ПРИОРИТЕТ
По данной заявке испрошен приоритет на основании предварительной Заявки на Патент сер. №61/258914 и Предварительной Заявки на патент сер. №61/258918 (обе заявлены 6 ноября 2009 года), содержание которых включено в данное описание в виде ссылок.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
В данном изобретении раскрыты композиции и способы лечения колита и других воспалительных заболеваний кишечника, в частности неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительной болезни кишечника и ишемического колита.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин «колит» используется для определения воспаления толстой кишки. Известно множество причин возникновения колита, включая инфекции, плохое кровоснабжение и аутоиммунные реакции. Стенка толстой кишки состоит из множества слоев. Снаружи находится слой гладких мышц, который отвечает за продавливание перевариваемой пищи вдоль длины толстой кишки. Внутренние слои или слизистая оболочка вступают в контакт с жидкостью и обеспечивают возможность абсорбции воды и электролитов для способствования затвердеванию каловой массы. Слой слизистой оболочки является тем слоем, в котором происходит воспаление толстой кишки и который отвечает за симптомы колита.
Существует два типа воспалительной болезни кишечника. Первый тип, неспецифический язвенный колит, считается аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система организма атакует прямую кишку и вызывает воспаление. Неспецифический язвенный колит начинается в прямой кишке и может постепенно распространяться по всей толстой кишке. Обычно признаками и симптомами этого заболевания являются боль в животе и кровавые испражнения.
Болезнь Крона относится ко второму типу воспалительной болезни кишечника, и в нее может быть вовлечена любая часть пищеварительного тракта от пищевода и желудка до тонкого кишечника и толстой кишки. При этом зачастую имеют место прерывистые поражения, т.е. области пораженных тканей чередуются с областями здоровых тканей.
Воспалительные болезни кишечника (ВБК), язвенный колит и болезнь Крона в настоящее время контролируются комбинацией лекарственных средств, которые используются при поэтапном способе лечения. Первоначально используются противовоспалительные препараты, и если их применение не приводит к успеху, могут добавляться лекарственные препараты, которые подавляют иммунную систему. В наиболее тяжелых случаях может потребоваться хирургическая операция для полного или частичного удаления толстой кишки и тонкого кишечника. Лечение ишемического колита первоначально может быть поддерживающим с применением внутривенных жидких препаратов для предоставления отдыха кишке и предотвращения обезвоживания. Если достаточное кровоснабжение кишечника не восстанавливается, может потребоваться хирургическая операция для удаления тех частей кишечника, которые утратили необходимое кровоснабжение.
Раскрытые композиции и способы включают соединения, которые могут стабилизировать HIF-1α и HIF-2α, а также и другие факторы, которые присутствуют в ослабленной, истощенной или подвергнутой риску иммунной системе субъекта, страдающего колитом или другими воспалительными болезнями кишечника. Таким образом, причины колита и заболевания, связанные с колитом, можно успешно лечить без хирургического вмешательства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фигуре 1 представлены данные, показывающие предотвращение потери массы у мышей с TNBS-индуцированным колитом благодаря предварительной обработке соединением, раскрытым в таблице VIII. Данные, обозначенные затушеванными кругами (●), получены в группе контрольных животных без индуцированного колита, предварительно получавших разбавитель; данные, обозначенные затушеванными квадратами (■), получены в группе животных с TNBS-индуцированным колитом, предварительно получавших разбавитель; данные, обозначенные черными треугольниками (▲), получены в группе животных без индуцированного колита, предварительно получавших 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; данные, обозначенные перевернутыми затушеванными треугольниками (▼), получены в группе животных с TNBS-индуцированным колитом, предварительно получавших 0,3 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; данные, обозначенные затушеванными ромбами (♦), получены в группе животных с TNBS-индуцированным колитом, предварительно получавших 1 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; и данные, обозначенные незатушеванными кружками (○), получены в группе животных с TNBS-индуцированным колитом, предварительно получавших 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII.
На фигуре 2а представлены данные длины прямой кишки в процентах относительно исходной длины для следующих групп животных: (А) здоровые мыши; (В) мыши с TNBS-индуцированным колитом, получившие за день до индуцирования заболевания 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; (С) мыши с TNBS-индуцированным колитом, получившие спустя два дня после индуцирования заболевания 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; и (D) мыши с TNBS-индуцированным колитом, получившие только носитель.
На фигуре 2b представлены балльные оценки активности развития заболевания в следующих группах животных: (А) здоровые мыши; (В) мыши с TNBS-индуцированным колитом, предварительно получившие 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII, за день до индуцирования заболевания; (С) мыши с TNBS-индуцированным колитом, получившие 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII, спустя два дня после индуцирования заболевания; и (D) мыши с TNBS-индуцированным колитом, получившие только носитель.
На фигуре 2с представлены данные, показывающие общее число лейкоцитов кишечного лимфатического узла (mesenteric lymph node - MLN) для животных, получавших разбавитель (А); животных с TNBS-индуцированным колитом, получавших только этанольный носитель (В); животных без TNBS-индуцированного колита, получавших 10 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; и животных с TNBS-индуцированным колитом, получавших 10 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII.
На фигуре 3 представлено изменение показателей гематокрита в различных группах животных, используемых в данном исследовании. Группа А (здоровый контроль) не подвергалась TNBS-индуцированию колита и получала только носитель; группа В подвергалась TNBS-индуцированию колита и предварительно получала носитель; группа С не подвергалась TNBS-индуцированию колита и предварительно получала 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; группа D не подвергалась TNBS-индуцированию колита и предварительно получала 0,3 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; группа Е подвергалась TNBS-индуцированию колита и предварительно получала 1 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; группа F подвергалась TNBS-индуцированию колита и предварительно получала 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В данном описании и формуле изобретения, которая следует далее, будет упоминаться ряд терминов, значения которых определены ниже.
В данном описании, если контекст не требует иного толкования, термин «включать в себя (содержать)» или его производные, такие как «включает» или «включающий», следует понимать как включение указанного заявленного целого числа или стадии, либо группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или любой другой стадии, либо любой другой группы целых чисел или стадий.
Следует отметить, что когда в данном описании используются существительные в форме единственного числа с такими артиклями как «a», «an» и «the», они включают также множественное число, если контекст точно не указывает иного. Следовательно, например, ссылка на «носитель» («a carrier») включает смеси двух или более таких носителей и т.д.
Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может иметь место или может не иметь место и что описание включает случаи, когда это событие происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает материал, который не является биологически нежелательным или иначе нежелательным, то есть данный материал может вводиться человеку вместе с соответствующим активным соединением без клинически неприемлемых биологических эффектов и неблагоприятного взаимодействия с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится. Интервалы значений могут быть представлены как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого определенного значения. Когда представлен такой интервал, другой аспект включает интервал от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражаются в виде аппроксимаций путем использования априорного наречия «примерно», следует представлять, что конкретное значение образует другой аспект. Следует также представлять, что конечные точки каждого из интервалов значений являются значимыми как по отношению к другой конечной точке, так и независимо от другой конечной точки.
Процентное содержание компонента по массе, если не указано иного, указывается с расчетом на общую массу препарата или композиции, в который или в которую включен компонент.
Термин «эффективное количество», когда используется в данном описании, означает «количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пропилгидроксилазы, эффективных в дозировках и в течение периодов времени, необходимых для достижения ожидаемого или терапевтического результата». Эффективное количество может изменяться в зависимости от факторов, известных в данной области техники, таких как патологическое состояние, возраст, пол и масса тела человека или животного, проходящего лечение. Хотя в данном описании в качестве примеров могут быть описаны особые схемы приема лекарственного средства, специалисту в данной области понятно, что схема приема может изменяться для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Например, ежедневно может вводиться несколько небольших доз лекарственного средства, или доза может пропорционально снижаться в соответствии с требованиями терапевтической ситуации. Кроме того, можно вводить композиции согласно изобретению так часто, как это необходимо для достижения терапевтического количества.
Термин «примесь» или «смесь», обычно используемый в данном описании, означает физическое объединение двух или нескольких различных компонентов.
Термин «наполнитель», который используется в данном описании, означает любое другое соединение, которое может содержаться в одном или нескольких ингибиторах согласно изобретению или объединяться с одним или несколькими из ингибиторов согласно изобретению и которое не является терапевтически или биологически активным соединением. Таким образом, наполнитель должен быть фармацевтически или биологически приемлемым или релевантным (например, наполнитель обычно должен быть нетоксичным для субъекта). Термин «наполнитель» означает единственное такое соединение и, как подразумевается, может означать множество наполнителей.
Термин «субъект», когда используется в данном описании, означает особь. Таким образом, термин «субъект» может включать домашних животных (кошки, собаки и т.д.), домашний скот (крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы и т.д.), лабораторных животных (мыши, кролики, крысы, морские свинки и т.д.) и птиц. Термин «субъект» может также включать млекопитающих, таких как примат или человек.
Термин «предотвращать» или другие его формы, такие как «предотвращение» или «предупреждение», означает отмену определенного события или характеристики, стабилизацию или задержку развития или прогрессирования конкретного события или характеристики или сведение к минимуму вероятности того, что произойдет определенное событие или будет иметь место характеристика. Предотвращение не следует сравнивать с контролем, поскольку в большей степени абсолютно, чем, например, снижение. Когда данный термин используется в описании, что-то может быть снижено, но не предотвращено, но то, что снижено, также может предотвращаться. Аналогично, что-то может быть предотвращено, но не снижено, но что-то, что предотвращено, может быть также снижено. Следует понимать, что там, где используются термины «снижение» или «предотвращение», если конкретно не указано иное, точно раскрыто применение и другого термина.
Термин «снизить (уменьшить)» или его другие формы, такие как «снижение» или «понижение», означает уменьшение показателя события или характеристики (например, сосудистого истечения). Предполагается, что этот термин обычно относится к некоторому стандартному или ожидаемому значению, другими словами, оно относительно, но что это не всегда необходимо для стандартного или относительного значения, которое должно быть упомянуто.
Термин «лечить» или его другие формы, такие как «проходивший лечение» или «лечение», когда используется в данном описании, означает, что введение соединения согласно изобретению смягчает заболевание или расстройство у реципиента и/или снижает, ингибирует или устраняет конкретную характеристику или событие, связанное с расстройством (например, инфекцию, вызванную микроорганизмом). Таким образом, термин «лечение» включает в себя предотвращение возникновения расстройства у реципиента, особенно тогда, когда реципиент предрасположен к возникновению этого заболевания, но заболевание пока еще не было диагностировано; ингибирование расстройства; и/или смягчение или регрессию расстройства. Поскольку способы настоящего изобретения направлены на предотвращение расстройств, подразумевается, что термин «предотвращение» не требует полного предотвращения патологического состояния. Термин «предотвращение», когда используется в данном описании, скорее относится к способности квалифицированного специалиста идентифицировать население, которое восприимчиво к расстройствам, так что введение соединений согласно настоящему изобретению может осуществляться до начала болезни. Данный термин не означает, что патологического состояния удалось избежать полностью.
Интервалы значений могут определяться в описании как от «примерно» одного конкретного значения и/или до «примерно» другого конкретного значения. Когда таким образом определен интервал значений, то интервал значений от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения составляет другой аспект. Аналогично, когда значения выражаются в виде аппроксимации с использованием предшествующего наречия «примерно», следует представлять, что конкретное значение составляет другой аспект. Следует также представлять, что конечные точки каждого из интервалов значений являются как значимыми по отношению к другой конечной точке, так и независимыми от другой конечной точки. Следует представлять также, что существует ряд значений, раскрытых в настоящем документе, и что каждое значение раскрывается как «примерно» указанное значение в дополнение к самому указанному значению. Например, если указано значение «10», то раскрыто также значение «примерно 10». Следует также представлять, что когда раскрыто значение, то в этом случае раскрыты также «значение, меньшее чем или равное указанному значению», и «значение, большее чем или равное указанному значению», а также возможные интервалы между указанными значениями, что, соответственно, понятно специалисту данной области техники. Например, если раскрыто значение «10», то раскрыты также значения «менее или равно 10», а также «более или равно 10». Следует также представлять, что в настоящем описании данные приводятся в нескольких различных форматах и что эти данные представляют собой конечные точки и начальные точки, а также интервалы значений для любой комбинации точек данных. Например, если раскрыты конкретная точка данных «10» и конкретная точка данных «15», то следует считать, что описано значение «более» 10, «более или равно» 10, «менее» 10, «менее или равно» 10 и «равно» 10, а также «более» 15, «более или равно» 15, «менее» 15, «менее или равно» 15 и «равно» 15 и значения в интервале от 10 до 15. Подразумевается также, что раскрыта также каждая единица между двумя конкретными единицами. Например, если указаны 10 и 15, то раскрыты также 11, 12, 13 и 14.
Термин «микробицидный» означает возможность лечения или контроля (например, снижения, предотвращения, ингибирования, разрушения или устранения) роста или выживания микроорганизма в любой концентрации. Термины «бактерицидный», «противовирусный» и «фунгицидный» означают, соответственно, возможность лечения или контроля (например, снижения, предотвращения, ингибирования, разрушения или устранения) роста или выживания бактерий, вирусов и грибов в любой концентрации.
Термин «анион» означает тип иона и включен в значение термина «ион». Термин «анион» означает любую молекулу, часть молекулы (например, цвиттер-ион), кластер молекул, молекулярный комплекс, фрагмент или атом, которые содержат результирующий отрицательный заряд или которые могут быть получены для того, чтобы нести на себе отрицательный заряд. Термин «предшественник аниона», который используется в данном описании, в частности, относится к молекуле, которая может быть превращена в анион посредством химической реакции (например, депротонированием).
Термин «катион» означает тип иона и включен в значение термина «ион». Термин «катион» означает любую молекулу, часть молекулы (например, цвиттер-ион), кластер молекул, молекулярный комплекс, фрагмент или атом, которые содержат результирующий положительный заряд или которые могут быть получены для того, чтобы нести на себе положительный заряд. Термин «предшественник катиона», который используется в данном описании, в частности относится к молекуле, которая может быть превращена в катион посредством химической реакции (например, протонированием или алкилированием).
Термин «химиотерапевтическое средство» используется в данном описании для определения любого другого фармацевтически активного соединения, которое может применяться совместно с раскрытыми ингибиторами HIF-α пропилгидроксилазы, например цитотоксических лекарственных средств, таких как 6-гидроксиметилацилфулвен, циклофосфамид, дакарбазин, кармустин, доксорубицин и метотрексат. Другие химиотерапевтические средства включают также противовоспалительные лекарственные средства, то есть нестероидные противовоспалительные соединения, такие как аспирин.
Если не указано иное, формула с химическими связями, показанными сплошными линиями, а не клиньями или пунктирными линиями, включает каждый возможный изомер, например каждый энантиомер, диастереомер и мезо-соединение, а также смесь изомеров, такую как рацемическая или скалемическая смесь.
Рассмотренная далее химическая иерархия используется в данном изобретении для описания и определения области настоящего изобретения и для конкретного указания и точного определения фрагментов, которые содержат соединения согласно изобретению, если они конкретно не определены иначе; термины, используемые в настоящем описании, аналогичны терминам, традиционно используемым специалистом данной области техники. Термин «гидрокарбил» означает любой фрагмент (unit), состоящий из атомов углерода (органические молекулы), причем указанный фрагмент дополнительно содержит одну или несколько органических функциональных групп, в том числе соли, содержащие неорганический атом, в частности карбоксилатные соли и четвертичные аммониевые соли. В широком смысле термин «гидрокарбил» включает термины «ациклический гидрокарбил» и «циклический гидрокарбил», которые используются для разделения углеводородных фрагментов на классы циклических и ациклических гидрокарбилов.
Что касается приведенных определений, «циклические гидрокарбильные» фрагменты могут включать только углеродные атомы в кольце (карбоциклические и арильные кольца) или могут включать один или нескольких гетероатомов в кольце (гетероциклические и гетероарильные кольца). Для «карбоциклических» колец наименьшее количество атомов углерода в кольце составляет 3 атома углерода (циклопропил). Для «арильных» колец наименьшее количество атомов углерода в кольце составляет 6 атомов углерода (фенил). Для «гетероциклических» колец наименьшее количество атомов углерода в кольце составляет 1 атом углерода (диазиринил). Этиленоксид включает 2 атома углерода и представляет собой C2-гетероцикл. Для «гетероарильных» колец наименьшее количество атомов углерода в кольце равно 1 атому углерода (1,2,3,4-тетразолил). Далее приводится описание терминов «ациклический гидрокарбил» и «циклический гидрокарбил, используемых в данном описании, которое, тем не менее, не является ограничивающим перечнем значений данных терминов.
A. Замещенный и незамещенный ациклический гидрокарбил:
В настоящем описании термин «замещенный и незамещенный гидрокарбил» включает 3 категории фрагментов:
1) линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают метил (C1), этил (C2), н-пропил (C3), изо-пропил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изо-бутил (C4), трет-бутил (C4) и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C1), хлорметил (C1), трифторметил (C1), аминометил (C1), 1-хлорэтил (C2), 2-гидроксиэтил (C2), 1,2-дифторэтил (C2), 3-карбоксипропил (C3) и т.п.;
2) линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают этенил (С2), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С3), бутен-4-ил (С4) и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (С2), 4-гидроксибутен-1-ил (С4), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С9), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С9) и т.п.;
3) линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают этинил (С2), проп-2-инил (также пропаргил (С3)), пропин-1-ил (С3) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С7); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С9) и т.п.
В. Замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил:
В настоящем описании термин «замещенный и незамещенный циклический гидрокарбил» включает 5 категорий фрагментов:
1) термин «карбоциклический» определен в данном описании как «включающий в себя кольца, содержащие от 3 до 20 атомов углерода, где атомы, которые образуют указанные кольца, ограничены атомами углерода, и дополнительно каждое кольцо может быть независимо замещено одним или несколькими фрагментами, способными замещать один или несколько атомов водорода». Неограничивающими примерами «замещенных и незамещенных карбоциклических колец» являются фрагменты следующих категорий:
i) карбоциклические кольца, содержащие единственное замещенное или незамещенное углеводородное кольцо, неограничивающие примеры которого включают циклопропил (С3), 2-метилциклопропил (С3), циклопропенил (С3), циклобутил (С4), 2,3-дигидроксициклобутил (С4), циклобутенил (С4), циклопентил (С5), циклопентенил (С5), циклопентадиенил (С5), циклогексил (С6), циклогексенил (С6), циклогептил (С7), циклооктанил (С8), 2,5-диметилциклопентил (С5), 3,5-дихлорциклогексил (С6), 4-гидроксициклогексил (С6) и 3,3,5-триметилциклогекс-1-ил (С6);
ii) карбоциклические кольца, содержащие два или несколько замещенных или незамещенных конденсированных углеводородных колец, неограничивающие примеры которых включают октагидропенталенил (С8), октагидро-1Н-инденил (С9), 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-3Н-инден-4-ил (С9), декалинил (С10), декагидроазуленил (С10);
iii) карбоциклические кольца, которые представляют собой замещенные или незамещенные бициклические углеводородные кольца, неограничивающие примеры которых включают бицикло[2.1.1]гексанил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[3.1.1]гептанил, 1,3-диметил[2.2.1]гептан-2-ил, бицикло[2.2.2]октанил и бицикло[3.3.3]ундеканил;
2) термин «арил» определен в данном описании как «фрагмент, включающий по меньшей мере одно фенильное или нафтильное кольцо, в котором отсутствуют гетероарильные или гетероциклические кольца, конденсированные с фенильным или нафтильным кольцом, и дополнительно каждое кольцо может быть независимо замещенным одним или несколькими фрагментами, способными замещать один или несколько атомов водорода». Представленные далее неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных арильных колец» включают фрагменты следующих категорий:
i) С6 или С10 замещенные или незамещенные арильные кольца; фенильные или нафтильные кольца, замещенные и незамещенные, неограничивающие примеры которых включают фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (С10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10) 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10) и 6-цианонафтилен-1-ил (С10);
ii) С6 или С10 арильные кольца, конденсированные с 1 или 2 насыщенными циклами, неограничивающие примеры которых включают бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил (C8) и инданил (C9);
3) термины «гетероциклический» и/или «гетероцикл» определены в описании как «фрагменты, включающие один или несколько колец, содержащих от 3 до 20 атомов, где по меньшей мере один атом по меньшей мере в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из атома азота (N), атома кислорода (O) или атома серы (S) или сочетаний атомов N, O и S, и где кольцо, которое включает гетероатом, не является ароматическим кольцом». Представленные далее неограничивающие примеры «замещенных и незамещенных гетероциклических колец» включают фрагменты следующих категорий:
i) гетероциклические фрагменты, включающие единственное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, неограничивающие примеры которых включают диазиринил (C1), азиридинил (C2), уразолил (C2), азетидинил (C3), пиразолидинил (C3), имидазолидинил (C3), оксазолидинил (C3), изоксазолинил (C3), тиазолидинил (C3), изотиазолинил (C3), оксатиазолидинонил (C3), оксазолидинонил (C3), гидантоинил (C3), тетрагидрофуранил (C4), пирролидинил (C4), морфолинил (C4), пиперазинил (C4), пиперидинил (C4), дигидропиранил (C5), тетрагидропиранил (C5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C5), 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-азепинил (C6), 2,3-дигидро-1H-индол (C8) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (C9);
ii) гетероциклические фрагменты, содержащие 2 или несколько колец, одно из которых представляет собой гетероциклическое кольцо, неограничивающие примеры указанных фрагментов включают гексагидро-1Н-пирролизинил (С7), 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензо[d]имидазолил (С7), 3а,4,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-индолил (С8), 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил (С9) и декагидро-1Н-циклоокта[b]пирролил (С10);
4) термин «гетероарил» определен в данном описании как «включающий одно или несколько колец, содержащих от 5 до 20 атомов, где по меньшей мере один атом по меньшей мере в одном кольце представляет собой гетероатом, выбранный из атома азота (N), атома кислорода (O) или атома серы (S) или сочетаний атомов N, O и S, и где дополнительно по меньшей мере одно из колец, которые включают гетероатом, представляет собой ароматическое кольцо». Представленные далее неограничивающие примеры замещенных и незамещенных гетероциклических колец включают фрагменты следующих категорий:
i) гетероарильные циклы, содержащие единственное кольцо, неограничивающие примеры которых включают 1,2,3,4-тетразолил (C1), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), триазинил (C3), тиазолил (C3), 1H-имидазолил (C3), оксазолил(C3), изоксазолил(C3), изотиазолил (C3), фуранил (C4), тиофенил (C4), пиримидинил (C4), 2-фенилпиримидинил (C4), пиридинил (C5), 3-метилпиридинил (C5) и 4-диметиламинопиридинил (C5);
ii) гетероарильные циклы, содержащие 2 или несколько конденсированных колец, одно из которых представляет собой гетероарильное кольцо, неограничивающие примеры которых включают 7H-пуринил (C5), 9H-пуринил (C5), 6-амино-9H-пуринил (C5), 5H-пирроло[3,2-d]-пиримидинил (С6), 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил (С6), пиридо[2,3-d]пиримидинил (C7), 2-фенилбензо[d]тиазолил (C7), 1H-индолил (C8), 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индолил (C8), хиноксалинил (C8), 5-метилхиноксалинил (C8), хиназолинил (C8), хинолинил (C9), 8-гидрокси-хинолинил (C9) и изохинолинил (C9);
5) связанные C1-С6 циклические гидрокарбильные фрагменты (включая карбоциклические фрагменты, С6 или C10 арильные фрагменты, гетероциклические фрагменты или гетероарильные фрагменты), которые присоединены к другому фрагменту, звену или ядру молекулы с помощью C1-С6 алкиленового звена. Неограничивающие примеры связанных циклических гидрокарбильных фрагментов включают C1-(C6) бензил формулы:
где Ra необязательно представляет собой один или несколько независимо выбранных заместителей водорода. Дополнительные примеры включают другие арильные фрагменты, среди которых (2-гидроксифенил)гексил C6-(С6); нафталин-2-илметил C1-(С10), 4-фторбензил C1-(С6) 2-(3-гидроксифенил)этил C2-(С6), а также замещенные и незамещенные C3-С10 алкиленкарбоциклические фрагменты, например циклопропилметил C1-(C3), циклопентилэтил C2-(C5), циклогексилметил C1-(C6); в данную категорию включены замещенные и незамещенные C1-С10 алкиленгетероарильные фрагменты, например 2-пиколил C1-(C6) формулы
где Ra принимает значения, определенные выше. Кроме того, присоединенные C1-C12 циклические гидрокарбильные фрагменты включают С1-С10 алкиленгетероциклические фрагменты и алкиленгетероарильные фрагменты, неограничивающие примеры которых включают азиридинилметил С1-(С2) и оксазол-2-илметил С1-(С3).
В настоящем описании карбоциклические кольца представляют собой С3-С20 кольца; арильные кольца представляют собой С6 или С10 кольца; гетероциклические кольца представляют собой С1-С9 кольца; и гетероарильные кольца представляют собой С1-С9 кольца.
В настоящем описании для обеспечения согласованности в определении настоящего описания фрагменты, содержащие конденсированные кольца, а также спироциклические кольца, бициклические кольца и т.п., которые включают единственный гетероатом, будут характеризоваться и упоминаться как относящиеся к семейству циклических соединений, включающих кольцо, содержащее, хотя специалист может характеризовать их иначе. Например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин формулы
рассматривается в данном описании как гетероциклический фрагмент. 6,7-Дигидро-5Н-циклопентапиримидин формулы
в данном описании рассматривается как гетероарильный фрагмент. Когда фрагмент, включающий конденсированные кольца, содержит гетероатомы как в насыщенном цикле (гетероциклическое кольцо), так и в арильном цикле (гетероарильное кольцо), арильный цикл будет доминировать и определять тип, к которому относится цикл в данном описании изобретения. Например, 1,2,3,4-тетрагидро[1,8]нафтиридин формулы:
в настоящем описании изобретения рассматривается как гетероарильный фрагмент.
Термин «замещенный» часто используется в настоящем описании. Термин «замещенный» относится к фрагментам, определенным в изобретении как «замещенный фрагмент» или «фрагмент, который представляет собой гидрокарбильный фрагмент, ациклический или циклический, и в котором один или несколько атомов водорода замещены заместителем или несколькими заместителями, как определено в описании ниже». Фрагменты, используемые для замещения, способны замещать один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода гидрокарбильного фрагмента одновременно. Кроме того, эти заместители могут замещать два атома водорода на двух соседних атомах углерода для получения указанной замещающей группы, новой части или фрагмента. Например, заместитель, который необходим для замещения единственного атома водорода, включает галоген, гидроксильную группу и т.п. Заместители двух атомов водорода включают карбонил, оксииминогруппу и т.п. Заместители двух атомов водорода на соседних атомах углерода включают эпоксигруппу и т.п. Заместители трех атомов водорода включают цианогруппу и т.п. Термин «замещенный», когда используется в данном описании, указывает на то, что гидрокарбильный фрагмент, в том числе ароматическое кольцо, алкильная цепь, может содержать один или несколько заместителей, заместивших один или несколько атомов водорода. Когда фрагмент описывается как «замещенный», может быть замещено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо (арильное кольцо)», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенный С8 линейный алкильный фрагмент», 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенный С3 линейный алкильный фрагмент» и 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенный гетероарильный фрагмент».
Неограничивающие примеры фрагментов, которые могут замещать атомы водорода на карбоциклическом, арильном, гетероциклическом или гетероарильном фрагменте, включают следующие группы:
i) замещенный или незамещенный С1-С12 линейный, С3-С12 разветвленный или С3-С12 циклический алкил; например, метил (C1), хлорметил (C1), трифторметил (C1), аминометил (C1), этил (C2), гидроксиметил 1-хлорэтил (C2), 2-гидроксиэтил (C2), 1,2-дифторэтил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), 3-карбоксипропил (C3), циклопропил (C3), 2-метилциклопропил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), 2,3-дигидроксициклобутил (C4), пентил (C5), циклопентил (C5), гексил (С6) и циклогексил (С6) и т.п.;
ii) замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкенил; например, этенил (C2), 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C2), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), бутен-4-ил (C4), 4-гидроксибутен-1-ил (C4), циклобутенил (C4), циклопентенил (C5), циклопентадиенил (C5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C9) и 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C9) и т.п.;
iii) замещенный или незамещенный C2-C12 линейный или C3-C12 разветвленный алкинил; например, этинил (C2), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C9) и т.п.;
iv) замещенный или незамещенный С6 или C10 арил; например, фенил, 2-хлорфенил, 3-гидроксифенил, 4-нитрофенил, 2-фтор-4-метилфенил, 3,5-динитрофенил, 8-гидроксинафт-1-ил, 6-сульфонилнафт-2-ил и т.п.;
v) замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; например, как определено в данном описании;
vi) замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; например, как определено в описании;
vii) галоген; например, фтор, хлор, бром и йод;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 выбран из:
a) -H;
b) замещенного или незамещенного C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила;
c) С6 или С10 замещенного или незамещенного арила или алкиленарила;
d) C1-C9 замещенного или незамещенного гетероциклила;
e) C1-C11 замещенного или незамещенного гетероарила;
ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a и R11b, каждый независимо, выбраны из:
a) -H;
b) -OR12;
R12 представляет собой водород или C1-C4 линейный алкил;
c) замещенного или незамещенного C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила;
d) С6 или С10 замещенного или незамещенного арила;
e) C1-C9 замещенного или незамещенного гетероцикла;
f) C1-C11 замещенного или незамещенного гетероарила; или
g) R11a и R11b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов водорода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13;
R13 представляет собой
a) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
b) -OR14;
R14 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный алкил, С6 или C10 замещенный или незамещенный арил, C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил, C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил;
c) -N(R15a)(R15b);
R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный, или C3-C12 циклический алкил; С6 или C10 замещенный или незамещенный арил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил; C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; или R15a и R15b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O)R16;
R16 представляет собой:
a) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a и R17b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный, или C3-C12 циклический алкил; С6 или C10 замещенный или незамещенный арил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероцикл; C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; или R17a и R17b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(О)R19;
R18 представляет собой:
a) -H; или
b) замещенный или незамещенный C1-C4 линейный, C3-C4 разветвленный или C3-C4 циклический алкил;
R19 представляет собой:
a) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a и R20b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; С6 или C10 замещенный или незамещенный арил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил; C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; или R20a и R20b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
xiii) -[C(R23a)(R23b)]xCN
xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2;
xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21;
R21 представляет собой C1-C10 линейный, C3-C10 разветвленный или C3-C10 циклический алкил, замещенный от 1 до 21 атомами галогенов, выбранными из -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22;
R22 представляет собой водород, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный или C3-C4 разветвленный алкил; замещенный или незамещенный С6, C10 или C14 арил; C7-C15 алкиленарил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил; или C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил;
R23a и R23b, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C4 алкил; и
индекс x представляет собой целое число от 0 до 5.
Соединения согласно изобретению включают все солевые формы, например соли основных групп, таких как аминные группы, а также соли кислотных групп, таких как группы карбоновых кислот. Неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с основными группами, включают хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли кислотных групп, включают натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.
В настоящем описании термины «соединение», «аналог» и «композиция материала» являются равнозначными и включают все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и т.д.
Ингибиторы HIF-1α пропилгидроксилазы
В данном изобретении раскрыты соединения формул
где L выбран из СН2 или SO2, предоставляя таким образом N-замещенный бензил или N-замещенный сульфониларил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-оны. Y, R1 и R2 принимают значения, определенные ниже.
В данном изобретении раскрыты N-замещенные бензил- и N-замещенные сульфониларил-4-аминометилен-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-оны, которые представляют собой ингибиторы HIF-1α пропилгидроксилазы формулы
где R1 и R2 принимают значения, определенные ниже.
Алкилпиперизин-1-карбоксилаты
Одну категорию указанных соединений составляют C1-C4 линейные или разветвленные алкил-4-{[(1-N-(хлор- или фтор-замещенные)-бензил]-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил}пиперазин-1-карбоксилаты формулы
где Z представляет собой фенильную группу, которая является замещенной от 1 до 5 атомами галогена, выбранными из хлора и фтора, и R1 и R2 вместе образуют пиперазиновый цикл, который является замещенным алкилкарбоксигруппой, R4 выбран из C1-C4 линейного или C3-C4 разветвленного алкила; примером указанного соединения является трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
В соответствии с одним аспектом, R4 в соединениях представляет собой трет-бутил (С4). В соответствии с другим аспектом, R4 в соединениях представляет собой метил (С1). В соответствии с еще одним аспектом, R4 в соединениях представляет собой этил (С2). В соответствии с еще одним аспектом, R4 в соединениях выбран из н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4) и изобутила (С4). R4 не является водородом, следовательно карбоксилатная группа формулы -СО2Н точно исключена из данной категории, но может быть включена в другие категории, как описано ниже.
Z представляет собой фенил, замещенный от 1 до 5 атомами галогенов, выбранных из атомов фтора и хлора. В соответствии с одним аспектом, Z в соединениях представляет собой 4-хлорфенил. В соответствии с другим аспектом, Z в соединениях выбран из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила или 4-фторфенила. В соответствии с еще одним аспектом, Z в соединениях выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенил, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила и 2,6-дихлорфенила.
Неограничивающими примерами соединений данной категории являются следующие соединения:
метил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
метил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
метил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
этил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
этил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
этил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
трет-бутил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
трет-бутил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
метил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
метил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
метил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
этил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
этил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
этил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
трет-бутил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
трет-бутил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
трет-бутил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат формулы
Другую категорию соединений составляют N-незамещенный-бензил-4-аминометил-3-гидроксипиридин-2-(1H)-оны, где Z представляет собой незамещенную фенильную группу формулы:
где R1 и R2 вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо.
В соответствии с первым аспектом, к данной категории соединений относятся соединения формулы
где R1 и R2 вместе образуют замещенное или незамещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, представленное циклом A, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и 1 до 7 гетероатомов, и R200 означает от 0 до 40 замещений атомов водорода. Индекс w представляет собой целое число от 0 до 40. Неограничивающие примеры указанных колец включают диазиринил (C1), 1,2,3,4-тетразолил (C1), азиридинил (C2), уразолил (C2), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), азетидинил (C3), пиразолидинил (C3), имидазолидинил (C3), оксазолидинил (C3), изоксазолинил (C3), изоксазолил (C3), тиазолидинил (C3), изотиазолил (C3), изотиазолинил (C3), оксатиазолидинонил (C3), оксазолидинонил (C3), гидантоинил (C3), 1H-имидазолил (C3), пирролидинил (C4), морфолинил (C4), пиперазинил (C4), пиперидинил (C4), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C5), 7H-пуринил (C5), 9H-пуринил (C5), 6-амино-9H-пуринил (C5), 2,3,4,5-тетрагидро-1H-азепинил (C6), 5H-пирроло[3,2-d]пиримидинил (С6), 7H-пирроло[2,3-d]пиримидинил (С6) и 1,2,3,4-тетрагидрохинолин (C9).
Каждая R200 группа независимо выбрана из следующих групп:
i) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; например, метил (C1), хлорметил (C1), трифторметил (C1), аминометил (C1), этил (C2), гидроксиметил 1-хлорэтил (C2), 2-гидроксиэтил (C2), 1,2-дифторэтил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), 3-карбоксипропил (C3), циклопропил (C3), 2-метил-циклопропил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), 2,3-дигидроксициклобутил (C4), пентил (C5), циклопентил (C5), гексил (С6), и циклогексил (С6) и т.п.;
ii) замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкенил; например, этенил (C2), 2-хлорэтенил (также 2-хорвинил) (C2), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), бутен-4-ил (C4), 4-гидроксибутен-1-ил (C4), циклобутенил (C4), циклопентенил (C5), циклопентадиенил (C5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C9), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C9) и т.п.;
iii) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный или C3-C12 разветвленный алкинил; например, этинил (C2), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2- ил (C8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C9) и т.п.;
iv) замещенный или незамещенный С6 или C10 арил; например, фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (C10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10), 6-циано-нафтилен-1-ил (С10) и т.п.;
v) замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; например, диазиринил (C1), азиридинил (C2), уразолил (C2), азетидинил (C3), пиразолидинил (C3), имидазолидинил (C3), оксазолидинил (C3), изоксазолинил (C3), изоксазолил (C3), тиазолидинил (C3), изотиазолил (C3), изотиазолинил (C3), оксатиазолидинонил (C3), оксазолидинонил (C3), гидантоинил (C3), тетрагидрофуранил (C4), пирролидинил (C4), морфолинил (C4), пиперазинил (C4), пиперидинил (C4), дигидропиранил (C5), тетрагидропиранил (C5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C5) и т.п.;
vi) замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; например, 1,2,3,4-тетразолил (C1), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), триазинил (C3), тиазолил (C3), 1H-имидазолил (C3), оксазолил(C3), фуранил (C4), тиофенил (C4), пиримидинил (C4), пиридинил (C5) и т.п.;
vii) галоген; например, -F, -Cl, -Br или -I;
viii) -[C(R37a)(R37b)]yOR24;
R24 выбран из:
a) -H;
b) замещенного или незамещенного C2-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила;
c) замещенного или незамещенного С6 или C10 арила либо C7 или C10 алкиленарила; например, фенила или бензила;
d) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероцикла;
e) замещенного или незамещенного C1-C11 гетероарила; например, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 и -CH2OCH2CH2CH3;
ix) -[C(R37a)(R37b)]yN(R25a)(R25b);
R25a и R25b, каждый независимо, выбраны из:
a) -H;
b) -OR26;
R26 представляет собой водород или C1-C4 линейный алкил;
c) замещенного или незамещенного C2-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила;
d) замещенного или незамещенного С6 или C10 арила;
e) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероциклила;
f) замещенного или незамещенного C1-C11 гетероарила; или
g) R25a и R25b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) и т.п.;
x) -[C(R37a)(R37b)]yC(О)R27;
R27 представляет собой
a) замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
b) -OR28;
R28 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный алкил, замещенный или незамещенный С6 или C10 арил, замещенный или незамещенный C1-C9 гетероцикл, замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил;
c) -N(R29a)(R29b);
R29a и R29b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; замещенный или незамещенный С6 или C10 арил, замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил, замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; или R29a и R29b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; например, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3 и т.п.;
xi) -[C(R37a)(R37b)]yOC(О)R30;
R30 представляет собой:
a) C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
b) -N(R31a)(R31b);
R31a и R31b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; замещенный или незамещенный С6 или C10 арил, замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил, замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; или R31a и R31b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; например, -OC(О)CH3, -CH2OC(О)CH3, -OC(О)NH2, -CH2OC(О)NH2, -OC(О)NHCH3, -CH2OC(О)NHCH3, -OC(О)N(CH3)2,
-CH2OC(О)N(CH3)2 и т.п.;
xii) -[C(R37a)(R37b)]yNR32C(О)R33;
R32 представляет собой
a) -H; или
b) замещенный или незамещенный C1-C4 линейный, C3-C4 разветвленный или C3-C4 циклический алкил;
R33 представляет собой:
a) замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
b) -N(R34a)(R34b);
R34a и R34b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; замещенный или незамещенный С6 или C10 арил, замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил, замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; или R34a и R34b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы; например, -NHC(О)CH3, -CH2NHC(О)CH3, -NHC(О)NH2, -CH2NHC(О)NH2, -NHC(О)NHCH3, -CH2NHC(О)NHCH3, -OC(О)N(CH3)2, -CH2NHC(О)N(CH3)2 и т.п.;
xiii) -[C(R37a)(R37b)]yCN; например, -CN, -CH2CN и -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R37a)(R37b)]yNO2; например, -NO2, -CH2NO2 и -CH2CH2NO2;
xv) -[C(R37a)(R37b)]yR35; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
R35 представляет собой C1-C10 линейный, C3-C10 разветвленный или C3-C10 циклический алкил, замещенный от 1 до 21 атомами галогенов, выбранными из атомов -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R37a)(R37b)]ySO2R36;
R36 представляет собой водород, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный или C3-C4 разветвленный алкил; замещенный или незамещенный С6, C10 или C14 арил; C7-C15 алкиленарил; замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; или замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5, и -CH2SO2C6H5;
xv) два атома водорода на атоме углерода в кольце могут быть замещены с образованием =О, =S или =NH группы;
R37a и R37b, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C4 алкил; и
индекс y представляет собой целое число от 0 до 5.
Первый вариант осуществления данного аспекта относится к соединениям, где R1 и R2 вместе образуют 5-членное замещенное или незамещенное C1-C4 гетероциклическое либо замещенное или незамещенное C1-C4 гетероарильное кольцо, примеры которого включают, но без ограничения следующие циклы:
Первая итерация данного варианта осуществления изобретения относится к ингибиторам HIF-1α пролилгидроксилазы формулы
R200 означает от 0 до 2 замещений для атомов водорода цикла, где заместители для атомов водорода независимо выбраны из следующих групп:
i) C1-C4 линейный или C3-C4 разветвленный алкил;
ii) C1-C4 линейная или C3-C4 разветвленная алкоксигруппа;
iii) гидроксильная группа;
iv) цианогруппа;
v) нитрогруппа;
vi) амино-, метиламино- или диметиламиногруппа;
vii) карбоксильная, метилкарбоксильная или этилкарбоксильная группа;
viii) формил, ацитил или пропионил;
ix) амидо-, метиламидо- или диметиламидогруппа;
x) галоген;
xi) гетероциклил; или
xii) гетероарил.
Неограничивающие примеры данной итерации включают ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы формулы
Дополнительная итерация данного варианта осуществления относится к ингибиторам HIF-1α пролилгидроксилазы, в которых R1 и R2 вместе образуют 5-членное замещенное или незамещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее один гетероатом. Неограничивающие примеры данных соединений включают:
Другой вариант осуществления данного аспекта относится к ингибиторам HIF-1α пролилгидроксилазы, где R1 и R2 вместе образуют замещенное или незамещенное C4-C11 гетероциклическое или замещенное либо незамещенное C4-C11 гетероарильное кольцо, неограничивающие примеры которых включают следующие группы:
Неограничивающие примеры данного варианта осуществления включают
Еще одну категорию соединений составляют соединения формулы
где R200 и индекс w принимают значения, определенные выше. R означает от 0 до 5 замещений атомов водорода, где каждый R независимо выбран из следующих групп:
i) C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; например, метил (C1), хлорметил (C1), трифторметил (C1), аминометил (C1), этил (C2), гидроксиметил 1-хлорэтил (C2), 2-гидроксиэтил (C2), 1,2-дифторэтил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), 3-карбоксипропил (C3), циклопропил (C3), 2-метилциклопропил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), 2,3-дигидроксициклобутил (C4), пентил (C5), циклопентил (C5), гексил (C6), и циклогексил (С6) и т.п.;
ii) C2-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкенил; например, этенил (C2), 2-хлорэтенил (также 2-хорвинил) (C2), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), бутен-4-ил (C4), 4-гидроксибутен-1-ил (C4), циклобутенил (C4), циклопентенил (C5), циклопентадиенил (C5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C9) и 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C9) и т.п.;
iii) C2-C12 замещенный или незамещенный линейный или разветвленный алкинил; например, этинил (C2), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C9) и т.п.;
iv) С6 или С10 замещенный или незамещенный арил; например, фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (С10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8- гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10), 6-циано-нафтилен-1-ил (С10) и т.п.;
v) C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил; например, диазиринил (C1), азиридинил (C2), уразолил (C2), азетидинил (C3), пиразолидинил (C3), имидазолидинил (C3), оксазолидинил (C3), изоксазолинил (C3), изоксазолил(C3), тиазолидинил (C3), изотиазолил (C3), изотиазолинил (C3), оксатиазолидинонил (C3), оксазолидинонил (C3), гидантоинил (C3), тетрагидрофуранил (C4), пирролидинил (C4), морфолинил (C4), пиперазинил (C4), пиперидинил (C4), дигидропиранил (C5), тетрагидропиранил (C5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C5) и т.п.;
vi) C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; например, 1,2,3,4-тетразолил (C1), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), триазинил (C3), тиазолил (C3), 1H-имидазолил (C3), оксазолил (C3), фуранил (C4), тиофенил (C4), пиримидинил (C4), пиридинил (C5) и т.п.;
vii) галоген; например, -F, -Cl, -Br или -I;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 выбран из:
a) -H;
b) C1-C12 замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
c) С6 или С10 замещенного или незамещенного арила или алкиленарила;
d) C1-C9 замещенного или незамещенного гетероциклила;
e) C1-C11 замещенного или незамещенного гетероарила; например, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 и -CH2OCH2CH2CH3;
ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a и R11b, каждый независимо, выбраны из:
a) -H;
b) -OR12;
R12 представляет собой водород или C1-C1 линейный алкил;
c) C1-C12 замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического алкила;
d) С6 или С10 замещенного или незамещенного арила;
e) C1-C9 замещенного или незамещенного гетероциклила;
f) C1-C11 замещенного или незамещенного гетероарила; или
g) R11a и R11b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) и т.п.;
x) -[C(R23a)(R23b)]xC(O)R13;
R13 представляет собой:
a) C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
b) -OR14;
R14 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный алкил, С6 или С10 замещенный или незамещенный арил, C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил, C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил;
c) -N(R15a)(R15b);
R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С6 или С10 замещенный или незамещенный арил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил; C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; или R15a и R15b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
например, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3 и т.п.;
xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(O0)R16;
R16 представляет собой
a) C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a и R17b, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С6 или С10 замещенный или незамещенный арил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил; C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; или R17a и R17b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(O)R19;
R18 представляет собой
a) -H; или
b) C1-C4 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
R19 представляет собой
a) C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a и R20b, каждый независимо, представляют собой водород, C1-C12 замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкил; С6 или С10 замещенный или незамещенный арил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклический; C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; или R20a и R20b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
например, -NHC(О)CH3, -CH2NHC(О)CH3, -NHC(О)NH2, -CH2NHC(О)NH2, -NHC(О)NHCH3, -CH2NHC(О)NHCH3, - OC(О)N(CH3)2, -CH2NHC(О)N(CH3)2 и т.п.;
xiii) -[C(R23a)(R23)]xCN; например, -CN, -CH2CN и -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2; например, -NO2, -CH2NO2 и -CH2CH2NO2;
xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
R21 представляет собой C1-С10 линейный, разветвленный или циклический алкил замещенный от 1 до 21 атомами галогенов, выбранных их -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22;
R22 представляет собой водород, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный или разветвленный алкил; замещенный или незамещенный С6, C10 или C14 арил; C7-C15 алкиленарил; C1-C9 замещенный или незамещенный гетероциклил; или C1-C11 замещенный или незамещенный гетероарил; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5;
R23a и R23b, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C4 алкил; и
индекс x представляет собой целое число от 0 до 5.
Неограничивающие примеры соединений данной категории включают, но без ограничения, соединения формул
Еще одну категорию соединений составляют незамещенные N-бензил-4-аминометил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-оны формулы
где R1 и R2, каждый независимо, выбраны из
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного C1-С10 линейного, разветвленного или циклического алкила;
iii) замещенного или незамещенного C2-С10 линейного, разветвленного или циклического алкенила;
iv) замещенного или незамещенного C2-С10 линейного или разветвленного алкинила;
v) замещенного или незамещенного С6 или С10 арила;
vi) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероциклила; или
vii) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероарила.
В соответствии с первым аспектом, к данной категории относятся ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы, в которых R2 представляет собой водород и R1 представляет собой замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил или C1-C9 гетероарил. В первом варианте осуществления R1 представляет собой замещенную гетероциклическую группу, неограничивающие примеры которой включают азиридинил (C2), азетидинил (C3), пирролидинил (C4), морфолинил (C4), пиперазинил (C4), пиперидинил (C4), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C5) и азепан-2-онил (капролактам) (С6), где R1 группа может присоединяться к атому азота в любом положении цикла. Кроме того, C1-C9 гетероциклическое или C1-C9 гетероарильное кольцо может быть замещенным в любом положении по атому углерода цикла или гетероатому цикла, например по атому азота цикла. Неограничивающие примеры данного варианта осуществления включают
В другом варианте осуществления R2 представляет собой водород и R1 представляет собой замещенный или незамещенный C3-C12 циклоалкил, где циклоалкильное кольцо может быть замещенным в любом положении кольца. Неограничивающие примеры данного варианта осуществления включают
Еще одну категорию соединений составляют незамещенные N-бензил-4-аминометил-3-гидроксипиридин-2(1Н)-оны формулы
где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный C1-С10 линейный или разветвленный алкил, где алкильная группа может быть замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из
i) C1-C8 линейной, разветвленной или циклической алкоксигруппы;
ii) гидроксильной группы;
iii) галогена;
iv) цианогруппы;
v) аминогруппы, C1-C8 моноалкиламиногруппы, C1-C8 диалкиламиногруппы;
vi) -SR40; где R40 представляет собой водород или C1-C4 линейный или разветвленный алкил;
vii) замещенный или незамещенный С6 или C10 арил;
viii) замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; или
ix) замещенный или незамещенный C1-C9 гетероарил.
Неограничивающие примеры соединений данной категории включают
Еще одну категорию раскрытых соединений составляют соединения формулы
где R200 и индекс w принимают значения, определенные выше. R означает от 0 до 5 замещений атомов водорода, где каждый R независимо выбран из следующих групп:
i) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; например, метил (C1), хлорметил (C1), трифторметил (C1), аминометил (C1), этил (C2), гидроксиметил (C1), 1-хлорэтил (C2), 2-гидроксиэтил (C2), 1,2-дифторэтил (C2), н-пропил (C3), изопропил (C3), 3-карбоксипропил (C3), циклопропил (C3), 2-метил-циклопропил (C3), н-бутил (C4), втор-бутил (C4), изобутил (C4), трет-бутил (C4), циклобутил (C4), 2,3-дигидроксициклобутил (C4), пентил (C5), циклопентил (C5), гексил (С6), и циклогексил (С6) и т.п.;
ii) замещенный или незамещенный C2-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкенил; например, этенил (C2), 2-хлорэтенил (также 2-хорвинил) (C2), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C3), бутен-4-ил (C4), 4-гидроксибутен-1-ил (C4), циклобутенил (C4), циклопентенил (C5), циклопентадиенил (C5), циклогексенил (С6), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C9) и 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C9) и т.п.;
iii) замещенный или незамещенный C2-C12 линейный или C3-C12 разветвленный алкинил; например, этинил (C2), проп-2-инил (также пропаргил) (C3), пропин-1-ил (C3), 2-метилгекс-4-ин-1-ил (C7); 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2- ил (C8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C9) и т.п.;
iv) замещенный или незамещенный C6 или C10 арил; например, фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (C10), 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10), 6-циано-нафтилен-1-ил (С10) и т.п.;
v) замещенный или незамещенный C1-C9гетероциклил; например, диазиринил (C1), азиридинил (C2), уразолил (C2), азетидинил (C3), пиразолидинил (C3), имидазолидинил (C3), оксазолидинил (C3), изоксазолинил (C3), изоксазолил (C3), тиазолидинил (C3), изотиазолил (C3), изотиазолинил (C3),
оксатиазолидинонил (C3), оксазолидинонил (C3), гидантоинил (C3), тетрагидрофуранил (C4), пирролидинил (C4), морфолинил (C4), пиперазинил (C4), пиперидинил (C4), дигидропиранил (C5), тетрагидропиранил (C5), пиперидин-2-онил (валеролактам) (C5) и т.п.;
vi) замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; например, 1,2,3,4-тетразолил (C1), [1,2,3]триазолил (C2), [1,2,4]триазолил (C2), триазинил (C3), тиазолил (C3), 1H-имидазолил (C3), оксазолил (C3), фуранил (C4), тиофенил (C4), пиримидинил (C4), пиридинил (C5) и т.п.;
vii) галоген; например, -F, -Cl, -Br или -I;
viii) -[C(R23a)(R23b)]xOR10;
R10 выбран из:
a) -H;
b) замещенного или незамещенного C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила;
c) замещенного или незамещенного С6 или С10 арила или C7 или C10 алкиленарила;
d) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероцикла;
e) замещенного или незамещенного C1-C11 гетероарила;
например, -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, и -CH2OCH2CH2CH3;
ix) -[C(R23a)(R23b)]xN(R11a)(R11b);
R11a и R11b, каждый независимо, выбраны из:
a) -H;
b) -OR12;
R12 представляет собой водород или C1-C4 линейный алкил;
c) замещенного или незамещенного C1-C12 линейного, C3-C12 разветвленного или C3-C12 циклического алкила;
d) замещенного или незамещенного С6 или C10 арила;
e) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероциклила;
f) замещенного или незамещенного C1-C11 гетероарила; или
g) R11a и R 11b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHOH, -NHOCH3, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH2CH3) и т.п.;
x) -[C(R23a)(R23b)]xC(О)R13;
R13 представляет собой
a) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный, или C3-C12 циклический алкил;
b) -OR14;
R14 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный алкил, замещенный или незамещенный С6 или C10 арил, замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил, замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил;
c) -N(R15a)(R15b);
R15a и R15b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; замещенный или незамещенный С6 или C10 арил; замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; или R15a и R15b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
например, -COCH3, -CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -CH2COCH2CH2CH3 и т.п.;
xi) -[C(R23a)(R23b)]xOC(О)R16;
R16 представляет собой
a) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
b) -N(R17a)(R17b);
R17a и R17b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил; замещенный или незамещенный С6 или С10 арил; замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; или R17a и R17b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
xii) -[C(R23a)(R23b)]xNR18C(О)R19;
R18 представляет собой
a) -H; или
b) замещенный или незамещенный C1-C4 линейный, C3-C4 разветвленный, или C3-C4 циклический алкил;
R19 представляет собой
a) замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C12 разветвленный или C3-C12 циклический алкил;
b) -N(R20a)(R20b);
R20a и R20b, каждый независимо, представляют собой водород, замещенный или незамещенный C1-C12 линейный, C3-C4 разветвленный или C3-C4 циклический алкил; замещенный или незамещенный С6 или С10 арил; замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; или R20a и R20b вместе могут образовывать замещенный или незамещенный цикл, содержащий от 3 до 10 атомов углерода и от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
например, -NHC(О)CH3, -CH2NHC(О)CH3, -NHC(О)NH2, -CH2NHC(О)NH2, -NHC(О)NHCH3, -CH2NHC(О)NHCH3, -OC(О)N(CH3)2, -CH2NHC(О)N(CH3)2 и т.п.;
xiii) -[C(R23a)(R23 )]xCN; например, -CN, -CH2CN и -CH2CH2CN;
xiv) -[C(R23a)(R23b)]xNO2; например, -NO2, -CH2NO2, и -CH2CH2NO2;
xv) -[C(R23a)(R23b)]xR21; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
R21 представляет собой C1-С10 линейный, разветвленный или циклический алкил, замещенный от 1 до 21 атомами галогенов, выбранных из -F, -Cl, -Br или -I;
xvi) -[C(R23a)(R23b)]xSO2R22;
R22 представляет собой водород, гидроксильную группу, замещенный или незамещенный C1-C4 линейный или C3-C4 разветвленный алкил; замещенный или незамещенный С6, C10 или C14 арил; C7-C15 алкиленарил; замещенный или незамещенный C1-C9 гетероциклил; или замещенный или незамещенный C1-C11 гетероарил; например, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, - SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5;
R23a и R23b, каждый независимо, представляют собой водород или C1-C4 алкил; и
индекс x представляет собой целое число от 0 до 5.
В соответствии с одним аспектом, к соединениям данной категории относятся ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы, в которых R1 и R2 вместе образуют 5-членный замещенное или незамещенное C1-C4 гетероциклическое или замещенное или незамещенное C1-C4 гетероарильное кольцо, неограничивающие примеры которых включают циклы, выбранные из:
В соответствии с другим аспектом, к соединениям данной категории относятся ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы, где R1 и R2 вместе образуют замещенное или незамещенное C4-C11 гетероциклическое либо замещенное или незамещенное C4-C11 гетероарильное кольцо, неограничивающие примеры которых выбраны из следующих групп:
Неограничивающие примеры соединений данной категории включают соединения формул:
Еще одну категорию соединений согласно изобретению составляют соединения формулы
где R обозначает от 1 до 5 замещений атома водорода фенильного кольца, R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный C1-С10 линейный или разветвленных алкил, где алкильная группа может быть замещенной одним или несколькими группами, независимо выбранными из
i) C1-C8 линейной, C3-C8 разветвленной или C3-C8 циклической алкоксигруппы;
ii) гидроксильной группы;
iii) галогена;
iv) цианогруппы;
v) аминогруппы, C1-C8 моноалкиламиногруппы, C1-C8 диалкиламиногруппы;
vi) -SR40; R40 представляет собой водород или C1-C4 линейный или разветвленный алкил;
vii) замещенного или незамещенного С6 или С10 арила;
viii) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероциклила; или
ix) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероарила.
Неограничивающие примеры соединений данной категории включают
Еще одну категорию раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы составляют соединения формулы
где R1 и R2 вместе образуют замещенный или незамещенный пиперазиновый цикл, где замещения на указанном цикле принимают значения, определенные выше для R200.
Еще одну категорию раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы составляют соединения формулы
где R1 и R2 вместе могут образовывать замещенное или незамещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов, где образованные кольца не включают пиперазиновое кольцо.
В настоящем изобретении раскрыты также N-замещенные бензил- или N-замещенные сульфониларил-3-гидроксипиридин-2-(1Н)-оны формулы
которые могут применяться для стимулирования клеточного иммунного ответа у субъекта. В указанной формуле Z и L принимают значения, раскрытые выше. Неограничивающие примеры данных соединений включают следующие соединения:
1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он формулы
1-(3-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он формулы:
и
1-(2-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он формулы:
Кроме того, в данном изобретении раскрыты N-замещенные бензил- или N-замещенные сульфониларил-5-замещенный-3-гидроксипиридин-2-(1H)-оны формулы:
где Y представляет собой замещенный или незамещенный фенил, Z и L принимают значения, определенные выше.
В соответствии с одним аспектом, Y представляет собой фенильную группу, которая является замещенной от 1 до 5 атомами галогенов, например, Y выбран из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенил, 3-фторфенила или 4-фторфенила. В соответствии с еще одним аспектом, Y выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила и 2,6-дихлорфенила.
Примером соединений, относящихся к данной категории, является, но без ограничения, 1-(4-хлорбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он формулы:
Дополнительные неограничивающие примеры данных соединений включают следующие соединения:
1-(2-хлорбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(2-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(4-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-хлорбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-хлорбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-хлорбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(2-фторбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(3-фторбензил)-5-(4-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(2-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он;
1-(4-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он; и
1-(4-фторбензил)-5-(3-фторфенил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он.
Раскрытые соединения подразделены на несколько категорий с неограниченной строго целью описания альтернатив стратегий синтеза для получения подгрупп соединений, относящихся к области раскрытых соединений, примеры которых не приведены в описании. Такое подразделение на категории не подразумевает какую-либо повышенную или сниженную биологическую эффективность относительно любого из соединений или композиций, описанных в изобретении.
Категорию I раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы составляют соединения формулы
где А представляет собой замещенное или незамещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов, R200 обозначает от 0 до 40 замещений атомов водорода, R обозначает от 1 до 5 замещений атомов водорода, как определено выше, и индекс n представляет целое число от 1 до 5. В таблице I представлены примеры соединений, относящихся к данной категории.
Раскрытые соединения данной категории могут быть получены с помощью методики, представленной ниже на схеме I и описанной в примере 1.
Схема 1
Реагенты и условия: (а) TBSMSCl, имидазол, ДМФА; комнатная температура, 30 минут.
Реагенты и условия: (b) (4-Хлор)бензилхлорид, Cs2CO3, ТГФ; комнатная температура.
Реагенты и условия: (с) 5М HCl, EtOH; 30 минут.
Реагенты и условия: (d)(i) H2CHO, AcOH, трет-ДМФА; комнатная температура, 30 минут.
ПРИМЕР 1
трет-Бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат (4)
Получение 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1H-пиридин-2-она (1): 3-Гидроксипиридин-2(1H)-он (15 г, 135 ммоль) и имидазол (23 г, 338 ммоль) суспендируют в диметилформамиде (200 мл) в инертной атмосфере. К полученной смеси по каплям в течение 30 минут при комнатной температуре добавляют раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (20,5 г, 136 ммоль) в диметилформамиде (200 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Полученный раствор выливают в воду (300 мл) и смесь экстрагируют простым трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Объединенный органический слой промывают водой (300 мл), раствором соли (300 мл) и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт кристаллизуют из гептанов, получая 16,3 г (выход 53%) указанного выше продукта. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ м.д. 12,98 (1H, м); 6,91 (1H, дд, J=1, Гц, J=6,8 Гц); 6,81 (1H, дд, J=1,8 Гц, J=7,2 Гц); 6,02-6,007 (1H, м); 0,90 (9H, с) и 0,17 (6H, с).
Получение 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-хлорбензил)-1H-пиридин-2-она (2): Раствор 4-хлорбензилхлорида (4,44 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C в инертной атмосфере по каплям добавляют к раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1H-пиридин-2-она (1, 1 г, 4,44 ммоль) и CsCO3 (2,17 г, 6,66 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры и раствор перемешивают в течение ночи. Полученный раствор разбавляют водой (40 мл) и затем экстрагируют EtOAc (3×30 мл). Объединенный органический слой промывают раствором соли (30 мл), затем сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырой продукт очищают на диоксиде кремния (EtOAc:гептан 4:1), получая целевой продукт в виде твердого белого вещества.
Получение 1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она (3): К раствору 3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-1-(3-хлорбензил)-1H-пиридин-2-она, 2, (2,36 г, 10 ммоль) в EtOAc (25 мл) при энергичном перемешивании при комнатной температуре добавляют 5 M HCl (25 мл). Ход реакции контролируют ТСХ до исчезновения исходного вещества, которое происходит в течение 30 минут. Органический слой декантируют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические слой сушат над Na2SO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывают из дихлорметана. Выход продукта является близким к количественному. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 5,12 (2H, с); 6,13 (1H, т, J=7,04); 6,71 (1H, дд, J=7,04, 1,59); 7,23-7,28 (2H, м); 7,36-7,43 (2H, м); 9,10 (1H, ушир.с).
Получение трет-бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (4): трет-Бутилпиперазин-1-карбоксилат (97,6 ммоль), формальдегид (8 мл 37% раствора, 97,6 ммоль) и уксусную кислоту (8 мл) растворяют в этаноле (350 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. К полученному раствору по каплям в течение 30 минут добавляют раствор 1-(4-хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-она (3, 48,8 ммоль) в этаноле (350 мл). Смесь перемешивают в течение 3 дней, затем добавляют формальдегид (3 мл), реакционную смесь нагревают до 50°C, после чего реакционный раствор упаривают при пониженном давлении до объема приблизительно 500 мл. Целевой продукт получают кристаллизацией из этанола. 1H ЯМР (250 МГц, CDCl3) δ м.д. 1,46 (с, 9H); 2,38-2,57 (м, 4H); 3,40-3,49 (м, 4H); 3,51 (с, 2H); 5,13 (с, 2H); 6,13 (д, J=7,16 Гц), 1H); 6,79 (д, J=7,16 Гц, 1H); 7,20-7,41 (м, 4H); 8,33-8,85 (м, 1H). Раскрытые биологические данные относятся к соединению A41.
Категория II раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы относится к соединениям формулы
где А представляет собой замещенное или незамещенное гетероциклическое или гетероарильное кольцо, содержащее от 2 до 20 атомов углерода и от 1 до 7 гетероатомов, R200 обозначает от 0 до 40 замещений атомов водорода. В таблице II представлены типичные примеры соединений, относящихся к данной категории.
Соединения, составляющие II категорию, могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме I и описанной в примере 1. Дополнительные неограничивающие примеры ингибиторов, относящихся к II категории, представлены ниже.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD) δ 1,81 (м, 6H), 3,07 (м, 2H), 3,51 (м, 2H), 4,23 (с, 2H), 5,24 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, CD3OD) δ 85,5; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,3, 22,7, 51,8, 52,5, 53,1, 106,4, 117,4, 127,7, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,4, 158,0; Электрораспылительная масс-спектрометрия (ЭРМС) (M+1) 299,12; масс-спектрометрия высокого разрешения (МСВР): вычислено для C18H22N2O2 298,38. Найдено (М+1) 299,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(морфолин-4-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,25 (м, 4H), 3,81 (м, 4H), 4,18 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,31 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 88,5; 13C ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 51,6, 51,8, 53,4, 63,5, 107,9, 119,1, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 158,3; ЭРМС (M+1) 301,12; МСВР: вычислено для C17H20N2O3, 300,35.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиооморфолин-4-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР(300 МГц, ДМСО) δ 2,92 (м, 4H), 3,38 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 9,97 (с, 1H); 19F ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 88,4; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 24,3, 51,9, 53,4, 53,7, 107,9, 110,9, 127,8, 128,0, 128,2, 128,8, 137,2, 147,6, 157,6; ЭРМС (M+1) 317,14; МСВР: вычислено для C17H20N2O2S, 316,42. Найдено: (M+1) 317,13.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(тиазолидин-3-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,09 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,42 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 10,48 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 87,9; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 28,3, 48,3, 50,1, 56,3, 57,0, 107,4, 122,1, 127,8, 128,2, 128,8, 137,4, 146,3, 157,6; ЭРМС (M+1) 303,08; Вычислено для C18H19N2O4SF, C, 51,92;H, 4,60; N, 6,73; S, 7,70. Найдено: C, 51,67; H, 4,48; N, 6,69; S, 7,65.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,96 (с, 4H), 3,16 (с, 2H), 3,43 (с, 2H),4,23 (с, 4H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 22,8, 50,9, 51,8, 53,7, 107,3, 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ЭРМС (M+1) 285,13; Вычислено для C19H21F3N2O4, C, 57,28;H, 5,31; N, 7,03. Найдено: C, 57,10; H, 5,11, N, 7,02.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперидин-1-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (ДМСО) δ 1,43 (м, 2H), 1,72 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 3,41 (м, 3H), 4,09 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 11H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,8; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 389,21; МСВР: вычислено для C25H28N2O2, 388,50. Найдено (M+1) 389,22.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(4-бензилпиперазин-1-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,11 (ушир.с, 4H), 3,81 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 5,15 (с, 2H), 6,24 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,46 (м, 5H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,2; 13C (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 390,21; МСВР: вычислено для C24H27N3O2, 389,49. Найдено (M+1) 390,21.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3-гидроксипирролидин-1-ил)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,90 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 3,47 (м, 3H), 4,24 (с, 2H), 4,43 (с, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,0; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 51,8, 52,6, 61,3, 68,6, 107,4, 117,9, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 146,7, 157,6; ЭРМС (M+1) 301,13; МСВР: вычислено для C17H20N2O3, 300,35. Найдено: (M+1) 301,15.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,90 (м, 4H), 3,11 (м, 2H), 3,43 (м, 2H), 3,93 (с, 4H), 4,19 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 10,01 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 31,7, 50,7, 51,9, 52,5, 64,5, 101,1, 108,0, 116,5, 127,8, 128,0, 128,3, 128,9, 137,3, 147,5 157,6; ЭРМС (M+1) 357,19; МСВР: вычислено для C20H24N4O2, 356,42. Найдено(M+1) 357,18.
1-Бензил-3-гидрокси-4-азепан-1-илметилпиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,61 (м, 4H), 1,80 (м, 4H), 3,20 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 22,8, 26,4, 51,8, 53,4, 54,4, 107,6, 117,2, 127,9, 128,0, 18,2, 128,9, 137,3, 147,2, 157,6; ЭРМС (M+1) 313,18; МСВР: вычислено для C19H24N2O4, 312,41. Найдено (M+1) 313,19.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(азокан-1-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (м, 10H), 3,18 (м, 2H), 3,38 (м, 2H), 4,17 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 327,2; МСВР: вычислено для C20H26N2O2, 326,43. Найдено (M+1) 327,20.
1-Бензил-3-гидрокси-(1,4'-бипиперидинил-1'-илметил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,43-1,98 (м, 10H), 2,21 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 3,43 (м, 3H), 4,12 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 9,85 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,6, 22,9, 23,8, 49,6, 50,5, 51,8, 53,0, 59,5, 108,0, 127,8, 128,0, 128,2, 128,9, 137,3, 147,5, 157,6; ЭРМС (M+1) 382,4; МСВР: вычислено для C23H31N3O2, 383,51. Найдено (M+1) 382,25.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(3,4-дигидрохинолин-1(2H)-ил)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,13 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,52 (м, 2H), 4,28 (с, 2H), 4,41 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23-7,41 (м, 10H), 10,15 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 25,4; 49,3, 51,8, 52,7, 52,9, 107,6, 11,6, 116,8, 126,9, 127,0, 127,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,8, 128,9, 131,7, 137,3, 147,3, 157,6; ЭРМС (M+1) 347,40; МСВР: вычислено для C22H22N2O2, 346,42. Найдено (M+1) 347,17.
Метил-1-[(1-бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил]пирролидин-2-карбоксилат: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,01 (м, 3H), 2,45 (м, 1H), 3,26 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 3,69 (с, 3H), 4,30 (м, 3H), 5,17 (с, 2H), 6,27 (д, 6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H), 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 343,20; МСВР: вычислено для C19H22N2O4, 342,39. Найдено (M+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,71 (м, 1H), 1,84 (м, 1H), 1,99 (м, 1H), 2,15 (м, 1H), 3,19 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 3,41 (м, 1H), 3,62 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 9,60 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 329,2; МСВР: вычислено для C19H24N2O3, 328,41. Найдено (M+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(пиридин-2-ил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,12 (м, 4H), 3,39 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 4,07 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 5,10 (м, 2H), 6,15 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,33 (м, 6H), 7,44 (м, 1H), 8,05 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,59 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,0; ЭРМС (M+1) 362,22; МСВР: вычислено для C22H23N3O2, 361,44. Найдено (M+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,18 (м, 2H), 3,48 (м, 4H), 4,19 (с, 2H), 4,46 (м, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,62 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H), 7,48 (м, 1H), 7,68 (м, 1H), 11,5 (ушир.с, 1H); 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 42,1, 50,3, 51,9, 52,5, 108,2, 116,2; 118,0, 128,0, 128,2, 128,9, 129,8, 137,3, 147,4, 157,6, 158,8; ЭРМС (M+1) 476,09, МСВР: вычислено для C21H22ClN5N3O2, 411,88. Найдено (M+1) 412,76.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,95 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,48 (м, 4H), 3,80 (с, 3H), 4,25 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,93 (м, 2H), 7,01 (м, 2H), 7,34 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 47,2, 51,8, 53,0, 55,3, 108,1, 112,2, 114,8, 116,2, 118,6, 121,2, 123,8, 127,8, 128,0, 128,9, 137,3, 139,6, 147,5, 152,2, 157,6; ЭРМС (M+1) 405,82; МСВР: вычислено для C24H27N3O3, 405,49. Найдено (M+1) 406,21.
Категорию III раскрытых ингибиторов пролилгидроксилазы составляют соединения формулы:
где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород или замещенный или незамещенный C1-С10 линейный или разветвленный алкил, где алкильная группа может быть замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из:
i) C1-C8 линейной, C3-C8 разветвленной или C3-C8 циклической алкоксигруппы;
ii) гидроксильной группы;
iii) галогена;
iv) цианогруппы;
v) аминогруппы, C1-C8 моноалкиламиногруппы, C1-C8 диалкиламиногруппы;
vi) -SR40; где R40 представляет собой водород или C1-C4 линейный или C3-C4 разветвленный алкил;
vii) замещенного или незамещенного С6 или C10 арила;
viii) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероциклила; или
ix) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероарила.
В таблице III ниже представлены неограничивающие примеры соединений, составляющих данную категорию.
Раскрытые соединения данной категории могут быть получены в соответствии с методикой, представленной ниже на схеме II и описанной в примере 2.
Схема II
Реагенты и условия: (a)(i) HCHO, EtOH; 0,5 часа; (ii) 3-(1-H-имидазол-1-ил)пропан-1-амин; 2 часа.
ПРИМЕР 2
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1H)-он (6)
N-Бензил-3-гидроксипиридин-2(1H)-он (5) может быть получен в соответствии с методикой примера 1, но заменяя на стадии (b) бензилбромид или бензилхлорид на (4-хлор)бензилхлорид.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1H)-он (6): N-Бензил-3-гидроксипиридин-2(1H)-он (5) (250 мг, 1,23 ммоль) и формальдегид (200 мг, 273 экв.) объединяют в водном этаноле (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. После этого к смеси добавляют 3-(1H-имидазол-1-ил)пропан-1-амин (340 мг, 2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворитель удаляют выпариванием, остаток растворяют в метаноле (2 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование: вода/ацетонитрил), получая целевой продукт в форме трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,19 (м, 2H), 2,97 (м, 2H), 4,02 (с, 2H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H); 5,17 (с, 2H), 6,30 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,36 (м, 6H), 7,26 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 9,11 (с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 26,5, 44,0, 46,0, 51,8, 106,8, 118,7, 120,5, 122,2, 127,9, 128,2, 128,9, 135,8, 137,4, 146,0, 158,2; ЭРМС (M+1) 339,05; МСВР: вычислено для C19H22N4O2, 338,44. Найдено (M+1) 339,18.
Далее представлены дополнительные неограничивающие примеры раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы данного аспекта.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,01 (с, 2H), 4,20 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (м, 11H), 9,16 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР(252 МГц, ДМСО) δ 88,6; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 321,16; Вычислено для C22H21F3N2O4, C, 60,83; H, 4,87; N, 6,45. Найдено: C, 60,75; H, 4,56; N, 6,34.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(2-(пиридин-2-ил)этиламино]метил}пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,26 (м, 2H), 3,37 (м, 2H), 4,08 (с, 2H), 5,17 (с, 2H); 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,38 (м, 6H), 7,86 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,84 (м, 2H), 9,32 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР(252 МГц, ДМСО) δ 88,6; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 31,5, 44,1, 46,3, 51,8, 106,9, 114,8, 127,1, 128,1, 128,8, 137,4, 143,8, 146,1, 155,3, 157,5, 158,4; ЭРМС (M+1) 336,18; МСВР: вычислено для C20H21N3O2, 335,40. Найдено: 336,16.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,56 (м, 1H), 1,86 (м, 2H), 1,99 (м, 1H), 2,92 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 4,09 (м, 3H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 8,91 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ ЭРМС (M+1) 315,16; МСВР: вычислено для C18H22N2O3, 314,38. Найдено (M+1) 315,16.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,13 (ушир.с, 2H), 3,30 (с, 3H), 3,59 (т, J=5,4 Гц, 2H), 4,02 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,91 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,4; 13C ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 289,13; МСВР: вычислено для C16H20N2O3, 288,34. Найдено (M+1) 289,15.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-гидрокси-2-метилпропан-2-иламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,27 (с, 6H), 3,49 (с, 2H), 3,95 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,47 (ушир.с, 2H), 9,94 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 303,19; МСВР: вычислено для C17H22N2O3, 302,37. Найдено (M+1) 303,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(пиридин-4-илметиламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,07 (с, 2H), 4,32 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H); 7,62 (д, J=5,7 Гц, 2H), 8,71 (д, J=4,5 Гц, 2H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,0; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 322,17; МСВР: вычислено для C19H19N3O2, 321,37. Найдено (M+1) 322,15.
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[(фуран-2-илметил)амино]метил}пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 4,00 (с, 2H), 4,28 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,27 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,65 (м, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,80 (м, 1H), 9,27 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,3; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ ЭРМС (M+1) 323,15; МСВР: вычислено для C18H18N2O3, 310,35. Найдено (M+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метилтио)этиламино]метил}пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,10 (с, 3H), 2,74 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,16 (т, J=8,1 Гц, 2H), 4,05 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,0; ЭРМС (M+1) 305,14, МСВР: вычислено для C16H20N2O2S, 304,41. Найдено (M+1)
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метоксибензиламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 3,70 (с, 3H), 3,98 (с, 2H), 4,13 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=9,0 Гц, 4H), 7,34 (м, 6H); 9,07 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,0; ЭРМС (M+1) 351,10; МСВР: вычислено для C21H22N2O3, 350,41. Найдено (M+1) 351,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H), 3,71-3,93 (м, 2H), 4,45 (м, 1H), 5,15 (с, 2H), 6,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 11H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 19,6, 42,5, 51,7, 58,0, 106,8, 119,3, 128,0, 128,1, 128,2, 128,9, 129,3, 129,4, 137,3, 145,9, 158,3; ЭРМС (M+1) 335,13; МСВР: вычислено для C21H22N2O2, 334,41. Найдено (M+1) 335,17.
1-Бензил-3-гидрокси-4-(циклогептиламинометил)пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,55 (м, 10H), 2,03 (м, 2H), 3,18 (с, 1H), 3,99 (м, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,32 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H), 8,65 (ушир.с, 2H), 9,98 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,6; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 23,0, 27,2, 30,4, 41,6, 51,7, 58,9, 107,0, 111,7, 127,9, 128,0, 128,2, 128,8, 137,4, 146,0, 157,5; ЭРМС (M+1) 327,13; МСВР: вычислено для C20H26N2O2, 326,43. Найдено (M+1) 327,20.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метилциклогексиламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 0,93 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,38 (м, 4H),1,74 (м, 4H), 2,05 (м, 1H), 3,10 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,31 (м, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,05 (ушир.с, 2H), 9,98 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,9; ЭРМС (M+1) 327,14; МСВР: вычислено для C20H26N2O2, 326,43; Найдено (M+1) 372,20.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-Бензилпиперидин-4-иламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,77 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,98 (м, 2H), 3,30 (м, 3H), 3,46 (м, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,29 (с, 2H), 5,16 (с, 2H), 6,30 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,49 (с, 5H), 9,12 (ушир.с, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,8; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,6, 106,9, 118,5, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,4; ЭРМС (M+1) 404,56; МСВР: вычислено для C25H28N3O2, 403,52. Найдено (M+1) 404,23.
3-[(1-Бензил-3-гидрокси-2-оксо-l,2-дигидропиридин-4-ил)метиламино]азепан-2-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,25 (м, 1H), 1,59 (м, 2H), 1,74 (м, 1H), 1,92 (м, 1H), 2,10 (м, 1H), 3,18 (м, 3H), 4,03 (с, 2H), 4,2 (м, 1H), 5,17 (с, 2H), 6,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,34 (м, 6H), 8,31 (т, J=5,4 Гц, 1H), 9,07 (ушир.с, 2H), 9,90 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,4; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 27,0, 27,2, 28,4, 43,4, 51,7, 59,3, 107,1, 118,9, 127,8, 127,9, 128,1, 128,9, 137,4, 146,0, 157,5, 166,3; ЭРМС (M+1) 342,01; МСВР: вычислено для C19H23N3O3, 341,40. Найдено (M+1) 342,18.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-Бензилпирролидин-3-иламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,22 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 3,39 (м, 3H), 3,68 (м, 1H), 4,06 (с, 2H), 4,39 (с, 2H), 5,17 (с, 2H), 6,33 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,52 (м, 11H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 27,1, 43,4, 51,8, 52,1, 54,2, 54,7, 57,5, 106,9, 118,5, 128,0, 128,8, 129,3, 129,8, 130,7, 131,3, 137,3, 146,2, 157,5; ЭРМС (M+1) 390,14; МСВР: вычислено для C24H27N3O2, 389,49. Найдено (M+1) 390,21.
(R)-1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,58 (д, J=6,9 Гц, 3H), 3,74 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 5,14 (с, 2H), 6,23 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 89,4; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 19,6, 42,6, 51,7, 58,0, 106,9, 18,7, 128,0, 128,1, 128,8, 129,3, 129,4, 137,2, 137,4, 145,9, 157,5; ЭРМС (M+1) 335,13; Вычислено для C21H22N2O2, 334,41. Найдено (M+1) 335,31.
1-Бензил-3-гидрокси-4-[([1,3]диоксолан-2-илметилметиламино)метил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,81 (с, 3H), 3,35 (д, J=3,9 Гц, 2H), 3,89 (м, 2H), 4,01 (м, 2H), 4,21 (м, 2H), 5,17 (с, 2H); 5,27 (т, J=3,9 Гц, 1H), 6,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (м, 6H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,5; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ; ЭРМС (M+1) 331,18; МСВР: вычислено для C18H22N2O4, 330,38. Найдено (M+1) 331,16.
К категории IV раскрытых ингибиторов пролилгидроксилазы относятся соединения формулы
где A представляет собой цикл, необязательно замещенный одной или несколькими группами, определенными для R200. В таблице IV представлены неограничивающие примеры соединений данной категории.
Раскрытые соединения данной категории могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме III и описанной в примере 3.
Схема III
Реагенты и условия: (a) (i) n-BuLi, TsCl, ТГФ; от -78°C до комнатной температуры, 1 час; (ii) HCl, MeOH; комнатная температура, 1 час.
Реагенты и условия: (b) пирролидин, HCHO, H2O/EtOH; комнатная температура, 12 часов.
ПРИМЕР 3
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-ил)метилпиридин-2(1Н)-он (8)
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он (7): К раствору 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]пиридин-2(1Н)-она (1) 94,66 г, 20,7 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) при -78оС в атмосфере сухого азота добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане, 21,0 ммол). Спустя 20 минут к смеси добавляют 4-метилбензолсульфонилхлорид (3,95 г, 20,7 ммоль) в виде раствора в ТГФ. Полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение часа, после чего добавляют воду (10 мл) и содержимое реактора экстрагируют EtOAc (3×), промывают раствором соли (1×), сушат над Na2SO4 и концентрируют. Объединенные органические слои сушат над Na2SO4 и концентрируют. Остаток переносят в этанол (10 мл) и обрабатывают конц. HCl (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 6,14 (т, J=6,9 Гц, 1H), 6,76 (дд, J=7,65 Гц, 1,5 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=6,6 Гц, 1,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7, 98 (д, J=7,9 Гц, 2H).
(1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-1(1Н)-он (8): 1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(пирролидин-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он (7) (250 мг, 0,94 ммоль) и формальдегид (200 мг, 2,07 ммоль) объединяют в водном этаноле (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют пирролидин (149 мг, 2,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворитель удаляют выпариванием, остаток растворяют в метаноле (5 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование: вода/ацетонитрил), получая указанный в заголовке продукт. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,87 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 3,09 (м, 2H), 3,40 (м, 2H), 4,19 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,93 (ушир.с, 1H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,4; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,5, 22,7, 50,5, 53,7, 108,7, 118,6, 119,4, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,7, 156,2; ЭРМС (M+1) 349,25; МСВР: вычислено для C17H20N2O4S, 348,42. Найдено (M+1) 349,42.
Далее представлены дополнительные неограничивающие примеры раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы данной категории.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-тиазолидин-3-илметилпиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 2,94 (т, J=6,6 МГц, 2H), 3,18 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,66 (с, 2H), 4,12 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 87,9; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,5, 21,9, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,6, 120,8, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,1, 156,1, 158,4, 158,8; ЭРМС (M+1) 367,18; МСВР: вычислено для C16H18N2O4S2, 366,46. Найдено (M+1) 367,43.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-азокан-1-илметилпиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,59 (м, 10H), 2,44 (с, 3H), 3,17 (м, 2H), 3,32 (м, 2H), 4,15 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,5, 21,9, 23,7, 24,6, 25,8, 50,3, 51,6, 108,7, 118,9, 120,8, 129,8, 130,1, 133,1, 146,9, 148,2, 156,1; ЭРМС (M+1) 391,18; МСВР: вычислено для C20H26N2O4S, 390,18. Найдено (M+1) 391,23.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(4-фенилпиперазин-1-илметил)-пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 3,13 (м, 8H), 3,43 (с, 2H), 6,47 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,78 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,21 (м, 2H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H); 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,5, 42,6, 45,6, 46,2, 50,8, 51,9, 109,6, 116,4, 116,8, 117,7, 120,6, 121,1, 129,5, 129,6, 129,8, 130,1, 133,2, 146,8, 149,5, 156,1; ЭРМС (M+1) 440,15; МСВР: вычислено для C23H25N3O5S, 439,53. Найдено (M+1) 440,16.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[1,4']бипирепидинил-1'-илметилпиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 1,43 (м, 1H), 1,67 (м, 2H), 1,82 (м, 4H), 2,19 (м, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,94 (м, 4H), 3,39 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 4,06 (с, 2H), 6,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,73 (д, 7,8 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 2H); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,7; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,4, 22,9, 23,6, 48,4, 49,5, 59,4, 109,3, 114,8, 117,6, 120,5, 122,7, 129,7, 130,1, 133,1, 146,9, 148,6, 156,2; ЭРМС (M+1) 446,19; МСВР: вычислено для C23H31N3O4S, 445,58. Найдено (M+1) 446,21.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-илметил]пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,44 (с, 3H), 3,17 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 4,17 (с, 2H), 4,45 (м, 2H), 6,77 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,98 (м, 2H), 11,3 (ушир.с, 1H), ЭРМС (M+1) 476,92, МСВР: вычислено для C21H25ClN5O4S, 475,95. Найдено (M+1) 476,11.
Категорию V ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы составляют соединения формулы:
где R обозначает от 1 до 5 возможных замещений атома водорода фенильного кольца, R1 и R2, каждый независимо, представляют собой водород либо замещенный или незамещенный C1-C10 линейный или разветвленный алкил, где алкильная группа может быть замещенной одной или несколькими группами, независимо выбранными из
i) C1-C8 линейной, C3-C8 разветвленной или C3-C8 циклической алкоксигруппы;
ii) гидроксильной группы;
iii) галогена;
iv) цианогруппы;
v) аминогруппы, C1-C8 моноалкиламиногруппы, C1-C8 диалкиламиногруппы;
vi) -SR40; R40 представляет собой водород или C1-C4 линейный или C3-C4 разветвленный алкил;
vii) замещенного или незамещенного С6 или C10 арила;
viii) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероциклила; или
ix) замещенного или незамещенного C1-C9 гетероарила.
В таблице V ниже представлены неограничивающие примеры соединений, составляющих данную категорию ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы.
Раскрытые соединения данной категории могут быть получены в соответствии с методикой, представленной ниже на схеме IV и описанной в примере 4.
Схема IV
Реагенты и условия: (a) бензилбромид, HCHO, H2O/EtOH; комнатная температура, 12 часов.
ПРИМЕР 4
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[(бензиламино)метил]- пиридин-2(1H)-он (9)
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-(бензиламинометил)пиридин-2(1H)-он (9): 1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидроксипиридин-2(1H)-он (7) (250 мг, 0,94 ммоль) и формальдегид (200 мг, 2,07 ммоль) объединяют в водном этаноле (10 мл) и перемешивают в течение 30 минут. К полученной смеси добавляют бензиламин (229 мг, 2,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов. Растворитель удаляют выпариванием, остаток растворяют в метаноле (5 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ (элюирование: вода/ацетонитрил), получая указанное в заголовке соединение в форме трифторацетатной соли. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,44 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 4,16 (с, 2H), 6,69 (д, J=8,1 Гц), 7,40 (м, 7H), 7,52 (м, 1H), 7,73 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,71 (ушир.с, 2H), 10,44 (ушир.с, 1H); ЭРМС (M+1) 396,67; МСВР: вычислено для C20H20N2O4S, 384,45. Найдено (M+1) 385,12.
Далее представлены дополнительные неограничивающие примеры раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы данной категории.
1-(4'-Метилбензолсульфонил)-3-гидрокси-4-[(2-метоксиэтиламино)метил]-пиридин-2(1H)-он: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ 2,43 (с, 3H), 3,12 (м, 2H), 3,29 (с, 3H), 3,56 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,99 (с, 2H), 6,51 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,1 Гц); 19F ЯМР (252 МГц, ДМСО) δ 88,6; 13C ЯМР (75 МГц, ДМСО) δ 21,5, 43,8, 46,2, 46,5, 58,5, 67,2, 106,7, 119,2, 120,2, 123,9, 128,4, 129,7, 130,1, 133,1, 146,8, 147,0, 156,0; ЭРМС (M+1) 353,12, МСВР: вычислено для C16H20N2O5S, 352,41. Найдено (M+1) 353,11.
Категорию VI ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы составляют соединения формулы:
где L выбран из CH2 или SO2, и Z представляет собой замещенный или незамещенный фенил. В таблице VI ниже представлены неограничивающие примеры соединений, составляющих данную категорию.
Соединения, составляющие данную категорию, могут быть получены в соответствии с методикой, представленной на схеме I, где Z представляет собой CH2, и в соответствии с методикой, представленной на схеме III, где Z представляет собой SO2.
Фармацевтически приемлемые соли
Раскрытые соединения, пригодные для лечения колита и других воспалительных заболеваний и синдромов кишечника, могут быть представлены в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли могут применяться для получения препарата раскрытого ингибитора в форме, которая в большей мере совместима с предполагаемым способом доставки ингибитора субъекту или для совместимости препарата.
Далее представлены примеры методик получения фармацевтически приемлемой соли раскрытого ингибитора трет-бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата.
Суспензию трет-бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (242 мг, 0,56 ммоль) в MeOH (15 мл) кипятят с обратным холодильником до получения гомогенного раствора. Нагревание прекращают, к теплому раствору при перемешивании добавляют 0,1N HCl (6,7 мл, 1,2 экв.) и полученную смесь охлаждают до комнатной температуры. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и полученный аморфный остаток кристаллизуют в ацетоне (5 мл). Твердый продукт собирают фильтрацией.
Суспензию трет-бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (217 мг, 0,5 ммоль) в MeOH (15 мл) кипятят с обратным холодильником до получения гомогенного раствора. Нагревание прекращают, к теплому раствору добавляют метансульфоновую кислоту (115,2 мг, 1,2 экв.) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и полученный аморфный остаток кристаллизуют в ацетоне (5 мл). Твердый продукт собирают фильтрацией.
В таблице VII ниже представлены примеры фармацевтически приемлемых солей трет-бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата, полученных из органических и неорганических кислот.
1Н ЯМР анализ используют для определения формы соли, например, мезилатной соли, полученной выше, которая имеет следующую формулу:
1Н ЯМР используют для определения, в каком положении в молекуле имеет место образование соли. Химические сдвиги для протонов метиленовой группы, связывающей пиперазиновый и пиридиновые циклы, сдвинуты от 3,59 м.д. в свободном основании до 4,31 м.д. в соли. Кроме того, пиперазинметиленовые группы пиперазина, прилегающие к третичному амину, сдвинуты от 2,50 м.д. до приблизительно 3,60 м.д. Химические сдвиги остальных протонов остались почти неизмененными. Эти данные показывают, что в солевых формах протонируется атом азота третичного амина пиперазинового цикла. Кроме того, интеграция протонов метила метансульфонильной группы относительно ядра соединения показывает присутствие одного эквивалента кислоты.
Производитель препарата может определить растворимость фармацевтически приемлемых солей раскрытых ингибиторов любым приемлемым способом. Ниже представлен неограничивающий пример способа определения растворимости соли раскрытого ингибитора.
Суспензию метансульфоната трет-бутил-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (26,6 мг) в дистиллированной деионизированной воде (3,0 мл) обрабатывают ультразвуком в течение 20 минут при температуре водяной бани 25°C. Суспензию фильтруют для удаления любой нерастворимой соли. Прозрачный фильтрат (200 мкл) разбавляют дистиллированной деионизированной водой (800 мкл) и подвергают ВЭЖХ анализу. Результаты определения растворимости фармацевтически приемлемых солей, раскрытых в таблице VII, представлены ниже.
Примеры других кислот, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей раскрытых ингибиторов, включают, но без ограничения, кислоты, образующие такие соли, как ацетат, цитрат, малеат, сукцинат, лактат, гликолят, тартрат, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, пропионат, бутират, пируват, оксалат, малонат, фумарат и т.п.
Острое и хроническое воспаление кишечника вызывается рядом заболеваний. Обычно, вследствие воспаления эпителиальные клетки на поверхности ткани слизистой оболочки находятся в состоянии гипоксии. В результате реакции организма на такое гипоксическое состояние должно повыситься присутствие гипоксия-индуцибельного фактора-1 альфа (HIF-1α), который стимулирует экспрессию расположенных «ниже по течению» HIF-1 генов, в частности, эритропоэтина. Сам по себе HIF-1α является важным медиатором ответа организма на воспаление. Клеточная концентрация HIF-1α регулируется пролилгидроксилазными ферментами, которые служат для дестабилизирования HIF-1 во время периодов нормоксии, приводя к разрушению этого белка.
Таким образом, ингибирование HIF-1α пролилгидроксилазы приводит к повышенной стабилизации HIF-1α, приводящей к регулированию HIF-1, результатом чего является соответствующее повышение реакции на воспаление. У субъектов, страдающих одним или несколькими воспалительными эпителиальными заболеваниями, лечение одним или несколькими эффективными ингибиторами HIF-1α пролилгидроксилазы может повысить уровень воспалительного клеточного ответа организма. Кроме того, во время периодов снижения воспаления в случае хронических заболеваний ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы могут повысить количество выздоравливающих эпителиальных клеток по сравнению с тем, которое обычно поставляет организм. Само по себе введение одного или нескольких ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы субъекту, страдающему воспалительным заболеванием, таким как болезнь Крона, или, альтернативно, субъекту с диагностированным воспалительным заболеванием, обеспечивает способ лечения, контроля, облегчения, снижения или иного влияния на тяжесть состояния.
СПОСОБЫ
В данном изобретении раскрыты способы лечения субъекта, страдающего одним или несколькими заболеваниями или состояниями, поражающими эпителиальную ткань кишечника. В соответствии с одним аспектом, в данном изобретении раскрыт способ лечения субъекта, страдающего воспалительной болезнью кишечника, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Примеры воспалительных болезней кишечника включают, но без ограничения, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, диверсионный колит, болезнь Бехчета и неопределенный колит. В данном изобретении раскрыты описанные ниже способы. Раскрытые способы также относятся к лечению субъекта, у которого диагностировано одно или несколько из указанных далее состояний, синдромов, заболеваний, патологий, расстройств, болезней и т.п.
Способ лечения субъекта, страдающего болезнью Крона, включает введение субъекту эффективного количества одного или нескольких ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему болезнью Крона, эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему болезнью Крона, эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Способ лечения субъекта, страдающего неспецифическим язвенным колитом, включает введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему неспецифическим язвенным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему неспецифическим язвенным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Способ лечения субъекта, страдающего коллагеновым колитом, включает введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему коллагеновым колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему коллагеновым колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Способ лечения субъекта, страдающего лимфоцитарным колитом, включает введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему лимфоцитарным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему лимфоцитарным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Способ лечения субъекта, страдающего ишемическим колитом, включает введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему ишемическим колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему ишемическим колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Способ лечения субъекта, страдающего диверсионным колитом, включает введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему диверсионным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему диверсионным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Способ лечения субъекта, страдающего неспецифическим язвенным колитом, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему неспецифическим язвенным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему неспецифическим язвенным колитом, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Способ лечения субъекта, страдающего болезнью Бехчета, включает введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему болезнью Бехчета, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему болезнью Бехчета, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
Кроме того, в данном изобретении раскрыты способы лечения субъекта, страдающего одним или несколькими болезненными состояниями, синдромами, болезнями, патологиями и заболеваниями, связанными с воспалением эпителиальных тканей. В соответствии с одним аспектом, в данном изобретении раскрыт способ лечения субъекта, страдающего воспалительным заболеванием эпителиальной ткани дыхательных путей, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани дыхательных путей, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани дыхательных путей, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
В соответствии с другим аспектом, в данном изобретении раскрыт способ лечения субъекта, страдающего воспалительным заболеванием эпителиальной ткани слизистой оболочки, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани слизистой оболочки, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани слизистой оболочки, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
В соответствии с еще одним аспектом, в данном изобретении раскрыт способ лечения субъекта, страдающего воспалительным заболеванием эпителиальной ткани кожи, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани кожи, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани кожи, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
В соответствии с еще одним дополнительным аспектом, в данном изобретении раскрыт способ лечения субъекта, страдающего воспалительным заболеванием эпителиальной ткани ЖК тракта, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани ЖК тракта, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной ткани ЖК тракта, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
В соответствии с еще одни дополнительным аспектом, в данном изобретении раскрыт способ лечения субъекта с воспалительным заболеванием эпителиальной ткани выстилки одного или нескольких основных органов и/или эндокринных желез, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту с воспалительным заболеванием эпителиальной ткани выстилки одного или нескольких основных органов и/или эндокринных желез, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту с воспалительным заболеванием эпителиальной ткани, выстилающей один или несколько основных органов и/или эндокринных желез, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
В соответствии с еще одним аспектом, в данном изобретении раскрыт способ лечения субъекта, страдающего воспалительным заболеванием эпителиальной сосудистой ткани, включающий введение субъекту эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей. Один вариант осуществления данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной сосудистой ткани, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Другой вариант данного способа относится к введению субъекту, страдающему воспалительным заболеванием эпителиальной сосудистой ткани, эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая включает эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей в комбинации с эффективным количеством одного или нескольких других фармацевтических средств.
В данном изобретении раскрыто также применение эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания кишечной эпителиальной ткани, такого как воспалительная болезнь кишечника, в том числе болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, диверсионный колит, болезнь Бехчета и неопределенный колит. В данном изобретении раскрыто также применение эффективного количества одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания эпителиальной ткани, в том числе эпителиальной ткани дыхательных путей, слизистой оболочки, кожи, ЖК тракта, выстилки основных органов и эндокринных желез, и сосудистой ткани.
ПРЕПАРАТЫ
Лекарственные средства и фармацевтические композиции
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые могут применяться в качестве способа лечения одного или нескольких указанных заболеваний. Кроме того, раскрытые препараты могут применяться для получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, применимых для лечения одного или нескольких из раскрытых заболеваний, состояний, расстройств, синдромов и т.п. Раскрытые лекарственные средства или фармацевтические композиции включают эффективное количество одного или нескольких ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемых солей согласно настоящему изобретению.
В соответствии с одним аспектом, раскрытые композиции включают
a) эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемой соли;
b) один или несколько наполнителей.
В настоящем описании термины «наполнитель» и «носитель» используются взаимозаменяемым образом и означают «ингредиенты, которые используются в практике получения безопасной и эффективной фармацевтической композиции».
Специалисту в области разработки препаратов понятно, что наполнители применяются, главным образом, для содействия в доставки безопасного, стабильного и функционального фармацевтического средства, выступая не только как часть всей среды для доставки, но и в качестве средств достижения эффективной абсорбции реципиентом активного ингредиента. Наполнитель может исполнять простую и непосредственную роль инертного наполнителя, он может выступать в качестве разбавителя, когда при применении составляет часть системы, стабилизирующей рН, или может составлять часть покрытия для обеспечения безопасной доставки компонентов в желудок. Изготовитель препаратов может также использовать тот факт, что соединения согласно настоящему изобретению улучшают клеточную потенцию, фармакокинетические свойства, а также улучшают пероральную биологическую доступность.
Неограничивающие примеры композиций согласно настоящему изобретению включают композиции, содержащие
a) от примерно 0,001 мг до примерно 1000 мг одного или нескольких из раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемой соли;
b) один или несколько наполнителей.
Другой пример композиций согласно настоящему изобретению относится к композициям, включающим:
a) от примерно 0,01 мг до примерно 100 мг одного или нескольких из раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемой соли;
b) один или несколько наполнителей.
Еще один пример композиций согласно настоящему изобретению относится к композициям, включающим:
a) от примерно 0,1 мг до примерно 10 мг одного или нескольких из раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемой соли;
b) один или несколько наполнителей.
Еще один пример композиций согласно настоящему изобретению относится к композициям, включающим:
a) эффективное количество одного или нескольких из раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или их фармацевтически приемлемой соли;
b) одно или несколько химиотерапевтических средств или химиотерапевтических соединений, которые дополнительно описаны далее.
Одну категорию химиотерапевтических средств или химиотерапевтических соединений составляют цитотоксические лекарственные средства, например 6-гидроксиметилацилфулвен, циклофосфамид, дакарбазин, кармустин, доксорубицин и метотрексат.
Другую категорию химиотерапевтических средств или химиотерапевтических соединений составляют, но без ограничения, ацивицин; акларубицин; акодазола гидрохлорид; акронин; адозелезин; алдеслейкин; алтретамин; амбомицин; аметантрона ацетат; аминоглютетимид; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназа; асперлин; азацитидин; азетепа; азотомицин; батимастат; бензодепа; бикалутамид; бисантрена гидрохлорид; биснафида димезилат; бизелезин; блеомицина сульфат; бреквинар натрий; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубицина гидрохлорид; карзелезин; цедефингол; хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; кристанола мезилат; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; даунорубицина гидрохлорид; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; дезануанина мезилат; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; доксорубицина гидрохлорид; дролоксифен; дролоксифена цитрат; дромостанолона пропионат; дуазомицин; эдатрексат; эфлорнитина гидрохлорид; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; эпирубицина гидрохлорид; эрбулозол; эсорубицина гидрохлорид; эстрамустин; эстрамустина фосфат натрий; этанидазол; этопосид; этопосида фосфат; этоприн; фадрозола гидрохлорид; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; флударабина фосфат; фторурацил; флуроцитабин; фосквуидон; фостриецин натрий; гемцитабин; гемцитабина гидрохлорид; гидроксимочевина; идарубицина гидрохлорид; ифосфамид; илмофосин; интерлейкин II (включая рекомбинантный интерлейкин II или rIL2), интерферон альфа-2a; интерферон альфа-2b; интерферон альфа-n1; интерферон альфа-n3; интерферон бета-1a; интерферон гамма-1b; ипроплатин; иринотекана гидрохлорид; ланреотида ацетат; летрозол; леупролида ацетат; лиарозола гидрохлорид; лометрексол натрий; ломустин; лосоксантрона гидрохлорид; масопрокол; майтанзин; мехлорэтамина гидрохлорид; мегестрола ацетат; меленгестрола ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрий; метоприн; метуредепа; митиндомид; митокарцин; митокромин; митоиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; митоксантрона гидрохлорид; микофеноловая кислота; нокадазол; нагаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазе; пелиомицин; пентамустин; пепломицина сульфат; перфосфамид; пипоброман; пипосулфан; пироксантрона гидрохлорид; пликамицин; пломестан; порфимер натрий; порфиромицин; преднимустин; прокарбазина гидрохлорид; пуромицин; пуромицина гидрохлорид; пиразофурин; рибоприн; роглетимид; сафингол; сафингола гидрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрий; спарсомицин; спирогермания гидрохлорид; спиросустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; талисомицин; текогалан натрий; тегафур; телоксантрона гидрохлорид; темопорфин; тенипосид; тероксирон; тестолактон; тиамиприне; тиогуанин; тиотепа; тиазофурин; тирапозамин; торемифена цитрат; трестолона ацетат; трицирибина фосфат; триметрексат; триметресата глукуронат; трипторелин; тубулозола гидрохлорид; урамустин; уредепа; вапреотид; вертепорфин; винбластина сульфат; винкристана сульфат; виндезин; виндезина сульфат; винепидина сульфат; винглицината сульфат; винлеурозина сульфат; винорелбина тартрат; винрозидина сульфат; винзолидина сульфат; ворозол; зениплатин; зиностатин; зорубуцина гидрохлорид. Другие противораковые лекарственные средства включают, но без ограничения, 20-эпи-1,25 дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелезин; алдеслейкин; ALL-TK антагонисты; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновая кислота; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонисты D; антагонисты G; анареликс; противодорсализующий морфогенетический белок-1; противоандроген карциномы предстательной железы; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколинглицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновая кислота; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдеаминаза; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; BCR/ABL антагонисты; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновая кислота; bFGF ингибитор; бикалутамид; бисантрен; бисазиридинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелезин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионинсульфоксимин; кальципотриол; кальфостин C; производные камптотецина; канарипокс IL-2; капецитабин; карбоксамид-аминотриазол; карбоксиamidotriazole; CaRest M3; CARN 700; ингибитор хрящевых производных; карзелизин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин В; цетрореликс; хлорины; хлороквиноксалина сульфонамид; цикапрост; цис-порфин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллизмицин А; коллизмицин В; комбретастатин А4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина А; курацин А; циклопентантраквиноны; циклоплатам; ципемицин; цитарабина окфосфат; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин В; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазиквон; дидемнин В; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол; 9-диоксамицин; дифенила спиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; этопозида фосфат; эксеместан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриэцин; фотемустин; гадолиния тексафирин; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; гексаметилена бисацетамид; гиперицин; ибандро ниевая кислота; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; имидазоакридоны; имиквимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; 4-ипомеанол; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин В; итазетрон; джасплакинолид; кагалалид F; ламелларин-N триацетат; ланреотид; лейнамицин; ленограстим; лентинана сульфат; лептолстатин; летрозол; ингибирующий фактор лейкоза; лейкоцитарный интерферон альфа; леупролид+эстроген+прогестерон; леупрорелин; левамизол; лиарозол; линейный полиаминовый аналог; липофильный дисахаридпептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобоплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; ловастатин; локсорибин; луртотекан; лютеция тексафирин; лизофиллин; литические пептиды; майтансин; манностатин А; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матричной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназа; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; ошибочно спаренная двуспиральная РНК; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксиновый сапорин-фактор роста фибробластов; митоксантрон; мофаротен; мольграмостим; моноклональное антитело, хорионический гонадотропный гормон человека; монофосфорильный липид А + микобактериальный sk оболочки клетки; мопидамол; генный ингибитор множественной лекарственной резистентности; терапевтическое средство на основе множественного опухолевого супрессора 1; противоопухолевое средство на основе производных иприта; микапероксид В; экстракт бикобактериальной клеточной стенки; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные амиды бензойной кислоты; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридрониевая кислота; нейтральная эндопептидаза; нилутамид; низамицин; преобразователи окидов азота; нитроксидный антиоксидант; нитруллин; O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный цитокин-индуцирующий фактор; ормаплатин; осатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; палмитоилризоксин; памидроновая кислота; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаза; пелдезин; пентозана полисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; пилокарпина гидрохлорид; пирарубицин; пиритрексим; плацетин А; плацетин В; ингибитор активатора плазминогена; платиновые комплексы; соединения платины; платина-триаминовый комплекс; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил-бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеазомы; иммунный модулятор на основе протеина А; ингибиторы протеинкиназы С; микроалгал; ингибиторы протеинтирозинфасфатазы; ингибиторы пуриннуклеозидфосфорилазы; пурпурины; пиразолоакридин; пиродоксилированный гемоглобиновый полиоксиэтилен конъюгат; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы рас-фарнезилпротеинтрансферазы; рас ингибиторы; pac-GAP ингибитор; ретеллиптин деметилированный; рений Re 186 этидронат; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; роглетимид; рогитукин; ромуртид; роквинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол А; сарграмостим; Sdi 1 миметики; семустин; ингибитор производного фактора старения 1; олигонуклеотиды восприятия; ингибиторы сигнальной трансдукции; модуляторы сигнальной трансдукции; одноцепочечный антигенсвязывающий протеин; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин связывающий протеин; сонермин; спарфозиевая кислота; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; ингибитор стволовых клеток; ингибиторы деления стволовых клеток; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; суперактивный антагонист вазоактивного пептида кишечника; сурадиста; сурамин; свайнсонин; синтетические гликозаминогликаны; таллимустин; тамоксифена метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; темозоломид; тенипозид; тетрахлородекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист тимопоэтинового рецептора; тимотринан; тироидстимулирующий гормон; этилэтиопурпурин олово; тирапазамин; дихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; фактор тотипотентных стволовых клеток; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибрин; триметраксат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; UBC ингибиторы; убенимекс; факторы ингибиторов роста производных мочеполового синуса; антагонисты урокиназных рецепторов; вапреотид; вариолин В; система векторной ДНК, эритроцит-генная терапия; веларесол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатин стималамер. В одном варианте осуществления изобретения противораковое лекарственное средство представляет собой 2-фторурацил, таксол или лейковорин.
Другие химиотерапевтические средства, которые могут применяться в комбинации с раскрытыми ингибиторами HIF-1α пролилгидроксилазы, включают, но без ограничения, митотические ингибиторы (алкалоиды барвинка). Данные фармацевтические средства включают винкристин, винбластин, виндезин и Navelbine™ (винорелбин, 5'-норангидробластин). В других вариантах осуществления изобретения химиотерапевтические противораковые средства включают ингибиторы топоизомеразы I, такие как каптотециновые соединения. Термин «каптотециновые соединения», когда используется в данном описании, включает Camptosar™ (иминотекан HCl), Hycamtin™ (топотекан HCl) и другие соединения, полученные из камптотецина и его аналогов. Еще одну категорию химиотерапевтических противораковых средств, которые могут применяться в способах и композициях согласно настоящему изобретению, составляют производные подофиллотоксина, такие как этопозид, тенипозид и митоподозид. Настоящее описание включает также другие химиотерапевтические противораковые средства, известные как алкилирующие агенты, которые алкилируют генетический материал в опухолевых клетках. Примеры указанных химиотерапевтических средств включают, но без ограничения, цисплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, триметилентиофосфорамид, кармустин, бусульфан, хлорамбуцил, белустин, урамустин, хломафазин и дакарбазин. Изобретение включает в качестве химиотерапевтических средств антиметаболиты. Примеры химиотерапевтических средств данных типов включают цитозинарабинозу, фторурацил, метотрексат, меркаптопурин, азатиоприм и прокарбазин. Дополнительную категорию химиотерапевтических противораковых средств, которые могут применяться в способах и композициях согласно настоящему изобретению, составляют антибиотики. Примеры данных химиотерапевтических средств включают, но без ограничения, доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, митрамицин, митомицин, митомицин C и дауномицин. Существует большое количество коммерчески доступных липосомальных препаратов данных соединений. Кроме того, настоящее описание включает, но без ограничения, другие химиотерапевтические противораковые средства, в том числе, но без ограничения, противораковые антитела, дакарбазин, азацитидин, амсакрин, мелфалан, ифосфамид и митоксатрон.
Раскрытые в данном изобретении ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы могут вводиться в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, включая цитотоксические/антинеопластические лекарственные средства и антиангиогенные лекарственные средства. Термин «цитотоксические/антинеопластические лекарственные средства» относится к лекарственным средствам, которые атакуют и поражают раковые клетки. Некоторые цитотоксические/антинеопластические лекарственные средства представляют собой алкилирующие агенты, которые алкилируют генетический материал в опухолевых клетках, например цис-платин, циклофосфамид, азотистый иприт, триметилентиофосфорамид, кармустин, бусульфан, хлорамбуцил, белустин, урамустин, хломафазин и дакабазин. Другие цитотоксические/антинеопластические средства представляют собой антиметаболиты для опухолевых клеток, например цитозинарабинозид, фторурацил, метотрексат, меркаптопуирин, азатиоприм и прокарбазин. Другие цитотоксические/антинеопластические средства представляют собой антибиотики, например доксорубицин, блеомицин, дактиномицин, даунорубицин, митрамицин, митомицин, митомицин C и дауномицин. Существует большое количество коммерчески доступных липосомальных препаратов этих соединений. Другие цитотоксические/антинеопластические средства представляет собой митотические ингибиторы (алкалоиды барвинка). Данные соединения включают винкристин, винбластин и этопозид. Смешанные цитотоксические/антинеопластические средства включают таксол и его производные, L-аспарагиназу, противоопухолевые антитела, дакарабазин, азацитидин, амсакрин, мелфалан, VM-26, ифосфамид, митоксантрон и виндезин.
Еще один пример композиций согласно настоящему изобретению относится к композициям, включающим:
a) эффективное количество одного или нескольких раскрытых ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы или его фармацевтически приемлемой соли; и
b) одну или несколько вакцин для лечения инфекционного заболевания.
Раскрытые композиции и форма фармацевтических препаратов, включающие соединения, применимые для лечения колита и других воспалительных заболеваний и синдромов кишечника, сами по себе и в комбинации с другим лекарственным средством или другим терапевтическим средством, в том числе химиотерапевтическим средством или химиотерапевтическим соединением, могут изменяться в соответствии с предполагаемым способом введения.
Препараты для перорального введения могут быть представлены в форме твердых препаратов, жидкостей, эмульсий, суспензий или гелей либо в единичной дозированной форме, например в виде таблеток, или капсул. Таблетки могут представлять собой комбинации соединений с другими, традиционно используемыми ингредиентами, такими как тальк, растительные масла, многоатомные спирты, смолы, желатин, крахмал и другие носители. Соединения, применимые для лечения колита и других воспалительных болезней и синдромов кишечника, могут диспергироваться в походящем жидком носителе или объединяться в растворах, суспензиях или эмульсиях.
Композиции для парентерального ведения, предназначенные для инъекции подкожно, внутримышечно или внутривенно, могут быть получены в виде жидких или твердых форм, предназначенных для введения в раствор перед инъекцией, или в виде эмульсий. Такие препараты для внутривенной инъекции являются стерильными и жидкими и должны быть изотоническими. Подходящими разбавителями являются, например, вода, дектроза, раствор соли и глицерин.
Введение фармацевтически приемлемых солей соединений, раскрытых в данном изобретении, включено в область настоящего изобретения. Такие соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая органические основания и неорганические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и т.п. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, основных аминокислот и т.п. Подробный обзор фармацевтических солей см. в публикации S.M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 66: 1-19 (1977), содержание которой включено в данное описание во всей полноте в виде ссылки.
Вещества для инъекции могут быть представлены в единичной дозированной форме в ампулах или в контейнерах, содержащих множественные дозы. Соединения, применимые для лечения колита и других воспалительных болезней и синдромов кишечника, или композиции, включающие одно или несколько соединений, применимых для лечения колита и других воспалительных болезней и синдромов кишечника, предназначенные для доставки, могут быть представлены в формах суспензий, растворов или эмульсий в маслянистых или, предпочтительно, водных разбавителях. Альтернативно, соль ингибитора HIF-1α пролилгидроксилазы может быть представлена в лиофилизированной форме для восстановления в процессе доставки подходящим разбавителем, таким как стерильная апирогенная вода. Как жидкости, так и лиофилизированные формы, предназначенные для восстановления, будут включать добавки, предпочтительно буферные добавки, в количествах, необходимых для подходящего регулирования значения рН раствора для инъекции. Для любого парентерального применения, в особенности если препарат предназначен для внутривенного введения, общая концентрация растворенного вещества должна контролироваться для получения изотонического, гипотонического или слабо гипертоничного препарата. Неионогенные материалы, такие как сахара, являются предпочтительными для регулировки тоничности, и особенно предпочтительной является сахароза. Любая из данных форм может дополнительно включать подходящие добавки в препарат, такие как крахмал или сахар, глицерин или раствор соли. Композиции стандартной дозы, независимо в жидкой или твердой форме, могут содержать от 0,1% до 99% полинуклеотидного материала.
МЕТОДИКИ
Биологическое испытание EGLN-1 активности
EGLN-1 (или EGLN-3) ферментативную активность определяют с использованием масс-спектрометрии (матричная лазерная десорбционная ионизация, времяпролетная МС, MALDI-TOF MS). Рекомбинантный EGLN-1-179/426 человека получают как описано выше и в разделе «Дополнительные данные». Непроцессированный рекомбинантный EGLN-3 человека получают аналогичным образом, однако для биологического испытания необходимо применять слияние вследствие нестабильности расщепленного белка. Для обоих ферментов HIF-1α пептид, соответствующий остаткам 556-574, используется в качестве субстрата. Реакцию проводят в общем объеме 50 мкл, содержащем TrisCl (5 мМ, pH 7,5), аскорбат (120 мкΜ), 2-оксоглутарат (3,2 мкΜ), HIF-1α (8,6 мкΜ) и бычий сывороточный альбумин (0,01%). Фермент, в количестве предопределенном до гидроксилата 20% субстрата в 20 минут, добавляют для начала реакции. Когда применяются ингибиторы, соединения получают в диметилсульфоксиде в 10-кратной конечной опытной концентрации. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего реакцию гасят перенесением 10 мкл реакционной смеси в 50 мкл масс-спектрометрического матричного раствора (α-циано-4-гидроксициннамовая кислота, 5 мг/мл в 50% ацетонитрил/0,1% ТФУК, 5 мМ NH4PO4). Два микролитра смеси наносят в виде пятна на пластину мишени для анализа с помощью Applied Biosystems (Foster City, CA) 4700 Proteomics Analyzer MALDI-TOF MS, снабженного Nd:YAG лазером (355 нм, длительность импульса 3 нс, частота следования импульсов 200 Гц). Гидроксилированный пептидный продукт идентифицируют из субстрата с помощью усиления 16 Da. Данные, определенные как процент конверсии субстрата в продукт, анализируют в GraphPad Prism 4 для вычисления значений IC50.
Испытание биологической активности в отношении VEGF ELISA
HEK293 клетки высевают в 96-луночные микропланшеты с полилизиновым покрытие при плотности 20000 клеток на лунку в DMEM (10% FBS, 1% NEAA, 0,1% глютамин). После инкубации в течение ночи клетки промывают 100 мкл Opti-MEM (Gibco, Carlsbad, CA) для удаления сыворотки. Соединения в ДМСО последовательно разбавляют (начиная с 100 мкМ) в Opti-MEM и добавляют к клеткам. Кондиционированную среду анализируют на VEGF с помощью набора для иммунологического анализа (Quantikine human VEGF immunoassay kit; R&D Systems, Minneapolis, MN). Измерения оптической плотности проводят при 450 нм с использованием Spectra Max 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Данные, определенные как % DFO, используют для вычисления значений ЕС50 с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 4 software (San Diego, CA).
Исследование ишемии задней конечности мыши
Все работы с подопытными животными проводят в соответствии с Руководством по безопасности и использованию лабораторных животных (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals; National Academy of Sciences; Copyright ©1996). В данных эксперимента используют самцов мыши C57B1/6 возраста 9-10 недель, полученных из лаборатории Charles River Laboratory (Portage, MI). Мышам перорально вводят разбавитель (водный карбонатный буфер, 50 мМ; pH 9,0) или испытываемое соединение в разбавителе в дозе 50 мг/кг или 100 мг/кг. Дозировку проводят три раза: в 1 день - в 8:00 и 17:00, и во 2 день - в 8:00. Спустя один час после введения первой дозы проводят одностороннюю артериальную перевязку под анестезией, используя фторированный простой эфир. Бедренную артерию лигируют выше начала подколенной артерии. Контралатеральную конечность подвергают ложной хирургической операции. Лигирование проводят переменным образом на правые и левые задние конечности. Спустя два часа после дозировки в 8:00 во 2 день проводят отбор крови с помощью желудочкового зонда, анестезируя мышей простым фторированным эфиром. Образцы сыворотки для анализа EPO получают с использованием трубок разделения гелеобразных сгустков сыворотки крови. Сердце, печень и икроножные мышцы собирают, быстро замораживают в жидком азоте и хранят при -80°C до использования.
Биологическое ЕРО исследование сыворотки крови мыши
ЕРО анализ сыворотки крови мыши проводят с использованием набора Mouse Quantikine Erythropoietin ELISA от R&D Systems в соответствии с указаниями производителя.
Вестерн-блот-анализ HIF в ткани мыши
Ткани мышей, хранимые при -80°C, измельчают в порошок с помощью пестика и ступки, охлажденных жидким азотом. Экстракты ядер готовят с использованием набора NE-PER (Pierce Biotechnology). Для иммунопреципитации ядерный экстракт добавляют к моноклональному антителу к HIF-1α (Novus, Littleton, CO) в ткани в соотношении к антителу 200:1. Суспензию инкубируют в конической пробирке микроцентрифуги в течение 4 часов при 4°C. После этого в пробирку добавляют гранулы «белок A/G-связанная агароза» (40 мкл 50%-ой суспензии). После галтования в течение ночи при 4°C гранулы промывают 3 раза с ледяным фосфатно-буферным раствором. Затем гранулы подготавливают для SDS-PAGE в 40 мкл буфера образца Леммли. Белки, разделенные SDS-PAGE, переносят на нитроцеллюлозные листы с системой XCell-II Blot Module system (Invitrogen, Carlsbad, CA). Перед инкубирования блоты блокируют 5% BSA с антителом кролика к HIF-1α разбавлением 1:100 (Novus). Затем блоты промывают смесью Tris-буферный раствор соли/Tween-20 и инкубируют с вторичным коньюгированным с пероксидазой хрена козьим антителом против кролика (Pierce, Rockford, IL). Блоты проявляют с использованием ECL реагента (Amersham, Piscataway, NJ). Изображения пятен фиксируют сканером Epson Expression 1600.
В таблице VIII ниже представлены примеры, но без ограничения, in vivo ответов на соединения согласно настоящему изобретению, например HIFPH2 (EGLN1) ингибирование и VEGF стимуляция.
IC
50
(мкМ)
IC
50
(мкМ)
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-метилциклогексиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[3-(1H-имидазол-1-ил)пропиламино]метил}пиридин-2(1Н)-он
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(1-фенилэтиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
(R)-1-бензил-1-гидрокси-4-{[2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[2-(метилтио)этиламино]метил}пиридин-2(1Н)-он
1-Бензил-3-гидрокси-4-{[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он
3-[(1-Бензил-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-2-ил)метиламино]азепан-2-он
1-Бензил-3-гидрокси-4-[(4-бензилпиперазин-1-ил)метил]пиридин-2(1Н)-он
1-(2-Метоксибензил)-3-гидрокси-4-(азепан-1-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-3-гидрокси-4-(1,4'-бипиридин-1'-илметил)пиридин-2(1Н)-он
1-[(4-Метилфенил)сульфонил]-3-гидрокси-4-{[4-(6-хлорпиридазин-3-ил)пиперазин-1-ил]метил}пиридин-2(1Н)-он
1-(4-Хлорбензил)-3-гидрокси-4-[(4-бензиламино)метил]пиридин-2(1Н)-он
трет-Бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат
2-{[(3-Гидрокси-2-оксо-1-тозил-1,2-дигидропиридин-4-ил)метил](метил)амино}уксусная кислота
1-(4-{Хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он
1-(3-Хлорбензил)-3-гидроксипиридин-2(1Н)-он
Соединение F2 дополнительно тестируют в биологическом испытании определения ЕРО в сыворотке крови мыши, описанном выше, и полученное значение ЕРО ЕС50 равно 14 мкМ.
Раскрытые соединения согласно изобретению, композиции и способы стабилизируют HIF-1α и HIF-2α, а также другие факторы, которые присутствуют в нарушенной иммунной системе либо содержание которых снижено или которые истощены либо чрезмерно израсходованы вследствие болезненного состояния или проявлений болезненного состояния, inter alia, диареи и кишечной боли. Раскрытые соединения могут применяться для лечения колита и других воспалительных болезней кишечника, inter alia, неопределенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженной толстой кишки и ишемического колита, и могут вводиться совместно с другим терапевтическим средством лечения кишечного заболевания.
Исследование индуцированного колита
Колит индуцируют подопытным животным с использованием 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислоты (TNSA), как описано в публикации Karhausen J.O. et al. "Epithelial hypoxia inducible factor-1 is protective in murine experimental colitis." J. Clin. Invest. 2004; 114: 1098-1106. Кратко, мышей сенсибилизируют накожным применением 1% TNBS (Sigma-Aldrich) в 100% этаноле в 1-7 дни с последующим внутриректальным введением 5 мкл/г массы тела 2,5% раствора TNBS в 50% этаноле в +7 день. Контрольные животные получают соответствующий объем 50% этанола. В исследование включают только тех животных, которые показывают инициальный ответ на лечение; этот ответ был определен как 5% потеря массы тела после индукции колита. В качестве дополнительного параметра, длину толстой кишки определяют измерением расстояния от самой удаленной части слепой кишки до конца прямой кишки.
Соединение A41 вводят ежедневно подкожной инъекцией объемом 100 мл в загривок шеи. Животных обрабатывают 0,3, 1,0 или 5,0 мг соединения, раскрытого в Таблице VIII, на кг массы тела или 100 мкл циклодекстринового разбавителя. Во всех группах у животных в местах инъекции наблюдается линька и алопеция. В месте инъекции на загривке при вскрытии наблюдают также небольшой фиброз вследствие повторной инъекции и накопления разбавителя.
Массу животных определяют каждые 24 часа в процессе эксперимента, начиная за день до индукции болезни (-1 день). После умерщвления животных определяют длину толстой кишки для оценки фиброза и уменьшения ее длины. Толстую кишку у животных вырезают для анализа. Отбирают образцы и фиксируют в 4% формалине для гистологического анализа. Кровь забирают пункцией сердца для анализа гематокрита и остаток хранят для анализа сыворотки.
На фигуре 1 представлены результаты данного исследования. Данные контрольной группы, которая не получала TNSB-индуцирующий колит, и получала только разбавитель, представлены линией с затушеванными кругами (●). Эта линия является горизонтальной и показывает, что в данной группе по существу не наблюдается потери массы тела. Данные, представленные линией с затушеванными квадратами (■), получены в контрольной группе с TNSB-индуцированным колитом, которая предварительно получала только разбавитель. Таким образом, для двух групп животных, которые не получали предварительно дозу соединения, раскрытого в таблице VIII, линия с затушеванными кружками (●) представляет результаты, полученные на здоровых животных, в то время как линия с затушеванными квадратами (■) представляет результаты, полученные на животных с TNSB-индуцированным колитом. При сравнении двух этих графиков можно видеть, что TNSB-индуцированный колит вызывает у животных, не получавших лечения, по меньшей мере примерно 20% потерю массы.
Животные с TNSB-индуцированным колитом, которые предварительно получали 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII (незатушеванные кружки (○)), сохранили массу тела в процессе данного исследования. У животных без TNSB-индуцированного колита, которые предварительно получали 6 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII (затушеванные треугольники (▲)), наблюдалась незначительная потеря массы тела, но масса восстанавливала до значения, близкого к нормальному значению, в процессе данного исследования.
У животных с TNSB-индуцированным колитом, которые предварительно получали 1 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII (затушеванные ромбы (♦)), наблюдалась примерно 10% потеря массы тела в 1 день, но масса тела начинала восстанавливаться в продолжение исследования. Животные с TNSB-индуцированным колитом, которые предварительно получали 0,3 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII (затушеванные перевернутые треугольники (▼)) теряли меньше массы тела с меньшей скоростью до 3 дня.
На фигурах 2a, 2b и 2с показаны изменения трех клинических показателей заболевания в течение 4 дней исследования. Длина толстой кишки является маркером воспаления толстой кишки, и ее укорочение происходит вследствие повышения фиброза, связанного с воспалением.
На фигуре 2а представлена длина толстой кишки, выраженная в процентах относительно длины толстой кишки здорового животного, следующих групп животных: (А) здоровые мыши; (В) мыши с TNSB-индуцированным колитом, которые получали 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII с -1 дня; (С) мыши с TNSB-индуцированным колитом, которые получали 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII с +2 дня; и (D) мыши с TNSB-индуцированным колитом, которые получали только разбавитель.
На фигуре 2b представлены балльные оценки активности заболевания у исследуемых животных. Тяжесть воспаления устанавливалась макроскопически, определением изменений массы тела и общего внешнего вида (волосистого покрова, двигательной активности). Стул и ректальное кровотечение, а также цвет, растяжение и серозный вид толстой кишки оценивают в баллах непосредственно после вскрытия брюшной полости. Баллы (при максимальной оценке 12 баллов) выставляют после макроскопического обследования в соответствии со следующими показателями: поскольку у молодых мышей происходит приращивание по меньшей мере 5% массы тела в неделю, изменение массы тела более чем на 5% оценивают как 0, приращение на 0-5% = 1, потеря массы тела = 2. Нормальное состояние волосистого покрова (0) или тусклый вид волосистого покрова (1); активное поведение мышей (0) или безучастное поведение (1). Нормальный (0), полужидкий (1) или жидкий (2) стул. Ректальному кровотечению присвоен 1 балл. Нормальный (0) или красный (1) цвет толстой кишки; отсутствие расширения (0) или заметное расширение (1). Серозный показатель нормальный (0) или уплотненный (1). На фигуре 2b представлены результаты, полученные в следующих группах: (A) здоровые мыши; (B) мыши с TNSB-индуцированным колитом, получавшие 5 мг/кг соединения, раскрытого в Таблице VIII, с -1 дня; (C) мыши с TNSB-индуцированным колитом, получавшие 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII, с +2 дня; и (D) мыши с TNSB-индуцированным колитом, получавшие только разбавитель.
См. Cooper HS et al. "Clinicopathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis". Lab Invest. 1993 Aug; 69(2):238-249.
На фигуре 2с представлено общее количество лейкоцитов кишечного лимфатического узла (MLN), выявленное у животных, получавших разбавитель (А), животных с TNSB-индуцированным колитом, получавших только этанольный разбавитель, (В), животных без TNSB-индуцированного колита, получавших 10 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII, (C); и животных с TNSB-индуцированным колитом, получавших 10 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII, (D). Как видно из этих данных, общее количество лейкоцитов у животных с TNSB-индуцированным колитом, получавших лечение соединением, раскрытым в таблице VIII, меньше, чем у животных с TNSB-индуцированным колитом, не получавших лекарственного средства.
На фигуре 3 показано изменения показателей гематокрита в различных группах животных, используемых в данном исследовании. Группа А (здоровый контроль) без TNSB-индуцированного колита, предварительно получала только разбавитель; группа животных В с TNSB-индуцированным колитом предварительно получала только разбавитель; группа животных С без TNSB-индуцированного колита предварительно получала 5 мкг соединения, раскрытого в таблице VIII; группа D животных с TNSB-индуцированным колитом предварительно получала 0,3 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; группа животных Е с TNSB-индуцированным колитом предварительно получала 1 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII; группа животных F с TNSB-индуцированным колитом предварительно получала 5 мг/кг соединения, раскрытого в таблице VIII. Из представленных данных видно, что у животных, предварительно получавших соединение, раскрытое в таблице VIII, показатели гематокрита не изменялись.
Ксенографическая модель: 26 карцинома толстой кишки мыши
Голых мышей (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis IN) инокулируют подкожно в правый бок 0,1 мл 0,9% NaCl смеси, содержащей суспензию клеток 26 опухоли толстой кишки мыши (приблизительно 1×106 клеток/мышь). Через девять дней после прививки образовавшиеся опухоли измеряют с помощью штангенциркулей и массу опухоли вычисляют по формуле
2
где в качестве ширины может использоваться наименьший диаметр опухоли, а в качестве длины - ее наименьший диаметр. После этого для исследования отбирают двадцать четыре мыши с массой опухолей в интервале от 75 до 144 мг. Мышей рандомизируют в три группы по восемь животных в каждой. Массу тела каждого животного определяют и регистрируют, когда мышей подбирают парами в 1 день. После этого массы тел записывают два раза в неделю вместе с измерением опухолей. (См. публикацию Britten C.D. et al. "Enhanced antitumor activity of 6-hydroxymethyl-acylfulvene in combination with irinotecan and 5-fluorouracil in the HT29 human colon tumor xenograft model". Cancer Res 1999; 59: 1049-53, содержание которой во всей полноте включено в данное описание в виде ссылки).
Начиная с 1 дня, каждому животному один раз в день в течение 5 дней вводят внутривенно 5-фторурацил (5-FU) (группы 1-3). Начиная со 2 дня, соединение, раскрытое в таблице VIII, вводят три раза через день (дни 2, 4, 6) в дозах 5 мг/кг (группа 2) или 10 мг/кг (группа 3). Исследование заканчивают на 27 день, когда средняя масса опухоли контрольной группы достигает 1926,9 мг, мышей умерщвляют и опухоли собирают от всех мышей. Все животные выживают в течение данного исследования. Фиксируют фактическую массу опухоли каждого животного. В таблице IX ниже представлены результаты данного исследования.
(мг/кг)
Как видно из данных, представленных в таблице IX, общая масса опухоли в обеих группах, принимающих соединение, раскрытое в таблице VIII, в комбинации с 5-фторурацилом, значительно ниже по сравнению с массой опухоли группы, принимающей только 5-фторурацил. Среднее уменьшение опухоли у животных в группе 3 составляет 87%, причем у одного животного наблюдается полное исчезновение опухоли.
НАБОРЫ
В данном изобретении раскрыты также наборы, включающие ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы, предназначенные для доставки в организм человека или млекопитающего, страдающего одним или несколькими заболеваниями или состояниями, или с диагностированными заболеваниями или состояниями, затрагивающими эпителиальную ткань кишечника, такими как болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коллагеновый колит, лимфоцитарный колит, ишемический колит, диверсионный колит, болезнь Бехчета и неопределенный колит. Наборы могут включать одну или несколько расфасованных стандартных доз композиции, включающей один или несколько ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы, которые должны быть доставлены в организм человека или млекопитающего. Ампулы со стандартной дозой или контейнеры с множественной дозой, в которых ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы, предназначенные для доставки, упакованы до использования, могут включать герметично запечатанный контейнер, содержащий количество полинуклеотида или раствора, содержащего вещество, подходящее для введения его фармацевтически эффективной дозы или множества эффективных доз. Ингибитор HIF-1α пролилгидроксилазы может быть упакован как стерильный препарат, и для сохранения стерильности препарата до его применения разработан герметично запечатанный контейнер.
Раскрытые ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы также могут находиться в жидкостях, эмульсиях или суспензиях для доставки активных терапевтических средств в форме аэрозоля в полости организма, такие как нос, горло или бронхиальные проходы. Соотношение ингибиторов HIF-1α пролилгидроксилазы и других составляющих компонентов в этих препаратах будет изменяться в соответствии с требованиями, предъявляемыми к лекарственной форме.
В зависимости от предполагаемого способа введения фармацевтические композиции могут быть в форме твердых, полутвердых или жидких лекарственных препаратов, таких как, например, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, лосьоны, кремы, гели и т.п., предпочтительно в единичной дозированной форме, подходящей для разового введения точной дозы. Композиции будут включать, как отмечено выше, эффективное количество ингибитора HIF-1α пролилгидроксилазы в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и, дополнительно, могут включать другие лекарственные средства, фармацевтические агенты, носители, адъюванты, разбавители и т.д.
Для твердых композиций подходящие нетоксичные твердые носители включают, например, маннит, лактозу, крахмал, старат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния и т.п. фармацевтических сортов. Жидкие фармацевтические композиции могут быть приготовлены, например, растворением, диспергированием и т.п. активного соединения согласно изобретению и необязательных фармацевтических адъювантов в разбавителях, таких как, например, вода, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., с получением таким образом раствора или суспензии. Если необходимо, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения, также может содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или эмульгаторы, регулирующие рН буферы и т.п., например ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламиннатрийацетат, триэтаноламина олеат и т.п. Реальные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны для специалиста данной области техники (см., например, публикацию Remington 's Pharmaceutical Sciences, ссылка на которую дана выше).
Парентеральное введение, если применяется, обычно представляет собой инъекцию. Вводимые инъекцией композиции могут быть получены в стандартных формах: в форме жидких растворов или суспензий, в твердых формах, подходящих для получения раствора или суспензии в жидкости перед инъекцией, или в форме эмульсий. Новым подходом к применению парентерального введения является применения системы медленного или постепенного высвобождения активного вещества таким образом, чтобы поддерживался постоянный уровень дозировки (см., например, Патент США № 3710795, содержание которого введено в данное описание в виде ссылки).
Когда ингибиторы HIF-1α пролилгидроксилазы должны доставляться в организм млекопитающего, млекопитающее может представлять собой примата кроме человека, лошадь, свинью, кролика, собаку, овцу, козу, корову, кошку, морскую свинку или грызуна. Термины «человек» и «млекопитающее» не определяют конкретный возраст или пол. Таким образом, подразумевается, что они включают взрослых и новорожденных субъектов, а также плоды (зародыши) как женского, так и мужского пола. Пациент, субъект, человек или млекопитающее относятся к термину «субъект, страдающий заболеванием или расстройством». Термин «пациент» включает людей и животных.
В то время как в данном описании раскрыты конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалиста данной области техники будет очевидно, что различные иные изменения и модификации могут быть внесены, не выходя за пределы существа и объема изобретения. Таким образом, подразумевается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, которые находятся в объеме данного изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБЫ УСИЛЕНИЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ИНДУЦИРУЕМОГО ГИПОКСИЕЙ ФАКТОРА-1 АЛЬФА | 2010 |
|
RU2521251C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛГИДРОКСИЛАЗЫ | 2010 |
|
RU2518071C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛГИДРОКСИЛАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2429226C9 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 3-[2-(3-АЦИЛАМИНО-2-ОКСО-2Н-ПИРИДИН-1-ИЛ)-АЦЕТИЛАМИНО]-4-ОКСО-ПЕНТАНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КАСПАЗЫ | 2005 |
|
RU2412936C2 |
| ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ДЕЙСТВИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ПРОЛИЛГИДРОКСИЛАЗЫ И ИНДУКТОРА ВЫРАБОТКИ ЭРИТРОПОЭТИНА | 2010 |
|
RU2538963C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2013 |
|
RU2658919C2 |
| СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ | 2012 |
|
RU2621148C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [(3-ГИДРОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)АМИНО]АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ, СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ И АМИДОВ | 2012 |
|
RU2764667C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОИНДОЛОНА, ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 6, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ | 2005 |
|
RU2364595C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ [(3-ГИДРОКСИПИРИДИН-2-КАРБОНИЛ)АМИНО]АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ, СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ И АМИДОВ | 2012 |
|
RU2602083C2 |
Группа изобретений относится к композициям и способам лечения колита и других воспалительных заболеваний кишечника. Предложены: применение соединения формулы (1) или его соли для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания эпителиальной ткани кишечника (в частности, неопределенного колита, болезни Крона, синдрома раздраженной толстой кишки и ишемического колита) и фармацевтическая композиция того же назначения. Предложена фармацевтическая композиция для лечения колита, включающая соединения формулы (1) или его соли. Технический результат состоит в достижении заявленного назначения: показано лечение колита и карциномы толстой кишки. 3 н. и 32 з.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл.
1. Применение соединения для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания эпителиальной ткани кишечника, где соединение представляет собой соединение формулы
где Z представляет собой группу формулы
R обозначает от 0 до 5 заместителей атомов водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
заместители выбраны из хлора и фтора;
R4 представляет собой C1-C4 линейный алкил или C3-C4 разветвленный алкил;
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Применение по п.1, где соединение представлено в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из гидрохлоридной соли, гидросульфатной соли, сульфатной соли, п-толуолсульфонильной соли, метансульфонильной соли и их смесей.
3. Применение по п.1, где R4 представляет собой метил.
4. Применение по п.1, где R4 представляет собой этил.
5. Применение по п.1, где R4 представляет собой трет-бутил.
6. Применение по любому из пп.3-5, где Z представляет собой 4-хлорфенил.
7. Применение по любому из пп.3-5, где Z выбран из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила или 4-фторфенила.
8. Применение по любому из пп.3-5, где Z выбран из 2,3-дифторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила, 2,6-дифторфенила, 2,3-дихлорфенила, 2,4-дихлорфенила, 2,5-дихлорфенила и 2,6-дихлорфенила.
9. Применение по п.1, где соединение выбрано из трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из гидрохлоридной соли, гидросульфатной соли, сульфатной соли, п-толуолсульфонильной соли, метансульфонильной соли и их смесей.
10. Применение по п.1, где соединение выбрано из следующих соединений:
метил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метилпиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2- дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат.
11. Применение по п.1, где воспалительное заболевание эпителиальной ткани представляет собой заболевание, поражающее эпителиальную ткань кишечника.
12. Применение по п.1, где заболевание представляет собой болезнь Крона.
13. Применение по п.1, где заболевание представляет собой неспецифический язвенный колит.
14. Применение по п.1, где заболевание представляет собой коллагеновый колит.
15. Применение по п.1, где заболевание представляет собой лимфоцитарный колит.
16. Применение по п.1, где заболевание представляет собой ишемический колит.
17. Применение по п.1, где заболевание представляет собой диверсионный колит.
18. Применение по п.1, где заболевание представляет собой неопределенный колит.
19. Композиция для лечения воспалительного заболевания эпителиальной ткани кишечника, включающая:
a) эффективное количество одного или нескольких соединений формулы
где Z представляет собой группу формулы
R обозначает от 0 до 5 заместителей атомов водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
заместители выбраны из хлора и фтора;
R4 представляет собой C1-C4 линейный алкил или C3-C4 разветвленный алкил;
или их фармацевтически приемлемой соли;
b) один или несколько наполнителей.
20. Композиция по п.19, где одно или несколько соединений представлены в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из гидрохлоридной соли, гидросульфатной соли, сульфатной соли, п-толуолсульфонильной соли, метансульфонильной соли и их смесей.
21. Композиция по п.19 или 20, где R4 представляет собой метил.
22. Композиция по п.19 или 20, где R4 представляет собой этил.
23. Композиция по п.19 или 20, где R4 представляет собой трет-бутил.
24. Композиция по п.19 или 20, где Z представляет собой 4-хлорфенил.
25. Композиция по п.19 или 20, где Z выбран из 2-хлорфенила, 3-хлорфенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила или 4-фторфенила.
26. Композиция по п.19 или 20, где одно или несколько соединений представляет собой трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1- карбоксилат или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из гидрохлоридной соли, гидросульфатной соли, сульфатной соли, п-толуолсульфонильной соли, метансульфонильной соли и их смесей.
27. Композиция по п.26, где воспалительное заболевание эпителиальной ткани выбрано из болезни Крона, неспецифического язвенного колита, коллагенового колита, лимфоцитарного колита, ишемического колита, диверсионного колита и неопределенного колита.
28. Композиция для лечения субъекта, страдающего колитом, включающая:
a) эффективное количество одного или нескольких соединений формулы
R обозначает от 0 до 5 заместителей атомов водорода;
индекс n представляет собой целое число от 0 до 5;
заместители выбраны из хлора и фтора;
R4 представляет собой C1-C4 линейный алкил или C3-C4 разветвленный алкил;
b) один или несколько наполнителей.
29. Композиция по п.28, где соединение выбрано из трет-бутил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин- 4-ил]метил}-пиперазин-1-карбоксилата или его фармацевтически приемлемой соли, выбранной из гидрохлоридной соли, гидросульфатной соли, п-толуолсульфонильной соли, метансульфонильной соли и их смесей.
30. Композиция по п.28, где R4 означает метил.
31. Композиция по п.28, где R4 означает этил.
32. Композиция по п.28, где R4 означает трет-бутил.
33. Композиция по п.28, где n=1 и R означает 4-хлор.
34. Композиция по п.28, где n=1 и R выбирают из следующих значений: 2-хлор, 3-хлор, 2-фторо, 3-фтор или 4-фтор.
35. Композиция по п.28, где соединение выбрано из следующих соединений:
метил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метилпиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(4-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(3-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(2-хлорбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
метил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
этил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(4-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(3-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат;
трет-бутил-4-{[1-(2-фторбензил)-3-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]метил}пиперазин-1-карбоксилат.
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| РУКОВОДСТВО ПО МЕДИЦИНЕ THE MERCK MANUAL М, Мир 1997 т.1 с.442 глава Патофизиология 1-й абзац, с.68 глава Дизентерия раздел Патологическая анатомия и патофизиология, с.69 раздел Антибиотики | |||
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| RU2007126832/04 C1 27.03.2009 | |||
| ШАНИН В.Ю | |||
| Клиническая | |||
