ЗУБНАЯ ПАСТА, СОДЕРЖАЩАЯ БУФЕРНУЮ СМЕСЬ Российский патент 2014 года по МПК A61K8/66 A61Q11/00 A61P1/02 

Предпосылки создания изобретения

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии. С целью повышения очищающего, противомикробного и противовоспалительного действия, восстановления естественного уровня рН слюны и ротовой жидкости разработана зубная паста, содержащая: ферменты: папаин и лизоцим, тетракалия пирофосфат и буферную смесь, при изготовлении которой используются следующие ингредиенты: (карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид) или (кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин) или (д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат). Предлагаемая зубная паста позволяет нормализовать рН слюны и ротовой жидкости, сократить воспалительные явления и ускорить процессы регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях. Зубная паста обладает хорошими органолептическими свойствами: она белого цвета, с приятным запахом и хорошими вкусовыми свойствами.

2. Уровень техники

Композиции для полости рта, такие как зубные пасты, гели, эликсиры, бальзамы, ополаскиватели предназначены, главным образом, для удаления зубного налета и/или предупреждения его образования при регулярном использовании. Зубной налет представляет собой многокомпонентный, постоянно формирующийся биотоп полости рта, основу которого составляют практически все представители микрофлоры полости рта в конгломерате с протеинами и полисахаридами. В процессе образования зубного налета происходит выраженное изменение состава микрофлоры. В первой фазе длительностью 2-4 часа образуется ранний зубной налет с преобладанием аэробных и факультативно-анаэробных бактерий - стрептококки, стафилококки, нейссерии и лактобактерии. Общее содержание бактерий составляет не более 100-1000 в 1 г. Во второй фазе (4-5-е сутки) происходит сдвиг аэробной и факультативно-анаэробной микрофлоры в сторону анаэробных лептотрихий и фузобактерий. Общее содержание бактерий увеличивается до 1-10 млн. в 1 г. В третьей фазе (6-7-е сутки и далее) заканчивается формирование качественного состава зубного налета - резко снижается содержание аэробов и факультативных анаэробов и преобладают облигатные анаэробы (бактероиды, фузобактерий, вейлонеллы, актиномицеты, пептострептококки), выделяющие комплекс токсических веществ, вызывающих разрушение Ig А и Ig G, резкий сдвиг рН в кислую сторону, что приводит к прогрессированию микробной инвазии, развитию кариеса и заболеваний пародонта.

Из уровня техники известны различные лечебно-профилактические зубные пасты, используемые для профилактики воспалительных заболеваний пародонта, содержащие противовоспалительные и противомикробные компоненты, например экстракты лекарственных растений и витамины (Лечебно-профилактическая зубная паста «Silca Herb plus»® (Германия) и масло чайного дерева зубная паста «Natural whitening toothpaste with tea tree oil»® (США)). Однако данная паста обладает низкой очищающей способностью, поскольку не содержит компонентов, направленно растворяющих зубной налет.

Известна отбеливающая зубная паста Megasonex, содержащая гидро-ксиапатит и натуральный буферный раствор, в состав которого входит лимонная кислота. (http://wAvw.geosoft.ru/shop/otbelivanie-i-profilaktika/ultrazvukovaya-zubnaya-shetka-megasonex/group_1689/)

Известна зубная паста «Одри-Дент» для устранения и профилактики различных воспалительных процессов в полости рта, содержащая липосомы, антисептик - диоксидин, мочевину, экстракт маклеи, витамины С и Р. (http://liderm.audrie.ru/audrie/audrie_catalog/audrie_dentifrice/34-zubnaya-pasta-odri-dent.html)

Известно масло Озонид для лечения и профилактики заболеваний кожи и слизистой оболочки различной этиологии, содержащее масляный раствор озонидов ненасыщенных карбоновых кислот. (http://www.ozonomed.ru/uzi/masloozonid)

Известно озонированное оливковое масло для лечения и профилактики стоматитов. (http://www.medozons.ru/rus/products/maslo_otri.html)

Известна зубная паста Lacalut Brilliant White Menta®, удаляющая зубной налет за счет высокообразивных соединений.

Известна десенситизирующая паста Colgate® Sensitive Pro-RelieFM, содержащая аргинин и карбонат кальция для снижения чувствительности зубов. (http://www.colgateprofessional.ru/products/5938a27a02315210b27а0231521028016 e0aRCRD/specifics)

Известна зубная паста с фермент-содержащей композицией, где фермент выбран из группы протеиназ, включающей в себя папаин, разрушающий белковую основу зубного налета (Отбеливающая зубная паста «Rembrandt»® (США), а также паста, содержащая лизоцим, глюкозооксидазу, лактопероксидазу и лактоферрин (зубная паста «Biotene®» (Финляндия), которая применяется для лечения ксеростомии. Описанная зубная паста в процессе чистки зубов генерирует активные формы кислорода и способна влиять только на аэробные и факультативно-анаэробные бактерии.

Из RU 2407512 С1 известна зубная паста, содержащая ферменты папаин; декстраназу; альфа-амилазу; инвертазу или глюкоамилазу; глюкозооксидазу; лактопероксидазу; лизоцим или лактоферрин, для восстановления микрофлоры полости рта и профилактики воспалительных заболеваний пародонта.

Из RU 2333768 С2 известны фермент-содержащие композиции с цетилпиридинием хлоридом с улучшенными гигиеническими свойствами против зубного налета.

Из RU 2076706 известны противоопухолевые свойства пирролидон карбоксилата кальция.

Известен магния аскорбилфосфат - стабилизированная форма витамина С, обладающая антиоксидантным действием и способная стимулировать синтез коллагена, (http://forum.aromarti.mlshowthread.php?t=4450)

Известна мочевина (карбамид) - химическое соединение, диамид угольной кислоты. Белые кристаллы, растворимые в полярных растворителях (воде, этаноле, жидком аммиаке). Мочевина образует комплексы включения (клатраты) со многими соединениями, например с перекисью водорода CO(NH₂)₂-H₂O₂, используемое как удобная и безопасная форма «сухой» перекиси водорода (гидроперит). (http://ru.wikipedia.org/wiki/%CC%EE%F7%E5%E2%E8%ED%E0)

Известны увлажняющие и влагоудерживающие свойства пирролидон карбоксилата кальция. (http://aicma, com>produckts/Calcium Pidolate CAPGIP.pdf)

Известен адгезивный бальзам для десен Асепта®, содержащий хлоргексидина биглюконат - антисептик, эффективный против аэробных и факультативно-анаэробных бактерий и метронидазол - антибактериальный компонент, эффективный в отношении анаэробных бактерий и простейших.

Известна гелевая зубная паста Дентофам®, содержащая концентрат бактериофагов, селективная в отношении видов Streptococccus и Staphylococcus.

Известен Хитокси-20 (полиэтиленгликолевый эфир хитозана), который представляет собой водорастворимую форму хитозана. Хитозан - продукт омыления природного углеводсодержащего биополимера - хитина, который, наряду с целлюлозой является наиболее распространенным в природе органическим веществом. Использование хитозана в косметических композициях обусловлено его следующими свойствами:

- биосовместимость с клетками человека;

- регенерирующее действие на кожу;

- антибактериальное действие;

- противогрибковое действие;

- способность удерживать влагу.

Препарат Хитокси-20 представляет собой вязкую прозрачную жидкость светло-желтого цвета, без запаха, легко растворяющуюся в воде при любых значениях pH. Идеальная растворимость в воде позволяет использовать Хитокси-20 в качестве компонента в любом процентном соотношении. Консистенция этой формы хитозана может регулироваться (принимая форму, наиболее удобную для употребления в данном виде косметики). Препарат Хитокси-20 сохраняет все полезные свойства исходного хитозана и обладает новыми специфическими свойствами:

- выраженные гидратирующие свойства; образует вокруг себя «шубу» из молекул воды, включая прочносвязанную воду;

- способность образовывать полупроницаемые пленки, которые сохраняют кожу гидратированной, пропуская кислород, т.е. позволяют коже дышать;

- способность стабилизировать другие компоненты композиции, например, витамины.

(http://www.akvion.ru/catalog/skk/skkhitoksi.php)

Известен декспантенол, который относится к витаминам группы В и является производным пантотеновой кислоты. Играет важную роль в процессах ацетилирования и окисления, участвует в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, кортикостероидов, порфиринов. Оказывает выраженное влияние на образование и функцию эпителиальной ткани, обладает некоторой противовоспалительной активностью. (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/act_303.htm)

Известен аргинин (2-амино-5-гуанидинпентановая кислота) - алифатическая основная α-аминокислота. Оптически активна, существует в виде L-и D- изомеров. L-Аргинин входит в состав пептидов и белков, особенно высоко содержание аргинина в основных белках - гистонах и протаминах (до 85%). Аргинин является основной аминокислотой, несущей два основных центра: аминогруппу в α-положении и гуанидиновую в δ-положении. Гуанидиновая группа благодаря резонансной делокализации заряда при протонировании является сильно основной (рКа 12.48), находится в протонированной катионной форме при pH<10 и способна образовывать множественные водородные связи. В слабощелочных и нейтральных растворах аргинин образует цвиттер-ион. Высокая основность аргинина и, соответственно, способность образовывать ионные связи с фосфатными группами ДНК обуславливает образование нуклеопротеидов - комплексов гистон-ДНК хроматина и протамин-ДНК гетерохроматина сперматозоидов. (http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%90%25Dl%80%D0o/oB3%D0%B8%D0%BD%D0%B8%DO%BD)

Известен пролин (пирролидин-α-карбоновая кислота) - гетероциклическая аминокислота (точнее, иминокислота). Существует в двух оптически изомерных формах - L и D, а также в виде рацемата. L-пролин - одна из двадцати протеино-генных аминокислот. Считается, что пролин входит в состав всех белков всех организмов. Особенно богат пролином основной белок соединительной ткани - коллаген. Пролин содержит атом азота, соединенный с предыдущим аминокислотным остатком, аминокислотным радикалом и группой СН. Он очень резко изгибает пептидную цепь. В составе коллагена пролин при участии аскорбиновой кислоты окисляется в гидроксипролин. Чередующиеся остатки пролина и гидроксипролина способствуют созданию стабильной трехспиральной структуры коллагена, придающей молекуле прочность. (http://ru.wikipedia.org/wiki/%CF%F0%EE%EB%E8%ED)

Известна пищевая добавка «Лизит» на основе лизина, оказывающая иммуностимулирующее действие и применяемая при профилактике и комплексном лечении хронических вирусных инфекций, особенно при урогенитальных вирусных инфекциях и герпесе (Herpes simplex и Herpes zoster). (http://www.apollux.com/product-01.htm)

Известен лизин (2,6-диаминогексановая кислота) - алифатическая аминокислота с выраженными свойствами основания. Лизин - это незаменимая аминокислота, входящая в состав практически любых белков, необходима для роста, восстановления тканей, производства антител, гормонов, ферментов, альбуминов. Эта аминокислота оказывает противовирусное действие, особенно в отношении вирусов, вызывающих герпес и острые респираторные инфекции. (Найдено из Интернет: http://ru.wikipedia.org/wiki/%CB%E8%E7%E8%ED)

Известен L-лизина эсцинат, понижающий активность лизосомальных гидролаз, что предупреждает расщепление мукополисахаридов в стенках капилляров и в соединительной ткани, которая их окружает, и таким образом нормализует повышенную сосудисто-тканевую проницаемость и оказывает антиэкссудативное (противоотечное) и обезболивающее действие. (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/l-lysine-aescinat.htm)

Известен препарат Инфезол 40 в виде раствора для инфузий, содержащий лизин и используемый для стимуляции анаболических процессов парентерального питания. (http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/infesol-40.htm)

Из US 4357322 известно применение некоторых мурамиловых дипептидов для лечения воспаления.

Известен препарат «Лизоцим», выпускаемый в виде герметично укупоренных флаконах по 0,05; 0,1 и 0,15 г, оказывающий бактериолитическое действие и обладающий способностью стимулировать неспецифическую реактивность организма. Лизоцим катализирует реакцию гидролиза 1,4 - -связей между N-ацетилмурамовой кислотой и 2-ацетамидо-2-дезокси-Б-глюкозой (N-ацетилглюкозамин), содержащихся в мукополисахаридах, мукопептидах и хитине клеточных стенок бактерий, грибов и простейших, обладает ярко выраженным антимикробным (разрушает клеточные стенки большинства грам-положительных и некоторых грам-отрицательных бактерий), микостатическим (задерживает развитие микроскопических грибов), а также ранозаживляющим действием. (Найдено из Интернет: <URL:http://provizor.Org/node/l 1671)

Известен фермент папаин - растительный протеолитический фермент класса гидролаз, проявляющий широкую субстратную специфичность: катализирует гидролиз пептидных связей в белках и пептидах, а также гидролизует амиды, эфиры и тиоэфиры. (Найдено из Интернет:

<UPvL:http://slovari.yandex.ru/%D0%BF%D0%B0%D0%BF%D0%B0%D0%B8%D0%BD/%D0%91%D0%A 1%D0%AD/%D0%9F%D0%B0%D0%BF%D0%B0%D0%B8%D0%BD/)

Известна лечебно-профилактическая зубная паста N-ZIM Prebio, выпускаемая компанией Артлайф с 2009 года (Лечебно-профилактическая зубная паста N-ZIM Prebio. 02.08.2011, Найдено из Интернет: <URL: http://www.artlife-http://chel.ru/main/466-n-zim-prebio>), включает лизат лактобактерий, который повышает местный иммунитет, препятствуя тем самым размножению патогенных микроорганизмов в полости рта и сохранению полезной микрофлоры. Зубная паста N-ZIM Prebio содержит также фермент папаин, который эффективно расщепляет зубной налет без повреждения зубной эмали.

Согласно данным компании Артлайф зубная паста N-ZIM Prebio содержит: воду деминерализованную, сорбит, диоксид кремния, дикальций фосфат дигидрат, полиэтиленгликоль, натрий лауроилсаркозинат, натрий карбоксиметилцеллюлозу, ароматизатор, Д-пантенол, натрий лаурилсульфат, лизин, диоксид титана, папаин, натрий фтористый, аминофторид, аллантоин, сахарин, лизат лактобактерий, метилпарабен, пропилпарабен, стевиозид, экстракт алоэ; при этом массовая доля фторида составляет не менее 0,1%.

Заявленная зубная паста отличается от зубной пасты N-ZIM Prebio тем, что содержит (карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид) или (кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин) или (д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат), фермент лизоцим и тетракалия пирофосфат.

Из RU 2355420 и RU 2381021 известны композиции зубных паст, включающие ферменты, в частности лизоцим и папаин, а также тетракалия пирофосфат.

Заявленная зубная паста отличается от RU 2355420 и RU 2381021 тем, что содержит (карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид), или (кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин), или (д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат).

Композиции для полости рта, такие как зубные пасты, гели, эликсиры, ополаскиватели, для изготовления которых используют: ферменты: папаин, лизоцим; (карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид) или (кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин) или (д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат) не описаны.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить композицию для полости рта, состав исходных компонентов которой включает: ферменты: папаин, лизоцим; (карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид) или (кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин) или (д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат), которая может быть использована для гигиены полости рта, восстановления естественного уровня pH слюны и ротовой жидкости, увеличения содержание лизоцима слюны, лечения и профилактики воспалительных заболеваний пародонта, вызываемых кариесогенными микроорганизмами, такими как S. mutans, S. aureus и другие.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению неожиданно обнаружено, что введение в состав зубной пасты в качестве исходных компонентов: папаин, лизоцим; (карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид) или (кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин) или (д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат) способствует нормализации рН слюны и ротовой жидкости, сокращению воспалительных явлений и ускорению процессов регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях.

Описание предпочтительных воплощений

Карбамида озонид, кальция пирролидон карбоксилат, д-пантенол, натрия гидрокарбонат вводят в зубную пасту в концентрации от 0,001 до 5,0 мас.%, и, предпочтительно, от 0,01 до 5,0 мас.%; полиэтиленгликолевый эфир хитозана в концентрации от 0,001 до 2,0 мас.%; пролин, лизин, аргинин, магния аскорбилфосфат в концентрации 0,001 до 0,5 мас.%; калия дигидрофосфат и натрия гидроксид в концентрации 0,01 до 0,5 мас.%.

Ферменты, которые могут быть использованы при осуществлении на практике настоящего изобретения, представлены протеазами, гидролизующими белки и лизоцимом. В качестве протеолитических ферментов могут быть использованы растительные протеазы: папаин и бромелайн в концентрации от 0,01 до 5,0 мас.% и, предпочтительно, от 0,1 до 5,0 мас.%.

Лизоцим, полученный из яичного белка, с молекулярной массой примерно 15000 а.е.м. обладает противомикробным действием в отношении грамположительных бактерий и в меньшей степени грамотрицательных, гидролизуя фрагменты пептидогликановой стенки бактерий и может быть использован в концентрации от 0,01 до 5,0 мас.% и, предпочтительно, от 0,1 до 5,0 мас.%.

Зубная паста

При получении зубной пасты (карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид), или (кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин), или (д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат) и ферменты смешивают с основой зубной пасты и получают продукт, способствующий нормализации рН слюны и ротовой жидкости, сокращению воспалительных явлений и ускорению процессов регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях.

Основа для зубной пасты

Приемлемые наполнители, используемые для получения зубных пасту по настоящему изобретению, представлены гидрофильной фазой, состоящей из воды и увлажнителя, в качестве которого могут быть использованы пропиленгликоль, глицерин, сорбитол 70%, ПЭГ с молекулярной массой от 200 до 400 а.е.м. либо их смеси. Концентрация увлажнителя обычно составляет в сумме от 5 до 20,88 мас.% и, предпочтительно, от 5 до 20 мас.%. Вода, присутствующая в зубной пасте, будет составлять оставшееся от 100 мас.% количество, после расчета суммы масс.% всех компонентов пасты.

Из абразивов могут быть использованы абразивы на основе диоксида кремния со средним размером частиц от 5 до 20 мкм, например Сорбосил АС 35; АС 39; ТС 15 (Inneos Silicas), Zeodent 113: 163 (J.M. Huber) и другие, аналогичные по характеристикам. Другие используемые в зубных пастах абразивы представлены трикальцийфосфатом, дикальций фосфат дигидратом, силикатом алюминия. Концентрация абразива обычно составляет в сумме от 2 до 20 мас.% и, предпочтительно, от 2 до 20 мас.%.

Из загустителей могут быть использованы природные и синтетические гидроколлоиды, такие как карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, гидроксиэтилцеллюлоза, альгинат натрия, каррагенат натрия, ксантановая камедь под разными торговыми названиями. Концентрация загустителя обычно составляет в сумме от 0,05 до 5,0 мас.% и, предпочтительно, от 0,1 до 2,0 мас.%.

Из поверхностно-активных веществ могут быть использованы различные разрешенные к применению в средствах гигиены полости рта анионные, катионные и неионогенные поверхностно-активные вещества под разными торговыми названиями. Концентрация поверхностно-активного вещества обычно составляет в сумме от 0,1 до 2,0 мас.% и, предпочтительно, от 0,1 до 1,0 мас.%.

Из фторидов могут быть использованы натрия фторид, фторид олова, натрия монофторфосфат, аминофторид с концентрацией фторид-иона в диапазоне от 0,05 до 0,15 мас.% и, предпочтительно, от 0,1 до 0,15 мас.%.

Из фосфатов могут быть использованы тетрапирофосфаты натрия и/или калия, динатрия пирофосфат, полифосфат натрия с концентрацией в сумме от 0,5 до 5,0 мас.% и, предпочтительно, от 1,0 до 5,0 мас.%.

Из антибактериальных веществ могут быть использованы метил - и пропилпарабены или их соли с концентрацией в сумме от 0,15 до 0,4 мас.%, и предпочтительно от 0,2 до 0,3 мас.%.

Из ароматизаторов могут быть использованы любые разрешенные к применению вкусо-ароматические добавки с концентрацией в диапазоне от 0,05 до 1,5 мас.% и, предпочтительно, от 0,1 до 1,5 мас.%.

Другие компоненты, которые могут быть введены в состав зубной пасты, представлены десенсибилизаторами, отбеливающими добавками, красителями без оказания существенного воздействия на свойства и характеристики зубной пасты по данному изобретению.

Получение зубной пасты

Зубную пасту по данному изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие косметически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов рН, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения.

Примеры

В качестве воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс.%: 0,001-5,0 карбамида озонид, 0,01-0,5 калия дигидрофосфата, 0,01-0,5 натрия гидроксида, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00 проверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

В качестве еще одного воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс.%: 0,001-5,0 кальция пирролидон карбоксилата, 0,001-2,0 полиэтиленгликолевого эфира хитозана, 0,001-0,5 пролина, 0,001-0,5 лизина, 0,001-0,5 аргинина, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00 проверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфатв; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

В качестве еще одного воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс.%: 0,001-5,0 д-пантенола, 0,001-0,5 магния аскорбилфосфата, 0,001-5,0 натрия гидрокарбоната, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00 проверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, указанная выше, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Папаин 0,10-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,00 Карбамида озонид 0,001-5,00 Калия дигидрофосфат 0,01-0,50 Натрия гидроксид 0,01-0,50 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Натрий фторид 0,05-0,32 Лизоцим 0,1-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное

Активными ингредиентами заявленной зубной пасты являются: папаин, лизоцим, карбамида озонид, калия дигидрофосфат и натрия гидроксид; кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин; д-пантенол, магния аскорбилфосфат и натрия гидрокарбонат. Папаин гидролизует пептидные связи зубного налета, что приводит к его размягчению и облечению удаления во время чистки зубов.

Лизоцим, полученный из яичного белка, с молекулярной массой примерно 15000 а.е.м. является фактором неспецифического иммунитета, обладает противомикробным действием в отношении грамположительных бактерий и в меньшей степени грамотрицательных, гидролизуя фрагменты пептидогликановой стенки бактерий.

Карбамида озонид представляет собой клатрат карбамида с озонидами ненасыщенных карбоновых кислот, обладающий широким спектром антимикробной активности и способностью окислять продукты распада, образующиеся в процессе воспаления.

Калия дигидрофосфат в процессе приготовления зубной пасты частично взаимодействует с гидроксидом натрия, образуя фосфатный буфер из калия дигидрофосфата и калия гидрофосфата, что позволяет поддерживать уровень рН в нейтральной и слабощелочной области.

Магния аскорбил фосфат и Д-пантенол имеют слабощелочной рН и способствуют процессу регенерации поврежденных тканей.

Натрий гидрокарбонат имеет уровень pH около 8,0 и нейтрализует свободные кислоты, предотвращая сдвиг pH в кислую сторону.

Полиэтиленгликолевый эфир хитозана, пролин, лизин и аргинин обладают основными свойствами, нейтрализуют свободные кислоты, поддерживают уровень pH на постоянном уровне и способствуют регенерации тканей пародонта.

Таким образом, комплексное использование вышеуказанных активных компонентов приводит к следующему результату: модификация зубного налета с образованием легко удаляемых водорастворимых соединений, активация иммунной системы с целью противомикробной и защиты от воздействия патогенных микроорганизмов, поддержание постоянного физиологического уровня pHρ слюны и ротовой жидкости, ускорение регенерации тканей пародонта. Для приготовления зубной пасты используют субстанции: «Папаин», «Масло оливковое озонированное», «Лизоцим», «Хитокси-20», Д-пантенол, магния аскорбилфосфат, калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, аминокислоты: лизин, пролин, аргинин с содержанием основного вещества не менее 97%. Лиофильно высушенный порошок «Папаин» используется в медицине совместно с лизоцимом для лечения межпозвоночной грыжи в виде присыпок и примочек в стоматологии при гингивите и пародонтите и других воспалительных состояниях полости рта.

Дополнительным преимуществом указанной композиции является способность увеличивать содержание лизоцима в слюне и ротовой жидкости.

Предлагаемая зубная паста уменьшает образование налета на 60,00% и совершенно безвредна и безопасна при длительном применении.

Существенными отличиями предлагаемой зубной пасты являются следующие.

Заявленная зубная паста обладает стабильностью в отношении активности ферментов, входящих в ее состав, при длительном хранении, которая достигается путем иммобилизации ферментов на полимерных носителях, содержащихся в указанной композиции. В качестве указанных полимерных носителей могут быть использованы любые полимеры, способные связываться с ферментами с образованием комплексов фермент-носитель. Примерами таких полимерных носителей являются альгинат натрия (FMC) и натрий карбоксиметилцеллюлоза (Hercules).

Активность заявленной зубной пасты обусловлена активностью входящих в ее состав папаина, лизоцима, карбамида озонида, калия дигидрофосфата, натрия гидроксида; кальция пирролидон карбоксилата, полиэтиленгликолевого эфира хитозана, пролина, лизина и аргинина; д-пантенола, магния аскорбилфосфата и натрия гидрокарбоната. Обнаружено, что зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс.%: (0,001-5,0 карбамида озонид, 0,01-0,5 калия дигидрофосфата, 0,01-0,5 натрия гидроксида) или (0,001-5,0 кальция пирролидон карбоксилата, 0,001-2,0 полиэтиленгликолевого эфира хитозана, 0,001-0,5 пролина, 0,001-0,5 лизина, 0,001-0,5 аргинина) или (0,001-5,0 д-пантенола, 0,001-0,5 магния аскорбилфосфата, 0,001-5,0 натрия гидрокарбоната), 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00% поверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное, обладает стабильностью в отношении активности ферментов при ее длительном хранении, в то время как активность этих ферментов, приготовленных в виде раствора, быстро падает. Следовательно, заявленная композиция может быть использована для эффективной профилактики воспалительных заболеваний пародонта.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы легкой степени тяжести (рН=7,0), для изготовления которой используются папаин, лизоцим, карбамида озонид, калия дигидрофосфата, натрия гидроксида и другие косметически приемлемые носители или эксципиенты имеет следующий состав:

Папаин 0,01 Диоксид кремния 2,00 Сорбитол 70% 10,00 Карбамида озонид 0,001 Калия дигидрофосфат 0,15 Натрия гидроксид 0,20 Альгинат натрия 0,50 Полисорбат-20 0,10 Натрий фторид 0,05 Лизоцим 0,01 Тетракалия пирофосфат 0,50 Консервант 0,15 Ароматизатор 0,05 Вода деминерализованная остальное

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде последовательно растворяют все компоненты кроме альгината натрия, затем добавляют альгинат натрия и перемешивают до образования геля. Полученную зубную пасту перемешивают, вакуумируют и гомогенизируют.

ПРИМЕР 2

Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы средней степени тяжести (рН=7,5), для изготовления которой используются папаин, лизоцим, кальция пирролидон карбоксилат, полиэтиленгликолевый эфир хитозана (Хитокси-20), пролин, лизин, аргинин и другие косметически приемлемые носители или эксципиенты имеет следующий состав:

Папаин 5,00 Дикальций фосфат дигидрат 20,00 Глицерин 20,00 Кальция пирролидон карбоксилат 5,00 Хитокси 20 2,00 Пролин 0,50 Лизин 0,50 Аргинин 0,50 Натрий КМЦ 5,00 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 2,00 Натрий фторид 0,32 Лизоцим 5,00 Тетракалия пирофосфат 5,00 Консервант 0,40 Ароматизатор 1,50 Вода деминерализованная остальное

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде последовательно растворяют все компоненты, кроме натрий КМЦ и дикальций фосфат дигидрата, затем добавляют натрий КМЦ и дикальций фосфат дигидрат, перемешивают до образования геля. Полученную зубную пасту перемешивают, вакуумируют и гомогенизируют.

ПРИМЕР 3

Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы тяжелой степени тяжести (рН=8,0), для изготовления которой используются папаин, лизоцим, д-пантенол, магния аскорбилфосфат, натрия гидрокарбонат и другие косметически приемлемые носители или эксципиенты имеет следующий состав:

Папаин 5,00 Дикальций фосфат дигидрат 20,00 Глицерин 20,00 Д-пантенол 1,00 Магния аскорбилфосфат 0,50 Натрия гидрокарбонат 5,00 Натрий КМЦ 5,00 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 2,00 Натрий фторид 0,32 Лизоцим 5,00 Тетракалия пирофосфат 5,00 Консервант 0,40 Ароматизатор 1,50 Вода деминерализованная остальное

Оценка стабильности ферментов в зубной пасте

Поскольку главным недостатком ферментов является их нестабильность при длительном хранении готовых форм на их основе в течение срока годности, была проведена сравнительная оценка сохранения активности фермента папаина при хранении в виде раствора и в виде композиции для местного применения.

Активность папаина определяли по следующим методикам.

Для определения протеолитической активности папаина использовали модифицированный метод Кунитца. За одну протеолитическую единицу принимают такое количество фермента, при воздействии которого на субстрат казеин в течение 10 минут в стандартных условиях освобождается такое количество продуктов гидролиза, которое приводит к возрастанию оптической плотности при длине волны 280 нм на одну единицу.

Результаты приведены в следующей таблице.

Таблица 1 Исследуемые образцы Основные ингредиенты Стабильность при хранении 1 2 3 Паста №1 Согласно Примеру 1 Активность 96% для папаина в течение 1 года наблюдения Паста №2 Согласно Примеру 2 Активность 83% для папаина в течение 1 года наблюдения Раствор нативного фермента - Активность 10% для папаина в течение 7 суток

Как видно из представленной таблицы 1, введение ферментов в зубные пасты позволяет получить стабильные косметические композиции для местного применения при профилактике воспалительных заболеваний пародонта. Несмотря на то, что при введении ферментов в состав таких композиций происходит незначительная потеря ферментативной активности, при дальнейшем хранении в течение 1 года ферменты не изменяют своей активности благодаря фиксации лабильной структуры фермента полимером-носителем.

Антимикробную активность лизоцима определяли методом серийных разведений. В качестве питательной среды использовали мясопептонный бульон; в качестве тест-микроорганизмов - чистые культуры: Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Esherichia coli, Candida albicans. В каждую пробирку вносили односуточную культуру в количестве 1000 клеток/мл. Культуры клеток: Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Esherichia coli выращивали в пробирках на среде с мясопептонным бульоном при 37°С в течение суток, а культуру Candida albicans на агаризированной среле Сабуро при 24°С двое суток. Титрование начинали с концентрации 10 мг/мл (с разведения 1/10). В качестве контроля использовали пробирку, в которую вносилась только питательная среда и микроорганизм. Концентрацию в последней пробирке с отсутствием роста принимали за минимальную ингибирующую концентрацию. Для оценки бактерицидного действия из пробирок с отсутствием роста сделали пересев на чашки с мясопептонным бульоном. Чашки термостатировали при 37°С в течение суток. Бактерицидное действие отмечали в случае отсутствия роста на плотной питательной среде.

Таблица 2 Наименование ингредиента Staphylococcus aureus Bacillus cereus Esherichia coli Candida albicans МИК, мг/мл МЦК, мг/мл МИК, мг/мл МЦК, мг/мл МИК, мг/мл МЦК, мг/мл МИК, мг/мл МЦК, мг/мл Лизоцим 2 4 2 4 20 40 30 50 Карбамида озонид 0,2 0,4 0,2 0,4 2 4 3 5

Как видно из таблицы 2, оптимальная ингибирующая концентрация составляет: для лизоцима: 2 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli; 30 мг/мл - для Candida albicans; для карбамида озонида: 0,2 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli; 3 мг/мл - для Candida albicans; бактерицидная концентрация для лизоцима - 4 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus, Bacillus cereus; 40 мг/мл - для Escherichia coli; 50 мг/мл - для Candida albicans; для карбамида озонида - 0,4 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus, Bacillus cereus; 4 мг/мл - для Escherichia coli; 5 мг/мл - для Candida albicans.

Клинические испытания предлагаемой зубной пасты проводили в течение одного месяца на 30 добровольцах в возрасте 21-24 лет, клинически здоровых, без деформаций зубов и челюстей. Для определения очищающего действия пасты проводили контролируемую и неконтролируемую чистку зубов предлагаемой пастой. Контролируемую чистку зубов пробанты проводили согласно методике, предложенной в «Методических указаниях по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытаниям профилактических и лечебных зубных паст» (Москва-София, 1983), в течение 3 мин на 1-й, 7-й, 14-й, 21-й и 28-1 день. В остальные дни пробанты чистили зубы той же щеткой и пастой, утром и вечером, в домашних условиях без контроля. Перед контролируемой чисткой и после нее проводилось определение индекса гигиены по Грину-Вермиллиону: Количественная оценка проводилась по 4-х бальной системе:

- окрашивание всей поверхности коронки зуба оценивалось в 3 балла;

- окрашивание 2/3 поверхности коронки зуба оценивалось в 2 балла;

- окрашивание 1/3 поверхности коронки зуба оценивалось в 1 балл;

- отсутствие окрашивания поверхностей зубов оценивалось в 0 баллов.

Расчет показателей индекса гигиены по Грину-Вермиллиону проводился по формуле:

К_ср=К/n,

где

К_ср - усредненный цифровой показатель индекса гигиены у всех зубов, у которых проводилось определение показателей индекса;

К - общая сумма значений индекса у всех зубов, у которых проводилась оценка показателей;

n - число зубов, у которых проводилась оценка показателей.

Очищающая эффективность зубной пасты рассчитывалась по формуле: Очищающая эффективность=[(ИГ_до1 - ИГ_доХ) / ИГ_до1] × 100, где ИГ_до1 - показатель индекса гигиены полученный при первичном осмотре, до чистки зубов;

ИГ_доХ - показатель индекса гигиены полученный при последующем осмотре (7, 14, 21, 28 дни осмотра), до чистки зубов.

Редукция зубного налета при однократной чистке зубов определялась по формуле, при каждой контролируемой чистке зубов:

Редукция=[(ИГ_доХ - ИГ_послеХ) / ИГ_доХ] × 100,

где

ИГ_доХ - показатель индекса гигиены полученный при осмотре перед началом контролируемой чистки зубов (1, 7, 14, 21, 28 дни);

ИГ_послеХ - показатель индекса гигиены полученный при осмотре после проведения контролируемой чистки зубов (1, 7, 14, 21, 28 дни).

Из табл.3, 4 и 5 видно, что предлагаемая зубная паста обладает повышенной очищающей способностью, а следовательно, и противокариесным эффектом за счет более выраженного удаления зубных отложений и обеспечивает удаление 60,00% зубного налета.

Для определения противовоспалительных свойств предлагаемой зубной пасты все пробанты (те же 30 человек) проводили контролируемую чистку зубов в течение одного месяца.

Противовоспалительное действие пасты оценивалось по изменению состояния прикрепленной к зубам десны с помощью индекса РМА по формуле:

Индекс РМА=[Сумма показателей /(3 × число зубов)] × 100, где Р - воспаление десневого сосочка, которое оценивается в 1 балл; М - воспаление десневого края, которое оценивается в 2 балла; А - воспаление прикрепленной десны альвеолярного отростка, которое оценивается в 3 балла.

Оценка противовоспалительного действия зубной пасты проводилась на основании анализа динамики индекса РМА, который определяли при повторных осмотрах на 1-й, 7-й, 14-й, 21-й и 28-й дни. Противовоспалительная эффективность рассчитывалась по формуле:

Противовоспалительная эффективность=[(PMA₁-РМА_Х) / PMA₁] × 100,

где

PMA₁ - показатель индекса РМА, полученный при первичном осмотре в 1-й день исследования;

РМА_Х - показатель индекса РМА, полученный при последующем осмотре (7, 14, 21 и 28 дни).

Данные приведены в табл.6 и 7. Из них наглядно видно, что после использования данной пасты состояние тканей пародонта значительно улучшалось: у 100% пробантов исчезали явления катарального гингивита, а индекс РМА снижался с 48,2 до 6,1, что соответствовало 87,34% противовоспалительной эффективности данной пасты.

Оценка кровоостанавливающего действия проводилась по индексу кровоточивости Кечке:

I степень - редко, оценивается в 2 балла;

II степень - во время чистки зубов, оценивается в 4 балла;

III степень - во время еды и самопроизвольно, оценивается в 8 баллов. Кровоостанавливающая эффективность определялась по формуле:

Кровоостанавливающая эффективность=[(ИК₁-ИК_Х) / HK₁] × 100, где ИК₁ - индекс кровоточивости в начале исследования; ИКХ - индекс кровоточивости в конце эксперимента.

Данные приведены в табл.8 и 9. Из них видно, что после использования данной пасты состояние тканей пародонта улучшается, и кровоточивость десен снижается с 2,6 до 0,6 баллов, что соответствует 76,92% кровоостанавливающей эффективности данной пасты.

Таким образом, предлагаемая зубная паста обладает более высоким очищающим (60,00% очищающая эффективность), противовоспалительным (87,34% противовоспалительный эффект) и кровоостанавливающим (76,92% кровоостанавливающая эффективность) эффектом.

Таблица 3 Состояние OHI-S Green-Vermillion 1-й день 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день До чистки 2,5 2,1 1,7 1,12 1,00 После чистки 1,3 1,1 1,0 0,82 0,78          

Таблица 4 Редукция зубного налета при однократном использовании зубной пасты 1-й день 7-й день 14-й день 21-й день 28-1 день 48,00% 47,6% 41,17% 33,92% 22,0%

Таблица 5 Очищающая эффективность пасты (по сравнению с 1-м днем) 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день 16,00% 32,00% 55,20% 60,00%

Таблица 6 Индекс РМА 1-й день 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день 48,2% 27,4% 15,7% 10,08% 6,1%

Таблица 7 Противовоспалительная эффективность 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день 43,15% 67,42% 79,08% 87,34%

Таблица 8 Индекс кровоточивости по Кечке 1-й день 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день 2,6 2,0 1,8 1,3 0,6

Таблица 9 Кровоостанавливающая эффективность 7-й день 14-й день 21-й день 28-й день 23,07% 30,71% 50,00% 76,92%

Определение pH среды ротовой полости

Определяли pH усредненной пробы слюны и ротовой жидкости до и после использования зубных паст из ПРИМЕРОВ 1-3. Перед применением зубных паст полость рта обрабатывали 10% раствором глюкозы. Результаты приведены в таблице 10.

Таблица 10 pH полости рта до обработки 10% раствором глюкозы После обработки полости рта 10% раствором глюкозы После применения пасты из ПРИМЕРА 1 После применения пасты из ПРИМЕРА 2 После применения пасты из ПРИМЕРА 3 Время
(мин) pH Время (мин) pH Время (мин) pH Время (мин) pH 6,8 5 4,5 5 7,2 5 7,5 5 8,0 6,8 10 5,0 10 7,2 10 7,5 10 8,0 6,8 15 5,5 15 7,2 15 7,5 15 8,0 6,8 20 6,0 20 7,2 20 7,5 20 8,0 6,8 25 6,5 25 7,2 25 7,5 25 8,0 6,8 30 6,9 30 7,2 30 7,5 30 8,0

Как видно из таблицы 10, применение зубных паст из ПРИМЕРОВ 1-3 стабилизирует pH среды ротовой полости до заданного уровня.

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой зубную пасту для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы, состав исходных компонентов которой включает: (0,001-5,0 карбамида озонида, 0,01-0,5 калия дигидрофосфата, 0,01-0,5 натрия гидроксида) или (0,001-5,0 кальция пирролидон карбоксилата, 0,001-2,0 полиэтиленгликолевого эфира хитозана, 0,001-0,5 пролина, 0,001-0,5 лизина, 0,001-0,5 аргинина) или (0,001-5,0 д-пантенола, 0,001-0,5 магния аскорбилфосфата, 0,001-5,0 натрия гидрокарбоната), 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00% поверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное. Изобретение обеспечивает нормализацию pH слюны и ротовой жидкости, сокращение воспалительных явлений и ускорение процессов регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях. 3 з.п. ф-лы, 10 табл., 3 пр.

1. Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы, состав исходных компонентов которой включает: (0,001-5,0 карбамида озонид, 0,01-0,5 калия дигидрофосфата, 0,01-0,5 натрия гидроксида) или (0,001-5,0 кальция пирролидон карбоксилата, 0,001-2,0 полиэтиленгликолевого эфира хитозана, 0,001-0,5 пролина, 0,001-0,5 лизина, 0,001-0,5 аргинина) или (0,001-5,0 д-пантенола, 0,001-0,5 магния аскорбилфосфата, 0,001-5,0 натрия гидрокарбоната), 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00% поверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

2. Зубная паста по п.1, отличающаяся тем, что для ее изготовления используют следующие компоненты, масс.%:
Папаин 0,10-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,00 Карбамида озонид 0,001-5,00 Калия дигидрофосфат 0,01-0,50 Натрия гидроксид 0,01-0,50 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Натрий фторид 0,05-0,32 Лизоцим 0,1-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное

3. Зубная паста по п.1, отличающаяся тем, что для ее изготовления используют следующие компоненты, масс.%:
Папаин 0,10-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,00 Кальция пирролидон карбоксилат 0,001-5,00 Полиэтиленгликолеваый эфир хитозана 0,001-2,00 Пролин 0,001-0,50 Лизин 0,001-0,50 Аргинин 0,001-0,50 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Натрий фторид 0,05-0,32 Лизоцим 0,1-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное

4. Зубная паста по п.1, отличающаяся тем, что для ее изготовления используют следующие компоненты, масс.%:
Папаин 0,10-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,00 Д-пантенол 0,001-5,00 Магния аскорбилфосфат 0,001-0,50 Натрия гидрокарбонат 0,001-5,00 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Натрий фторид 0,05-0,32 Лизоцим 0,1-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное