СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D215/04 C07D215/18 

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.

Хинолин и его производные широко используются для получения ингибиторов кислотной коррозии металлов. Замещенные хинолины входят в состав высокоэффективных антималярийных, противосудорожных и антибактериальных лекарственных препаратов [1. Larsen R.D., Corley E.G., King A.O., Carrol J.D., Davis P., Verhoeven T.R., Reider P.J., Labelle M., Gaunthier J.Y., Xiang Y.B., Zamboni R.J. //J. Org. Chem. 1996, 61, 3398-3405; 2. Chen Y.-L., Fang K.-C., Sheu J.-Y., Hsu S.-L., Tzeng C.-C. //J. Med. Chem. 2001, 44, 2374-2377; 3. Roma G., Braccio M.D., Grossi G., Mattioli F., Ghia M. //Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 1021-1035; 4. Dube D., Blouin M., Brideau C, Chan C.-C, Desmarais S., Ethier D., Falgueyret J.P., Friesen R.W., Girard M., Girard Y., Guay J., Riendeau D., Tgari P., Young R.N. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1988, 8, 1255-1260; 5. Maguire M.P., Sheets K.R., McVety K., Spada A.P., Zilberstein, A. //J. Med. Chem. 1994, 37, 2129-2137].

Большинство методов получения замещенных хинолинов основано на реакциях доступного анилина и его производных с различными органическими субстратами под действием металлокомплексных катализаторов.

Замещенные хинолины получают реакцией анилинов с триаллиламином под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного с помощью SnCl₂·2H₂O и PPh₃ в среде диоксана. В качестве побочных продуктов образуются N-пропиланилин и N-аллиланилин, суммарный выход которых составляет 21%. В отсутствие SnCl₂·2H₂O выход замещенных хинолинов не превышает 4% [6. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1499-1500].

Теми же авторами [7. Cho C.S., Oh В.Н., Shim S.C. //J. Heterocyclic. Chem., 1999, 36(5), 1175-1178] синтезированы алкил- и хлор-замещенные хинолины реакцией соответствующих анилинов с 3-аминопропанолом-1, 1,3-диаминопропаном под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного PPh₃ в среде ацетона и диоксана при температуре 180°С.

Анилины реагируют с хлоридом диаллилдипропиламмония в водно-диоксановой среде в присутствии каталитических количеств RuCl₂(PPh₃)₃ и SnCl₂·2H₂O с образованием замещенных хинолинов. Предполагается, что SnCl₂·2H₂O катализирует стадию алилирования анилина [8. Cho C.S., Kim J.S., Oh В.Н., Kim T.-J., Shim S.C., Yoon N.S. //Tetrahedron. 2000, 56, 7747-7750].

В работе [9. Matsubara Y., Hirakawa S., Yamaguchi Y., Yoshiba Z-I. // Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7670-7673] осуществлен синтез 2-метил- и 2-этил-3-метилзамещенных хинолинов и их метокси- и хлор-производных реакцией анилинов с винилэтиловым и аллилбутиловым эфиром в присутствии Pd-содержащих комплексов в среде MeCN при температуре 80°С.

Авторами [10. Nygaard R., Madsen R. //Organic & Biomolecular Chemistry, 9(2), 610-615; 2011] получены замещенные хинолины реакцией исходных анилинов с 2,3-замещенным пропандиолами-1,3 под действием рутенийсодержащего катализатора, активированного трибутилфосфином и MgBr₂·Et₂O.

Недостатки методов:

1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и палладиевых катализаторов.

2. Использование труднодоступных реагентов.

В работе [11. Chaskar A., Padalkar V., Phatangare К., Langi В., Shah С.//Synt. Commun., 40(15), 2336-2340; 2010] осуществлен синтез замещенных хинолинов реакцией производных анилинов с алкилвинилкетоном в присутствии фосфор-молибденовой кислоты в среде толуола при 80°С в течение 50 мин. Выходы хинолинов составляют 87-97% и при 100°С в течение 2 ч - 82-90%.

Недостатки метода:

1. Необходимость применения труднодоступных реагентов фосформолибденовой кислоты и алкилвинилкетонов.

2. Трудности выделения целевого продукта из-за склонности к полимеризации алкилвинилкетона.

Конденсация анилина с алифатическими альдегидами при 200°C под действием комплексов Ru и Rh приводит к замещенным хинолинам с выходами 60-80% [12. Джемилев У.М., Селимов Ф.А., Хуснутдинов Р.А., Фатыхов А.А., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. //Известия Академии наук СССР 1991, 6, 1407-1413].

Недостатки методов:

1. Необходимость применения дорогостоящих рутениевых и родиевых катализаторов.

2. Реакция протекает неселективно, наряду с хинолинами образуются 20-40% алкил- и диалкиланилины.

3. Высокая температура реакции - 200°C.

Авторами предлагается новый способ получения замещенных хинолинов, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Задачей предполагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов - анилина и алифатических спиртов.

Сущность способа заключается во взаимодействии замещенных анилинов XC₆H₄NH₂ (где X=H, o(m, p)-CH₃, o-C₂H₅, p-OCH₃, o(m, p)-Cl, 3,4-Cl₂) со спиртами RCH₂CH₂OH (где R=H, CH₃, C₂H₅) и CCl₄ в присутствии катализатора FeCl₃·6H₂O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl₄]:[RCH₂CH₂OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH₂Cl₂, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl₃·6H₂O, CCl₄, RCH₂CH₂OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%.

R=H, CH₃, C₂H₅

X=H, o-CH₃, m-СН₃, p-CH₃, o-C₂H₅, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - замещенного анилина, CCl₄, спиртов и катализатора FeCl₃·6H₂O и удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Высокая селективность реакции по хинолинам и отсутствие в реакционной массе побочных продуктов - N-алкиланилинов.

3. Отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.

4. Высокий выход замещенных хинолинов.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Получение замещенных хинолинов

В ампулу в токе аргона загружали 6 мг (1 ммоль) FeCl₃·6H₂O, 0.2 мл (100 ммоль) замещенного анилина, 0.2 мл (100 ммоль) CCl₄ и 200 ммоль RCH₂CH₂OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 1), затем автоклав охлаждали до ~20°C, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворитель отгоняли, остаток помещали в ампулу и добавляли новую порцию реагентов: 6 мг (1 ммоль) FeCl₃·H₂O, 0.2 мл (100 ммоль) CCl₄ и 200 ммоль RCH₂CH₂OH (0,25 мл EtOH, 0,32 мл н-PrOH, 0,4 мл н-BuOH). Затем запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°C в течение 2 ч (этап 2). После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.

Строение полученных замещенных хинолинов (1-30) доказано методами ЯМР, масс-спектрометрии, а также сравнением с известными образцами и литературными данными.

Реакция в случае анилина (таблица 1, примеры 1-3), пара- (таблица 1, примеры 10-12, 22-27) и орто-анилинов (таблица 1, примеры 4-6, 13-18) протекает селективно с образованием только соответствующего замещенного хинолина. Следует отметить, что для мета-анилинов (таблица 1, примеры 7-9, 19-21) образуются 2 изомера, что следует из химизма реакции. К сожалению, указанные соединения имеют очень близкие физико-химические константы, что создает трудности для их выделения в индивидуальном виде, поэтому они охарактеризованы в вид смеси.

Таблица 1 Синтез замещенных хинолинов по реакции анилинов XC₆H₄NH₂ со спиртами RCH₂CH₂OH (где R=H, CH₃, C₂H₅) под действием FeCl₃·6H₂O (условия: 140°C, 4 ч, CCl₄, двух этапная загрузка реагентов) № п/п X R Продукт Выход, % литература 1 H H 94 10, 11, 12 2   CH₃ 87 10, 11, 12 3   C₂H₅ 81 10, 11, 12 4 o-CH₃ H 85 7, 8, 9, 10, 11, 12 5   CH₃ 76 7, 8, 9, 10, 11, 12 6   C₂H₅ 64 7, 8, 9, 10, 11, 12 7 m-CH₃ H 90 (3:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12 8   CH₃ 82 (3:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12

9   C₂H₅ 81 (4:1) 7, 8, 9, 10, 11, 12 10 p-CH₃ H 94 7, 8, 9, 10, 11, 12 11   CH₃ 91 7, 8, 9, 10, 11, 12 12   C₂H₅ 82 7, 8, 9, 10, 11, 12 13 o-C₂H₅ H 92 7, 8, 9, 10, 11, 12 14   CH₃ 80 7, 8, 9, 10, 11, 12 15   C₂H₅ 65 7, 8, 9, 10, 11, 12 16 o-Cl H 64 10 17   CH₃ 70 10

18   C₂H₅ 72 10 19 m-Cl H 78 (1:6) 11 20   CH₃ 77 (1:5) 11 21   C₂H₅ 85 (1:4) 11 22 p-Cl H 70 8, 10, 11, 12 23   CH₃ 82 8, 10, 11, 12 24   C₂H₅ 89 8, 10, 11, 12 25 p-OMe H 94 8, 10, 11, 12 26   CH₃ 91 8, 10, 11, 12 27   C₂H₅ 83 8, 10, 11, 12

28 3,4-Cl H 82 (1:1) 10 29   CH₃ 70 (1:2) 10 30   C₂H₅ 65 (1:2) 10

Описывается усовершенствованный способ получения замещенных хинолинов общей формулы

где Х=Н, о(m, p)-СН₃, о-С₂Н₅, р-ОСН₃, о(m, р)-Сl, 3,4-(Сl)₂

R = Н, СН₃ или С₂Н₅,

путём взаимодействия замещенных анилинов формулы ХС₆Н₄NH₂, где Х имеет приведённые выше значения, со спиртом RСН₂СН₂OH, где R имеет приведённые выше значения, и ССl₄ в присутствии катализатора FeCl₃ ^·6H₂O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[ССl₄]:[ RСН₂СН₂OH]=1:100:100:200, при 140°С в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют СН₂Сl₂, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl₃·6H₂O, CCl₄ , RСН₂СН₂OH, взятые в соотношении 1:100:200, и проводят второй этап реакции при 140°С в течение 2 ч. Выходы замещенных хинолинов составляют 11-94%. Преимуществом способа является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных исходных реагентов и катализатора.

1 табл., 30 пр.

Способ получения замещённых хинолинов формулы
где
R=H, CH₃, C₂H₅
X=H, o-CH₃, m-CH₃, p-CH₃, o-C₂H₅, o-Cl, m-Cl, p-Cl, 3,4-Cl, p-OMe,
характеризующийся тем, что замещенные анилины формулы XC₆H₄NH₂, где X - имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию со спиртом RCH₂CH₂OH (где R=H, CH₃, C₂H₅) и CCl₄ в присутствии катализатора FeCl₃·6H₂O при мольном соотношении [катализатор]:[анилин]:[CCl₄]:[RCH₂CH₂OH]=1:100:100:200, при 140°C в течение 2 ч, полученную реакционную массу нейтрализуют, органический слой экстрагируют CH₂Cl₂, отфильтровывают и отгоняют растворитель, к выделенному остатку добавляют FeCl₃·6H₂O, CCl₄, RCH₂CH₂OH, взятые в соотношении 1:100:200, проводят второй этап реакции при 140°C в течение 2 ч.