СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕКРОТИЧЕСКОГО ЭНТЕРОКОЛИТА У НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ГРУДНОГО ВОЗРАСТА Российский патент 2014 года по МПК A61K38/13 A61P31/04 G01N33/50 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и может быть использовано в комплексном лечении новорожденных и детей младшего грудного возраста с неосложненным и осложненным течением некротического энтероколита (НЭК).,

Некротический энтероколит - тяжелое полиорганное заболевание новорожденных и детей младшего грудного возраста, которое часто осложняется перфорацией, перитонитом и перитонеальным шоком. По литературным данным, НЭК встречается с частотой 2,1-4% новорожденных, поступающих в отделения интенсивной терапии. Летальность при НЭК составляет 40-80%, а у пациентов с тяжелыми формами течения и сопутствующей патологией достигает - 100% случаев, поэтому разработка новых способов диагностики и лечения этого заболевания является актуальной задачей.

Известен способ консервативного лечения пациентов с неосложненным течением НЭК, который включает назначение антибактериальной терапии (Караваева С.А. Автореферат докторской диссердации. Хирургическое лечение некротического энтероколита, г. Санкт-Петербург, 2002, с.19-20).

Антибиотиками выбора для первого антибактериального курса являются полусинтетические пенициллины и аминогликозды (ампициллин и гентамицин). Кроме того, обязательно назначают препараты, воздействующие на анаэробную флору - метрогил, метронидазол, клиндамицин. При отсутствии клинического улучшения производят смену антибиотиков, назначая препараты более широкого спектра действия (цефалоспорин и аминогликозид фортум, нетромицин) в возрастных дозах. Для поддержания и стимуляции иммунитета используют препараты, содержащие Ig M (пентоглобин) в дозе 300-500 мг/кг, в ряде случаев - гемоплазмотрансфузии (из расчета 10 мл/кг). Для профилактики лейко- и нейтропении назначают фолиевую кислоту (0,5 мг/сут). Для повышения эффективности фагоцитарной активности нейтрофилов применяют пентоксил (до 0,12 г/сут.). Важным компонентом в лечении являются биопрепараты - пробиотики и эубиотики (лактобактерин, бифидум-бактерин, линекс).

Известен способ комплексного до- и послеоперационного лечения осложненных форм НЭК, включающий декомпрессию желудка назогастральным зондом, полное парентеральное питание от 3-5 до 15 сут и более, назначение антибиотиков широкого спектра действия, метронидазол, дифлюкан, иммунозаместительная терапия (пентаглобин, иммуноглобулин, имунофан, виферон), селективная деконтаминация кишечника, пробиотики; инфузионная и посиндромная медикаментозная терапия, направленная на ликвидацию нарушений гомеостаза и гемодинамики; восстановление моторики кишечника, витамины, ферменты; энтеральное питание адаптированными расщепленными смесями (альфаре, альпрем и др.) (Арапова А.В., Ольхова Е.Б., Щитинин В.Е. Язвенно-некротический энтероколит у новорожденных // Детская хирургия. №1, 2003, с.11-15).

В качестве прототипа предлагаемого изобретения выбран известный способ комплексного лечения НЭК у новорожденных и детей младшего грудного возраста, включающий назначение антибактериальной терапии с учетом тяжести состояния ребенка и стадии процесса, инфузионную, посиндромную и иммунозаместительную терапию, хирургическое лечение и послеоперационное ведение больного (Карпова И.Ю. Некротический энтероколит у новорожденных: клиника, диагностика и лечение // Современные технологии в медицине. №2, 2012, С.138-142).

Комплексное до- и послеоперационное лечение неосложненного и осложненного вариантов течения НЭК предполагает: полное парентеральное питание 3-5 сут и более в зависимости от тяжести состояния ребенка и восстановления пассажа по кишечнику; декомпрессию желудка назогастральным зондом; инфузионную и посиндромную терапию для стабилизации системы гемостаза и показателей гемодинамики; применение антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины III поколения) в сочетании с аминогликозидами (амикацин) и метронидазолом; иммунозаместительцую терапию (пентаглобин, иммуноглобулин, виферон); селективную деконтаминацию кишечника, пре- и пробиотики бактериофаги, Инулин, Флорин форте, Бифиформ); прием витаминов и ферментов для восстановления моторики кишечника; использование биогенных препаратов для улучшения обменных процессов и ускорения регенерации тканей (солкосерил внутривенно, струйно).

Однако известный способ комплексного лечения не позволяет полноценно усилить лечебный эффект антибактериальных препаратов, т.к. применяемая традиционная схема антибактериальной и противовоспалительной терапии не обеспечивает адекватного купирования гнойно-воспалительного процесса. Это обусловлено ростом антибиотикоустойчивой гноеродной флоры и нарушением иммунобиологической реактивности организма.

Задачей предлагаемого изобретения является создание способа комплексного лечения НЭК у новорожденных и детей младшего грудного возраста, позволяющего сократить количество послеоперационных осложнений и летальность за счет непосредственной санации лимфатического русла и стимуляции собственных защитных сил организма больного, а также улучшить состояние пациентов.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста, включающем антибактериальную, инфузионную, посиндромную, иммунозаместительную терапии, хирургическое лечение с учетом тяжести состояния ребенка и стадии процесса, дополнительно определяют наличие внутриутробной инфекции, наличие и выраженность гнойно-септических показателей: прокальцитонина, С-реактивного белка, лейкоцитарного индекса интоксикации Кальф-Калифа и иммуноглобулина А, и при наличии не менее одной внутриутробной инфекции и повышении показателей прокальцитонина, С-реактивного белка, лейкоцитарного индекса интоксикации Кальф-Калифа и иммуноглобулина А в 1,5 раза выше нормы назначают лимфотропную терапию один раз в сутки в течение 7-10 дней в виде разовой подкожной инъекции антибактериального препарата широкого спектра действия в правую паховую область на 1 см выше пупартовой связки и два внутривенных введения другого антибактериального препарата.

Известен способ лимфотропной терапии, который представляет собой способ введения лекарственных препаратов в лимфатическую систему.

В ходе лечения некоторых заболеваний иногда для достижения максимального положительного эффекта требуется ввести препарат в зону лимфатических узлов и сосудов. Высокий терапевтический эффект лимфотропной терапии обусловлен наличием взаимосвязей между тканями/органами и лимфатической системой. Это дает возможность осуществлять доставку препарата непосредственно к пораженному органу. Помимо этого, при данном методе оптимальная концентрация препарата в очаге заболевания сохраняется в течение суток, что позволяет уменьшить периодичность введения препарата (например, при антибактериальной терапии), что в свою очередь снижает курсовую и суточную лекарственные дозы. Также следует отметить, что лекарственный препарат, введенный лимфотропно, не имеет токсического воздействия на почки, кишечник, печень, поскольку в кровь попадает только мизерная часть препарата. При проведении лимфотропной терапии инъекции проводят в зоны с максимальным представительством лимфатических узлов и сосудов, которые связаны с определенным органом. Так, известен способ непрямой эндолимфатической антибиотикотерапии (Джумбаев С.У., Буянов В.М., Данилов К.Ю. и др. Экспериментальное и клиническое обоснование лимфотропной антибиотикотерапии в хирургии// Клиническая хирургия. - 1987. - №1. - С.14-17), надподвздошной лимфографии - для проведения непрямой антибиотикотерапии при деструктивных формах острого аппендицита (Драчевский Н.П. Лечение гангренозного и перфоративного аппендицита: Автореф. дисс. к.м.н. - СПб. 1991. 19 с.; Драчевский Н.П., Курыгин А.А. и др. Непрямая лимфотропная антибиотикотерапия в лечении деструктивного аппендицита // Вестник хирургии. - 1993. - Т.150, №5 6. - С.118-122). При перитоните и в гинекологической практике процедуру выполняют поочередно с обеих сторон (Зубарев П.Н., Синенченко Г.И. Использование эндолимфатического введения антибиотиков в комплексном лечении больных с послеоперационными инфильтратами брюшной полости // Клиническая хирургия. - 1990. - №1. - С.42-43).

Однако лимфотропную терапию не применяют у новорожденных и детей младшего грудного возраста, особенно в группе детей с критически низкой массой тела (до 1 кг) с учетом очень тяжелого состояния, искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и нахождения в кювезе для поддержания стабильного температурного режима, а также из-за отсутствия объективных критериев возможности проведения лимфотропной терапии.

Новым в предлагаемом способе является определение объективных показаний к лимфотропной терапии у новорожденных и детей младшего грудного возраста с НЭК. Критериями при включении в комплексное лечение лимфотропной терапии являются: наличие не менее одной внутриутробной инфекции(ВУИ), повышение содержания прокальцитонина, С-реактивного белка, иммуноглобулина A (IgA), значение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) в 1,5 раза выше нормы. Предложенные критерии полно и объективно отражают степень выраженности гнойно-септического состояния пациента.

Новые признаки - критерии гнойно-септических показателей, выраженность которых позволяет усилить комплексное лечении НЭК у новорожденных и детей младшего грудного возраста, путем обоснования применения лимфотропной терапии, позволяют, сократить летальные исходы, уменьшить количество послеоперационных осложнений за счет более рациональной и эффективной тактики лечения. Лимфотропная терапия позволяет не только подвести антибактериальные препараты непосредственно к очагу воспаления, но и способствует созданию длительно действующих высоких концентраций их в крови и в других тканях организма, обеспечивает стимуляцию собственных защитных сил организма, что способствует улучшению состояния пациентов, позволяет снизить риск развития осложнений и уменьшить летальность. Благодаря такому подходу становится возможным отказ от большой лекарственной нагрузки на организм ребенка и от ряда в/в введения антибиотиков без риска возникновения осложнений. Предлагаемый способ информативен и прост для применения в практическом здравоохранении.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено.

Исходя из вышеизложенного, следует считать данное техническое решение соответствующим условиям патентоспособности: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".

Для подтверждения технического эффекта были проведены клинические испытания на кафедре детской хирургии на базе ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница №1» наблюдалось 80 больных с некротическим энтероколитом в возрасте от 1 до 12 дней. Мальчиков было 46 (57,5%), девочек - 34 (42,5%). При поступлении состояние новорожденных расценивалось как тяжелое, соответствующее НЭК II-III степени. Консервативно пролечено 58 новорожденных. С учетом тяжести состояния прооперировано 22 пациента. В послеоперационном периоде в 11 (50%) случаях наступил летальный исход.

У новорожденных с НЭК стадией I А, Б - II А, Б при поступлении в клинической картине отмечали: синдром угнетения ЦНС, гипервозбудимость, нарушение ритма дыхания и сердечной деятельности, нестабильную температуру тела, смешанный ацидоз, эксикоз, вялое сосание, срыгивание с желчью, потерю массы тела, болезненность и вздутие живота, стул частый, скудный со слизью и зеленью (иногда с кровью), вялую перистальтику, задержку стула. При рентгенологическом исследовании выявили парез желудка, неравномерное газонаполнение желудочно-кишечного тракта, локальное увеличение толщины кишечной стенки за счет отека и воспаления, феномен «статичной» петли, явления динамической кишечной непроходимости.

Предлагаемый способ применен у 18 новорожденных на разных сроках послеоперационного периода (от 1 до 3-5 дня после операции).

В качестве критериев назначения лимфотропной терапии выбраны наиболее значимые гнойно-септические показатели: внутриутробная инфекция (ВУИ), прокальцитонин, С-реактивный белок, лейкоцитарный индекс интоксикации Кальф-Калифа (ЛИИ), иммуноглобулин A (Ig А), превышение значений которых в 1,5 и выше от нормы доказывает необходимость назначения лимфотропной терапии. Показаниями для проведения лимфотропной терапии являлись осложнения после операции в виде вялотекущего перитонита с парезом кишечника (n=5) и формирующиеся послеоперационные инфильтраты в брюшной полости (n=3).

Таблица №1 Критерии назначения лимфотропной терапии при лечении НЭК у новорожденных Показатели Количественные значения показателей 1. Внутриутробная инфекция (ВУИ) 1 инфекция и более 2. Прокальцитонин» от 10 нг/мл 3. С - реактивный белок 8 мг/л и выше 4. ЛИИ 2 и выше 5. Ig A 1,0 г/л и выше

В процессе лечения проводили клинико-лабораторный и инструментальный контроль за состоянием больных, с последующим выполнением сравнительного анализа с данными пациентов, не получавших лимфотропного введения антибиотиков.

Полученные результаты доказывают, что при проведении комплексного лечения по предлагаемому способу состояние пациентов улучшалось динамичнее. В клинической картине явления перитонита и размеры инфильтрата уменьшались, общее состояние улучшалось.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

У новорожденного или ребенка младшего грудного возраста определяют тяжесть состояния, стадию процесса и назначают комплексную терапию. Назначают антибактериальную терапию с учетом тяжести состояния ребенка и стадии процесса, инфузионную, посиндромную и иммунозаместительную терапию, хирургическое лечение и послеоперационное ведение больного. Обычно назначают 2 антибиотика путем внутривенного введения, например: цефобид (100 мг/кг) 3 раза в сутки и амикацин 15 мг/кг) 2 раза в сутки в течение 7-10 дней. При отсутствии эффекта от выбранного лечения и/или ухудшении состояния больного проводят дополнительны исследования и определяют наличие внутриутробной инфекции, наличие и выраженность гнойно-септических показателей: прокальцитонина, С-реактивного белка, лейкоцитарного индекса интоксикации Кальф-Калифа и иммуноглобулина А. При наличии не менее одной внутриутробной инфекции и повышении показателей в 1,5 раза выше нормы и выше назначают лимфотропную терапию в виде разовой подкожной инъекции антибактериального препарата широкого спектра действия один раз в сутки в правую паховую область на 1 см выше пупартовой связки в течение 7 дней и два внутривенных введения антибактериального препарата. Таким образом, одно внутривенное введение антибиотика заменяют на лимфотропное. Разовую дозу препарата набирают в шприц и с помощью инсулиновой иглы (обеспечивает наиболее деликатное введение) в правой паховой области на 1 см выше пупартовой связки под углом 60 к поверхности кожи, подкожно вводят препарат, курсом 7-10 дней, потом проводят контроль гнойно-септических показателей в динамике. Второй антибиотик вводят по обычной схеме.

Пример конкретного исполнения дан в виде выписки из истории болезни.

Больной X., 13 сут. Ребенок от 3 беременности, 1 родов. Течение беременности неизвестно, возраст матери 22 года. Вес при рождении 2300 г., недоношенность 36 недель. Оценка по шкале Апгар 6 баллов. С учетом степени недоношенности и тяжести состояния для дальнейшего наблюдения и лечения ребенок переведен в отделение выхаживания недоношенных детей больницы №27.

В больнице отмечали тяжелое состояние. На 2-е сутки мальчик переведен на ИВЛ. Питание усваивал со 2-го по 11 день жизни. Было назначено лечение: антибактериальная терапия (цефотоксим 60 мг 2 раза в день в сочетании с метронидазолом, в/в), 10% раствор глюкозы, витамины группы С, В. Гемостатическую терапию (децинон, кальция глюконат, СЗП №2).

На 12 сутки жизни состояние ребенка ухудшилось, появилось общее беспокойство, по назогастральному зонду стало отходить застойное отделяемое. Живот умеренно вздут во всех отделах, мягкий, болезненный при глубокой пальпации. Аускультативно перистальтику не выслушивали.

В возрасте 13 суток из больницы №27 ребенка реанимационной бригадой доставили в отделение интенсивной терапии детской городской клинической больницы №1 с диагнозом: Подозрение на некротический энтероколит.

При осмотре в стационаре состояние очень тяжелое. Температура тела 36,6 С°. Кожные покровы бледно-розовые, чистые, сухие, умеренно выражен цианоз носогубного треугольника, акроцианоз. Отмечена неврологическая симптоматика: вялость, мышечная дистония, арефлексия. В легких дыхание поверхностное, проводится во всех отделах, выслушиваются влажные хрипы. Сатурация до 99%. Тоны сердца ритмичные, приглушены, шумы не выслушиваются. ЧД 46 в мин., ЧСС 140 в мин. А/Д 65/38 мм рт. ст. Живот вздут, умеренно напряженный во всех отделах, болезненный, перитонеальные симптомы сомнительные. Печень + 3 см от края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Перистальтика не выслушивается. По желудочному зонду отделяемого нет. Стул с примесью прожилок крови.

В экстренном порядке ребенку выполнили обзорную рентгенографию брюшной полости, на которой обнаружили расширенные петли кишечника, утолщение кишечной стенки, неравномерную пневматизацию кишечника.

В общем анализе крови лейкоцитов до 10,7×10⁹/л со сдвигом формулы влево (палочкоядерных нейтрофилов 30%). Наличие юных форм (миелоцитов - 8%, метамиелоцитов - 5%). С-реактивный белок до 210 мкмоль/л. Анизоцитоз, пойкилоцитоз. В анализе мочи следы белка до 0,03 г/л, лейкоциты 10-15 в п/зрения, наличие грибов рода Candid.

С помощью ПЦР диагностики подтвердили внутриутробную инфекцию (хламидиоз, уреоплазмоз).

В реанимационном отделении назначили предоперационную терапию, включающую в себя полное парентеральное питание, инфузионную программу, антибактериальную терапию (цефобид, амикацин в сочетании с метронидазолом). Посиндромное лечение (этамзилат, викасол, инфукол, 10% раствор глюкозы, калия хлорид, СЗП, реамберин, эритроцитарную массу, ацесоль, иммуноглобулин, инфезол).

При анализе количественных характеристик, предложенных гнойно-септических показателей, было отмечено: прокальцитонин - 10 нг/мл, С-реактивный белок - 13 мг/л, ЛИИ - 3, Ig A - 1,5 г/л, что указывало на необходимость применения лимфотропной терапии.

Основным моментом антибактериального лечения являлась замена одного в/венного введения раствора цефотаксим на подкожное лимфотропное введение, которое выполнялось следующим образом: в правую паховую область на 1 см выше пупартовой связки подкожно вводили разовую дозу цефотаксима (10 мг), разведенную на 2 мл 0,25% раствора новокаина. Курс лимфотропной терапии проводили в течение 7 дней.

В результате проводимого лечения получен значительный клинико-лабораторный эффект, выражающийся в улучшении состояния пациента и положительной стабилизации гнойно-септических показателей: прокальцитонин - 5,5 нг/мл, С-реактивный белок - 8 мг/л, ЛИИ - 2, Ig A - 0,6 г/л.

Показатели электролитного обмена: калий 4,1±0,3 ммоль/л, натрий 145±1,0 ммоль/л, кальций 2,3±0,6 ммоль/л.

Данные небелковых азотистых компонентов: креатинин 75,9±1,0 мкмоль/л, мочевина 5,0±0,8 ммоль/л, азот мочевины 4,6±1,7 ммоль/л, остаточный азот 13,0±2,5 ммоль/л.

Уровень белков крови: общий белок 64,0±0,3 мккатал/л, альбумин 38,0±0,4 мккатал/л.

Исследование ферментативной активности и пигментного обмена сыворотки крови выявили: аланинаминотрансфераза 1,5±0,3 мккатал/л, аспартатаминотрансфераза 0,85±0,5 мккатал/л, лактатдегидрогеназа 358,8±0,7 Е/л, билирубин общий 75,1±1,6 мкмоль/л, билирубин прямой 57,1±1,0 мкмоль/л.

На 18 сут начато кормление адаптированной смесью. В контрольных анализах крови и мочи - без патологии

В удовлетворительном состоянии на 25 сутки ребенка выписали домой.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста. Для этого проводят антибактериальную, инфузионную, посиндромную, иммунозаместительную терапии, хирургическое лечение с учетом тяжести состояния ребенка и стадии процесса. При этом дополнительно определяют наличие внутриутробной инфекции. Определяют наличие и выраженность гнойно-септических показателей: прокальцитонина, С-реактивного белка, лейкоцитарного индекса интоксикации Кальф-Калифа и иммуноглобулина А. При наличии не менее одной внутриутробной инфекции и повышении гнойно-септических показателей более чем в 1,5 раза выше нормы назначают лимфотропную терапию один раз в сутки в течение 7-10 дней в виде разовой подкожной инъекции антибактериального препарата широкого спектра действия в правую паховую область на 1 см выше пупартовой связки и два внутривенных введения другого антибиотика. Изобретение позволяет сократить лекарственную нагрузку на пациентов, снизить риск развития осложнений и уменьшить летальность у новорожденных и детей младшего грудного возраста. 1 табл., 1 пр.

Способ комплексного лечения некротического энтероколита у новорожденных и детей младшего грудного возраста, включающий антибактериальную, инфузионную, посиндромную, иммунозаместительную терапии, хирургическое лечение с учетом тяжести состояния ребенка и стадии процесса, отличающийся тем, что дополнительно определяют наличие внутриутробной инфекции, определяют наличие и выраженность гнойно-септических показателей: прокальцитонина, С-реактивного белка, лейкоцитарного индекса интоксикации Кальф-Калифа и иммуноглобулина А, и при наличии не менее одной внутриутробной инфекции и повышении гнойно-септических показателей более чем в 1,5 раза выше нормы назначают лимфотропную терапию один раз в сутки в течение 7-10 дней в виде разовой подкожной инъекции антибактериального препарата широкого спектра действия в правую паховую область на 1 см выше пупартовой связки и два внутривенных введения другого антибиотика.