СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НОЗОКОМИАЛЬНОГО СИНУСИТА У ПАЦИЕНТОВ В ОТДЕЛЕНИЯХ РЕАНИМАЦИИ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ Российский патент 2014 года по МПК A61N5/67 A61K31/382 A61K38/12 A61P11/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии и может быть использовано при консервативном лечении нозокомиального осложнения - нозокомиального синусита (НС) у пациентов, находящихся на лечении в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Нозокомиальный синусит (НС) является одним из частых нозокомиальных осложнений в отделениях реанимации и интенсивной терапии. НС имеет тесную патогенетическую связь с нозокомиальтной пневмонией - наиболее частым и тяжелым инфекционным осложнением у пациентов, находящихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии.

Лечение нозокомиальной инфекции (НИ) требует назначения антибактериальных препаратов максимально широкого спектра действия, эффективных в первую очередь в отношении грамотрицательных микроорганизмов. Однако, учитывая рост антибиоткорезистентности основных возбудителей НИ к антибактериальным препапратам, эффективность их лечения значительно снижается. Снижение эффективности терапии НИ требует разработки новых методов антибактериального воздействия.

Фотодинамическая терапия получила распространение как метод лечения злокачественных новообразований кожи и слизистых оболочек. Данный метод основан на способности некоторых химических веществ (фотосенсибилизаторов) накапливаться в ткани опухоли и под воздействием света переходить в фотовозбужденное состояние и генерировать активные формы кислорода. Данные формы кислорода являются высокотоксичными соединениями, обуславливающими фармакодинамическое действие способа.

В связи с увеличением доли штаммов, резистентных к антибиотикам, метод противоопухолевой фотодинамической терапии был адаптирован к лечению воспалительных заболеваний, вызванных бактериальной флорой.

Известен способ фотодинамического лечения острого и хронического гнойного гайморита (Наседкин А.А., Решетников А.В. и др.) патент № 2228775 от 01.10.02.,заключающийся в пункции верхнечелюстной пазухи с последующим введением в ее полость раствора фотосенсибилизатора - хлорина Е6 в концентрации 0,035 %, облучении слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи путем введения световода лазерного аппарата через иглу Куликовского. Длина волны 660 нм, мощность 1,0 Вт.

Известен способ фото динамической терапии гайморита. Патент РФ № 2317121 от 13.07.2006 Лапченко А.А. В качестве фотосенсибилизатора использован раствор метиленового синего в концентрации 15 мкг/мл. В качестве источника излучения - лазерный терапевтический аппарат. Мощность 30 мВт, длина волны 660 нм. Облучение слизистой оболочки пазухи проводилось световодом введенным через иглу Куликовского. Оба способа обладают слабым фото динамическим эффектом.

Наиболее близким аналогом является работа А.И. Крюкова, А.Б. Туровского и И.С. Абдулаева «Особенности лечебно-диагностической тактики при нозокомиальном синусите в отделении реанимации и интенсивной терапии крупного многопрофильного стационара» (Вестник оториноларингологии №2 , 2008 г. стр. 30-33). Среди нозокомиальных инфекций все большее распространение приобретает синусит, особенно это актуально для отделений реанимации и интенсивной терапии. Нозокомиальная инфекция ЛОР-орагов характеризуется высокой концентрацией микроорганизмов. Каждому больному проводится массивная системная антибиотикотерапия, включающая два и более антибактериальных препарата, производится периодическая смена антибактериальных препаратов. Для санации верхнечелюстных пазух используются пункции с промыванием пазухи растворами антисептиков. Выработан алгоритм эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии. Перечисленные способы имеют ряд недостатков.

Во-первых, оба фотосенсибилизатора обладают слабой адгезией к поверхности грамотрицательной клетки, что обуславливает слабый фотодинамический эффект при воздействии на грамнегативные бактерии. Во-вторых, фотосенсибилизатор хлорин E6 является дорогостоящим препаратом и малодоступен.

Для устранения этих недостатков мы предложили свой способ лечения НС у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии. В качестве прототипа мы выбрали третий способ лечения нозокомиального синусита. Мы модернизировали данный способ путем включения в схему лечения нозокомиального синусита антибактриальной фотодинамической терапии с полимиксином Е. Полимиксин Е в настоящее время используется как антибактериальный препарат. Механизм его действия с повреждением наружной мембраны грамотрицательных бактериальных клеток, приводящем к уменыпею отрицательного заряда на поверхности клетки. Этот эффект усиливает адгезию фотосенсибилизатора к поверхности бактериальной клетки, что приводит потенцированию эффекта фотодинамического воздействия.

Цель изобретения: разработать безопасный, бактериологически обоснованный метод лечения нозокомиального синусита у пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии, направленный на преодоление антибиотикорезистентности.

Указанная цель достигается проведением сеансов антибактериальной фотодинамической терапии по предложенному нами способу.

Описание изобретения:

На первом этапе оценена эффективность фотодинамического воздействия на грамотрицательные возбудители нозокомиального синусита in vitro. После приготовления стандартной бактериальной взвеси и ее разведения до концентрации 1:10 McF 1,0 мл взвеси переносили в стерильную чашку петри диаметром 30 мм. Таким образом толщина слоя бактериальной взвеси составляла 1 мм. В отобранную пробу вносили 0,1 мл фотосенсибилизатора: метиленовый синий в концентрации 150 мкг/мл или Хлорин E6 0,35% в разведениях 1:10, 1:100, 1:1000. После внесения фотосенсибилизатора и экспозиции 10 минут бактериальную взвесь облучали лазерным излучением.

Облучение лазером проводилось с различными параметрами длительности и мощности для достижения различного уровня облученности. Для равномерного облучения бактериальной взвеси в чашке Петри использовалась оптико-механическая система, обеспечивающая равномерное рассеивание лазерного излучения на поверхности чашки Петри.

На всех этапах эксперимента выполнялся контроль множественности исходной взвеси и темновой контроль.

В результате исследования эффективности АФДТ в отношении грамотрицательных бактерий нами установлено, что возникает выраженный бактериостатический эффект при применении в качестве ФС метиленового синего, а при использовании в качестве ФС хлорина E6 не было зарегистрировано какого либо эффекта при применении указанных мощностей. Во всех сериях эксперимента мы не получили достоверного эффекта при применении хлорина E6.

P. aeruginosae и K. pneumonia обладают сопоставимой чувствительностью к АФДТ с использованием метиленового синего. Оптимальной концентрацией метиленового синего является 15 мкг/мл. Установлено, что необходимой минимальной облученностью достижения выраженного бактериостатического эффекта является 198 мДж/мм², которая в эксперименте достигалась при облучении длительностью 300 с и с исходящей мощностью 500 мВт. Плотность мощности таким образом составила 0,66 мВт/мм². При увеличении облученности нарастание фотодинамического эффекта было незначительным. По этой причине мы приняли данные параметры за оптимальные.

На втором этапе лабораторного исследования, для исследования возможности повышения эффективности АФДТ в отношении грамотрицательных бактерий мы изучили влияние субингибирующих доз полимиксина E. Чувствительность K. pneumoniae и P. aeruginosa к полимиксину E была определена предварительно.

Для исследования модифицировали проведенный эксперимент следующим образом: в бактериальную взвесь одновременно с ФС вносили 100 мкл раствора полимиксина E с концентрацией 100 и 50 мкг/мл. После облучения проводили высев и учет результатов по описанной выше схеме. Облучения проводили с теми же параметрами.

Результаты воздействия на K. pneumonia и P. aeruginosa представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1 Эффект фотодинамического воздействия на K.pneumonia с применением полимиксина E Экспозиция мДж/мм² Фотосенсибилизатор Контроль среды метиленовый синий 15 мкг/мл хлорин E6 0,35 мг/мл пол 100
мкг/мл пол 50 мкг/мл 0 пол 100 мкг/мл пол 50 мгк/мл 0 0 (темновой контроль) 7,3*10⁷ 7,3*10⁷ 7,3*10⁷ 7,3*10⁷ 7,3*10⁷ 7,3*10⁷ 7,3*10⁷ 198 мДж/мм² 23 270 9,2*10⁴ 4,2*10⁵ 5,4*10⁵ 7,3*10⁷

Таблица 2 Эффект фотодинамического воздействия на P.aeruginosae с применением полимиксина E. Экспозиция мДж/мм² Фотосенсибилизатор Контроль среды метиленовый синий 15 мкг/мл хлорин E6 0,35 мг/мл пол 100 пол 50 0 пол 100 пол 50 0 0 (темновой контроль) 5,9*10⁶ 5,9*10⁶ 5,9*10⁶ 5,9*10⁶ 5,9*10⁶ 5,9*10⁶ 5,9*10⁶ 198 мДж/мм² 74 525 8,1*10³ 6,1*10³ 3,8*10⁴ 5,9*10⁶

Полученные результаты демонстрируют значительное усиление эффекта антибактериального фотодинамического воздействия на грамотрицательные бактерии при использовании в качестве ФС метиленового синего и появление эффекта при применении хлорина E6. При применении метиленового синего и полимиксина E в концентрации 100 мкг/мл мы достигли снижения множественности бактериальной взвеси в 10 миллионов раз, что можно рассматривать как бактерицидный эффект. Также отмечался статистически достоверный эффект от применения хлорина E6. Полученные нами данные показываю потенциальную возможность усиления фотодинамического воздействия на грамотрицательные бактерии.

На основании полученных результатов нами разработан способ проведения антибактериальной фото динамической терапии. После анемизации патологическое отделяемое из полости носа удаляется при помощи санационного катетера. Лечебно-диагностическая пункция выполняется по стандартной методике через нижний носовой ход иглой Куликовского. После пункции патологическое отделяемое из полости верхнечелюстной пазухи аспирировалось в стерильный шприц с физиологическим раствором. После аспирации патологического отделяемого из пазухи она промывается физиологическим раствором до получения «чистой» промывной жидкости. В полость пазухи вводится 20 мл раствора полимиксина E с концентрацией 133 мкг/мл. После экспозиции 10 минут раствор антибиотика аспирируется из пазухи в шприц и в ее просвет вводится раствор метиленового синего в концентрации 15 мкг/мл. Облучение проводили с параметрами излучения, определенными выше: мощность излучения 500 мВт, длина волны 660 нм, длительность экспонирования - 23,5 минуты. После завершения облучения световод удаляется из пазухи.

При контрольной пункции через 24 часа оценивается характер патологического отделяемого в пазухе, после чего повторяют сеанс АФДТ. Контрольную пункцию проводят через 24 часа.

Технический результат: Проведенное нами лабораторное исследование продемонстрировало, что основные возбудители НС представлены грамотрицательной флорой. Изучение чувствительности нозокомиальной флоры к ФДТ показало, что грамотрицательные микроорганизмы характеризуются низкой чувствительностью к фотодинамическому воздействию с применением в качестве фотосенсибилизатора как метиленового синего, так и других известных фотосенсибилизаторов. Лабораторные исследования показали что эффект от фотодинамического воздействия на грамотрицательные микроорганизмы усиливается при включении в способ фотодинамической терапии полимиксина E, облегчающего адгезию фотосенсибилизатора на поверхности грамотрицательной бактериальной клетки.

В условиях отсутствия на фармакологическом рынке катионных ФС, разработанных для фотодинамической инактивации грамотрицательных бактерий, использование полимиксина E является одним из вариантов решения проблемы АФДТ локальных инфекций, вызванных грамотрицательной флорой. Использование полимиксина E расширяет спектр ФС для антибактериального воздействия.

Пример конкретного выполнения №1

Больной К. история болезни №4587 поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии для нейрохирургических и неврологических больных ГКБ №12 с диагнозом нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу 14.11.2011 года. Больной поступил в тяжелом состоянии, в связи с чем был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Больному проводилась сосудистая, антигипертензивная, антибактериальная, симптоматическая терапия. 18.11.2011 для оптимизации параметров ИВЛ и санации трахео-бронхиального дерева выполнена трахеостомия. 19.11.2011 при контрольной компьютерной томографии выявлено патологическое отделяемое в верхнечелюстных пазухах с двух сторон.

19.11.2011 При ЛОР-осмотре выявлено гнойное отделяемое в полости носа с двух сторон. Для оценки характера патологического отделяемого в верхнечелюстных пазухах после анемизации слизистой оболочки носа выполнены пункции верхнечелюстных пазух с двух сторон. При пункции получено гнойное отделяемое, которое направлено на бактериологическое исследование.

После асприрации патологического отделяемого из правой верхнечелюстной пазухи, ее просеет был промыт физиологическим раствором до получения прозрачной промывной жидкости. Через ту же иглу Куликовского в пазуху было введено 20 мл раствора полимиксина Е в концентрации 133 мкг/мл. Через 10 минут раствор антибиотика был аспирирован из пазухи в ее просеет введено 20 мл раствора метиленового синего в концентрации 15 мкг/мл. После аспирации фотосенсибилизатора проводили облучение через рассеивающий световод, введенный через иглу Куликовского, с параметрами 500 мВт и длиной волны 660 нм с длительностью 23,5 минуты. После облучения световод и иглу Куликовского извлекали из пазухи. Аналогичное вмешательство выполняли слева.

Аналогичные вмешательства выполнялись 20.11.2011, 21.11.2011. Для санации верхнечелюстных пазух потребовалось проведение 3 сеансов антибактериальной фото динамической терапии. Критериями санации являлись отсутствие патологического отделяемого в полости носа, отсутствие гиперемии слизистой оболочки носа при риноскопии, отсутствие патологического отделяемого при пункции верхнечелюстной пазухи.

Пример конкретного исполнения 2

Пациент Е и/б №1534 находился на лечении в отделении реанимации №32 ГКБ им С.П. Боткина с диагнозом закрытая черепно-мозговая травма, ушиб головного мозга тяжелой степени с 04.02.2010. Больному с момента поступления проводилась искусственная вентиляция легких через оротрахеальную трубку и был установлен назо-гастральный зонд. 09.02.2010 (на 5-е сутки проведения ИВЛ) для оптимизации параметров ИВЛ и санации трахео-бронхиального дерева больному выполнена трахеостомия. 09.02.2010 при осмотре полости носа ЛОР-врачом клинически установлен диагноз правостороннего синусита. 10.02.201 о при компьютерной томографии околоносовых пазух выявлено утолщение слизистой оболочки и уровень жидкости в правой верхнечелюстной пазухе.

При пункции правой верхнечелюстной пазухи 10.02.10 получено гнойное отделяемое, которое направлено на бактериологическое исследование.

После асприрации патологического отделяемого из правой верхнечелюстной пазухи, ее просеет был промыт физиологическим раствором до получения прозрачной промывной жидкости. Через ту же иглу Куликовского в пазуху было введено 20 мл раствора полимиксина E в концентрации 133 мкг/мл. Через 10 минут раствор антибиотика был аспирирован из пазухи в ее просеет введено 20 мл раствора метиленового синего в концентрации 15 мкг/мл. После аспирации фотосенсибилизатора проводили облучение через рассеивающий световод, введенный через иглу Куликовского, с параметрами 500 мВт и длиной волны 660 нм с длительностью 23,5 минуты. После облучения световод и иглу Куликовского извлекали из пазухи.

Аналогичные вмешательства выполнялись ежедневно 11.02.10 - 13.02.10. Таким образом для санации пазухи портебовалось 4 процедура антибактериальной ФДТ.

Список использованной литературы

1. Акимкин В.Г.Структура внутрибольничных инфекций в крупных госпиталях / В.Г.Акимкин // Воен. мед. журнал. - Спб.: 1997. - 318 №2. - С.42-46.

2. Брусина Е.Б. Принципы классификации внутрибольничных инфекций / Е.Б.Брусина // Эпидемиол. инфекц. болезни. - 2000. - №5. - С.31-34.

3. Васильев Н.Е. Антимикробная фотодинамическая терапия / Н.Е. Васильев, А.П. Огиренко // Лазерная медицина. - 2002. - №6 (1). - С.32-38.

4. Гагуненко О.В. Факторы резистентности и вирулентности микроорганизмов, представителей семейства Enterobacteriaceae / О.В. Гагуненко, Н.З. Кирова, Р.С. Аврамова и др. - М.: 1988. - С.70-78.

5. Исаев В.М. Опыт лечения хронических гайморитов с помощью фотодинамической терапии / В.М. Исаев, А.Н. Наседкин, А.В. Решетников и др. // Лазерная медицина. - 2004. - 8(3). - С.139-140.

6. Крюков А.И. Особенности лечебно-диагностической тактики при нозокомиальном синусите в отделениях реанимации и интенсивной терапии крупного многопрофильного стационара / А.И. Крюков, А.Б. Туровский, И.С. Абдулаев // Вестн. оторинолар. - 2008. - №2. - С.30-33.

7. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей / А.Ф. Миронов // Соросовский образовательный журнал. - 1999. - №6. - С.32-40.

8. Митрохин С.Д. Антибиотикорезистентность госпитальных штаммов в многопрофильном стационаре / С.Д. Митрохин, Т.М. Сутормина, Л.А. Ритчик и др. // Клинический вестник. - 1996. - №4. - С.17-19.

9. Туровский А.Б. Этиопатогенетический подход к лечению нозокомиального синусита / А.Б. Туровский, И.С. Абдулаев // 5-я научн.-практ. конф. «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений»: Тез. докл. - Мн., - 2007. - С.34.

10. Туровский А.Б. Лечение и меры профилактики рецидивирующего бактериального синусита / А.Б. Туровский // Дисс. докт. мед. наук. - М.: 2009. - 209 с.

11. Arens J, LeJeune Jr F, Webre D. Maxillary sinusitis, a complication of nasotracheal intubation // Anesthesiology. - 1974. - 40. - P.415-416.

12. Grindlinger GA, Niehoff J, Hughes SL, Humphrey MA, Simpson G. Acute paranasal sinusitis related to nasotracheal intubation of head-injured patients // Crit. Care Med. - 1987. - 15. - P.214-217.

13. Rello J, Sonora R, Jubert P, Artigas A, Rue M, Valles J. Pneumonia in intubated patients: role of respiratory airway care // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1996. - 154. - P. 111-115.

14. Vallandigham JC, Johanson Jr WG. Infections associated with endotracheal intubation and tracheostomy // Bisno AL, Waldvogel FA, eds. Infections associated with indwelling devices. -Washington, DC: American Society for Microbiology, 1989. - P.179-197.

Изобретение относится к области медицины. Для лечения нозокомиального синусита в отделениях реанимации и интенсивной терапии проводят очищение носовой полости и промывание верхнечелюстной пазухи по обычной методике иглой Куликовского. Перед введением в пазуху фотосенсибилизатора - 20 мл метиленового синего в концентрации 15 мкг/мл вводят раствор полимиксина E в концентрации 133 мкг/мл на 10 минут. Аспирируют содержимое шприцем. Проводят облучение слизистой оболочки пазухи лазерным излучением через рассеивающий световод, введенный через иглу Куликовского, длиной волны 660 нм, мощностью 500 мВт, длительностью излучения 23,5 минуты. Способ позволяет усилить эффект фотодинамического воздействия на грамотрицательные микроорганизмы за счет включения в способ фотодинамической терапии полимиксина E, облегчающего адгезию фотосенсибилизатора на поверхности грамотрицательной бактериальной клетки. 2 табл., 2 пр.

Способ лечения нозокомиального синусита в отделениях реанимации и интенсивной терапии, отличающийся тем, что после очищения носовой полости и промывания верхнечелюстной пазухи по обычной методике иглой Куликовского перед введением фотосенсибилизатора - 20 мл метиленового синего в концентрации 15 мкг/мл вводят раствор полимиксина E в концентрации 133 мкг/мл на 10 мин, затем аспирируют шприцем, затем проводят облучение слизистой оболочки пазухи лазерным излучением через рассеивающий световод, введенный через иглу Куликовского с длиной волны 660 нм, мощностью 500 мВт, длительностью излучения 23,5 мин.