ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА И БЕНЗОМОРФОЛИНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРА МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D403/04 C07D413/04 C07D413/14 A61K31/4433 A61K31/4439 A61P25/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоморфолина, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора подтипа ("mGluR2") и являются полезными для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических нарушений, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа mGluR2. Это изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических нарушений и заболеваний, в которые вовлечены mGluR2.

Предшествующий уровень техники

Глутамат является главным аминокислотным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также в сенсорном восприятии, развитии синаптической пластичности, двигательном контроле, дыхании и регуляции сердечно-сосудистой функции. Более того, глутамат играет ключевую роль в некоторых разных неврологических и психиатрических заболеваниях, где имеет место дисбаланс в глутаматергической нейротрансмиссии.

Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию посредством активации каналов ионотропных рецепторов глутамата (iGluRs) и NMDA(N-метил-D-аспартат)-, АМРА(альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовая кислота)- и каинатных рецепторов, которые отвечают за быструю возбуждающую трансмиссию.

Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR), которые имеют в большей степени модуляторную роль, что вносит вклад в тонкую настройку синаптической эффективности.

Глутамат активирует рецепторы mGluR посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, который здесь назван ортостерическим сайтом связывания. Это связывание индуцирует конформационное изменение в рецепторе, которое приводит к активации G-белка и внутриклеточных сигнальных путей.

Подтип mGluR2 отрицательно сопряжен с аденилатциклазой через активацию Gαi-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапсе. В центральной нервной системе (ЦНС) mCluR2-рецепторы встречаются в основном во всей коре, в таламических областях, вспомогательной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалине, хвостатом ядре-скорлупе и в прилежащем ядре.

В клинических испытаниях показано, что активирование mGluR2 является эффективным для лечения тревожных расстройств. Кроме того, показано, что активирование mGluR2 является эффективным в различных моделях на животных, и таким образом представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, пристрастия к наркотикам и зависимости от них, болезни Паркинсона, боли, нарушений сна и болезни Хантингтона.

В настоящее время большинство существующих фармакологических средств, направленных на mGluR, представляет собой ортостерические лиганды, которые активируют некоторые члены этого семейства, поскольку они представляют собой структурные аналоги глутамата.

Новый подход к разработке селективных соединений, действующих на mGluR, состоит в идентификации соединений, которые действуют через аллостерические механизмы, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от весьма консервативного сайта ортостерического связывания.

Положительные аллостерические модуляторы mGluR недавно выступили в качестве новых фармакологических средств, делающих возможной эту привлекательную альтернативу. Различные соединения были описаны как положительные аллостерические модуляторы mGluR2. WO 2007/104783 и WO 2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutics) описывают в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2 производные 3-циано-пиридинона и пиридинона соответственно. Ни одно из конкретно раскрытых в этих заявках соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.

Было продемонстрировано, что такие соединения сами не активируют рецептор. Правильнее сказать, они позволяют рецептору давать максимальный ответ на концентрацию глутамата, которая сама по себе индуцирует минимальный ответ. Мутационный анализ однозначно продемонстрировал, что связывание mGluR2 с положительными аллостерическими модуляторами происходит не на ортостерическом сайте, а на аллостерическом сайте, находящемся в пределах седьмого трансмембранного участка рецептора.

Из данных, полученных на животных, следует, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 обладают такими же эффектами в моделях тревоги и психоза, какие вызываются ортостерическими агонистами. Показано, что аллостерические модуляторы mGluR2 активны в моделях тревоги, представляющих собой вызванное страхом вздрагивание и индуцированную стрессом гипертермию. Более того, показано, что такие соединения активны в устранении гиперлокомоции, индуцированной кетамином или амфетамином, и в устранении вызываемого амфетамином нарушения подавления предимпульсного состояния в моделях шизофрении, представляющих собой эффект акустического испуга (J. Pharmacol. Exp.Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).

В недавних исследованиях на животных дополнительно выявлено, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных рецепторов глутамата подтипа 2 бифенил-инданон (BINA) блокирует психоз в модели, создаваемой галлюциногенным средством, что подтверждает стратегию воздействия на mGluR2-рецепторы для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).

Положительные аллостерические модуляторы делают возможным усиление ответа на глутамат, но также показано, что они усиливают ответ на ортостерические агонисты mGluR2, такие как LY379268 или DCG-IV. Эти данные свидетельствуют о еще одном новом терапевтическом подходе к лечению указанных неврологических и психиатрических заболеваний, затрагивающих mGluR2, в котором можно использовать комбинацию положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим активность модулятора метаботропных глутаматных рецепторов типа 2, причем указанные соединения имеют формулу (I)

и их стереохимически изомерным формам, где:

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный С_3-7циклоалкилом, галогено, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

R³ представляет собой водород, галогено или трифторметил;

n равно 1 или 2;

Х представляет собой -СН₂СН₂-O, -СН=СН- или -СН₂СН₂-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой C_1-6алкил или C_1-3алкил, замещенный С_3-7циклоалкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;

R² представляет собой галогено, трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил;

R³ представляет собой водород, галогено или трифторметил;

n равно 1 или 2;

X представляет собой -СН₂СН₂-O, -СН=СН- или -СН₂СН₂-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой С_1-6алкил или С_1-3алкил, замещенный С_3-7циклоалкилом или фенилом;

R² представляет собой галогено, трифторметил или циклопропил;

R³ представляет собой водород, галогено или трифторметил;

n равен 2;

Х представляет собой -СН₂СН₂-O- или -СН=СН-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

и его фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;

R² представляет собой хлоро, бромо, циклопропил или трифторметил;

R³ представляет собой водород, хлоро или трифторметил;

n равен 2;

Х представляет собой -СН₂СН₂-O- или -СН=СН-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;

или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату.

В одном из воплощений это изобретение относится к соединению Формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где:

R¹ представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил или (циклопропил)метил;

R² представляет собой хлоро;

R³ представляет собой водород;

n равно 2;

X представляет собой -СН₂СН₂-O- или -СН=СН-;

Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;

R⁴ представляет собой водород или метил;

или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату.

В одном воплощении настоящего изобретения соединения Формулы (I) и их стереоизомерные формы, представляющие интерес, выбраны из группы, содержащей:

1-Бутил-3-хлор-4-[4-(тетрагидро-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е1),

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[4-(4-гидрокси-циклогексил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил]-1H-пиридин-2-он (Е2),

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е3),

цис-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е4),

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е5),

цис-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е6),

транс-3-Хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1-(3-метил-бутил)-1Н-пиридин-2-он (Е7),

транс-3-Хлор-1-циклопропилметил-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1Н-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е8),

1-Бутил-3-хлор-4-[1-(тетрагидро-пиран-4-ил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е9),

и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.

В одном воплощении настоящего изобретения указанное соединение Формулы (I) предпочтительно представляет собой:

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е3) или

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е5).

При использовании термина "замещенный" в настоящем изобретении, он означает, что один или более чем один атом водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода на атоме или радикале, указанном в выражении при использовании "замещенный", заменен выборкой из указанной группы при условии, что не превышена нормальная валентность, и что это замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть, соединению, которое является достаточно устойчивым для сохранения при выделении до полезной степени чистоты из реакционной смеси и при включении в состав терапевтического агента. Например, когда фенил замещен галогено, это означает, что указанный фенил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено.

Обозначение C_1-3алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, с прямой или разветвленной цепью, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, 1-пропил и 1-метилэтил.

Обозначение С_1-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный, с прямой или разветвленной цепью, углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и тому подобные.

Обозначение С_3-7циклоалкил определяет насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Обозначение галогено или галоген в качестве группы или части группы является общим для фторо, хлоро, бромо, йодо.

Соли соединений формулы (I) для терапевтического применения являются такими, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли как фармацевтически приемлемые, так и неприемлемые, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые соли определены как содержащие терапевтически активную нетоксичную форму, представляющую собой соль присоединения кислоты, которую соединения Формулы (I) способны образовать. Указанные соли можно получать обработкой основных форм соединений Формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородной кислотой, в частности, соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памоевой кислотой.

И наоборот, указанные солевые формы можно превращать в форму свободного основания обработкой соответствующим основанием.

Соединения Формулы (I), содержащие кислотные протоны, можно также превращать в их терапевтически активные нетоксичные формы, представляющие собой соль основания, обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы, представляющие собой соль основания, включают, например, соли аммония, соли щелочного и щелочноземельного металла, в частности, соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гибрамина, и соли с аминокислотами, например аргинином и лизином.

И наоборот, указанные солевые формы можно превращать в формы, представляющие собой свободную кислоту, обработкой соответствующей кислотой.

Термин сольват включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовывать соединения Формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Термин "стереохимически изомерные формы" при использовании здесь выше определяет все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения Формулы (I). Если не указано или упомянуто иное, химическое обозначение соединения обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Это изобретение также охватывает каждую индивидуальную изомерную форму соединений Формулы (I) и их солей и сольватов, по существу свободную, то есть, ассоциированную менее чем с 10%, предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2% и, наиболее предпочтительно, менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение Формулы (I) обозначено, к примеру, как (R), это означает, что это соединение является по существу свободным от (S)-изомера. Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.

В соответствии с правилами номенклатуры CAS, когда в соединении присутствуют два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации, дескриптор R или S приписан (на основании правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, референтному центру. Конфигурация второго стереогенного центра указана относительными дескрипторами [R*, R*} или [S*, S*], где R* всегда указан в качестве референтного центра, и [R*, R*] указывает центры с той же хиральностью, а [R*, S*] указывает центры с другой хиральностью. Например, если хиральный центр под наименьшим номером в соединении имеет S-конфигурацию, а второй центр представляет собой R, стереодескриптор должен быть указан как S-[R*, S*]. Если использованы "α" и "β": положение заместителя с наивысшим приоритетом на асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе, имеющей наименьший номер кольца, всегда произвольно является положением "α" относительно средней плоскости, которую определяет кольцевая система. Положение заместителя с наивысшим приоритетом на другом асимметрическом атоме углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединении Формулы (I)) относительно положения заместителя с наивысшим приоритетом на референтном атоме обозначено как "α", если он находится на той же стороне средней плоскости, которую определяет эта кольцевая система, или "β", если он находится на другой стороне средней плоскости, которую определяет эта кольцевая система.

В рамках этой заявки какой-либо элемент, особенно когда он упомянут в связи с соединением Формулы (I), включает в себя все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе, либо полученные синтетическим путем, как при природном относительном содержании, так и в обогащенной изотопом форме. Меченые радиоактивностью соединения Формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы ³Н, ¹¹С, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбран из группы ³H, ¹¹С и ¹⁸F.

Поэтому соединение в соответствии с этим изобретением по своей природе включает в себя соединение с одним или более чем одним изотопом одного или более чем одного элемента и их смеси, включая радиоактивное соединение, также обозначаемое как меченое радиоактивным изотопом соединение, где один или более чем один нерадиоактивный атом заменен одним из его радиоактивных изотопов. Термин "меченое радиоактивным изотопом соединение" означает любое соединение Формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое(ая) содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть мечено испускающими позитроны или гамма-излучение радиоактивными изотопами. Для методик связывания радиолиганда предпочтительный атом для замещения представляет собой ³H или ¹²⁵I. Для визуализации наиболее часто используют испускающие позитроны (PET) радиоактивные изотопы ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, которые все получены на ускорителе и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 минут (мин) соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются столь короткими, их можно использовать только в учреждениях, где они получены, что ограничивает их применение. Наиболее широко используемыми являются ¹⁸F, ^99mTc, ²⁰¹TI и ¹²³I. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и введение в молекулу известны специалисту.

В частности, радиоактивный атом выбирают из группы водород, углерод, азот, сера, кислород и галоген. В частности, радиоактивный изотоп выбирают из группы ³H, ¹¹С, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br.

В одном из воплощений меченые радиоактивным изотопом соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве радиолигандов в позитронно-эмиссионной томографии (PET) для визуализации метаботропных глутаматных рецепторов подтипа 2 (mGluR2). Радионуклидами, обычно используемыми в PET, являются, например, ¹¹С, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, в особенности ¹⁸F.

При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают в себя соответствующие множественные формы, если контекст ясно не указывает иное. Например, "соединение" означает 1 соединение или более чем 1 соединение.

Термины, описанные выше, и другие, использованные в этом описании, хорошо понятны специалистам в данной области.

Получение

Соединения в соответствии с этим изобретением обычно можно получать последовательностью стадий, каждая из которых известна специалисту. В частности, эти соединения можно получать в соответствии с нижеследующими способами синтеза.

Соединения Формулы (I) можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять один от другого известными в данной области способами разделения. Рацемические соединения Формулы (I) можно превращать в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают оттуда с использованием щелочей. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений Формулы (I) включает жидкостную хроматографию при использовании хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при том условии, что это взаимодействие происходит стереоспецифичным образом.

А. Получение конечных соединений

Экспериментальный способ 1

Соединения Формулы (I) можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (II) с промежуточным соединением Формулы (III) в соответствии с Реакционной схемой 1, где Z представляет собой группу, подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, такую как, например, галоген или трифлат, и R⁵ и R⁶ могут представлять собой атом водорода или алкил, например C_1-6алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала Формулы -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или С(СН₃)₂С(СН₃)₂; и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан или смесь инертных растворителей, такая как, например, 1,4-диоксан/N,N-диметилформамид (DMF). Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NaHCO₃ или водный Na₂CO₃. Это взаимодействие можно удобным образом осуществлять в присутствии катализатора, представляющего собой Pd-комплекс, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия либо при традиционном нагревании, либо при микроволновом облучении.

Экспериментальный способ 2

Соединения Формулы (I), где Y представляет собой -СН(ОН)-, обозначенные здесь как (I-а), можно также получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (IV) в восстановительных условиях, которые известны специалистам. Это взаимодействие проиллюстрировано на Реакционной схеме 2, где все заместители определены как указано выше. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии, например, боргидрида натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Это взаимодействие можно осуществлять при подходящей температуре, в типичных случаях, при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 3

Соединения Формулы (I), где Y представляет собой -С(С_1-3алкил)(ОН)-, обозначенные здесь как (I-b), можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (IV) с подходящим источником C_1-3алкила, таким как, например, бромид C_1-3алкилмагния или C_1-3алкиллитий. Это взаимодействие показано на Реакционной схеме 3, где галогенидом является подходящий галоген, такой как, например, бром, и все другие заместители определены, как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран (THF), диэтиловый эфир или диоксан. В типичных случаях смесь можно перемешивать от 1 до 48 часов при температуре 0-100°С.

Б. Получение промежуточных соединений

Экспериментальный способ 4

Промежуточные соединения Формулы (II), где Z представляет собой трифлат, обозначенные здесь как (II-а), можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (V) с ангидридом трифлата (также обозначаемым как трифторметансульфоновый ангидрид) в соответствии с реакционной схемой 4, где все переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, дихлорметан (DCM). Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии основания, такого как, например, пиридин. Это взаимодействие можно удобным образом осуществлять при низкой температуре, такой как, например, -78°С.

Экспериментальный способ 5

Промежуточные соединения Формулы (V), где R² ограничен до R^2a (галогено), обозначаемые здесь Формулой (V-a), можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (VI) при использовании N-галогеносукцинимидного реагента, такого как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-йодсукцинимид, в соответствии с Реакционной схемой 5, где R^2a определен как галогено, и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию и апротонном растворителе, таком как, например, DCM или 1,2-дихлорэтан (DCE). Реакционную смесь можно перемешивать при подходящей температуре, в типичных случаях при комнатной температуре, в течение времени, необходимом для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 6

Промежуточные соединения Формулы (V), где R² ограничен до R^2b (трифторметил, С_1-3алкил или циклопропил), обозначенные здесь как (V-b), можно получать гидрированием промежуточных соединений Формулы (VII) в соответствии с реакционной схемой 6, где R^2b представляет собой трифторметил, C_1-3алкил или циклопропил, и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, этанол. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии катализатора, такого как, например, 10%-ный палладий на активированном угле, в течение времени, которое обеспечивает завершение этого взаимодействия. Это взаимодействие в типичных случаях можно осуществлять при комнатной температуре и 1 атмосфере водорода в течение 2 часов.

Экспериментальный способ 7

Промежуточные соединения Формулы (VI) можно получать гидрогенолизом промежуточных соединений Формулы (VIII) в соответствии с реакционной схемой 7, где все переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, этанол. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии катализатора, такого как, например, 10%-ный палладий на активированном угле, в течение периода времени, который обеспечивает завершение этого взаимодействия. Это взаимодействие в типичных случаях можно осуществлять при комнатной температуре и 1 атмосфере водорода в течение 2 часов.

Экспериментальный способ 8

Промежуточные соединения Формулы (VIII) можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она с имеющимся в продаже алкилирующим агентом Формулы (IX) в соответствии с реакционной схемой 8, в которой Q представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, и где R¹ определен как в Формуле (I). Это взаимодействие в типичных случаях осуществляют с использованием основания, такого как, например, K₂CO₃, и возможно в присутствии соли йода, такой как, например, KI. Это взаимодействие можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, CH₃CN или DMF. Это взаимодействие можно удобным образом осуществлять при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°С, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия, например 16 часов.

Экспериментальный способ 9

Промежуточные соединения Формулы (VII), где R^2b ограничен до R^2c (CF₃), обозначенные здесь как (VII-b), можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VII-a), где галогено ограничен до йода, обозначенного здесь как (VII-a1), с имеющимся в продаже метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом в соответствии с реакционной схемой 9, где R^2c представляет собой CF₃, и где R¹ определен как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, DMF. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящей соли меди, такой как, например, йодид меди(I). Нагревание можно осуществлять в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия, например, при 100°С в течение 5 часов.

Экспериментальный способ 10

Промежуточные соединения Формулы (VII), где R² ограничен до R^2c (C_1-3алкил или циклопропил), обозначенные здесь как (VII-c), можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VII-a) с производным C_1-3алкил- или циклопропил-бороновой кислоты, таким как, например, циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота, в соответствии с реакционной схемой 10, где R^2c определен как C_1-3алкил или циклопропил, и где все другие переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящего комплекса палладиевого катализатора, такого как, например, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II) с DCM. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃. Нагревание можно осуществлять в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия, например при 175°С в течение 20 минут под микроволновым облучением.

Экспериментальный способ 11

Промежуточные соединения Формулы (VII-a) можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (VIII) с имеющимся в продаже N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлор-NCS), N-бром-(NBS) или N-йодсукцинимид (NIS), как проиллюстрировано на Реакционной схеме 11, где все переменные определены, как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, DMF, DCM или уксусная кислота. Это взаимодействие можно в типичных случаях осуществлять при комнатной температуре в течение времени от 1 до 24 часов.

Экспериментальный способ 12

Промежуточные соединения Формулы (III) можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (X) с подходящим источником бора, таким как, например, бис(пинаколято)дибор, как показано на Реакционной схеме 12, где все переменные определены как в Формуле (I). Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11) в инертном растворителе, таком как, например, DCM. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящей соли, такой как, например, ацетат калия, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 110°С, за время, например, 16 часов.

Дополнительно, промежуточные соединения Формулы (III) можно получать известными в данной области способами реакцией обмена металла на галоген и далее взаимодействием с соответствующим источником бора из Промежуточных соединений Формулы (X). Взаимодействие этого типа можно осуществлять при использовании, например, промежуточного соединения Формулы (X) и литийорганического соединения, такого как, например, н-бутиллитий. Это взаимодействие можно осуществлять при умеренно низкой температуре, такой как, например, -40°С, в инертном растворителе, таком как, например, THF. За этим взаимодействием следует дальнейшее взаимодействие с соответствующим источником бора, таким как, например, триметоксиборан.

На Реакционной схеме (12) R⁵ и R⁶ определены, как упомянуто выше, галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бром, и все другие переменные определены, как в Формуле (I).

Промежуточные соединения Формулы (X), где Y представляет собой -O-, можно получать в соответствии с Экспериментальным способом 17 и Экспериментальным способом 18.

Экспериментальный способ 13

Промежуточные соединения Формулы (X), где Y представляет собой -С(С_1-3алкил)(ОН)-, обозначенные здесь как (Х-а), можно получать известными в данной области способами путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XI) с подходящим источником C_1-3алкила, таким как, например, бромид C_1-3алкилмагния или C_1-3алкиллитий. Это взаимодействие показано на Реакционной схеме 13, где галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бром, и все другие заместители определены как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, THF, диэтиловый эфир или диоксан. В типичных случаях смесь можно перемешивать от 1 часа до 48 часов при температуре 0-100°С.

Экспериментальный способ 14

Промежуточные соединения Формулы (X), где Y представляет собой -СН(ОН)-, обозначенные здесь как (Х-b), можно получать взаимодействием промежуточного соединения Формулы (XI) в восстановительных условиях, которые известны специалистам. Это взаимодействие проиллюстрировано на Реакционной схеме 14, где все заместители определены как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии, например, боргидрида натрия в подходящем растворителе, таком как, например, метанол. Это взаимодействие можно осуществлять при подходящей температуре, в типичных случаях, комнатной температуре, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 15

Промежуточные соединения Формулы (IV) можно получать путем взаимодействия промежуточных соединений Формулы (III), где Y ограничен до -СН(ОН)-, обозначенных здесь как (III-а), с промежуточным соединением Формулы (II) в соответствии с реакционной схемой 15, где Z представляет собой группу, подходящую для Pd-опосредованного сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми сложными эфирами, такую как, например, галоген или трифлат, R⁵ и R⁶ могут представлять собой водород или алкил, или могут быть взяты вместе с образованием, например, двухвалентного радикала формулы -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂- или -С(СН₃)₂С(СН₃)₂-, и все другие переменные определены, как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, или в смеси инертных растворителей, такой как, например, 1,4-диоксанЛЭМР. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии подходящего основания, такого как, например, водный NaHCO₃ или водный Na₂CO₃. Это взаимодействие можно осуществлять при использовании катализатора, представляющего собой Pd-комплекс, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Обычно реакционную смесь нагревают в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия либо традиционным нагреванием, либо под микроволновым облучением.

Экспериментальный способ 16

Промежуточные соединения Формулы (XI) можно получать путем подвергания промежуточного соединения Формулы (XII) кислотным условиям, которые известны специалистам. Это взаимодействие проиллюстрировано на Реакционной схеме 16, где все переменные определены, как упомянуто выше. Это взаимодействие можно осуществлять в присутствии кислоты, такой как, например, лара-толуолсульфоновая кислота. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем для взаимодействия растворителе, таком как, например, ацетон. Это взаимодействие можно удобным образом осуществлять под микроволновым облучением при подходящей температуре, в типичных случаях при 100°С, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Промежуточные соединения Формулы (XII) можно получать в соответствии с Экспериментальным способом 17 и Экспериментальным способом 18.

Экспериментальный способ 17

Промежуточные соединения Формулы (XIII) можно получать путем взаимодействия имеющегося в продаже промежуточного соединения Формулы (XV) с тозилатным производным Формулы (XIV) в соответствии с реакционной схемой 17, где W представляет собой -О- или , в соответствии с реакционной схемой 17, где галогено представляет собой подходящий галоген, такой как, например, бром, Ts означает тозилат, и все другие переменные определены как в Формуле (I).

Промежуточное соединение Формулы (XIV), где W представляет собой -O-, и n равно 1, имеется в продаже (CAS [13694-84-3]); где W представляет собой -O-, и n равно 2 (CAS [97986-34-0]), можно получать в соответствии с синтетическим способом, описанным в WO 2007148648 А1; где W представляет собой , n равно 2 (CAS [23511-05-9]), можно получать в соответствии с синтетическим способом, описанным в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2251-2255; и где W представляет собой , n равно 1, можно получать по аналогии с синтетическим способом, описанным в J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 2251-2255, но начиная с 1,4-диоксаспиро[4,4]нонан-7-ола. Это взаимодействие в соответствии с реакционной схемой 17 можно осуществлять в условиях алкилирования, которые известны специалистам, таких как, например, в присутствии основания, такого как, например, гидроксид калия, в подходящем для взаимодействия растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид. Это взаимодействие можно осуществлять при подходящей температуре, в типичных случаях при 60°С, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 18

Промежуточные соединения Формулы (XVI) можно получать взаимодействием имеющегося в продаже 1,2-дибромэтана с аминофенольным производным Формулы (XVII) в условиях алкилирования, как проиллюстрировано на Реакционной схеме 18, где все переменные определены как в Формуле (I) и Экспериментальном способе 17. Такие условия алкилирования известны специалистам, как например, в присутствии основания, такого как, например, K₂CO₃, в подходящем для взаимодействия растворителе, таком как, например, DMF. Это взаимодействие можно осуществлять под микроволновым облучением при подходящей температуре, в типичных случаях 180°С, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Экспериментальный способ 19

Промежуточные соединения Формулы (XVII) можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XVIII) с имеющимся в продаже N-галогенсукцинимидом, таким как N-хлор-(NCS), N-бром-(NBS) или N-йодсукцинимид (NIS), в соответствии с реакционной схемой 19, где все переменные определены, как в Формуле (I) и Экспериментальном способе 17. Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, DMF, DCM или уксусная кислота. Это взаимодействие в типичных случаях можно осуществлять при комнатной температуре в течение времени от 1 до 24 часов.

Экспериментальный способ 20

Промежуточные соединения Формулы (XVIII) можно получать путем взаимодействия промежуточного соединения Формулы (XX) с циклическим кетонным производным Формулы (XIX) в условиях восстановительного аминирования, которые известны специалистам. Это проиллюстрировано на Реакционной схеме 20, где все переменные определены, как указано выше. Это взаимодействие можно осуществлять, например, в присутствии триацетоксиборгидрида в подходящем инертном по отношению к взаимодействию растворителе, таком как, например, DCE, при подходящей температуре, в типичных случаях при комнатной температуре, в течение подходящего периода времени для завершения этого взаимодействия.

Промежуточные соединения Формулы (XIX) имеются в продаже или могут быть получены специалистом в области техники.

Промежуточное соединение Формулы (XX), где R³ представляет собой Сl, можно получать в соответствии с синтетическим способом, описанным в Journal of Chemical Society (1963), (Nov.), 5571-2. Промежуточное соединение Формулы (XX), где R³ представляет собой Н, имеется в продаже.

Фармакология

Соединения, предложенные в этом изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности, они являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Соединения по настоящему изобретению, как оказалось, связываются не с сайтом распознавания глутамата, сайтом для ортостерического лиганда, а с аллостерическим сайтом в пределах седьмого трансмембранного участка рецептора. В присутствии глутамата или агониста mGluR2 соединения по этому изобретению усиливают ответ mGluR2. Предполагается, что соединения, предложенные в этом изобретении, оказывают свое действие на mGluR2 благодаря их способности усиливать ответ таких рецепторов на глутамат или агонисты mGluR2, улучшая ответ рецептора. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению по изобретению для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к соединению по изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в лечении или предупреждении, особенно лечении, заболевания или состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к применению соединения в по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, особенно лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, особенно лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, особенно лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности, его положительных аллостерических модуляторов.

Также настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или к фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, облегчения, контроля или снижения риска различных неврологических и психиатрических нарушений, ассоциированных с глутаматной дисфункцией у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которых влияет или лечению или предупреждению которых способствует нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов mGluR2.

Если указано, что это изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например, для лечения млекопитающего, следует понимать, что такое применение можно интерпретировать в соответствии с определенным законодательством в качестве способа, например, лечения млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции в соответствии с этим изобретением.

В частности, неврологические и психиатрические нарушения, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические нарушения, такие как, например, церебральные нарушения вследствие операции по шунтированию и трансплантации сердца, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Гентинггона, амиотрофический боковой склероз, повреждение глаза, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и ятрогенная болезнь Паркинсона, мышечные спазмы, нарушения, ассоциированные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсия, конвульсии, мигрень (включая мигренозную головную боль), недержание мочи, привыкание к веществу, синдром отмены вещества (включая такие как, например, опиаты, никотин, табачные продукты, спирт, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психоз, шизофрения, тревога (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, потеря слуха, звон в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек мозга, боль (включая острые и хронические состояния, сильную боль, некупируемую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), дефицит внимания с гиперактивностью и расстройство поведения.

В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с приемом веществ, расстройств приема пищи, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или конвульсивных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социальной фобии и других фобий.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и вызванного приемом веществ психотического расстройства.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы обсессивно-компульсивного расстройства, шизоидного расстройства личности и шизотипического расстройства личности.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, связанное с приемом веществ, выбранное из группы злоупотребления алкоголем, зависимости от алкоголя, алкогольного абстинентного состояния, абстинентного состояния с делирием, вызванного алкоголем психотического расстройства, синдрома зависимости от амфетамина, амфетаминового абстинентного состояния, синдрома зависимости от кокаина, кокаинового абстинентного состояния, синдрома зависимости от никотина, никотинового абстинентного состояния, синдрома зависимости от опиоидов и опиоидного абстинентного состояния.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство приема пищи, выбранное из группы нервной анорексии и нервной булимии.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы биполярного расстройства (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и индуцированного приемом веществ расстройства настроения.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы генерализованной неконвульсивной эпилепсии, генерализованной конвульсивной эпилепсии, эпилептического статуса petit mal (малых припадков), эпилептического статуса grand mal (судорожных припадков), парциальной эпилепсии с нарушением или без нарушения сознания, младенческих судорог, парциальной непрерывной эпилепсии (epilepsia partialis continua) и других форм эпилепсии.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой дефицит внимания с гиперактивностью.

Предпочтительно, расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы делирия, вызванного приемом веществ персистирующего делирия, деменции, деменции, при болезни, вызванной ВИЧ-инфекцией, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при болезни Альцгеймера, вызванной приемом веществ персистирующей деменции и легкого когнитивного расстройства.

Из числа расстройств, упомянутых выше, особую важность представляет лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.

В настоящее время диагностический способ для идентификации описанных здесь расстройств предложен в четвертом издании Диагностического и статистического руководства Американской психиатрической ассоциации по умственным расстройствам (Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)). Специалист в данной области должен понимать, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и классификационные системы для неврологических и психиатрических нарушений, описанных здесь, и что они развиваются по мере медицинского и научного прогресса.

Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения Формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на глутамат, преимуществом является то, что в настоящих способах используется эндогенный глутамат.

Поскольку положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения Формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на агонисты, надо понимать, что настоящее изобретение включает лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора mGluR2, включая соединения Формулы (I), в комбинации с агонистом mGluR2.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или более чем одним другим лекарственным средством при лечении, предупреждении, контроле, облегчении или снижения риска заболеваний или состояний, при которых соединения Формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, если комбинация лекарственных средств вместе является более безопасной или более эффективной, чем любое лекарственное средство в отдельности.

Фармацевтические композиции

Это изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности, соединения Формулы (I), его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или его стереохимически изомерной формы.

Это изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения Формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

Соединения по изобретению, в частности, соединения Формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их стереохимически изомерные формы или их любую подгруппу или комбинацию можно изготовить в виде различных фармацевтических форм с целью введения. В качестве соответствующих композиций можно указать все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств.

Для изготовления фармацевтических композиций по этому изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в солевой форме, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, которые могут иметь различные формы в зависимости от формы препарата, желаемой для введения. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в подходящих стандартных лекарственных формах, в частности, для перорального, ректального, чрескожного введения, парентеральной инъекции или ингаляции. Например, при изготовлении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие агенты, связующие агенты, разрыхлители и тому подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. По причине простоты введения пероральное введение является предпочтительным, и таблетки и капсулы являются наиболее благоприятными пероральными стандартными лекарственными формами; в этом случае очевидно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере основную часть, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Можно, например, изготавливать инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Можно также изготавливать инъецируемые суспензии, и в этом случае можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также предусмотрены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения в препараты в жидкой форме непосредственно перед использованием. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно содержит агент усиления проникновения и/или подходящий смачивающий агент, возможно объединенный с подходящими добавками любой природы в минимальных долях, причем эти добавки не оказывают значительного вредного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для изготовления желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например, в виде чрескожного пластыря, в виде препарата "спот-он" (spot-on), в виде мази.

Особенно благоприятно приготавливать фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозировки. Стандартная лекарственная форма при использовании здесь относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе с насечкой и с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и тому подобное, и их разделенные совокупности.

Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения Формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого лекарства, которое может принимать индивид, как хорошо известно специалистам. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно снижать или повышать в зависимости от ответной реакции субъекта, которого лечат, и/или в зависимости от оценки врачом, выписывающим соединения по данному изобретению.

В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99% масс., предпочтительно от 0,1 до 70% масс., более предпочтительно от 0,1 до 50% масс. активного ингредиента и от 1 до 99,95% масс., предпочтительно от 30 до 99,9% масс., более предпочтительно от 50 до 99,9% масс. фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты основаны на суммарной массе композиции.

Как уже указано, это изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более чем одно другое лекарственное средство, для лечения, предупреждения, контроля, облегчения или снижения риска возникновения заболеваний или состояний, при которых соединения Формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, а также к применению такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста mGluR2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемые соль или сольват и (б) ортостерический агонист mGluR2 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение и предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Настоящее изобретение также относится к соединению по изобретению в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 для применения в лечении или предупреждении указанных выше заболеваний или состояний. Разные лекарственные средства такой комбинации или продукта можно объединять в едином препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или каждый из них может быть представлен в виде отдельного препарата вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Настоящее изобретение также относится к соединению по изобретению и ортостерическому агонисту mGluR2 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении указанных заболеваний или состояний.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.

Химия

Некоторые способы получения соединений по этому изобретению проиллюстрированы в следующих Примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получены от коммерческих поставщиков и использованы без дополнительной очистки.

Здесь ниже "THF" означает тетрагидрофуран, "DMF" означает N,N-диметилформамид, "EtOAc" означает этилацетат, "DCM" означает дихлорметан, "DME" означает 1,2-диметоксиэтан, "DCE" означает 1,2-дихлорэтан, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, "DBU" означает 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.,0]ундецен, "МеОН" означает метанол, "ч." означает час(ы), "сек." означает секунда(ы), "мин." означает минута(ы), "к.т." означает комнатная температура, "Т.Пл." означает точка плавления, "р.с." означает реакционная смесь.

Поддерживаемые микроволнами взаимодействия осуществляли в однорежимном реакторе: микроволновой реактор Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB); или в многорежимном реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).

Спектры ¹H-ЯМР записывали на спектрометрах Bruker DPX-400 и Bruker AV-500 со стандартными импульсными последовательностями, работающих при 400 МГц и 500 МГц соответственно, при использовании CDCL₃ и C₆D₆ в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) записывали как миллионные доли (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

Описание 1

4-Бензилокси-1-бутил-1Н-пиридин-2-он (D1)

1-Бромбутан (3,75 г, 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г, 74,52 ммоль) добавляли к раствору 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она (5,0 г, 24,84 ммоль) в CH₃CN (200 мл). Смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 ч. Р.с. затем фильтровали через диатомовую землю и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток затем перетирали с диэтиловым эфиром с получением чистого D1 (6,26 г, 98%) в виде белого твердого вещества.

Описание 2

1-Бутил-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (D2)

Смесь промежуточного соединения D1 (2,01 г, 7,83 ммоль) и каталитического количества 10%-ного палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю, и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединение D2 (1,3 г, 100%). Неочищенный продукт использовали как таковой в следующей стадии взаимодействий без дополнительной очистки.

Описание 3

1-Бутил-3-хлор-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (D3)

N-хлорсукцинимид (1,6 г, 11,96 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения D2 (2,0 г, 11,96 ммоль) в DMF (30 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-5% MeOH/DCM в качестве элюента) с получением промежуточного соединения D3 (2,0 г, 83%).

Описание 4

1-Бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты (D4)

Пиридин (1,60 мл, 19,8 ммоль) добавляли к охлажденному раствору (-78°С) промежуточного соединения D3 (2,0 г, 9,92 ммоль) в DCM (80 мл). Получившийся раствор перемешивали в течение 10 мин., после чего добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,90 мл, 10,9 ммоль). Получившийся раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Затем смесь нагревали до к.т. и гасили добавлением водного насыщенного хлорида аммония. Эту смесь разбавляли H₂O и экстрагировали с использованием DCM. Отделенный органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Выход: 3,31 г промежуточного соединения D4 (100%) в виде неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Описание 5

3-Хлор-1-(3-метил-бутил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты (D5)

Промежуточное соединение D5 получали, следуя процедуре для синтеза D4, но используя 1-изопентил-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он в качестве исходного вещества. 1-Изопентил-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он получали способом, использованным для синтеза промежуточного соединения D2, путем взаимодействия 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она с изопентилбромидом.

Описание 6

3-Хлор-1-(3-метил-бутил)-2-оксо-1,2-дигидро-пиридин-4-иловый эфир трифтор-метансульфоновой кислоты (D6)

Промежуточное соединение D6 получали способом, следуя процедуре для синтеза D4, используя 1-циклопропилметил-4-гидрокси-1Н-пиридин-2-она в качестве исходного вещества, которое получали способом, аналогичным для синтеза промежуточного соединения D2, путем взаимодействия 4-бензилокси-1H-пиридин-2-она с циклопропилметил-бромида.

Описание 7

2-(Тетрагидро-пиран-4-иламино)-фенол (D7)

Смесь 2-аминофенола (1 г, 9,164 ммоль), тетрагидропиран-4-она (1,099 мл, 11,913 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,71 г, 3,42 ммоль) в DCE (50 мл) перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Неочищенный продукт фильтровали над диатомовой землей, промывали при использовании DCM, и фильтрат упаривали в вакууме с получением D7 (0,69 г), который использовали как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки.

Описание 8

2-(1,4-Диокса-спиро[4,5]дец-8-иламино)-фенол (D8)

Смесь 2-аминофенола (2 г, 18,327 ммоль), моноэтиленкеталя 1,4-циклогександиона (3,721 г, 23,825 ммоль) и триацетокси-боргидрида натрия (5,826 г, 27,491 ммоль) в DCE (20 мл) и уксусной кислоте (0,2 мл) перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Р.с. разбавляли DCM и промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄), и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный таким образом твердый остаток перетирали с диизопропиловым эфиром с получением D8 (3,78 г) в виде белого твердого вещества.

Описание 9

5-Бром-2-(тетрагидро-пиран-4-иламино)-фенол (D9)

Раствор промежуточного соединения D7 (0,66 г, 3,415 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,669 г, 3,757 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем, р.с. промывали водным насыщенным раствором NaHCO₂. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; DCM/EtOAc 8:2 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением D9 (0,433 г, 46,6%) в виде красноватого твердого вещества.

Описание 10

5-Бром-2-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-иламино)-фенол (D10)

Раствор промежуточного соединения D8 (1 г, 4,011 ммоль) и N-бромсукцинимида (0,785 г, 4,412 ммоль) в DMF (15 мл) перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Затем р.с. промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель; DCM/EtOAc 8:2 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением D10 (0,433 г, 32,89%) в виде красноватого твердого вещества.

Описание 11

7-Бром-4-(тетрагидро-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (D11)

Смесь промежуточного соединения D9 (0,433 г, 1,591 ммоль), 1,2-дибромэтана (0,411 мл, 4,773 ммоль) и карбоната калия (1,099 г, 7,955 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 180°С в течение 15 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т., р.с. фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла, которое кристаллизовалось с получением D11 (0,267 г, 56%) в виде белого твердого вещества.

Т.Пл.: 66,2°С.

Описание 12

7-Бром-4-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (D12)

Смесь промежуточного соединения D10 (0,433 г, 1,319 ммоль), 1,2-дибромэтана (0,341 мл, 3,958 ммоль) и карбоната калия (0,912 г, 6,596 ммоль) в DMF (10 мл) нагревали при 180°С в течение 15 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла, которое кристаллизовалось с получением D12 (0,271 г, 58%).

Описание 13

4-(7-Бром-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-циклогексанон (D13)

Смесь промежуточного соединения D12 (0,250 г, 0,706 ммоль), пара-толуолсульфоновой кислоты (13,424 мг, 0,0706 ммоль) в H₂O (5 мл) и ацетона (2,5 мл) нагревали при 100°С в течение 15 мин. под микроволновым облучением. После охлаждение до к.т. р.с. разбавляли DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и упаривали в вакууме. Р.с. очищали колоночной хроматографией (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением D13 (0,172 г, 78%) в виде белого твердого вещества.

Т.Пл.: 101,8°С.

Описание 14

транс-4-(7-Бром-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил)-циклогексанол (D14)

Смесь промежуточного соединения D13 (0,170 г, 0,548 ммоль) и боргидрида натрия (62,198 мг, 1,644 ммоль) в МеОН (10 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Затем получившуюся смесь гасили водным насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагировали DCM. Отделенный органический слой собирали, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали циркуляционной хроматографией (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением D14 (0,150 г, 88%) в виде белого твердого вещества (транс).

Описание 15

транс-4-[7-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-ил]-циклогексанол (D15)

Бис(пинаколято)дибор (0,171 г, 0,673 ммоль) и ацетат калия (0,141 г, 1,441 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения D14 (0,150 г, 0,48 ммоль) в диоксане (12 мл). Дегазировали смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладия(II) с DCM (1:1) (0,021 г, 0,0288 ммоль). Р.с. нагревали в течение ночи при 95°С в герметизированной пробирке. После охлаждения до к.т., фильтровали р.с. через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент DCM/EtOAc от 100:0 до 90:10 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением бесцветного маслянистого остатка, который кристаллизовался с получением D15 (0,123 г, 71%) в виде белого твердого вещества (транс).

Описание 16

4-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-7-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин (D16)

Бис(пинаколято)дибор (315,956 мг, 1,244 ммоль) и ацетат калия (261,659 мг, 2,666 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения D11 (265 мг, 0,889 ммоль) в диоксане (12 мл). Дегазировали смесь и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладия(11) с DCM (1:1) (39,125 мг, 0,0533 ммоль). Р.с. нагревали в течение ночи при 95°С в герметизированной пробирке. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением бесцветного маслянистого остатка, который кристаллизовался с получением D16 (0,61 г, 19,88%) в виде белого твердого вещества.

Описание 17

5-Бром-1-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)-1Н-индол (D17)

Смесь 5-броминдола (8,472 г, 43,216 ммоль), 1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (13,5 г, 43,216 ммоль) (получен в соответствии со способом, описанным в Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2002), (20), 2251-2255) и порошкового гидроксида калия (13,239 г, 235,958 ммоль) в ДМСО (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Затем смесь вливали в ледяную воду. Получившуюся водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3х), сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный таким образом неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-10% DCM/гептан 1:1 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением D17 (2,897 г, 19,93%) в виде белого твердого вещества.

Описание 18

4-(5-Бром-индол-1-ил)-циклогексанон (D18)

Смесь промежуточного соединения D17 (24 г, 71,38 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (0,679 мг, 3,569 ммоль) в воде (72 мл) и ацетоне (168 мл) нагревали в течение 15 мин. при 100°С под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. р.с. разбавляли DCM и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток перетирали с диэтиловым эфиром (100 мл)/ацетоном (30 мл). Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат упаривали в вакууме с получением D18 (18,13 г, 73%) в виде желтого масла.

Описание 19

4-(5-Бром-индол-1-ил)-циклогексанол (D19)

Боргидрид натрия (62,198 мг, 1,644 ммоль) добавляли к перемешиваемой при 0°С смеси промежуточного соединения D18 (2,074 г, 7,098 ммоль) в МеОН (50 мл). Получившуюся р.с. нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме, и полученный таким образом остаток растворяли в DCM. Этот раствор промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией (силикагель; градиент EtOAc: Гептан от 0:100 до 30:70 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением транс-D19 (1,809 г, 86,6%) и цис-D19 (0,110 г, 5,27%).

Описание 20 (транс)

транс-4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-индол-1-ил]-циклогексанол (транс-D20)

Бис(пинаколято)дибор (0,829 г, 3,263 ммоль) и ацетат калия (0,300 г, 3,059 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения транс-DIS (0,300 г, 1,02 ммоль) в диоксане (12 мл) и DMF (2 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладия (II) с DCM (1:1) (0,0374 г, 0,051 ммоль). Р.с. нагревали в течение 1 ч. при 160°С под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; элюент: градиент DCM/EtOAc от 100:0 до 60:40). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением транс-D20 (0,260 г, 74,6%).

Описание 20 (цис)

цис-4-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-индол-1-ил]-циклогексанол (цис-D20)

Бис(пинаколято)дибор (0,265 г, 1,042 ммоль) и ацетат калия (0,219 г, 2,233 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения цис-D19 (0,219 г, 0,744 ммоль) в диоксане (4 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладия(11) с DCM (1:1) (0,033 г, 0,045 ммоль). Р.с. нагревали в течение 2 ч. при 95°С. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент гептан/EtOAc от 100:0 до 80:20 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения цис-D20 (0,213 г, 83,8%).

Т.Пл.: 187,7°С.

Описание 21

4-(5-Бром-индол-1-ил)-1-метил-циклогексанол (D21)

Раствор бромида метилмагния (1,4 М раствор в толуоле/THF) (3,667 мл, 5,134 ммоль) добавляли по каплям к охлаждаемому раствору (при 0°С) промежуточного соединения D18 (0,5 г, 1,711 ммоль) в THF (20 мл) в атмосфере N₂. Получившуюся р.с. перемешивали при к.т. в течение 4 ч. После охлаждения в ледяной бане смесь осторожно гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем экстрагировали при использовании DCM. Отделенную органическую фракцию сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; EtOAc/гептан 0-30% в качестве элюента). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением цис-D21 (0,096 г, 18,2%) и транс-D21 (0,12 г, 22,7%).

Т.Пл. цис-DIA: 111°С.

Т.Пл. транс-D21: 95,9°C.

Описание 22 (цис)

цис-1-Метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-индол-1-ил]-циклогексанол (цис-D22)

Бис(пинаколято)дибор (0,111 г, 0,436 ммоль) и ацетат калия (0,0917 г, 0,934 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения цис-D21 (0,096 г, 0,311 ммоль) в диоксане (4 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладия(11) с DCM (1:1) (0,0137 г, 0,0187 ммоль). Р.с. нагревали при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент гептан/EtOAc от 100:0 до 80:20 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением цис-D22 (0,074 г, 66,87%).

Описание 22 {транс}

транс-1-Метил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-индол-1-ил]-циклогексанол (транс-022)

Бис(пинаколято)дибор (0,130 г, 0,513 ммоль) и ацетат калия (0,108 г, 1,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения цис-021 (0,113 г, 0,367 ммоль) в диоксане (5 мл). Смесь дегазировали и затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладия(11) с DCM (1:1) (0,0161 г, 0,022 ммоль). Р.с. нагревали при 100°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю. Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; градиент гептан/EtOAc от 100:0 до 80:20 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением транс-D22 (0,096 г, 74%).

Описание 23

1-Бутил-3-хлор-4-[4-(4-оксо-циклогексил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил]-1H-пиридин-2-он (D23)

Смесь промежуточного соединения D15 (0,15 г, 0,418 ммоль), промежуточного соединения D4 (0,139 г, 0,418 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0)

(0,0241 г, 0,0209 ммоль) и водного насыщенного раствора NaHCO₃ (1 мл) в диоксане (4 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю, обрабатывали EtOAc, и органический слой промывали водой и затем с рассолом. Органические фракции сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-10% EtOAc/DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с получением D23 (0,027 г, 15,59%).

Пример 1

1-Бутил-3-хлор-4-[4-(тетрагидро-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-ил]-1H-пиридин-2-он (Е1)

Смесь промежуточного соединения D16 (0,2 г, 0,348 ммоль), промежуточного соединения D4 (0,116 г, 0,348 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,021 г, 0,0174 ммоль) и водного насыщенного раствора NaHCO₃ (1 мл) в диоксане (4 мл) нагревали при 150°С в течение 10 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю, обрабатывали при использовании ЕЮАс, и органический слой промывали сначала водой и затем рассолом. Органические фракции сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-10% EtOAc/DCM в качестве элюента) и затем обращенно-фазовой ВЭЖХ на (С18 XBridge 19×100). Применяли градиент от 80% NH₄CO₃H рН 9 и 20% CH₃CN до 0% NH₄CO₃H pH 9 и 100% CH₃CN. Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме с получением Е1 (0,059 г, 41%) в виде желтого твердого вещества.

Т.Пл.: 140,7°С. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0.97 (t, J=7.4 Гц, 3 Н), 1.34-1.46 (m, 2Н), 1.71-1.91 (m, 6Н), 3.31-3.38 (m, 2Н), 3.53 (td, J=11.7, 2.0 Гц, 2Н), 3.83-3.94 (m, 1Н), 3.99 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 4.11 (dd, J=11.3, 4.2 Гц, 2Н), 4.22-4.29 (m, 2Н), 6.19 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.80 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.00 (d, J=2.3 Гц, 1Н), 7.06 (dd, J=8.6, 2.1 Гц, 1Н), 7.17 (d, J=6.9 Гц, 1Н).

Соединение Е9 получали по аналогии со способом, описанным для соединения Е1.

Пример 2

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[4-(4-гидрокси-циклогексил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е2)

Боргидрид натрия (2,507 мг, 0,0663 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси промежуточного соединения D23 (0,025 г, 0,0603 ммоль) в МеОН (2 мл) при к.т. Получившуюся р.с. нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Затем смесь промывали водным насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали при использовании DCM. Отделенный органический слой собирали, сушили (N82604), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток перетирали с diPE с получением Е2 (20 мг) в виде белого твердого вещества.

Т.Пл.: 178°С. ¹H-ЯМР (400 МГц, C₆D₆) δ м.д. 0.84 (t, J=7.3 Гц, 3Н), 1.00-1.12 (m, 2H), 1.10-1.20 (m, 2Н), 1.20-1.32 (m, 2Н), 1.42 (br.s., 1Н), 1.48-1.58 (m, 4Н), 1.81-1.92 (m, 2Н), 2.68-2.78 (m, 2Н), 3.26-3.35 (m, 1Н), 3.35-3.45 (m, 1Н), 3.61 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 3.85-3.91 (m, 2Н), 5.96 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 6.28 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 6.69 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.36 (dd, J=8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=2.1 Гц, 1Н).

Пример 3

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е3)

Смесь промежуточного соединения транс-D20 (1 г, 2,93 ммоль), промежуточного соединения D4 (0,815 г, 2,442 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,141 г, 0,122 ммоль) и водного насыщенного раствора NaHCO₃ (4 мл) в диоксане (12 мл) нагревали при 150°С в течение 7 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т., фильтровали р.с.через диатомовую землю, обрабатывали EtOAc, и органический слой сначала промывали водой и затем рассолом. Органические фракции сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-10% гептан/EtOAc в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме. Остаток перетирали с диэтиловым эфиром. Полученный белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением Е3 (0,506 г, 52%) в виде белого твердого вещества.

Т.Пл.: 191,1°С. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0.99 (t, J=7.4 Гц, 3Н), 1.37-1.48 (m, 2Н), 1.53-1.66 (m, 3Н), 1.77-1.85 (m, 2Н), 1.82-1.93 (m, 2Н), 2.19 (br d, J=12.4 Гц, 4Н), 3.74-3.88 (m, 1Н), 4.03 (t, J=7.4 Гц, 2Н), 4.21-4,36 (m, 1Н), 6.29 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.35 (dd, J=8.5, 1.6 Гц, 1Н), 7.44 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.75 (d, J=1.4 Гц, 1Н).

Пример 4

цис-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е4)

Смесь промежуточного соединения цис-D20 (0,144 г, 0,422 ммоль), промежуточного соединения D4 (0,117 г, 0,352 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,020 г, 0,0176 ммоль) и водного насыщенного раствора NaHCO₃. (1 мл) в диоксане (3 мл) нагревали при 150°С в течение 7 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю, обрабатывали EtOAc, и органический слой сначала промывали водой и затем рассолом. Органические фракции сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан/EtOAc от 100:0 до 30:70 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток перетирали с diPE. Полученный белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением Е4 (0,077 г, 54%) в виде белого твердого вещества.

Т.Пл.: 280,7°С. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0.99 (t, J=7.4 Гц, 3Н), 1.37 (br. s., 1Н), 1.38-1.49 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 4H), 1.95 (br d, J=11.9 Гц, 2H), 2.02 (br d, J=14.7 Гц, 2H), 2.26 (qd, J=12.7, 2.9 Гц, 2H), 4.03 (t, J=7.2 Гц, 2H), 4.21 (br. s., 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 6.30 (d, J=6.9 Гц, 1H), 6.58 (d, J=2.9 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.7 Гц, 1H), 7.75 (br. s., 1H).

Пример 5

транс-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он (Е5)

Смесь промежуточного соединения транс-D22 (0,0964 г, 0,271 ммоль), D4 (0,082 г, 0,247 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,020 г, 0,0176 ммоль) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (1 мл) в диоксане (3 мл) нагревали при 150°С в течение 7 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю, обрабатывали EtOAc, и органический слой промывали водой и рассолом. Органическую фракцию сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан/EtOAc от 100:0 до 30:70 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток перетирали с диэтиловым эфиром. Полученный белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением Е5 (0,545 г, 53,5%) в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0.99 (t, J=7.2 Гц, 3H) 1.13 (s, 1H) 1.35 (s, 3H) 1.38-1.47 (m, 2H) 1.68 (td, J=13.7, 3.8 Гц, 2H) 1.78-1.84 (m, 2H) 1.87 (brd, J=13.0 Гц, 2H) 1.97 (br d, J=12.4 Гц, 2H) 2.23 (qd, J=12.8, 3.5 Гц, 2H) 4.02 (t, J=7.4 Гц, 2H) 4.24 (tt, J=12.1, 3.7 Гц, 1H) 6.29 (d, J=6.9 Гц, 1H) 6.57 (d, J=2.9 Гц, 1H) 7.22 (d, J=7.2 Гц, 1H) 7.31-7.37 (m, 2H) 7.44 (d, J=8.7 Гц, 1H) 7.75 (d, J=0.9 Гц, 1H).

Пример 6

цис-1-Бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е6)

Смесь промежуточного соединения цис-D22 (0,074 г, 0,208 ммоль), промежуточного соединения D4 (0,063 г, 0,189 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,011 г, 0,0095 ммоль) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (1 мл) в диоксане (3 мл) нагревали при 150°С в течение 7 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю, обрабатывали при использовании EtOAc, и органический слой промывали водой и рассолом. Органическую фракцию сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; гептан/EtOAc от 100:0 до 30:70 в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток перетирали с диэтиловым эфиром. Полученный белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением Е5 (0,54 г, 69,5%) в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0,99 (t, J=7.4 Гц, 3Н), 1.36-1.49 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 4H), 2.07-2.23 (m, 2H), 4.03 (t, J=7.3 Гц, 2H), 4.25-4.40 (m, 1H), 6.29 (d, J=6.9 Гц, 1H), 6.58 (d, J=3.2 Гц, 1H), 7.22 (d, J=7.2 Гц, 1H), 7.27 (d, J=3.5 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=8.6, 1. Гц, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.75 (d, J=1.2 Гц, 1H).

Пример 7

транс-3-Хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1-(3-метил-бутил)-1H-пиридин-2-он (Е7)

Смесь промежуточного соединения транс-D20 (0,294 г, 0,863 ммоль), промежуточного соединения D5 (0,25 г, 0,719 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0415 г, 0,0359 ммоль) и водного насыщенного раствора NaHCO₃ (2 мл) в диоксане (6 мл) нагревали при 150°С в течение 7 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю, обрабатывали при использовании EtOAc, и органический слой промывали водой и рассолом. Органическую фракцию сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-20% MeOH/DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток перетирали с диэтиловым эфиром. Белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Выход: 0,175 г соединения Е7 (59%) в виде белого твердого вещества.

Т.Пл.: 182,3°С. ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1.00 (d, J=6.0 Гц, 6Н), 1.52-1.65 (m, 3Н), 1.66-1.77 (m, 3Н), 1.78-1.96 (m, 2Н), 2.20 (br d, J=11.1 Гц, 4Н), 3.71-3.89 (m, 1Н), 3.96-4.11 (m, 2Н), 4.21-4.37 (m, 1Н), 6.29 (d, J=6.9 Гц, 1Н), 6.57 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.20-7.25 (m, 2Н), 7.34 (dd, J=8.5, 1.4 Гц, 1Н), 7.43 (d, J=8.6 Гц, 1Н), 7.70-7.78 (m, 1Н).

Пример 8

транс-3-Хлор-1-циклопропилметил-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-пиридин-2-он (Е8)

Смесь промежуточного соединения транс-D20 (0,308 г, 0,904 ммоль), промежуточного соединения D6 (0,250 г, 0,754 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,0435 г, 0,0377 ммоль) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (2 мл) в диоксане (6 мл) нагревали при 150°С в течение 7 мин. под микроволновым облучением. После охлаждения до к.т. фильтровали р.с. через диатомовую землю, обрабатывали EtOAc, и органический слой промывали водой и рассолом. Органическую фракцию сушили (Na₂SO₄), фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; 0-20% MeOH/DCM в качестве элюента). Желаемые фракции собирали и упаривали в вакууме. Остаток перетирали с диэтиловым эфиром. Полученный белый осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением Е8 (0,506 г, 52%) в виде белого твердого вещества.

Т.Пл.:209,4°С. ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ м.д. 0.39-0.50 (m, 2Н), 0.59-0.73 (m, 2Н), 1.29-1.38 (m, 1Н), 1.48-1.70 (m, 3Н), 1.77-1.97 (m, 2Н), 2.20 (br d, J=11.1 Гц, 4Н), 3.76-3.87 (m, 1Н), 3.90 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 4.20-4.38 (m, 1Н), 6.32 (d, J=7.2 Гц, 1Н), 6.58 (d, J=3.2 Гц, 1Н), 7.24 (d, J=3.5 Гц, 1Н), 7.32-7.38 (m, 2Н), 7.44 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.76 (d, J=0.9 Гц, 1Н).

Физико-химические данные

ЖХ/МС(жидкостная хроматография с масс-спектроскопией) - общий способ

Измерение с использованием ВЭЖХ (высоко-эффективная жидкостная хроматография) осуществляли, используя HP 1100 от Agilent Technologies, включающий насос (четвертичный или двоичный) с дегазатором, автоматический сэмплер, колоночный термостат, детектор с диодной матрицей (DAD) и колонку как указано в соответствующих способах ниже. Поток с колонки распределяли на масс-спектрометр. Масс-спектрометрический детектор конфигурировали либо с источником электрораспылительной ионизации, либо с двойным источником (электрораспылительная ионизация, комбинированная с химической ионизацией при атмосферном давлении). В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных осуществляли при использовании программы MassLynx-Openlynx.

Способ 1: Этот способ использовали для примера Е.3 и Е9

В дополнение к общему способу: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1×30 мм) от Agilent при 60°С при скорости тока 1 мл/мин при 60°С. Используемые условия градиента представляют собой: 90% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л), 5% В (CH₃CN), 5% С (МеОН) до 50% В и 50% С за 6,5 мин., до 100% В при 7 мин. и уравновешивание до исходных условий при 7,5 мин. до 9,0 мин. Объем инъекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета, TOF) получали сканированием от 100 до 750 за 0,5 сек. с выдержкой 0,3 сек. (ЕЗ) или 0,1 сек. (Е9). Напряжение на капиллярной игле было 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе было 20 В для обоих режимов, положительной и отрицательной ионизации. Лейцинэнкефалин в качестве стандартного вещества использовали для калибровки запорной массы.

Способ 2. Этот способ использовали для примеров и Е1, Е2, Е7 и Е8

В дополнение к общему способу: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) от Waters при скорости тока 0,8 мл/мин, при 60°С без распределения на масс-спектрометрический детектор. Используемые условия градиента представляют собой: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% CH₃CN), 5% В (смесь CH₃CN/МеОН, 1/1) до 20% А, 80% В за 4,9 мин., до 100% В за 5,3 мин., удержание до 5,8 мин. и уравновешивание до исходных условий при 6,0 мин. до 7,0 мин. Объем инъекции 0,5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (детектор SQD; квадрупольный) были получены сканированием от 100 до 1000 за 0,1 сек. при использовании межканальной задержки 0,08 сек. Напряжение на капиллярной игле было 3 кВ. Напряжение на конусе было 20 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.

Способ 3: Этот способ использовали для примера Е4

В дополнение к общему способу: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1×30 мм) от Waters при скорости тока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые условия градиента представляют собой: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% CH₃CN), 2,5% В (CH₃CN), 2,5% С (МеОН) до 50% В и 50% С за 6,5 минут, удержание до 7 мин. и уравновешивание до исходных условия при 7,3 мин. до 9,0 мин. Объем инъекции 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета, TOF) получали сканированием от 100 до 750 за 0,5 сек. при использовании времени выдержки 0,3 сек. Напряжение на капиллярной игле было 2,5 кВ для режима положительной ионизации и 2,9 кВ для режима отрицательной ионизации. Напряжение на конусе было 20 В для обоих режимов, положительной и отрицательной ионизации. Лейцинэнкефалин в качестве стандартного вещества использовали для калибровки запорной массы.

Способ 4: Этот способ использовали для примеров Е5 и Е6

В дополнение к общему способу: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Sunfire-C18 (2,5 мкм, 2,1×30 мм) от Waters при скорости тока 1,0 мл/мин при 60°С. Используемые условия градиента представляют собой: 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% CH₃CN), 5% В (смесь CH₃CN/МеОН, 1/1), до 100% В за 5,0 минут, удержание до 5,15 мин. и уравновешивание до исходных условий при 5,3 мин. до 7,0 мин. Объем инъекции 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (квадруполь MSD) были получены сканированием в режиме электрораспыления от 100 до 1000 за 0,99 сек. с шагом 0,30 и шириной пика 0,10 мин. Напряжение на капиллярной игле было 1,0 кВ, напряжение на фрагментаторе было 70 В для обоих режимов, положительного и отрицательного.

Точки плавления

Для многих соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках в аппарате Mettler FP62. Точки плавления измеряли при температурном градиенте 3°С/мин или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Т.Пл. считывали с цифрового дисплея и получали с экспериментальными погрешностями, обычно связанными с этим аналитическим способом.

Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)

Спектры ¹H-ЯМР записывали на спектрометрах Bruker DPX-400 и Bruker AV-500 при стандартной последовательности импульсов, работающих при 400 МГц и 500 МГц соответственно, при использовании CDCL₃ и C₆D₆ в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) записывали в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

В Таблице 1 перечислены соединения Формулы (I), которые были получены в соответствии с одним из указанных Примеров (Пр. №). ВУ означает время удерживания (в минутах).

Таблица 1 пр. № R¹ Х n Y Т.Пл. (°С) МН⁺ ВУ (мин) Е1 -CH₂CH₂O- 2 -O- 140,7 403 3,40 Е2 -CH₂CH₂O- 2 178,0 417 3,17 Е3 -CH=CH- 2 191,1 399 4,10 Е4 -CH=CH- 2 280,7 399 4,40 Е5 -CH=CH- 2 разложение 413 3,63

Пр. № R¹ X n Y Т.Пл. (°С) МН⁺ ВУ (мин)         (транс)       Е6 -СН=СН- 2 разложение 413 3,98 Е7 -СН=СН- 2 182,3 413 3,60 Е8 -СН=СН- 2 209,4 397 3,05 Е9 -СН=СН- 2 -O- н.о. 385 4,29 н.о.: не определено

Фармакологические примеры

Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Эти соединения, как оказывается, усиливают ответы на глутамат связыванием с аллостерическим сайтом, отличным от сайта связывания глутамата. Ответ mGluR2 на концентрацию глутамата повышен, когда присутствуют соединения Формулы (I). Предполагается, что соединения Формулы (I) оказывают свое действие по существу на mGluR2 благодаря их способности усиливать функцию этого рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестированных на mGluR2 способом, представляющим собой анализ связывания [³⁵S]ГТФγS, описанным ниже, является подходящим для идентификации таких соединений и, более конкретно, соединений Формулы (I), показанных в Таблице 4.

Анализ связывания [³⁵S]ГТФγS

Анализ связывания [³⁵S]ГТФγS представляет собой функциональный основанный на мембранах анализ, используемый для исследования функций сопряженных с G-белками рецепторов (GPCR), при котором определяют включение негидролизуемой формы ГТФ, [³⁵S]ГТФγS (гуанозин-5'-трифосфат, меченый гамма-испускающим ³⁵S). α-Субъединица G-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфата (ГДФ) на гуанозинтрифосфат (ГТФ), и, когда GPCR активирован агонистом, включенным становится [³⁵S]ГТФγS, и он не может быть расщеплен для продолжения цикла обмена (Harper (1998). Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество включенного радиоактивного [³⁵S]ГТФγS является прямым показателем активности G-белка, и, следовательно, так можно определять активность агониста. Показано, что mGluR2-рецепторы предпочтительно сопряжены с Gi-белком, что является предпочтительным сопряжением для этого способа, и, следовательно, его широко используют для исследования активации mGluR2-рецепторов как в рекомбинантных клеточных линиях, так и в тканях (Schaffhauser et al. 2003, Pinkerton et al., 2004, Mutel et al. (1998) Journal of Neurochemistry 71:2558-64; Schaffhauser et al. (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Здесь авторы описывают применение анализа связывания [³⁵S]ГТФγS с использованием мембран из клеток, трансфецированных человеческим mGluR2-рецептором, адаптированного из Schaffhauser et al. (2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) для детектирования свойств положительной аллостерической модуляции (РАМ) соединений по этому изобретению.

Получение мембран

Клетки СНО культивировали почти до конфлюэнтности и стимулировали при использовании 5 мМ бутирата в течение 24 часов до промывки в PBS (забуференный фосфатами физраствор) и затем собирали путем соскабливания в буфер для гомогенизирования (50 мМ буфер Трис-HCl, рН 7,4, 4°С). Клеточные лизаты недолго (15 сек.) гомогенизировали при использовании гомогенизатора Ulltra-turrax. Гомогенат центрифугировали при 23500 g в течение 10 мин., и супернатант отбрасывали. Осадок снова суспендировали в 5 мМ Трис-HCl, рН 7,4 и центрифугировали снова (30000×g, 20 мин., 4°С). Конечный осадок снова суспендировали в 50 мМ HEPES, рН 7,4 и до использования хранили при -80°С в подходящих аликвотах. Концентрацию белка определяли способом Брэдфорда (Bio-Rad, USA) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.

Анализ связывания [³⁵S]ГТФγS

Измерение положительной аллостерической модуляторной активности тестируемых соединений по отношению mGluR2 в мембранах, содержащих человеческий mGluR2, осуществляли при использовании замороженных мембран, которые оттаивали и быстро гомогенизировали до преинкубации в 96-луночных микропланшетах (15 м кг/аналитическая лунка, 30 минут, 30°С) в буфере для анализа (50 мМ HEPES рН 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl₂, 50 мкМ ГДФ, 10 мкг/мл сапонин) с возрастающими концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо минимальной предопределенной концентрацией глутамата (анализ РАМ), либо без добавления глутамата. Для анализа РАМ мембраны проинкубировали с глутаматом при концентрации ЕС₂₅, то есть при концентрации, которая дает 25% максимального ответа на глутамат в соответствии с опубликованными данными (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). После добавления [³⁵S]ГТФγS (0,1 нм, f.c.) для достижения суммарного объема реакционной среды 200 мкл микропланшеты недолго встряхивали и дополнительно инкубировали для обеспечения включения [³⁵S]ГТФγS при активации (30 минут, 30°С). Это взаимодействие останавливали быстрым вакуумным фильтрованием на планшетах со стекловолоконными фильтрами (96-луночные планшеты Unifilter с фильтром GF/B, Perkin-Elmer, Downers Grove, США) при использовании аппарата для сбора клеток с 96-луночного планшета (Filtermate, Perkin-Elmer, USA) и затем трехкратной промывкой с использованием 300 мкл ледяного промывочного буфера (Na₂PO₄·2H₂O 10 мМ, NaH₂PO₄·H₂O 10 мМ, рН=7,4). Затем сушили фильтры на воздухе, и в каждую лунку добавляли 40 мкл жидкостного сцинтилляционного коктейля (Microscint-0) и измеряли связанный с мембраной [³⁵S]ГТФγS в считывателе сцинтилляции с 96-луночного планшета (Top-Count, Perkin-Elmer, USA). Неспецифическое связывание [³⁵S]ГТФγS определяли в присутствии холодного 10-мМ ГТФ. Каждую кривую по меньшей мере один раз строили при использовании двух параллельных проб на каждую точку и при 11 концентрациях.

Анализ данных

Кривые концентрация-ответ для репрезентативных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленной ЕС₂₅ глутамата в качестве агониста mGluR2 для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ) строили при использовании программы Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA). Кривые аппроксимировали четырехпараметрическим логистическим уравнением (Y = Нижнее значение (Bottom)+(Верхнее значение (Top) - Нижнее значение)/(1+10^∧((LogEC₅₀-Х)*коэффициент уклона (Hill Slope)), позволяющим определять величины EC₅₀. ЕС₅₀ представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает половину максимального усиления ответа на глутамат. Ее вычисляли вычитанием максимальных ответов на глутамат в присутствии полностью насыщающей концентрации положительного аллостерического модулятора из ответа на глутамат в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Затем вычисляли концентрацию, вызывающую половину максимального эффекта, как EC₅₀.

Таблица 2: Фармакологические данные для соединений в соответствии с этим изобретением.

Все соединения были протестированы в присутствии глутамата в качестве агониста mGluR2 в заранее определенной концентрации EC₂₅ для определения положительной аллостерической модуляции (ГТФγS-РАМ). Показанные величины представляют собой средние от двух параллельных величин для кривой ответа по 11 концентрациям, по меньшей мере, из одного эксперимента. Все протестированные соединения показали величины pEC₅₀ (-logEC₅₀) более чем 5,0: от 6,23 (слабая активность) до 7,05 (очень высокая активность). Ошибку определения величины pEC₅₀ для одного эксперимента оценили приблизительно в 0,3 log-единиц.

Таблица 2 Соединение № ГТФγS-hR2 РАМ pEC₅₀ 1 6,23 2 н.о. 3 6,99 4 6,83 5 7,12 6 6,52 7 7,05 8 6,52 9 6,51 н.о. = не определяли

Примеры композиции

"Активный ингредиент" при использовании во всех эти примерах относится к конечному соединению Формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, их сольватам и стереохимически изомерным формам.

Типичные примеры составов препарата по этому изобретению представляют собой следующие:

1. Таблетки

Активный ингредиент от 5 до 50 мг Двузамещенный фосфат кальция 20 мг Лактоза 30 мг Тальк 10 мг Стеарат магния 5 мг Картофельный крахмал До общего веса 200 мг

В этом Примере активный ингредиент можно заменить тем же количеством любого соединения по настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого соединения, приведенного в примерах.

2. Суспензия

Водную суспензию приготавливают для перорального введения так, что каждый 1 миллилитр содержит от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы в натриевой форме, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до общего объема 1 мл.

3. Инъецируемый препарат

Парентеральную композицию приготавливают перемешиванием 1,5% масс. активного ингредиента по этому изобретению в 10% по объему пропиленгликоля в воде.

4. Мазь

Активный ингредиент от 5 до 1000 мг Стеариловый спирт 3 г Ланолин 5 г Медицинский вазелин 15 г Вода До общей массы 100 г

В этом Примере активный ингредиент можно заменить тем же количеством любого соединения по настоящему изобретению, в частности тем же количеством любого соединения, приведенного в примерах.

Обоснованные вариации не должны рассматриваться как отклонения от объема этого изобретения. Должно быть очевидно, что таким образом специалист может варьировать описанное изобретение многими способами.

Настоящее изобретение относится к новым производным индола и бензоморфолина формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ представляет собой C_1-6-алкил или С_1-3алкил, замещенный С₃-₇циклоалкилом; R² представляет собой галогено; R³ представляет собой водород; n равно 2; X представляет собой -СН₂СН₂-O или -СН=СН-; Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-; R⁴ представляет собой водород или С_1-3 алкил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и способу лечения или предупреждения указанных патологических состояний. Технический результат: получены новые соединения, которые являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных рецепторов подтипа 2 (mGluR2), которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических нарушений, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные рецепторы подтипа GluR2. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 8 пр.

1. Соединение формулы (I)

или его стереохимически изомерная форма, где
R¹ представляет собой C_1-6-алкил или С_1-3алкил, замещенный С₃-₇циклоалкилом;
R² представляет собой галогено;
R³ представляет собой водород;
n равно 2;
X представляет собой -СН₂СН₂-O или -СН=СН-;
Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;
R⁴ представляет собой водород или С_1-3 алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где
R1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R² представляет собой хлоро или бромо;
R³ представляет собой водород;
n равно 2;
X представляет собой -СН₂СН₂-О- или -СН=СН-;
Y представляет собой -О- или -CR⁴(OH)-;
R⁴ представляет собой водород или C_1-3алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1, представляющее собой
транс-1-бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он(Е3) или
транс-1-бутил-3-хлор-4-[1-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-1H-индол-5-ил]-1H-пиридин-2-он(Е5).

4. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропного глутаматного рецептора mGluR2, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

5. Соединение по любому из пп.1-3 для применения в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечены mGluR2.

6. Соединение по любому из пп.1-3 для применения в лечении или предупреждении заболевания или состояния у млекопитающего, на лечение или предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов метаботропного глутаматного рецептора mGluR2.

7. Соединение по любому из пп.1-3 для применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с приемом веществ, расстройств приема пищи, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или конвульсивных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

8. Соединение по п.7, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социальной фобии и других фобий.

9. Соединение по п.7, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и вызванного приемом веществ психотического расстройства.

10. Соединение по п.7, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и вызванного приемом веществ расстройства настроения.

11. Соединение по п.7, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы генерализованной неконвульсивной эпилепсии, генерализованной конвульсивной эпилепсии, эпилептического статуса petit mal (малых припадков), эпилептического статуса grand mal (судорожных припадков), парциальной эпилепсии с нарушением или без нарушения сознания, младенческих судорог, парциальной непрерывной эпилепсии (epilepsia partialis continua) и других форм эпилепсии.

12. Соединение по п.7, где расстройство детского возраста представляет собой дефицит внимания с гиперактивностью.

13. Соединение по п.7, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы делирия, вызванного приемом веществ персистирующего делирия, деменции, деменции при болезни, вызванной ВИЧ-инфекцией, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при болезни Альцгеймера, вызванной приемом веществ персистирующей деменции и легкого когнитивного расстройства.

14. Фармацевтическая композиция по п.4 для применения в лечении или предупреждении заболевания или состояния у млекопитающего на лечение или предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов метаботропного глутаматного рецептора mGluR2.

15. Фармацевтическая композиция по п.4 для применения в лечении или предупреждении расстройства центральной нервной системы, выбранного из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, связанных с приемом веществ, расстройств приема пищи, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или конвульсивных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (GAD), обсессивно-компульсивного расстройства (OCD), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (PTSD), социальной фобии и других фобий.

17. Фармацевтическая композиция по п.15, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и вызванного приемом веществ психотического расстройства.

18. Фармацевтическая композиция по п.15, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы биполярных расстройств (I и II), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и вызванного приемом веществ расстройства настроения.

19. Фармацевтическая композиция по п.15, где расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или конвульсивное расстройство, выбранное из группы генерализованной неконвульсивной эпилепсии, генерализованной конвульсивной эпилепсии, эпилептического статуса petit mal (малых припадков), эпилептического статуса grand mal (судорожных припадков), парциальной эпилепсии с нарушением или без нарушения сознания, младенческих судорог, парциальной непрерывной эпилепсии (epilepsia partialis continua) и других форм эпилепсии.

20. Фармацевтическая композиция по п.15, где расстройство детского возраста представляет собой дефицит внимания с гиперактивностью.

21. Фармацевтическая композиция по п.15, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы делирия, вызванного приемом веществ персистирующего делирия, деменции, деменции при болезни, вызванной ВИЧ-инфекцией, деменции при болезни Гентингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции при болезни Альцгеймера, вызванной приемом веществ персистирующей деменции и легкого когнитивного расстройства.

22. Способ лечения или предупреждения заболевания или состояния у пациента, на лечение или предупреждение которого влияет или лечению или предупреждению которого способствует нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов mGluR2, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-3.