8-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2014 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D405/14 C07D409/14 C07D409/04 C07D413/14 C07D417/14 C07D471/04 C07D217/02 A61K31/472 A61K31/4725 A61K31/496 A61K31/501 A61K31/5377 A61P3/10 A61P9/00 A61P19/02 A61P29/00 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D¹ - одинарная связь, -N(R¹¹)- или -О-, где R¹¹ - атом водорода или С1-С3 алкил; А¹ - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n¹ - целое число 0 или 1; n² - целое число 2 или 3; n³ - целое число 1 или 2; R¹² и R¹³ каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D¹; и w - связь с D²; D² - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)₂-, -C(O)-N(R¹⁵)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R¹⁵ - атом водорода; R¹ - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n¹ - целое число 0, 1 или 2; m² - целое число 1 или 2; D¹² - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)₂-; R¹⁸ и R¹⁹ - атом водорода; R¹⁷ - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D², при условии, что когда R¹⁷ обозначает атом водорода, D¹² обозначает одинарную связь; при условии, что когда D¹ обозначает одинарную связь, А¹ обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D¹ обозначает -N(R¹¹)-, -O-, или -S(O)₂-, A¹ обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А¹ обозначает одинарную связь, D² обозначает -Е-C(О)-; и D³ - одинарная связь, -N(R²¹)-, -N(R²¹)-C(O)- или -S-, где R²¹ - атом водорода; и R² обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D³; и R²³, R²⁴ и R²⁵ каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу. ациламиногруппу, или следующую формулу (2b-1), где D²¹ - одинарная связь или С1-С3 алкилен; D²² - одинарная связь или -С(О)-; R²⁶ и R²⁷ каждый независимо обозначает атом водорода или С1-СЗ алкил; и z обозначает связь с Q; при условии, что когда D²² - одинарная связь, R²⁷ - атом водорода. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (1), ингибитору IKKβ, способу ингибирования IKKβ, способу профилактики и/или лечения NF-кВ-ассоциированного или IKKβ-ассоциированного заболевания, промежуточным соединениям формул (2а) и (2b). Технический результат: получены новые производные изохинолииа, обладающие полезными биологическими свойствами. 11 н. и 35 з.п. ф-лы, 3 ил., 38 табл., 89 пр.

1. Соединение, представленное следующей формулой (1), или его соль:

где
D¹ обозначает одинарную связь, -N(R¹¹)- или -О-, где R¹¹ обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу;
A¹ обозначает C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1a-3), (1a-5) и (1a-6):

где
n¹ является целым числом 0 или 1;
n² является целым числом 2 или 3;
n³ является целым числом 1 или 2;
R¹² и R¹³ могут быть одинаковыми или различными, при этом каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу;
v обозначает связь с D¹; и
w обозначает связь с D²;
D² обозначает одинарную связь, C1-C3 алкилен, -C(О)-, S(O)₂-, -С(O)-N(R¹⁵)-, или -E-С(O)-, где E обозначает C1-C3 алкилен, a R¹⁵ обозначает атом водорода;
R¹ обозначает атом водорода,
C1-C6 алкильную группу,
насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами,
ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами,
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3):

где
n¹ является целым числом 0, 1 или 2;
m является целым числом 1 или 2;
D¹² обозначает одинарную связь, -С(O)- или -S(O)₂-;
R¹⁸ и R¹⁹ обозначают атом водорода;
R¹⁷ обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу; и
x обозначает связь с D²;
при условии, что
когда R¹⁷ обозначает атом водорода, D¹² обозначает одинарную связь;
при условии, что когда D¹ обозначает одинарную связь, A¹ обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6);
когда D¹ обозначает -N(R¹¹)-, -O-, или -S(O)₂-, A¹ обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1а-1)-(1а-3), где, когда А¹ обозначает одинарную связь, D² обозначает -E-C(O)-;
и
D³ обозначает одинарную связь, -N(R²¹)-, -N(R²¹)-C(O) - или -S-, где R²¹
обозначает атом водорода; и
R² обозначает следующую формулу (2a-1):

где
Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо,
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода,
конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или
конденсированное-бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и
у обозначает связь с D³; и
R²³, R²⁴ и R²⁵ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу,
C1-C3 алкильную группу, которая может быть замещена гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами,
C1-C4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена,
алкиламиногруппу,
диалкиламиногруппу,
ациламиногруппу, или
следующую формулу (2b-1):

где
D²¹ обозначает одинарную связь или C1-C3 алкилен;
D²² обозначает одинарную связь или -С(О)-;
R²⁶ и R²⁷ могут быть одинаковыми или различными, и каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкильную группу;
и
z обозначает связь с Q;
при условии, что когда D обозначает одинарную связь, R²⁷ обозначает атом водорода.

2. Соединение по п.1 или его соль, где A¹ обозначает C2-C4 алкилен или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3) и (1a-5), в которых n¹, n², R¹², R¹³, v и w имеют такие же значения, как определено выше.

3. Соединение по п.1 или 2 или соль, где А¹ обозначает любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3) и (1a-5), в которых n¹, n², R¹², R¹³, v и w имеют такие же значения, как определено выше.

4. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D² обозначает C1-C3 алкилен, -C(O)- или -S(O)₂-.

5. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D² обозначает -С(О)- или -S(O)₂-.

6. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где R¹ обозначает атом водорода, C1-C6 алкильную группу,
ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена или цианогруппами, или
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

7. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где R¹ обозначает двухвалентную группу формулы (1b-3), в которой n¹, n², D¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и x имеют такие же значения, как определено выше.

8. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D обозначает одинарную связь или -N(R²¹)-С(O) -, где R²¹ имеет такое же значение, как определено выше.

9. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где D³ обозначает одинарную связь.

10. Соединение по п.1 или 2 или его соль, где Q в формуле (2а-1) обозначает
ароматическое углеводородное кольцо,
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

11. Соединение по п.2 или его соль, где D обозначает C1-C3 алкилен, -С(O)- или -S(O)₂-.

12. Соединение по п.3 или его соль, где D обозначает C1-C3 алкилен, -С(O)- или -S(O)₂-.

13. Соединение по п.2 или его соль, где D² обозначает -С(O)-или -S(O)₂-.

14. Соединение по п.3 или его соль, где D² обозначает -С(O)-или -S(O)₂-.

15. Соединение по п.13 или его соль, где R¹ обозначает атом водорода, C1-C6 алкильную группу,
ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена или цианогруппами, или
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

16. Соединение по п.14 или его соль, где R¹ обозначает атом водорода, C1-C6 алкильную группу,
ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена или цианогруппами, или
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

17. Соединение по п.13 или его соль, где R¹ обозначает двухвалентную группу формулы (1b-3), в которой m¹, m², D¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и x имеют такие же значения, как определено выше.

18. Соединение по п.14 или его соль, где R¹ обозначает двухвалентную группу формулы (1b-3), в которой m¹, m², D¹², R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹ и x имеют такие же значения, как определено выше.

19. Соединение по п.8 или его соль, где Q в формуле (2а-1) обозначает ароматическое углеводородное кольцо или
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

20. Соединение по п.9 или его соль, где Q в формуле (2а-1) обозначает ароматическое углеводородное кольцо или
моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома одного или нескольких типов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода.

21. Соединение, выбранное из следующих групп, или его соль:

22. Соединение, выбранное из следующих групп, или его соль:

23. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

24. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

25. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

26. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

27. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

28. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

29. Соединение или его соль по п.22, представляющее собой:

30. Фармацевтическая композиция, обладающая IKKβ-ингибирующей активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного компонента.

31. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения NF-кВ-ассоциированного заболевания или симптома.

32. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения IKKβ-ассоциированного заболевания или симптома.

33. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения TNF-α-ассоциированного заболевания или симптома.

34. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения ревматоидного артрита у млекопитающего.

35. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего.

36. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения воспалительного заболевания у млекопитающего.

37. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающего.

38. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения рака у млекопитающего.

39. Фармацевтическая композиция по п.30 для профилактики и/или лечения заболевания или симптома, связанного с острой или хронической воспалительной реакцией у млекопитающих.

40. Ингибитор IKKβ, содержащий соединение по любому из пп.1-29 или его соль в качестве активного компонента.

41. Способ ингибирования IKKβ, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

42. Способ профилактики и/или лечения NF-кВ-ассоциированного заболевания или симптома, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

43. Способ профилактики и/или лечения IKKβ-ассоциированного заболевания или симптома, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

44. Способ профилактики и/или лечения заболевания или симптома, связанного с острой или хронической воспалительной реакцией у млекопитающих, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-29 или его фармацевтически приемлемой соли.

45. Соединение, представленное следующей формулой (2а), или его соль:

где
R³ обозначает атом водорода;
R⁴ обозначает C1-C3 алкильную группу; и
R⁵ обозначает атом галогена.

46. Соединение, представленное следующей формулой (2b), или его соль:

где
R⁴ обозначает атом водорода, C1-C3 алкильную группу или бензильную группу; и
R⁵ обозначает атом галогена;
при условии, что исключается 8-фторизохинолин-6-ол.