат

Методика является схожей с методикой Примера 204, с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-N-циклогексиланилина, используемого на Стадии В, на трет-бутил 5-(фениламино)-1H-индол-1-карбоксилат Синтеза 3".

ЖХ/МС (C₅₈H₅₈N₆O₆) 935 [М+Н]⁺; RT 2.64 (Метод. А)

Стадия В: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-N-(1Н-индол-5-ил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии А, (2.18 г, 2.33 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, затем разбавляют дихлорметаном и водой, и затем подщелачивают 2М водным NaOH. Органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением пены.

ЖХ/МС (C₅₃H₅₀N₆О₄) 835 [М+Н]⁺; RT 2.41 (Метод А)

Стадия С: 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(1Н-индол-5-ил)-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид

Формиат аммония (775 мг, 12.3 ммоль) и 10% палладий на угле (каталитическое количество) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии В, (1.03 г, 1.23 ммоль) в метаноле (15 мл) и реакционную смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение 6 часов, после чего добавляют дополнительную порцию формиата аммония (775 мг, 12.3 ммоль) и 10% палладия на угле (каталитическое количество) и нагревание реакционной смеси продолжают в течение 16 часов. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и затем фильтруют через целит, промывают метанолом и растворитель удаляют путем упаривания. Сырое вещество растворяют в дихлорметане и промывают водой, и затем органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/аммиак/дихлорметан.

ЖХ/МС (С₄₆Н₄₄Н₆О₄) 745.4 [М+Н]⁺; RT 2.19

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₆H₄₄N₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 745.3497

[М+Н]⁺ найдено: 745.3465

Пример 199. N,N-Дибутил-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-1H-индол-3-карбоксамид

DIPEA (45 мкл, 0.26 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного в Примере 196, (82 мг, 0.13 ммоль) в дихлорметане (4 мл), охлаждают до 0°С в атмосфере азота и затем медленно добавляют 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорид (21 мкл, 0.14 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 минут и затем нагревают снова до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь обрабатывают дополнительным количеством DIPEA (45 мкл) и хлорангидридом кислоты (21 мкл) и все количество перемешивают в течение еще 16 часов. Реакционную смесь разбавляют 5% водным раствором гидроксида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты затем промывают последовательно 5% водным раствором гидроксида аммония и солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очистку осуществляют с помощью препаративной ЖХВР (рН 9).

ЖХ/МС (C₄₇H₅₆N₆O₃S) 785 [M+H]⁺; RT 2.5 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₇H₅₆N₆O₃S

[М+Н]₊ рассчитано: 785.4207

[М+Н]⁺ найдено: 785.4183

Пример 200. N,N-Дибутил-1-{2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-(2-феноксиацетамидо)фенил}-1H-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Примера 199, с заменой 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорида на 2-феноксиацетилхлорид.

ЖХ/МС (С₄₇Н₅₆N₆O₄) 769 [М+H]⁺; RT 2.49 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: С₄₇Н₅₆Н₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 769.4436

[M+H]⁺ найдено: 769.4446

Пример 201. Дигидрохлорид N-(4-фторфенил)-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 204, с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-N-циклогексиланилина, используемого на Стадии В, на 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-N-(4-фторфенил)анилин.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₂N₅O₅F) 740 [М+Н]⁺; RT 2.15 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₂N₅O₅F

[М+Н]⁺ рассчитано: 740.3243

[М+Н]⁺ найдено: 740.3213

Пример 202. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: трет-Бутил 5-(N-{4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1-[4-(бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1Н-индол-3-амидо)-1Н-индол-1-карбоксилат

Методика является схожей с методикой Примера 204, с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-N-циклогексиланилина, используемого на Стадии В, на трет-бутил 5-({4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1Н-индол-1-карбоксилат Синтеза 5".

ЖХ/МС (С₆₄Н₇₂N₆O₇Si) 533 [M+2H]²⁺; RT 2.85 (Метод А)

Стадия В: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-N-(4-гидроксифенил)-N-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Гидроксид калия (1М, 2.1 мл, 2.1 ммоль) добавляют к раствору вещества, полученного на Стадии А, (1.49 г, 1.4 ммоль) в метаноле (20 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток вносят в дихлорметан и промывают разбавленной НСl. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток снова растворяют в дихлорметане (20 мл), и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 72 часов. Остаток вносят в дихлорметан и нейтрализуют 2М водным NaOH. Органические фазы отделяют и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (C₅₃H₅₀N₆O₅) 851 [М+Н]⁺; RT 2.31 (Метод А)

Стадия С: 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Методика является схожей с методикой Стадии D Примера 204, а очистку осуществляют с помощью препаративной ЖХВР.

ЖХ/МС (C₄₆H₄₄N₆O₅) 761.2 [М+Н]⁺; RT 1.12 (Метод В)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₆H₄₄N₆O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 761.3446

[М+Н]⁺ найдено: 761.3429

Пример 203. Дигидрохлорид N-бутил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамида

Методика является схожей с методикой Примера 204, с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-N-циклогексиланилина Синтеза 4а на 4-(бензилокси)-N-бутиланилин Синтеза 4b.

ЖХ/МС (C₄₂H₄₇N₅O₅) 702.4 [М+Н]⁺; RT 2.19 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₂H₄₇N₅O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 702.3650

[М+Н]⁺ найдено: 702.3623

Пример 204. Дигидрохлорид N-циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-1H-индол-3-карбоксамида

Стадия А: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1Н-индол-3-карбоксилат лития

LiOH (1M, 7.28 мл, 7.28 ммоль) добавляют к раствору сложного эфира, полученного на Стадии В Примера 187, (4 г, 6.07 ммоль) в диоксане (30 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение прибл. 16 часов. К реакционной смеси добавляют дополнительное количество LiOH (1M, 9.1 мл), и смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение прибл. 16 часов. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом с обеспечением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (С₃₉Н₃₉Н₄O₅.Li) 645 [М+Н]⁺; RT 2.23 (Метод А) [масса исходной молекулы кислотного типа]

Стадия В: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-N-{4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}-N-циклогексил-1Н-индол-3-карбоксамид

Тионилхлорид (0.22 мл, 3.08 ммоль) добавляют к раствору соли лития, полученной на Стадии А, (1 г, 1.54 ммоль) в безводном дихлорметане (16 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 часов и затем добавляют тионилхлорид (0.11 мл, 1.54 ммоль), и перемешивание затем осуществляют в течение прибл. 16 часов. Растворитель удаляют и остаток снова суспендируют в дихлорметане и упаривают еще раз. Совместное упаривание с дихлорметаном повторяют еще дважды и затем выполняют азеотропную перегонку с толуолом с получением твердого вещества, которое растворяют в безводном дихлорметане (10 мл). Добавляют раствор анилина, полученного в Синтезе 4а, (640 мг, 2.07 ммоль) и пиридина (0.2 мл, 2.31 ммоль) в дихлорметане (6 мл), и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде пены.

ЖХ/МС (C₅₇H₆₉N₅O₅Si) 932 [М+Н]⁺; RT 2.79 (Метод А)

Стадия С: 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-N-циклогексил-N-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Водный гидроксид калия (1М, 1.22 мл, 1.22 ммоль) добавляют к раствору вещества, полученного на Стадии В, (758 мг, 0.81 ммоль) в метаноле (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и водную фазу подкисляют (слегка) 2М водной НСl, и продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (C₅₁H₅₅N₅O₅) 818 [М+Н]⁺; RT 2.39 (Метод А)

Стадия D: N-Циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Формиат аммония (510 мг, 8.1 ммоль) и 10% палладий на угле (каталитическое количество) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии С, (665 мг, 0.81 ммоль) в метаноле (15 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 дней, в течение которых добавляют 2 дополнительные порции формиата аммония (510 мг, 8.1 ммоль) и 10% палладия на угле (каталитическое количество). Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. Ее затем фильтруют через целит, промывают метанолом, и растворитель удаляют путем упаривания. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ЖХВР (рН 4), и затем очищенное вещество растворяют в дихлорметане и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, и затем сушат над сульфатом магния.

Стадия Е: Дигидрохлорид N-циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамида

НСl в эфире (2М, 1.13 мл, 2.25 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на Стадии D, (330 мг, 0.45 ммоль) в изопропаноле (5 мл). Полученный таким способом раствор разбавляют эфиром (5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 минут. Твердое вещество затем отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме.

ЖХ/МС (C₄₄H₄₉N₅O₅) 728 [М+Н]⁺; RT 2.21 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₄H₄₉N₅O₅

[М+Н]⁺ рассчитано: 728.3806

[М+Н]⁺ найдено: 728.3786

Пример 205. N-(4-Гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(1-метил-N-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид

Стадия А: 4-Метокси-2-[3-(метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота

Метил индол-3-карбоксилат (2 г, 11.42 ммоль), карбонат калия (2.32 г, 16.8 ммоль) и 2-йод-4-метоксибензойную кислоту (3.17 г, 11.42 ммоль) объединяют в атмосфере азота и суспендируют в N,N-диметилформамиде (30 мл), дегазируют азотом, и затем добавляют йодид меди (217 мг, 1.14 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение прибл. 16 часов. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. Ее затем разбавляют водой и подкисляют 2М водной НСl. Органические фазы экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением продукта в виде масла.

ЖХ/МС (C₁₈H₁₅NO₅) 326 [М+Н]⁺; RT 2.36 (Метод А)

Стадия В: Метил 1-{5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-1Н-индол-3-карбоксилат

DIPEA (8.25 мл, 47.35 ммоль) и HBTU (2.6 г, 7 ммоль) и затем соединение Синтеза 3' (3 г, 8.52 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной на Стадии А, (3.08 г, 9.47 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 16 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде масла.

ЖХ/МС (С₃₃Н₃₆Н₄O₄) 553 [М+Н]⁺; RT 2.14 (Метод А)

Стадия С: 1-{5-Метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-1Н-индол-3-карбоксилат лития

Методика является схожей с методикой Стадии А Примера 204, с заменой метил 1-[4-(бензилокси)-5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1H-индол-3-карбоксилата на соединение Стадии В.

ЖХ/МС (C₃₂H₃₃N₄O₄.Li) 539 [M+H]⁺; RT 2.04 (Метод А) [масса исходной молекулы кислотного типа]

Стадия D: 1-{5-Метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-1Н-индол-3-карбонилхлорид

Тионилхлорид (0.14 мл, 1.98 ммоль) добавляют к раствору соли лития, полученной на Стадии С, (540 мг, 0.99 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 5 часов, затем добавляют дополнительное количество тионилхлорида (0.035 мл, 0.5 ммоль), и затем перемешивание осуществляют в течение прибл. 16 часов. Растворитель удаляют и остаток снова суспендируют в дихлорметане и упаривают еще раз. Совместное упаривание с дихлорметаном повторяют еще дважды и затем выполняют азеотропную перегонку с толуолом с получением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (С₃₂Н₃₃N₄О₃Cl) 553 [М+Н]⁺; RT 2.13 (Метод А) [наблюдают сложный метиловый эфир, полученный путем инактивации метанола]

Стадия Е: N-{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1-{5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Раствор анилина, полученного в Синтезе 4 с, (348 мг, 0.99 ммоль) и пиридина (0.13 мл, 1.5 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют к раствору хлорангидрида кислоты, полученного на Стадии D, (550 мг, 0.99 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение прибл. 72 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.

ЖХ/МС (С₅₃Н₆₀Н₆O₄Si) 873 [М+Н]⁺; RT 2.67 (Метод А)

Стадия F: N-(4-Гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-N-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид

Гидроксид калия (1М, 0.78 мл, 0.78 ммоль) добавляют к раствору вещества, полученного на Стадии Е, (451 мг, 0.52 ммоль) в метаноле (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой (плюс несколько капель 2М НСl), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан и затем растирают с эфиром, фильтруют и сушат в вакууме с обеспечением порошка.

ЖХ/МС (C₄₇H₄₆N₆O₄) 759 [М+Н]⁺; RT 2.2 (Метод А)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₇H₄₆N₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 759.3653

[М+Н]⁺ найдено: 759.3628

Пример 206. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Элементный микроанализ: % найдено (теоретическое значение)

%C=66.28(66.27); %H=5.08(5.43); %N=10.70(11.04); %Сl-=5.41(4.66)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+):

Эмпирическая формула: C₄₂H₄₀N₆O₆

[М+Н]⁺ рассчитано: 725.3082

[М+Н]⁺ найдено: 725.3089

Пример 207. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом Примера 12, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 19, (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 2', и N-(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-амин, полученный в Синтезе 24".

Элементный микроанализ: % найдено (теоретическое значение)

%C=67.26(67.45); %H=5.73(5.66); %N=10.22(10.49); %Cl-=4.70(4.42)

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+/FIA):

Эмпирическая формула: C₄₅H₄₄N₆O₆

[M+H]⁺ рассчитано: 765.3395

[М+Н]⁺ найдено: 765.3398

Пример 208. 4-[(1-Метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил){[1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-ил]карбонил}амино]фенилфосфат динатрия

Стадия А: Дибензил 4-[(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил){[1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бенэодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-ил]карбонил}амино]фенилфосфат

К суспензии 80 мг гидрида натрия (2 ммоль) в 8 мл безводного ТГФ добавляют, порциями и при 0°С, 719 мг (0.9 ммоль) соединения Примера 207. После перемешивания в течение 30 минут при 0°С и в течение 30 минут при температуре окружающей среды добавляют тетрабензилпирофосфат (580 мг; 1 ммоль) при 0°С и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. После упаривания растворителя, сырую реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (40 мл), промывают насыщенным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным раствором NaCl. Органическую фазу затем сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН₂Cl₂/МеОН). Указанный в заголовке продукт затем получают в виде твердого вещества.

Стадия В: 4-[(1-Метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил){[1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-ил]карбонил}амино]фенилфосфат динатрия

К раствору продукта, полученного на Стадии А, (395 мг; 0.39 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляют 40 мг 10% Pd/C, и затем реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (1 бар) на 2 часа. После отфильтровывания катализатора и концентрирования досуха, сырую реакционную смесь растворяют в метаноле (5 мл) и обрабатывают 0.8 мл 1 н. раствором гидроксида натрия. Затем растворители упаривают и сырую реакционную смесь очищают с помощью хроматографии на фазе OASIS® (градиент ацетонитрил/Н₂О) с получением твердого вещества.

Пример 209. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил}карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Стадия А: Метил 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-4,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат

Соединение получают в соответствии с протоколом Стадии А Примера 8, используя на Стадии А кислоту, полученную в Синтезе 22, и (3S)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в Синтезе 2'.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 9.85 (sl, ОН), 7.77 (d, 1 Н), 7.72 (d, 1 Н), 7.63 (s, 1 Н), 7.45-6.81 (m, 4 Н), 6.88 (m, 1 Н), 5.27 (m, 1 Н), 4.51/4.28 (m, 2 Н), 4/3.69 (m, 4 Н), 3.61-3.01 (m, 6 Н), 3.55 (m, 3 Н), 2.57 (s, 2 Н), 1.79 (m, 6 Н)

ИК (AIR) см^-1: 1698 v ароматический -С=O сложный эфир, 1639 v -C=O амид

Стадия В: 1-(5-Хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-4,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат лития

Соединение получают в соответствии с протоколом Стадии В Примера 8, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 7.72-7.56 (m, 3 Н), 7.66 (m, 1 Н), 7.4-6.92 (m, 4 Н), 4.85/3.72 (m, 1 Н), 4.82/4.31/4.24/4.14 (m, 2 Н), 3.5 (m, 4 Н), 2.99/2.85/2.67/2.52 (m, 2 Н), 2.62-1.94 (m, 6 Н), 2.14/2.07/2.02/1.78/1.74 (m, 6 Н)

ИК (ATR) см^-1: 2575 v -ОН, 1696-1670 v -C=O, 1626 v -С=O, 1595 v Ar, 1230-1180-1114 v -С-O-С, 867-833-743 v -CH-Ar

Стадия С: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-4,5-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид

Соединение получают в соответствии с протоколом Стадии С Примера 8, заменяя соединение Синтеза 1" на соединение Синтеза 24".

ЖХ/МС [М+Н]⁺=717.45+719.45 против 717.30+719.30 теоретических значений

Стадия D: Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-N-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида

Соединение, полученное на предыдущей стадии, (1.16 г, 1.38 ммоль) растворяют непосредственно в 15 мл ТГФ. С помощью шприца добавляют по каплям 1М раствор TBAF в ТГФ (1.51 мл, 1.51 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Протекание реакции контролируют с помощью ЖХ-МС. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают досуха. Соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и этанол в качестве растворителей с обеспечением свободного основания.

450 мг полученного таким способом продукта растворяют в 5 мл этанола и медленно добавляют 4 мл 1М раствора хлористоводородной кислоты в эфире; наблюдают осаждение соответствующего гидрохлорида. Его отфильтровывают, промывают эфиром и лиофилизуют из смеси ацетонитрил : вода. Получают 470 мг гидрохлорида в виде белого порошка.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.:11.46 (sl, NH), 9.5 (sl, ОН), 8.14 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.63/7.51 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.33-6.99 (m, 6 H), 6.8-6.6 (m, 2 H), 6.7/6.62 (m, 2 H), 6.41 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.82/4.11 (m, 2 H), 4.03/3.88 (m, 4 H), 3.8 (m, 3 H), 3.73/3.4/3.13/3.01 (m, 4 H), 3.28/3.15 (m, 2 H), 2.78/2.65 (m, 2 H), 1.93-1.56 (m, 6 H)

ИК (ATR) см^-1: 2000-3500 v -NH+/OH, 1628 v -C=O, 1260-1230-1186 v -C-O-C, 830-736 v -CH-Ar

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+/FIA):

Эмпирическая формула: C₄₂H₄₁ClN₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 729.2951

[М+Н]⁺ найдено: 759.2949

(изотопные отношения согласуются с одним атомом хлора)

Пример 210. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамида

Свободное основание соединения Примера 209 (490 мг, 0.671 ммоль) растворяют в 6.5 мл уксусной кислоты. Тремя порциями добавляют цианоборогидрид натрия (370 мг, 5.90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 70 часов. Протекание реакции контролируют с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь упаривают и затем упаривают совместно с толуолом. Полученное таким способом соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и этанол в качестве растворителей. Это соединение затем растворяют в 5 мл этанола, и медленно добавляют 4 мл 1М раствора хлористоводородной кислоты в эфире; наблюдают осаждение гидрохлорида. Его отфильтровывают, промывают эфиром и лиофилизуют из смеси ацетонитрил/вода. Гидрохлорид получают в виде белого порошка.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 11.6 (sl, 1H), 8.16 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.55-7.01 (m, 11 H), 6.91 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 5.21 (m,l H), 4.82/4.14 (m, 2 H), 4.14-3.81 (m,4 H), 3.85-2.94 (m, 4 H), 3.27/3.15 (m, 2 H), 3.11 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.03/1.78/1.63 (m, 6 H)

ИК (ATR) см^-1: 2000-3500 v NH+/OH, 1628 v -C=O, 1361 v -C-O-C, 1264 v -CH-Ar

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+/FIA):

Эмпирическая формула: С₄₂Н₄₃ClN₆O₄

[М+Н]⁺ рассчитано: 731.3107

[М+Н]⁺ найдено: 731.3111

Пример 211. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамида

Стадия А: N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-4,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид

Соединение получают в соответствии с протоколами Стадий А - С Примера 209 с заменой на Стадии С соединения Синтеза 24" на соединение Синтеза 26".

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 7.67 (m, 1 H), 7.62/7.6 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.25-6.95 (m, 4 H), 6.9 (m, 2 H), 6.78/6.63 (m, 1 H), 6.74/6.68/6.61 (m, 2 H), 5.03/4.79/3.56 (m, 1 H), 4.88/4.32/4.22/4.03 (m, 2 H), 3.64-3.41 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 2.97/2.82/2.7/2.63 (m, 2 H), 2.56-1.92 (m, 6 H), 2.1-1.68 (m, 9 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (s, 6 H)

ИК (ATR) см^-1: 2211 v -CN, 1637, v -C=O, 1253 v -C-O-C-, 910 v -Si-O-C-, 837 v -Si-C-, 782-744 v -CH-Ar

Стадия В: Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамида

Соединение Стадии А (440 мг, 0.530 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляют фторид тетрабутиламмония (580 мкл, 1М в ТГФ, 0.580 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Затем к смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната, и смесь экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают досуха. Полученное таким способом соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и этанол+0.1% аммиак в качестве растворителей. Целевое соединение получают в виде белого порошка. Последний растворяют в 5 мл этанола, и медленно добавляют 4 мл 1М раствора хлористоводородной кислоты в эфире; наблюдают осаждение гидрохлорида. Его отфильтровывают, промывают эфиром и лиофилизуют из смеси ацетонитрил/вода.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 11.3 (sl, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.1 (sl, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 7.3-6.7 (несколько m, 7 H), 6.7 (m, 2 H), 6.5-5.5 (sl, 1? H), 5.2 (m, 1 H), 4.75/4.1 (m+m, 1+1 H), 4/3.9 (m+m, 2+2 H), 3.75/3.15 (m+m, 1+1 H), 3.6 (s, 3 H), 3.4/3 (m+m, 1+1 H), 3.3/3.15 (m+m, 1+1 H), 2.75-2.5 (m, 2 H), 2.1-1.55 (несколько s, 9 H)

ИК (ATR) см^-1: 3373 v -ОН, 2700-2200 v -NH+, 2211 v -CN, 1625 v -C=O

Масс-спектроскопия высокого разрешения (ESI+/FIA):

Эмпирическая формула: C₄₁H₄₁ClN₆O₄

[M+H]⁺ рассчитано: 717.2951

[M+H]⁺ найдено: 717.2941

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

ПРИМЕР А: Ингибирование Всl-2 с использованием методики поляризации флуоресценции

Метод А:

Исследования с применением поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Меченый белок Всl-2 (histag-Bcl-2 такой, что Всl-2 соответствует UniProtKB^® первичному номеру доступа: Р10415) в конечной концентрации 2.50×10^-8 М, смешивают с флуоресцентным пептидом (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), в конечной концентрации 1.50×10^-8 M в буферном растворе (NaPO₄ 20 мМ, NaCl 50 мМ, EDTA 1 мМ, рН 7.4), в присутствии или отсутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 часов измеряют поляризацию флуоресценции.

Метод В:

Исследования с применением поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Меченый белок Всl-2 (histag-Bcl-2 такой, что Всl-2 соответствует UniProtKB^® первичному номеру доступа: Р10415) в конечной концентрации 2.50×10^-8 М, смешивают с флуоресцентным пептидом (Fluorescein-REIGAQLRRMADDLNAQY), в конечной концентрации 1.00×10^-8 M в буферном растворе (Hepes 10 мМ, NaCl 150 мМ, Tween20 0.05%, рН 7.4), в присутствии или отсутствии возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 часов измеряют поляризацию флуоресценции.

Результаты выражены в IC₅₀ (концентрация соединения, которая ингибирует поляризацию флуоресценции на 50%) и приведены в таблице 1 ниже. Значения IC₅₀ ингибирования Всl-2, полученные с использованием метода В, подчеркнуты.

Результаты показывают, что соединения изобретения ингибируют взаимодействие между белком Всl-2 и флуоресцентным пептидом, описанным выше.

ПРИМЕР В: In vitro цитотоксичность

Исследования цитотоксичности осуществляют на линии клеток лейкозной опухоли RS4; 11.

Клетки распределяют на микропланшетах и подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток затем определяют количественно путем колориметрического анализа, анализа микрокультур с использованием тетразолия (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).

Результаты выражены в IС₅₀ (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и приведены в таблице 1 ниже.

Результаты показывают, что соединения изобретения являются цитотоксичными.

н.д.: не определено

Для частичных ингибиторов указано процентное значение ингибирования поляризации флуоресценции для приведенной концентрации исследуемого соединения. Соответственно, 45.1% @10 мкМ означает, что 45.1%-ное ингибирование поляризации флуоресценции наблюдается для концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ.

ПРИМЕР С: Индукция активности каспазы in viva.

Способность соединений изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4; 11.

1×10⁷ клеток RS4; 11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. Через шестнадцать часов после введения, опухолевые массы извлекают и лизируют, и в опухолевых лизатах измеряют активность каспазы 3.

Данное ферментативное измерение осуществляют путем анализа появления флуоригенного продукта расщепления (DEVD-азная активность, Promega). Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между двумя активностями каспазы: активности у мышей, получающих лечение, деленной на активность у контрольных мышей.

Результаты показывают, что соединения изобретения способны индуцировать апоптоз in vivo в опухолевых клетках RS4; 11.

ПРИМЕР D: Количественное определение расщепленной формы каспазы 3 in vivo.

Способность соединений изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4; 11.

1×10⁷ клеток RS4; 11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, животные перорально получают лечение различными соединениями. После лечения, опухолевые массы извлекают (после периода времени Т) и лизируют, и количественно определяют расщепленную (активированную) форму каспазы 3 в опухолевых лизатах.

Данное количественное определение осуществляют с использованием исследования "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", которое предназначено для проведения специфического анализа на расщепленную форму каспазы 3. Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной каспазы 3 у мышей, получающих лечение, и количеством расщепленной каспазы 3 у контрольных мышей.

Результаты показывают, что соединения изобретения способны индуцировать апоптоз in vivo в опухолевых клетках RS4; 11.

ПРИМЕР Е: Антиопухолевая активность in vivo

Антиопухолевую активность соединений изобретения оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток RS4; 11.

1×10⁷ клеток RS4; 11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 25-30 дней после трансплантации, когда опухолевая масса достигнет приблизительно 150 мм³, мышей лечат пероральным путем различными соединениями в двух различных режимах (ежедневное введение в течение пяти дней в неделю в течение двух недель, или два введения в неделю в течение двух недель). Опухолевую массу измеряют дважды в неделю с начала лечения.

Полученные результаты, соответственно, показывают, что соединения изобретения способны индуцировать значительную регрессию опухолей в течение периода лечения.

ПРИМЕР F: Фармацевтическая композиция: Таблетки

Соединение, выбранное из Примеров 1-211, из расчета на 1000 таблеток, содержащих его в дозировке 5 мг 5 г Пшеничный крахмал 20 г Маисовый крахмал 20 г Лактоза 30 г Стеарат магния 2 г Силикагель 1 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г

Изобретения относится к новым соединениям формулы (I), а также к фармацевтическим композициям на их основе и применению. Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции, обладающие ингибирующей активностью Bcl-2, пригодные для лечения опосредованных заболеваний, таких как рак, аутоиммунные заболевания. 10 н. и 9 з.п. ф-лы, 211 пр., 2 табл.

1. Соединение формулы (I):

в которой:

W представляет собой группу С-А₃,

A₁, А₂ и A₃ каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или галогена или линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу,

или A₁ и А₂ вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклогексенильное или бензольное кольцо, где эти две группы необязательно замещены атомом галогена,

Т представляет собой группу, выбранную из метила, метилгидрокси, диметиламинометила, морфолинилметила, (4-метил-1-пиперазинил)метила, (4-циклопентилпиперазин-1-ил)метила, (4-циклобутилпиперазин-1-ил)метила, пирролидин-1-илметила, пиперидин-1-илметила и 2-(морфолин-4-ил)этила,

R₃ представляет собой линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,

R₄ представляет собой 4-гидроксифенильную, 3-хлор-4-гидроксифенильную или 3-фтор-4-гидроксифенильную группу,

R₅ представляет собой атом водорода или галогена,

R_a и R_d каждый представляет собой атом водорода и R_b, R_c вместе с атомами углерода, несущими их, образуют одну из следующих групп: 1,3-диоксолан, который необязательно замещен одним или двумя атомами галогена; 1,4-диоксан, который необязательно замещен (бензилокси)метильной группой; циклопентан; тетрагидрофуран; 2,3-дигидрофуран; или R_a, R_c и R_d каждый представляет собой атом водорода и R_b представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу, атом галогена;

или одна-две из групп R_a, R_b, R_c, R_d представляют собой атом галогена, тогда как другие представляют собой атом водорода;

или R_a и R_d каждый представляет собой атом водорода, R_b представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу или метоксигруппу и R_c выбирают из одной из следующих групп: гидрокси, метокси, 3-феноксиазетидин, 2-(фенилсульфанил)ацетамид или 2-(фенокси)ацетамид;

при этом предполагается, что когда соединение формулы (I) содержит гидроксигруппу, последняя может быть необязательно замещена одной из следующих групп: -СО-СН₃, -РО(ОМ)(ОМ'), -PO(OM)(O^-M₁⁺), -РО(O^-М₁⁺)(O^-М₂⁺), -РО(O^-)(O^-)М₃²⁺, -РО(ОМ)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃) или -РО(O^-М₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как М₁⁺ и М₂⁺ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М₃²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и n означает целое число от 1 до 5, при этом также предполагается, что:

- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу,

- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичный азот),

- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,

- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую, неароматическую группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, SO, SO₂ и азота,

причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С₁-C₆)алкила, (С₃-С₆)спиро, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -COOR', -OCOR', NR'R'', линейного или разветвленного полигалоген-(С₁-С₆)алкила, трифторметокси, (С₁-С₆)алкилсульфонила, галогена, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, при этом предполагается, что R' и R'' каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C₁-С₆)алкильную группу, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

2. Соединение формулы (I) по п. 1, в которой R₄ представляет собой фенил, замещенный в пара-положении группой формулы -ОСО-СН₃, -ОРО(ОМ)(ОМ'), -OPO(OM)(O^-M₁⁺), -OPO(O^-M₁⁺)(O^-M₂⁺), -ОРО(O^-)(O^-)М₃²⁺, -ОРО(ОМ)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃) или -ОРО(O^-М₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С₁-С₆)алкильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С₂-С₆)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как M₁⁺ и М₂⁺ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М₃²⁺ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и n означает целое число от 1 до 5, при этом предполагается, что фенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена.

3. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой W представляет собой группу С-Н, тогда как A₁ и А₂ представляют собой атом водорода и метильную группу соответственно.

4. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой W представляет собой группу С-Н, тогда как A₁ и А₂ каждый представляет собой метильную группу.

5. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой W представляет собой группу С-Н, тогда как A₁ и А₂ вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклогексенильное или бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена.

6. Соединение формулы (I) по п. 1 или 2, в которой R₃ представляет собой группу, выбранную из фенила, 1H-индола, бензотиофена, бензофурана, 2,3-дигидро-1H-индола, 1H-индазола, 2,3-дигидро-1H-изоиндола, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридина, феноксифенила, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1H-пиррола, причем эти группы необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкила, трифторметокси, 4-метилпиперазинила, линейного или разветвленного (С₁-С₆)алкокси и циано.

7. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из следующей группы:

-N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид,

-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индол-3-карбоксамид,

-1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-N-(1-метил-2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-1H-пиррол-3-карбоксамид,

-1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(5-циано-1,2-диметил-1H-пиррол-3-ил)-N-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоксамид,

-N-(4-гидроксифенил)-N-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

-N-(4-гидроксифенил)-N-(1-метил-1H-индол-5-ил)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

-1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1H-пиррол-3-карбоксамид,

-1-(5-хлор-2-{[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1H-индол-5-ил)-1H-индол-3-карбоксамид,

-N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3S)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2H-1,3-бензодиоксол-5-ил}-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид,

его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

8. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II):

в которой Alk представляет собой (С₁-С₆)алкильную группу и W, A₁, А₂, R_a, R_b, R_c, R_d являются такими, как определено для формулы (I),

причем соединение формулы (II) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III):

в которой Т и R₅ являются такими, как определено для формулы (I),

с получением соединения формулы (IV):

в которой Alk является таким, как определено выше, и W, A₁, А₂, R_a, R_b, R_c, R_d, R₅ и T являются такими, как определено для формулы (I),

сложноэфирную функцию соединения формулы (IV) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное кислоты, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, и затем подвергают сочетанию с амином NHR₃R₄, где R₃ и R₄ имеют те же значения, что и в случае формулы (I), и необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного соединения в основных условиях с получением соединения формулы (I),

которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,

при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино …) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.

9. Способ получения соединения формулы (I) по п. 8, в которой одна из групп R₃ или R₄ замещена гидрокси функцией, который отличается тем, что амин NHR₃R₄ подвергают реакции, защищающей гидрокси функцию, заблаговременно перед каким-либо сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (IV), или с соответствующим производным таковой кислоты, где полученное в результате защищенное соединение формулы (I) затем подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.

10. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (V):

в которой W, А₁, А₂, R_a, R_b, R_c, R_d, R₃ и R₄ являются такими, как определено для формулы (I),

причем соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III):

в которой Т и R₅ являются такими, как определено для формулы (I),

полученное таким способом соединение необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного соединения в основных условиях с получением соединения формулы (I),

которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,

при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино...) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью Bcl-2, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-7 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.

12. Применение фармацевтической композиции по п. 11 в качестве проапоптотического агента.

13. Применение фармацевтической композиции по п. 11 для лечения заболеваний, связанных с Bcl-2, выбранных из злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

14. Применение фармацевтической композиции по п. 13 для лечения злокачественных новообразований, связанных с Bcl-2, выбранных из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.

15. Применение фармацевтической композиции по п. 11 для изготовления лекарственного средства для применения в качестве проапоптотического агента.

16. Применение фармацевтической композиции по п. 11 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с Bcl-2, выбранных из злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.

17. Применение фармацевтической композиции по п. 16 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, связанных с Bcl-2, выбранных из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.

18. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-7 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для лечения злокачественных новообразований, связанных с Bcl-2, выбранных из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.

19. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-7 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, связанных с Bcl-2, выбранных из рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.