РАСТВОР ДЛЯ БИКАРБОНАТНОГО ГЕМОДИАЛИЗА Российский патент 2014 года по МПК A61K9/08 A61K33/06 A61K33/10 A61K33/14 A61K31/7004 A61K31/194 A61P7/08 

Область изобретения

Изобретение относится к области медицины и касается растворов для диализа, применяемого при острой и хронической почечной недостаточности.

Уровень техники

У больных с почечной недостаточностью функцию почек замещает диализ и, в частности, гемодиализ. Во время гемодиализа кровь пациента проходит с одной стороны мембраны диализатора, а диализат - с другой стороны этой мембраны. Поскольку кровь и диализат разделены полупроницаемой мембраной, между кровью и диализатом происходит обмен ионами.

Основной функцией диализирующего раствора является коррекция основных показателей биохимического состава крови больного с уремией до нормальных физиологических величин. Это означает удаление уремических продуктов обмена, избытка электролитов, а также и восполнение буферных компонентов крови для восстановления кислотно-основного баланса.

Для решения этих задач диализирующий раствор составляют таким образом, чтобы его химический состав соответствовал показателям нормальной плазмы с некоторыми определенными отклонениями. В диализирующем растворе обычно находятся ионы натрия, калия, кальция, магния, хлора, а также буферный компонент.

В качестве буферного компонента может использоваться ацетат, который подвергается в организме метаболизму и превращается в бикарбонат, являющийся естественным ключевым компонентом главной буферной системы организма млекопитающего. Недостатком использования ацетата в диализирующем растворе является перегрузка организма ионами ацетата при диализе (ацетатемия).

В качестве буферного компонента также может использоваться непосредственно бикарбонат. Бикарбонатное буферное основание не требует промежуточного печеночного этапа метаболизма.

Однако бикарбонат натрия в диализирующем растворе вступает в химическую реакцию с солями кальция и магния с образованием карбонатных солей, выпадающих в осадок.

Чтобы решить эту проблему, принято готовить диализирующий раствор с бикарбонатным буфером непосредственно перед подачей на диализатор с использованием двух заранее подготовленных компонентов: кислотного, включающего соли Na, Ca, Mg, K, и щелочного, включающего бикарбонат.

Однако даже при этом условии использование на гемодиализе бикарбонатного буфера требует решения вопроса о предупреждении преципитации карбоната кальция при смешении этих двух компонентов.

В стандартном бикарбонатном диализирующем растворе допускается содержание бикарбонатных ионов в диапазоне 27-40 мэкв/л и ионов кальция до 5 мэкв/л. Рассчитано, что для уменьшения риска выпадения в осадок карбоната кальция, рН этого раствора не должен превышать 7,3. С этой целью в кислотный компонент вводится кислота, которая при смешивании двух растворов позволяет установить необходимую величину рН диализирующего раствора.

Традиционно в кислотном компоненте для бикарбонатного гемодиализа используется уксусная кислота.

При этом сохраняется проблема негативного влияния ацетата, который попадает в организм человека в результате применения такого раствора: в диализате при ацетатном диализе содержится 35-40 мэкв/л ацетата, а в бикарбонатном - 2-7 мэкв/л ацетата; и хотя уровень ацетата в плазме во время бикарбонатного гемодиализа с уксусной кислотой обычно не превышает 0,5-1 мэкв/л, что намного меньше, чем во время ацетатного гемодиализа, он все еще в 30-90 раз выше нормы.

Были предприняты попытки создания безацетатных диализирующих растворов. В частности, предлагалось заменять уксусную кислоту на соляную (Гилле Фурнье, «Замена уксусной кислоты на соляную в бикарбонатном буферном диализате», Artificial Organs 22(7): 608-613, 1998). Такая замена решает проблемы, связанные с ацетатом, однако приводит к ряду других проблем, связанных с использованием соляной кислоты, в частности к слишком низкому рН кислотного компонента, что требует применения специального оборудования.

Применение иных кислот для обеспечения нужного рН диализирующего раствора теоретически кажется очевидным, однако практически такие замены не применяются специалистами из-за непредсказуемости воздействия этих кислот на организм в процессе хронической процедуры гемодиализа. К тому же замена одной кислоты на другую позволяет решить одну конкретную проблему, однако при этом вызывает новые проблемы.

Например, в попытках создания безацетатного диализа было предложено заменить уксусную кислоту на лимонную (WO 2010/055963, 25.05.2010). Такая замена была признана не очень удачной из-за опасений вызвать алкалоз, и было предложено часть лимонной далее заменить на какую-либо иную кислоту, в частности соляную, молочную или яблочную. В указанной публикации не приведено никаких данных о клинических результатах такой замены. Проблема исключения ацетата из диализата, безусловно, решается таким составом, однако, никакие иные его преимущества и недостатки не известны.

Предпринималась попытка вместо уксусной кислоты использовать янтарную кислоту (JP 2010-042124, 25.02.2010). Помимо цели создания безацетатного диализа эта замена имела также цель снизить вымывание железа раствором диализата из оборудования. В данной публикации подробно рассматриваются физико-химические свойства получаемых растворов, в частности рН, но ничего не сообщается о биологическом действии таких растворов на пациентов.

Авторами настоящего изобретения также был предпринят ряд попыток создания новых растворов для гемодиализа (RU 2311202, 27.11.2007, RU 2410080, 27.01.2011, RU 2418596, 20.05.2011). Эти растворы были призваны снять проблему ацетатемии, однако вопрос о биологическом действии кислот, входящих в состав диализата, при их хроническом применении оставался открытым, и было не ясно, не только дадут ли они положительный эффект, но и даже не будут ли они иметь неблагоприятных побочных эффектов. Кроме того, по-прежнему оставались нерешенными основные проблемы пациентов на хроническом диализе, такие как: адекватная коррекция кислотно-основного состояния, подъем ("рикошет") уровня фосфата плазмы после гемодиализа, нестабильность гемодинамики во время процедуры, нормализация обмена аминокислот, устранение расстройств белкового метаболизма, которые являются обычной проблемой при хронической почечной недостаточности, оптимизация веса тела, коррекция метаболического ацидоза, ренальная остеодистрофия, расстройство баланса фосфор-кальций - паратиреоидный гормон, а также уменьшение общего интерлейкин-1-индуцирующего потенциала процедуры гемодиализа.

Таким образом, существует необходимость в новых усовершенствованных растворах для гемодиализа.

В результате длительных экспериментов авторами было обнаружено, что комбинация лимонной и янтарной кислоты по-прежнему дает слишком большую нагрузку организму органическими ионами, которые не успевают метаболизироваться; это приводит к образованию неконтролируемого количества бикарбоната в организме человека, и как следствие, алкалозу (защелачиванию крови).

Далее выяснилось, что использование янтарной кислоты совместно с соляной привело к неожиданному результату, заключающемуся в достоверном снижении концентрации гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови, что является хорошим прогностическим показателем снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов. Не связываясь никакой теорией, авторы предполагают, что снижение содержания иона органической кислоты позволило проявиться благоприятному терапевтическому эффекту янтарной кислоты, который маскировался в случае перегрузки ионами органических кислот.

Дальнейшие работы авторов данного изобретения привели к созданию состава, который позволил добиться желаемого улучшения показателей качества жизни, который представляет собой настоящее изобретение.

Сущность изобретения

Согласно данному изобретению предложен кислотный компонент для бикарбонатного гемодиализа, включающий в себя соляную, лимонную и янтарную кислоты.

Кислотный компонент по изобретению может дополнительно содержать ацетат натрия, и/или кислоту, выбранную из группы, включающей яблочную, молочную и α-кетоглутаровую кислоты или любую их комбинацию и/или глюкозу.

Обычно кислотный компонент по изобретению представляет собой водный раствор хлорида натрия, возможно хлорида кальция, например CaCl₂·2H₂O или CaCl₂·6Н₂О, возможно хлорида магния, например MgCl₂·6H₂O, возможно хлорида калия, янтарной кислоты, лимонной кислоты, возможно глюкозы, и соляной кислоты.

Целесообразно, когда кислотный компонент по изобретению, являющийся концентрированным, имеет следующий состав, мэкв/л:

Натрий, Na⁺ 2450,0-4550,0 Кальций, Са⁺⁺ 0,0-175,0 Магний, Mg⁺⁺ 0,0-175,0 Калий, K⁺ 0,0-157,5 Хлор, Cl^- 2453,5-4553,5 Глюкоза 0,0-420,0 Водород, Н* (соляная кислота) 3,5-98,0 Сукцинат 3,5-98,0 Цитрат 3,5-98,0 Ацетат 0,0-17,5

Предпочтительно кислоты в таком растворе содержатся в количестве 105 мэкв/л.

Целесообразно, когда кислотный компонент по изобретению, являющийся разбавленным, имеет следующий состав, мэкв/л:

Натрия хлорид 70,0-130,0 Кальций хлорид 0,0-5,0 Магний хлорид 0,0-5,0 Калий хлорид 0,0-4,5 Глюкоза 0,0-12,0 Соляная кислота 0,1-2.8 Янтарная кислота 0,1-2.8 Лимонная кислота 0,1-2.8 Ацетат натрия 0,0-0,5

Предпочтительно кислоты в таком растворе содержатся в количестве 3 мэкв/л.

Предложен также концентрат для приготовления растворов для бикарбонатного гемодиализа, содержащий соляную, лимонную и янтарную кислоты, где соляная кислота представлена в жидком виде, а все остальные компоненты находятся в сухом виде.

Обычно такой концентрат включает следующие химические реагенты: хлорид натрия, возможно хлорид кальция, например CaCl₂·2H₂O или CaCl₂·6Н₂О, хлорид магния, например MgCl₂·6Н₂О, хлорид калия, янтарную кислоту, лимонную кислоту, возможно глюкозу, и соляную кислоту.

Сухие реагенты могут находиться в форме смеси и/или в форме набора отдельных компонентов.

Предложен также способ получения кислотного компонента для бикарбонатного гемодиализа, при котором сухие химические реагенты из концентрата растворяют в воде и добавляют жидкие реагенты.

Подробное описание изобретения

Проведение процедуры гемодиализа осуществляется в настоящее время с помощью диализного оборудования. Аппараты для гемодиализа состоят из трех компонентов и включают устройства для подачи крови, устройства для приготовления и подачи диализирующего раствора и диализатора. Диализирующий раствор (диализат) подается в диализатор из резервуара или дозаторов, в которых раствор готовится непосредственно перед использованием. Диализирующий раствор для бикарбонатного гемодиализа готовится из двух компонентов, каждый из которых может храниться либо в виде концентрата, либо в виде сухого вещества.

Состав гемодиализирующих растворов соответствует крови человека по осмоляльности, концентрации основных ионов и значению показателя концентрации ионов водорода (pH). Эти показатели учитываются при составлении прописи раствора.

Концентрации конкретных компонентов диализата выражаются по отношению к количеству воды (раствора) разными способами: в граммах на литр, ммолях на литр или миллиэквивалентах на литр. Так как химические реагенты реагируют между собой в эквивалентных количествах, концентрации компонентов гемодиализирующего раствора указаны в мэкв/л.

Размерность «мэкв/л» обозначает число миллиэквивалентов компонента на 1 литр воды (раствора). Миллиэквиваленты на литр рассчитываются путем умножения количества ммоль компонента в литре на число заряженных групп молекулы компонента (либо на валентность кислотного остатка для соли, либо на основность для кислоты) × 1000.

Например, 10 г лимонной кислоты в 1 л воды дает концентрацию лимонной кислоты 10 г/л. Молекулярная масса безводной лимонной кислоты составляет 192,12 г/моль; т.е. количество моль лимонной кислоты (и соответственно цитрата, так как один моль лимонной кислоты дает один моль аниона) в литре составляет 10 г/л: 192,12 г/моль = 0,05 моль/литр. Основность лимонной кислоты = 3 (анион цитрат имеет 3 отрицательно заряженные группы в форме карбоксильных групп). Соответственно концентрация лимонной кислоты (и соответственно цитрата) 0,05 моль/л умножается на 3 и на 1000, что дает концентрацию лимонной кислоты (и соответственно цитрата) в мэкв/л. То есть в данном примере концентрация лимонной кислоты (и соответственно аниона цитрата) равна 150 мэкв/л.

Натрий (Na⁺) 110,0-155,0 Кальций (Са²⁺) 0,0-5,0 Магний (Mg²⁺) 0,0-5,0 Калий (K⁺) 0,0-4,5 Хлор (Cl^-) 117,0-182,5 Глюкоза 0,0-12,0 Водород (H⁺) 2,0-3,0 Бикарбонат (НСО₃ ^-) 27,0-40,0

Натрий обычно поставляется в виде натрия хлористого (NaCl), кальций - в виде кальция хлористого (CaCl₂·H₂O или CaCl₂·6Н₂О), магний - в виде магния хлористого (MgCl₂·6H₂O), калий в виде калия хлористого (KCl), эти же соли обеспечивают наличие иона хлора, бикарбонат поставляют в виде бикарбоната натрия (NaHCO₃). Такие вещества являются стандартными, хотя теоретически другие соли могут быть использованы в качестве компонентов раствора для бикарбонатного гемодиализа, и специалисту ясно, какая замена может быть произведена.

Содержание каждого из компонентов может варьировать, причем содержание каждого их них оказывает определенное влияние на ход процедуры гемодиализа. Поэтому, несмотря на то, что здесь приведены конкретные интервалы, в растворе для бикарбонатного гемодиализа могут быть использованы и другие количества электролитов в зависимости от ситуации и индивидуальных особенностей пациента. Например, для профилактики гиперпаратиреоза концентрацию кальция необходимо тщательно сбалансировать по отношению к приему аналогов витамина D и кальцийсодержащих фосфат-связывающих препаратов.

В состав раствора для диализа может также входить глюкоза. Однако в равной степени применимы растворы без глюкозы. Увеличение осмолярности диализирующего раствора за счет глюкозы способствует ультрафильтрации. Применение диализирующего раствора без глюкозы способствует удалению из крови больных ионов калия и снижает уровень инсулина. Если глюкоза входит, то ее концентрация может быть от 0 до 2,16 г/л, что обычно составляет 12,0 ммоль/л или 12 мэкв/л.

В диализирующий раствор также могут быть включены дополнительные компоненты, например инсулин, или другие вещества, которые целесообразно применять в конкретном случае.

Диализирующий раствор перед его непосредственным использованием получают путем смешивания «кислотного компонента» и «бикарбонатного компонента». В состав кислотного компонента входят все электролиты, за исключением бикарбоната натрия. Бикарбонат натрия представляет собой отдельный компонент.

При этом необходимым ингредиентом кислотного компонента для диализирующего раствора является кислота. Ее назначением является установление необходимого рН после смешивания кислотного и основного компонента, чтобы предотвратить выпадение осадков при смешивании компонентов для получения диализирующего раствора перед его непосредственным использованием.

«Кислотный компонент» и «щелочной бикарбонатный компонент», из которых получают диализирующий раствор для бикарбонатного гемодиализа, могут находиться в виде концентратов (называются соответственно «концентрат кислотного компонента» и «концентрат щелочного бикарбонатного компонента»). После разбавления кислотного концентрата водой получают «разбавленный кислотный компонент».

В настоящее время на бикарбонатном гемодиализе обычно используется кислотный концентрат с таким количеством уксусной кислоты (рН-регулирующий компонент), чтобы ее концентрация в конечном диализирующем растворе составляла 3-4 мэкв/л. Меньшее количество кислоты приближает концентрацию карбоната кальция к точке осаждения, и даже небольшое дополнительное увеличение рН может вызывать преципитацию карбоната кальция. Преципитация также может провоцироваться применением старого бикарбонатного концентрата или чрезмерной потерей из него углекислого газа. При этом при применении центральных распределительных систем диализирующего раствора ситуация осложняется тем, что готовый бикарбонатный диализирующий раствор должен транспортироваться на достаточно большие расстояния между центральным распределительным пунктом, на котором происходит его приготовление, и диализными местами. Для предупреждения преципитации карбоната кальция в таких условиях может потребоваться более высокая концентрация кислоты в диализирующем растворе, чем было обозначено выше, то есть в определенных ситуациях концентрация такого компонента может составлять до 5 ммоль/л.

В некоторых случаях концентрация кислоты может быть понижена до 2 ммоль/л.

В состав кислотного компонента может входить не только кислота, но также, например, ацетат натрия. Между ионами ацетата и кальция может образовываться комплекс, который будет способствовать стабильности раствора.

Концентрация бикарбоната, которая обычно указывается производителем концентратов на этикетке канистры, является его конечной концентрацией в диализирующем растворе, приготовленном при определенной комбинации кислотного и бикарбонатного концентратов. Это значит, что при расчете учитывается реакция нейтрализации между ионами водорода из кислотного компонента и соответствующим количеством бикарбонатных ионов из бикарбонатного компонента концентрата.

Некоторые клиники осуществляют приготовление концентрата диализирующего раствора из сухих солей самостоятельно, для чего также существуют специальные аппараты.

Аппараты приготовления концентрата диализирующего раствора представляют собой емкости различного объема, обычно от 50 до 10000 л, в которых производится смешивание воды диализного качества (из системы водоочистки) и навесок солей в заданной пропорции и объеме.

Поскольку для разбавления концентратов используется стандартное оборудование, то принято готовить такие концентраты, которые подлежат стандартному разбавлению. Например, кислотный концентрат смешивается с водой в гемодиализирующем аппарате в стандартном соотношении смешивания 1+34 либо 1+44. Хотя принципиально возможны и другие схемы разбавления.

К разбавленному кислотному концентрату в диализной машине может быть непосредственно добавлен бикарбонатный концентрат (8,4% NaHCO₃).

Для разбавления используется вода диализного качества (деминерализованная вода).

Смешивание кислотного концентрата и бикарбоната с водой и образование диализирующего раствора происходит в аппарате для гемодиализа (гемодиализирующем аппарате, диализной машине).

Поскольку термин "искусственная почка" иногда применяется не только к самому аппарату для гемодиализа, но и непосредственно к диализатору, являющемуся его частью, в данном описании установлено, что под "искусственной почкой" подразумевается аппарат для гемодиализа целиком.

Стандартное разведение подразумевает 1,0 л жидкого кислотного концентрата, 1,225 л 8,4% раствора натрия бикарбоната и 32,775 л очищенной воды. Хотя возможно и другое разведение.

Современные диализные машины имеют устройство для подсоединения сухого бикарбонатного патрона (картриджа) вместо жидкого бикарбонатного концентрата. Гидравлическая система диализной машины в этом случае дозированно растворяет бикарбонатный картридж очищенной водой и подает в систему смешивания вместо бикарбоната из канистры. Существуют системы, использующие вместо жидкого кислотного компонента специальные пакеты с сухими солями. Настоящее изобретение охватывает все варианты приготовления компонентов для диализирующего раствора.

Аппарат "искусственная почка" позволяет осуществлять контролируемый процесс очищения крови от уремических токсинов, регуляции водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния. Управляемость процедуры очищения крови достигается путем выбора параметров перфузии крови и диализата в диализаторе, скорости и объема ультрафильтрации, пропорциональности смешивания деминерализованной воды и концентрата, температуры диализа и др.

В современных аппаратах "искусственная почка" режимы функционирования определяются и задаются оператором перед началом сеанса в зависимости от состояния пациента и могут меняться в течение всей процедуры.

Обычно в растворах для бикарбонатного гемодиализа, а значит, и в концентратах кислотного компонента и наборах сухих солей в качестве компонента для поддержания рН используется какая-либо органическая кислота. Традиционно используется уксусная кислота и ей не было найдено достойной замены, несмотря на связанную с ней проблему повышенного содержания ацетата. Хотя предпринимались попытки заменить ее на другую органическую кислоту, в частности лимонную, считается, что другие органические кислоты будут иметь тот же эффект (уровень органического кислотного аниона в плазме выше нормального). Считалось также, что применение неорганической кислоты, такой, например, как соляная, может привести к экстремально низким величинам рН в кислотном концентрате, создавая трудности при его изготовлении, хранении и использовании.

Авторы данного изобретения неожиданно обнаружили, что замена уксусной кислоты на смесь соляной, янтарной и лимонной позволяет не только снять многие из указанных проблем, но и приводит к неожиданным клинических преимуществам.

Использовавшаяся ранее уксусная кислота обладает свойствами буфера, что позволяло поддерживать концентрацию ионов водорода при процедуре гемодиализа, а соляная кислота буферными свойствами не обладает. Однако оказалось, что при проведении процедуры гемодиализа с диализирующим раствором, содержащим в качестве рН-регулирующего компонента смесь соляной, лимонной и янтарной кислоты, не наблюдается неконтролируемого повышения концентрации ионов водорода.

Кроме того, заявителем обнаружено, что если в той части рН-регулирующего компонента, которая представлена органической кислотой, использовать несколько разных органических кислот, то тканевое дыхание улучшается. Без ограничения какой-либо теорией можно предположить, что происходит стимуляция цикла трикарбоновых кислот, повышается выход энергии, необходимой для синтеза АТФ, и увеличивается потребление кислорода тканями за счет усиления транспорта электронов в митохондриях. При этом отсутствует эффект защелачивания крови.

Смесь соляной, лимонной и янтарной кислот дает синергический эффект, демонстрируя преимущество перед использованием каждой кислоты отдельно. Использование этих кислот отдельно имело недостатки, которые были практически полностью исключены при комбинированном использовании с сохранением основного назначения - регулирования уровня кислотности. Кроме того, эта комбинация дала терапевтический эффект по достижению гораздо более высокого качества жизни, чем было известно до момента создания изобретения.

При применении раствора по изобретению достоверно снижается концентрация мочевины, что свидетельствует об уменьшении степени распада белка, и, как следствие, об улучшении работы печени.

При применении раствора по изобретению достоверно снижается количество фермента гамма-глутаминтранспептидазы - специфичного фермента для печени, который служит маркером фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень гамма-глутаминтранспептидазы в сыворотке крови в общей популяции населения, вне связи с потреблением алкоголя, ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов. У пациентов, получающих процедуру хронического гемодиализа, повышение уровня гамма-глутаминтранспептидазы связано с хронической почечной недостаточностью, сопутствующими заболеваниями печени, хроническим гепатитом и сердечнососудистой недостаточностью. Установленный факт снижения ее уровня в сыворотке крови пациентов, получавших процедуру гемодиализа с использованием гемодиализирующих растворов по изобретению, на 55% можно расценивать как благоприятный в отношении риска осложнений сосудистой патологии и смертности, которая среди пациентов с терминальной почечной недостаточностью составляет более 50%.

Снижается также концентрация альдостерона среди женской части исследуемых больных, что нормализует артериальное давление, препятствует появлению отеков, в то время как у пациентов с хронической почечной недостаточностью повышение альдостерона увеличивает концентрацию натрия в крови, что приводит к задержке воды и соответственно отекам и росту артериального давления.

У пациентов, получавших гемодиализ с использованием раствора по изобретению, увеличилась толерантность к нагрузке, снизилась частота сердечных сокращений при нагрузке, уменьшился уровень артериального систолического давления, снизилась концентрация натрия в крови по сравнению с уровнем до процедуры гемодиализа.

Наблюдается антиаритмический эффект, выражающийся в уменьшении количества наджелудочковых экстрасистол.

Новый состав гемодиализирующего раствора, включающий ионы ацетата, цитрата, сукцината, используемый для проведения процедуры хронического гемодиализа, позволяет эффективно постоянно доставлять в организм реципиента вещества для коррекции сложных метаболических расстройств с целью активизации анаболических процессов, то есть создан «метаболический гемодиализ».

Получение гемодиализирующего раствора для бикарбонатного гемодиализа по изобретению включает формование набора сухих солей, последующее их растворение, например, при комнатной температуре, в очищенной воде с получением концентрированного кислотного компонента для бикарбонатного гемодиализа, этот компонент подают в аппарат для гемодиализа, производящий в автоматическом режиме разбавление концентрированного кислотного и бикарбонатного компонентов в соответствии с заданным соотношением.

Состав кислотного компонента может быть представлен следующим образом:

Наименование иона Содержание, мэкв/л Натрий, Na⁺ 2450,0-4550,0 Кальций, Ca⁺⁺ 0,0-175,0 Магний, Mg⁺⁺ 0,0-175,0 Калий, K⁺ 0,0-157,5 Хлор, Cl^- 2453,5-4553,5 Глюкоза 0,0-420,0 Водород, H⁺ (соляная кислота) 3,5-98,0 Сукцинат 3,5-98,0 Цитрат 3,5-98,0 Ацетат 0-17,5 Наименование вещества Содержание, кг/л Натрий хлористый 0,143-0,266 Кальций хлористый 0,0-0,013 Магний хлористый 0,0-0,018 Калий хлористый 0,0-0,012 Глюкоза 0,0-0,076 Соляная кислота 0,00013-0,004 Янтарная кислота 0,0002-0,006 Лимонная кислота 0,0003-0,007 Ацетат натрия 0,0-0,001

В результате описанной выше процедуры получают гемодиализирующий раствор, содержащий следующие составляющие, мэкв/л:

Натрий Na⁺ 110,0-155,0 Кальций Ca⁺⁺ 0,0-5,0 Магний Mg⁺⁺ 0,0-5,0 Калий K⁺ 0,0-4,5 Глюкоза 0,0-12,0 Хлор Cl^- 110,1-182,3 Водород H⁺ 0,1-2,8 Ион янтарной кислоты 0,1-2,8 Ион лимонной кислоты 0,1-2,8 Ион ацетата 0,0-0,5 Ион бикарбоната натрия 27,0-40,0

Каждая стадия этого способа может быть осуществлена отдельно вне связи с остальными стадиями.

Так, формование набора сухих солей может привести к получению коммерческого набора, в котором все компоненты находятся в сухом виде, за исключением тех, которые при обычных условиях не могут быть представлены сухим веществом, например соляной кислоты.

Концентрированный кислотный компонент может быть получен из такого набора в соответствующих аппаратах, разлит по канистрам и оставлен на хранение либо реализован в торговой сети.

Для получения диализирующего раствора конечным потребителем может быть использован либо концентрированный кислотный компонент из канистр, либо набор сухих солей из картриджей.

В общем, все продукты и способы по изобретению альтернативно могут включать в себя, состоять или, по существу, состоять из любых подходящих компонентов и стадий, раскрытых в данном описании или известных специалисту из уровня техники, и такие продукты или способы по изобретению могут дополнительно или альтернативно исключать какой-либо компонент, или стадию, или объект, который использован в продукте или способе, известном из уровня техники, или который не является необходимым для достижения технического результата данного изобретения.

Конкретные примеры осуществления изобретения

ПРИМЕР 1

Получали растворы следующих составов:

Наименование реагента Гемодиализирующие растворы Концентрированный Разбавленный Содержание, мэкв/л Натрий хлористый 2450,0-4550,0 70,0-130,0 Калий хлористый 0,0-157,5 0,0-4,5 Кальций хлористый 0,0-175,0 0,0-5,0 Магний хлористый 0,0-175,0 0,0-5,0 Глюкоза 0,0-420,0 0,0-12,0 Соляная кислота 3,5-98,0 0,1-2,8 Лимонная кислота 3,5-98,0 0,1-2,8 Янтарная кислота 3,5-98,0 0,1-2,8 Ацетат натрия 0,0-17,5 0,0-0,5

В одном из конкретных растворов имело место следующее соотношение:

Наименование реагента Гемодиализирующий раствор Концентрированный Разбавленный Содержание, мэкв/л Натрий хлористый 3605,0 103,0 Калий хлористый 70,0 2,0 Кальций хлористый 61,3 1,75 Магний хлористый 17,5 0,5 Глюкоза 194,25 5,55 Соляная кислота 52,5 1,5 Лимонная кислота 73,5 2,1 Янтарная кислота 56,0 1,6 Ацетат натрия 17,5 0,5

После разбавления в гемодиализирующем аппарате состав, включающий натрий, калий, кальций, магний хлористые, может варьировать в указанных пределах (стандартные вариации), мэкв/л:

  №1 №2 №3 №4 №5 №6 №7 Натрий хлористый 70,0-130,0 70,0-130,0 70,0-130,0 70,0-130,0 70,0-130,0 70,0-130,0 70,0-130,0 Калий хлористый 0,0-4,5 0,0-4,5 0,0-4,5 0,0-4,5 0,0-4,5 0,0-4,5 0,0-4,5 Кальций хлористый 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 Магний хлористый 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 0,0-5,0 Глюкоза 0,0-12,0 0,0-5,55 0,0-5,55 0,0-5,55 0,0-5,55 0,0-5,55 0,0-5,55 Соляная кислота 2,8 2,0 1,0 0,1 0,25 0,1 2,0 Лимонная кислота 0,1 0,8 1,2 1,4 1,0 0,5 0,3 Янтарная кислота 0,1 0,2 0,8 1,5 1,75 2,4 0,7 Ацетат натрия 0,3 0,2 0,1 0,25 0,3 0,3 0,3 Бикарбонат натрия 20,0-45,0 20,0-45,0 20,0-45,0 20,0-45,0 20,0-45,0 20,0-45,0 20,0-45,0

Получали, в частности, растворы следующих составов, мэкв/л:

  №8 №9 №10 №11 №12 №13 Натрий хлористый 103,0 103,0 130,0 130,0 130,0 130,0 Кальций хлористый 1,2 1,2 1,75 1,75 1,75 1,75 Магний хлористый 0,5 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 Калий хлористый 0,3 0,3 4,0 4,0 4,0 4,0 Глюкоза 12,0 12,0 5,55 5,55 5,55 5,55 Соляная кислота 2,8 2,0 1,0 0,1 1,0 0,1 Янтарная кислота 0,1 0,2 0,8 1,5 0,8 1,5 Лимонная кислота 0,1 0,8 1,2 1,4 1,2 1,4 Ацетат натрия 0,3 0,2 0.1 0,25 0.0 0,0 Бикарбонат натрия 32,0 32,0 32,0 32,0 32,0 32,0

Для приготовления 100 л концентрированного кислотного компонента использовали набор сухих солей (NaCl, CaCl₂·2H₂O, MgCl₂·6H₂O, KCl, глюкоза, янтарная кислота).

В бак, заполненный очищенной для гемодиализа водой, загружали соли из набора сухих солей, включали перемешивающее устройство, производили перемешивание раствора до полного растворения солей, добавляли соляную кислоту. Затем доводили объем получившегося раствора до 100 л с получением концентрированного раствора кислотного компонента. Перед подачей приготовленного кислотного компонента в аппарат «Искусственная почка» производили его фильтрацию через фильтр с размером пор 100 мкм.

Полученный раствор и концентрированный раствор бикарбонатного компонента подавали в аппарат «Искусственная почка», который в автоматическом режиме производил их разбавление в соответствии с заданным программой соотношением с получением растворов указанных составов.

ПРИМЕР 2

Производят те же действия, что в примере 1, и получают раствор со следующим содержанием компонентов, мэкв/л:

  №1 №2 №3 Натрий хлористый 103,0 103,0 103,0 Кальций хлористый 1,2 1,2 1,75 Магний хлористый 0,5 0,5 1,0 Калий хлористый 0,3 0,3 4,0 Глюкоза 5,5 5,5 5,5 Соляная кислота 2,0 2,0 2,0 Янтарная кислота 0,5 0,4 0,5 Молочная кислота 0,3     α-кетоглутаровая кислота   0,5 0,2 Яблочная кислота     0,3 Лимонная кислота 0,2 0,1   Ацетат натрия 0,1 0,3 0,5 Бикарбонат натрия 32,0 32,0 32,0

ПРИМЕР 3

Для испытания действия растворов проводили перекрестные исследования.

В перекрестном исследовании было изначально 2 группы: контрольная (n=39) и опытная (n=51). Обе группы не различались по возрасту, полу, основной начальной патологии, длительности лечения гемодиализом, характеру сопутствующей патологии. Набор пациентов в группы происходил случайным образом. В течение 6 мес контрольная группа получала сеансы гемодиализа с использованием бикарбонатного гемодиализирующего раствора с уксусной кислотой в качестве pH-регулирующего компонента (стандартный раствор), а в опытной группе проводились сеансы гемодиализа с использованием раствора по изобретению.

Режим диализной терапии был одинаков в обеих группах (3 раза в неделю по 4,5 часа), а сеансы гемодиализа проводились по стандартной методике.

Спустя 6 месяцев после начала исследования, назначался 3-месячный период «отмывки», в течение которого обе группы получали терапию гемодиализом с использованием стандартного раствора.

Далее группы менялись местами: пациенты «контрольной группы» (n=39) начинали получать сеансы гемодиализа с раствором по изобретению, а «опытная группа» оставалась на гемодиализе с использованием стандартного раствора. Данный этап исследований продолжался в течение 6 мес.

По результатам исследований было обнаружено, что применение сеансов гемодиализа с использованием раствора по изобретению в течение 6 мес сопровождалось значительным уменьшением концентрации гамма-глутаминтранспептидазы в сыворотке крови с 46,62±5,15 до 25,85±4,63 ммоль/л (n=90; р<0,002).

У пациентов, получавших гемодиализ с использованием раствора по изобретению, снизилась концентрация натрия в крови в сравнению с уровнем до процедуры гемодиализа. Наблюдаются различия в уровнях натрия у пациентов до диализа, получающих раствор по изобретению (138,18±0,37 ммоль/л), и контрольной группой (140,62±0,38 ммоль/л); с ковариатами по стажу диализа, возрасту и весу пациента; до диализа начальное приведенное значение натрия 140,80 ммоль/л, F=15,651; Sig=0,000.

Уменьшение выраженности сердечной недостаточности проявилось в результатах 6-минутного теста, который проводили в двух группах:

1-я группа более слабая физически (соматически более тяжелая):

исходно 318.32+-90.09, через 6 мес применения раствора по изобретению 348.48+-94.45, р<0.05.

2-я группа:

исходно 377.36+-101.10, через 6 месяцев 384.46+-104.83, р>0.05.

Показатели по фосфору у группы на растворе по изобретению 1,771±0,053 ммоль/л, в контроле - 2,028±0,052 ммоль/л; с ковариатами начальное приведенное значение фосфора 1,842 ммоль/л, F=11,754; Sig=0,001. Показатели кальций-фосфорного произведения у группы на растворе по изобретению 3,841±0,124 ммоль²/л², в контроле - 4,739±0,123 ммоль²/л²; с ковариатами начальное приведенное значение кальций-фосфорного произведения 4,229 ммоль²/л², F=25,852; Sig=0,000.

Отмечена положительная динамика ряда показателей качества жизни больных в течение шести месяцев применения диализирующего раствора по изобретению. Качество жизни оценивалось при помощи российской версии опросника Kidney Disease Quality of Life Short Form (KDQOL-SF, версия 1.3), предназначенного для диализных больных. Существенно улучшилась способность пациентов справляться с физическими нагрузками, такими как ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей, наклоны (на диаграмме это показатель ФФ - физическое функционирование). Заметно улучшилось качество сна (показатель Сон). Повышение по шкалам «влияние заболевания почек на повседневную деятельность» (показатель Ограничения) и РФФ (ролевое физическое функционирование) свидетельствует о том, что пациентов стали меньше беспокоить различные ограничения, связанные с болезнью и лечением (ограничение способности выполнять домашнюю работу и возможности путешествовать, зависимость от медперсонала и др.). Больные стали предъявлять меньше жалоб на головные боли, кожный зуд, боли в груди, спине, суставах, судороги, мышечные боли (показатель Симптомы). Повышение по шкале «Бремя заболевания почек» свидетельствует о снижении уровня фрустрированности больных в связи с заболеванием и лечением. Улучшилось качество социального взаимодействия.

Таблица 1 Показатели качества жизни больных исходно и через 6 месяцев применения диализирующего раствора по изобретению (M±m, n=67) Шкалы опросника KDQOL-SF™ 1.3 Исходно Через 6 месяцев Значимость различий Шкалы, предназначенные для диализных больных       Симптомы/проблемы 72,5±1,8 76,9±1,6 p<0,001 Влияние заболевания почек на повседневную деятельность 61,5±2,7 70,0±2,7 p=0,016 Бремя заболевания почек 33,8±2,6 41,0±2,8 p<0,001 Трудовой статус 32,1±5,4 34,3±5,2 p=0,848 Когнитивные функции 76,5±2,3 78,8±2,0 p=0,566 Качество социального взаимодействия 74,5±2,1 78,9+2,1 p=0,022 Сон 55,2±2,4 60,4±2,4 p=0,031 Обилие шкалы связанного со здоровьем КЖ (SF-36)       ФФ 49,2±3,4 54,6±3,5 p=0,028 РФФ 31,3±5,1 41,5±5,3 р=0,038 Б 59,0±3,3 63,6±3,5 р=0,494 ОЗ Зб,9±2,1 37,8±1,9 р=0,366 Э 46,3±2,5 49,9±2,4 р=0,239 СФ 61,0±3,4 66,7±3,1 р=0,143 РЭФ 54,2±5,4 63,7±5,4 р=0,120 ПЗ 60,0±2,3 61,3±2,5 р=0,251 Примечания: ФФ - физическое функционирование, способность выдерживать физические нагрузки; РФФ - влияние физического состояния на повседневную деятельность; Б - интенсивность боли и влияние боли на повседневную деятельность; ОЗ - общее состояние здоровья; Э - общая активность, энергичность; СФ - социальное функционирование; РЭФ - влияние эмоционального состояния на повседневную деятельность; ПЗ - психическое здоровье.

По всем шкалам, чем выше балл, тем лучше качество жизни.

Изобретение относится к концентрированному кислотному компоненту для бикарбонатного гемодиализа. Кислотный компонент включает натрий (Na⁺) в количестве 2450,0-4550,0 мэкв/л, хлор (Cl^-)в количестве 2453,5-4553,5 мэкв/л, водород H⁺ (соляная кислота), сукцинат и цитрат, каждый в количестве 3,5-98,0 мэкв/л. Изобретение также относится к разбавленному кислотному компоненту для бикарбонатного гемодиализа, который включает натрия хлорид 70,0-130,0 мэкв/л, соляную кислоту 0,1-2.8 мэкв/л, янтарную кислоту 0,1-2.8 мэкв/л, лимонную кислоту 0,1-2.8 мэкв/л. Также изобретение относится к концентрату для приготовления кислотного компонента, который содержит соляную кислоту в жидком виде, а все остальные компоненты в сухом виде, а также к способу получения кислотного компонента, который включает растворение сухих химических реагентов из указанного выше концентрата в воде и добавление жидких реагентов. Изобретение обеспечивает получение раствора для диализа, который применяется при острой и хронической почечной недостаточности. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

1. Концентрированный кислотный компонент для бикарбонатного гемодиализа, включающий, в мэкв/л:
Натрий, Na⁺ 2450,0-4550,0 Хлор, Cl^- 2453,5-4553,5 Водород, H⁺ (соляная кислота) 3,5-98,0 Сукцинат 3,5-98,0 Цитрат 3,5-98,0

2. Кислотный компонент по п.1, дополнительно содержащий ацетат натрия, где содержание ацетата составляет не более 17,5 мэкв/л.

3. Кислотный компонент по п.1 или 2, дополнительно содержащий глюкозу, где содержание глюкозы составляет не более 420,0 мэкв/л.

4. Кислотный компонент по п.3, дополнительно содержащий хлорид кальция, например CaCl₂·2H₂O или CaCl₂·6H₂O, и/или хлорид магния, например MgCl₂ · 6H₂O, и/или хлорид калия, где содержание каждого из ионов кальция, Ca⁺⁺, и магния, Mg⁺⁺, составляет не более 175,0 мэкв/л, и содержание ионов калия, K⁺, составляет не более 157,5 мэкв/л.

5. Кислотный компонент по п.1 или 2, дополнительно содержащий кислоту, выбранную из группы, включающей яблочную, молочную и α-кетоглутаровую кислоты или любую их комбинацию.

6. Кислотный компонент по п.4, который имеет следующий состав:
Натрий, Na⁺ 2450,0-4550,0 мэкв/л Кальций, Ca⁺⁺ 0,0-175,0 мэкв/л Магний, Mg⁺⁺ 0,0-175,0 мэкв/л Калий, K⁺ 0,0-157,5 мэкв/л Хлор, Cl^- 2453,5-4553,5 мэкв/л Глюкоза 0,0-420,0 мэкв/л Водород, H⁺ (соляная кислота) 3,5-98,0 мэкв/л Сукцинат 3,5-98,0 мэкв/л Цитрат 3,5-98,0 мэкв/л Ацетат 0,0-17,5 мэкв/л

причем общее количество ионов водорода от внесенных в состав кислот составляет 105 мэкв/л.

7. Разбавленный кислотный компонент для бикарбонатного гемодиализа, включающий, мэкв/л:
Натрия хлорид 70,0-130,0 Соляная кислота 0,1-2.8 Янтарная кислота 0,1-2.8 Лимонная кислота 0,1-2.8

8. Кислотный компонент по п.7, в котором кислоты содержатся в количестве 3 мэкв/л.

9. Кислотный компонент по п.7, дополнительно содержащий ацетат натрия, где содержание ацетата составляет не более 0, 5 мэкв/л.

10. Кислотный компонент по п.9, дополнительно содержащий глюкозу, где содержание глюкозы составляет не более 12,0 мэкв/л.

11. Кислотный компонент по п.10, дополнительно содержащий хлорид кальция, например CaCl₂·2H₂O или CaCl₂·6H₂O, и/или хлорид магния, например MgCl₂·6H₂O, и/или хлорид калия, где содержание каждого из ионов кальция, Ca⁺⁺, и магния, Mg⁺⁺, составляет не более 5,0 мэкв/л, и содержание ионов калия, K⁺, составляет не более 4,5 мэкв/л.

12. Концентрат для приготовления кислотного компонента по любому из пп.1-11, содержащий соляную кислоту в жидком виде, а все остальные компоненты в сухом виде.

13. Концентрат по п.11, в котором сухие реагенты находятся в форме смеси и/или в форме набора отдельных компонентов.

14. Способ получения кислотного компонента для бикарбонатного гемодиализа по любому из пп.1-11, в котором сухие химические реагенты из концентрата по любому из пп.12 или 13 растворяют в воде и добавляют жидкие реагенты.