ЗУБНАЯ ПАСТА, СОДЕРЖАЩАЯ СТИМУЛЯТОРЫ РЕГЕНЕРАЦИИ Российский патент 2014 года по МПК A61K8/18 A61K8/21 A61K8/24 A61K8/36 A61K8/58 A61K8/66 A61K8/73 A61Q11/00 A61P1/02 

Предпосылки создания изобретения

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии. С целью повышения очищающего, противомикробного, противовоспалительного и регенерирующего действия разработана зубная паста, состав исходных компонентов которой включает: ферменты: папаин, лизоцим, гиалуронидазу и стимуляторы регенерации тканей: гиалуроновую кислоту или сукральфат, или натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты. Предлагаемая зубная паста позволяет сократить воспалительные явления и ускорить процессы регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях. Зубная паста обладает хорошими органолептическими свойствами: она белого цвета, с приятным запахом и хорошими вкусовыми свойствами.

Уровень техники

Композиции для полости рта, такие как зубные пасты, гели, эликсиры, бальзамы, ополаскиватели, предназначены, главным образом, для удаления зубного налета и/или предупреждения его образования при регулярном использовании. Зубной налет представляет собой многокомпонентный, постоянно формирующийся биотоп полости рта, основу которого составляют практически все представители микрофлоры полости рта в конгломерате с протеинами и полисахаридами. В процессе образования зубного налета происходит выраженное изменение состава микрофлоры. В первой фазе длительностью 2-4 часа образуется ранний зубной налет с преобладанием аэробных и факультативно-анаэробных бактерий - стрептококки, стафилококки, нейссерии и лактобактерии. Общее содержание бактерий составляет не более 100-1000 в 1 г. Во второй фазе (4-5-е сутки) происходит сдвиг аэробной и факультативно-анаэробной микрофлоры в сторону анаэробных лептотрихий и фузобактерий. Общее содержание бактерий увеличивается до 1-10 млн в 1 г. В третьей фазе (6-7-е сутки и далее) заканчивается формирование качественного состава зубного налета - резко снижается содержание аэробов и факультативных анаэробов и преобладают облигатные анаэробы (бактероиды, фузобактерии, вейлонеллы, актиномицеты, пептострептококки), выделяющие комплекс токсических веществ, вызывающих разрушение Ig A и Ig G, резкий сдвиг pH в кислую сторону, что приводит к прогрессированию микробной инвазии, развитию кариеса и заболеваний пародонта.

В ряде случаев при вялотекущих воспалительных и дистрофических процессах в пародонте на фоне снижения иммунологической реактивности организма и неспецифических факторов защиты целесообразно применение стимулирующих средств, которые могут быть включены в состав зубных паст.

Комплекс лечебно-профилактических мероприятий с использованием зубных паст, содержащих стимуляторы регенерации тканей, следует проводить в период ремиссии, после устранения острых воспалительных явлений.

Известен препарат Ацемин, содержащий натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты. Особенность действия ацемина заключается в уменьшении экссудации, ускорении очищения раны от гнойно-некротических масс, а также эпителизации и регенерации тканей. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., - М.: Новая Волна, 2006. - c. 715).

Известен препарат Сукральфат, содержащий основную алюминиевую соль октасульфата сахарозы. Препарат оказывает антацидное, адсорбирующее, обволакивающее и цитопротекторное действие. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2006. - c. 323).

Известен препарат Гиалган Фидия, используемый в качестве стимулятора репаративных процессов и представляющий собой стерильный, апирогенный, вязкий буферный водный раствор фракции натриевой соли гиалуроной кислоты высокой степени очистки с молекулярной массой от 500 до 730 кД. Гиалуроновая кислота - необходимый компонент экстрацеллюлярного матрикса, присутствует в высоких концентрациях в составе суставного хряща и синовиальной жидкости. Эндогенная гиалуроновая кислота обеспечивает вязкость и эластичность синовиальной жидкости, а также она необходима для формирования протеогликанов в суставном хряще. При остеоартрозе отмечаются дефицит и качественные изменения гиалуроновой кислоты в составе синовиальной жидкости и хряща. Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты на фоне дегенеративных изменений поверхности синовиального хряща и патологии синовиальной жидкости приводит к улучшению функционального состояния сустава - (http://www.wiki-meds.ru/lekarstvennie-preparati/gialgan-fidiya-552.htm).

Известен Хитокси-20 (полиэтиленгликолевый эфир хитозана), который представляет собой водорастворимую форму хитозана. Хитозан - продукт омыления природного углеводсодержащего биополимера - хитина, который наряду с целлюлозой, является наиболее распространенным в природе органическим веществом. Использование хитозана в косметических композициях обусловлено его следующими свойствами:

- биосовместимость с клетками человека;

- регенерирующее действие на кожу;

- антибактериальное действие;

- противогрибковое действие;

- способность удерживать влагу.

Препарат Хитокси-20 представляет собой вязкую прозрачную жидкость светло-желтого цвета, без запаха, легко растворяющуюся в воде при любых значениях pH. Идеальная растворимость в воде позволяет использовать Хитокси-20 в качестве компонента в любом процентном соотношении. Консистенция этой формы хитозана может регулироваться (принимая форму, наиболее удобную для употребления в данном виде косметики). Препарат Хитокси-20 сохраняет все полезные свойства исходного хитозана и обладает новыми специфическими свойствами:

- выраженные гидратирующие свойства; образует вокруг себя «шубу» из молекул воды, включая прочносвязанную воду;

- способность образовывать полупроницаемые пленки, которые сохраняют кожу гидратированной, пропуская кислород, т.е. позволяют коже дышать;

- способность стабилизировать другие компоненты композиции, например витамины -

(http://www.akvion.ru/catalog/skk/skkhitoksi.php).

Известен препарат Лизоцим, выпускаемый в виде герметично укупоренных флаконах по 0,05; 0,1 и 0,15 г, оказывающий бактериолитическое действие и обладающий способностью стимулировать неспецифическую реактивность организма. Лизоцим катализирует реакцию гидролиза 1,4 - связей между N-ацетилмурамовой кислотой и 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозой (N-ацетилглюкозамин), содержащихся в мукополисахаридах, мукопептидах и хитине клеточных стенок бактерий, грибов и простейших, обладает ярко выраженным антимикробным (разрушает клеточные стенки большинства грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий), микостатическим (задерживает развитие микроскопических грибов), а также ранозаживляющим действием (Найдено в Интернете: <URL:http://provizor.org/node/11671).

Известен препарат Лидаза, содержащий фермент гиалуронидазу - фермент, специфическим субстратом которого является гиалуроновая кислота. Последняя представляет собой мукополисахарид, имеющий в своем составе ацетилглюкозамин и глюкуроновую кислоту. Гиалуроновая кислота обладает высокой вязкостью; ее биологическое значение заключается главным образом в том, что она является цементирующим веществом соединительной ткани. Гиалуронидаза («фактор распространения»), содержащаяся в разных тканях организма, вызывает распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина и глюкуроновой кислоты и тем самым уменьшает ее вязкость, увеличивает проницаемость тканей и облегчает движение жидкостей в межтканевых пространствах. Действие гиалуронидазы носит обратимый характер. При снижении ее концентрации вязкость гиалуроновой кислоты восстанавливается. Таким образом, гиалуронидаза может применяться для временного уменьшения вязкости гиалуроновой кислоты. Соотношением системы «гиалуроновая кислота - гиалуронидаза» в значительной степени регулируется проницаемость тканей. Лидазу применяют для ускорения всасывания лекарственных средств. Лечебное действие проявляется размягчением рубцов, улучшением подвижности суставов, устранением или уменьшением контрактур, рассасыванием гематом. (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд. - М.: Новая Волна, 2006. - c. 660).

Известен фермент папаин - растительный протеолитический фермент класса гидролаз, проявляющий широкую субстратную специфичность: катализирует гидролиз пептидных связей в белках и пептидах, а также гидролизует амиды, эфиры и тиоэфиры. Лиофильно высушенный порошок «Папаин» используется в медицине совместно с лизоцимом для лечения межпозвоночной грыжи, в виде присыпок и примочек в стоматологии при гингивите и пародонтите, и других воспалительных состояниях полости рта. (Найдено в Интернете:

<URL:http://slovari.yandex.ru/%D0%BF%D0%B0%D0%BF%D0%B0%D0%B8%D0%BD/%D0%91%D0%A1%D0%AD/%D0%9F%D0%B0%D0%BF%D0%B0%D0%B8%D0%BD/).

Из уровня техники известны различные лечебно-профилактические зубные пасты, используемые для профилактики воспалительных заболеваний пародонта, содержащие противовоспалительные и противомикробные компоненты, например экстракты лекарственных растений и витамины (Лечебно-профилактическая зубная паста «Silca Herb plus»® (Германия) и масло чайного дерева зубная паста «Natural whitening toothpaste with tea tree oil»® (США). Однако данная паста обладает низкой очищающей способностью, поскольку не содержит компонентов, направленно растворяющих зубной налет.

Известна зубная паста Одри-Дент для устранения и профилактики различных воспалительных процессов в полости рта, содержащая липосомы, антисептик - диоксидин, мочевину, экстракт маклеи, витамины C и P. (http://liderm.audrie.ru/audrie/audrie_catalog/audrie_dentifrice/34-zubnaya-pasta-odri-dent.html).

Известна зубная паста Lacalut Brilliant White Menta®, удаляющая зубной налет за счет высокоабразивных соединений.

Известна десенситизирующая паста Colgate® Sensitive Pro-Relief™, содержащая аргинин и карбонат кальция для снижения чувствительности зубов. (http://www.colgateprofessional.ru/products/5938a27a02315210b27a0231521028016e0aRCRD/specifics).

Известна зубная паста с фермент-содержащей композицией, где фермент выбран из группы протеиназ, включающей в себя папаин, разрушающий белковую основу зубного налета (Отбеливающая зубная паста Rembrandt® (США), а также паста, содержащая лизоцим, глюкозооксидазу, лактопероксидазу и лактоферрин (зубная паста Biotene® (Финляндия), которая применяется для лечения ксеростомии. Описанная зубная паста в процессе чистки зубов генерирует активные формы кислорода и способна влиять только на аэробные и факультативно-анаэробные бактерии.

Из RU 2452508 известен способ стимуляции заживления кожных ран, включающий введение пептида Gly-His-Lys, харктеризующийся тем, что используют комбинацию пептидов Gly-His-Lys и тимогена парентерально в эквимолярных разовых дозах по 0,5 мкг/кг массы тела один раз в сутки, в течение десяти дней.

Из RU 2407512 C1 известна зубная паста, содержащая ферменты: папаин, декстраназу, альфа-амилазу, инвертазу или глюкоамилазу, глюкозооксидазу, лактопероксидазу, лизоцим или лактоферрин, для восстановления микрофлоры полости рта и профилактики воспалительных заболеваний пародонта.

Из RU 2333768 C2 известны фермент-содержащие композиции с цетилпиридинием хлоридом с улучшенными гигиеническими свойствами против зубного налета.

Известен адгезивный бальзам для десен Асепта®, содержащий хлоргексидина биглюконат - антисептик, эффективный против аэробных и факультативно-анаэробных бактерий и метронидазол - антибактериальный компонент, эффективный в отношении анаэробных бактерий и простейших.

Известна гелевая зубная паста Дентофам®, содержащая концентрат бактериофагов, селективная в отношении видов Streptococccus и Staphylococcus.

Известна лечебно-профилактическая зубная паста N-ZIM Prebio, выпускаемая компанией Артлайф с 2009 года (Лечебно-профилактическая зубная паста N-ZIM Prebio. 02.08.2011, Найдено в Интернете: <URL:http://www.artlife-chel.ru/main/466-n-zim-prebio>), включает лизат лактобактерий, который повышает местный иммунитет, препятствуя тем самым размножению патогенных микроорганизмов в полости рта и сохранению полезной микрофлоры. Зубная паста N-ZIM Prebio содержит также фермент папаин, который эффективно расщепляет зубной налет без повреждения зубной эмали.

Согласно данным компании Артлайф, зубная паста N-ZIM Prebio содержит:

воду деминерализованную, сорбит, диоксид кремния, дикальций фосфат дигидрат, полиэтиленгликоль, натрий лауроилсаркозинат, натрий карбоксиметилцеллюлозу, ароматизатор, Д-пантенол, натрий лаурилсульфат, лизин, диоксид титана, папаин, натрий фтористый, аминофторид, аллантоин, сахарин, лизат лактобактерий, метилпарабен, пропилпарабен, стевиозид, экстракт алоэ; при этом массовая доля фторида составляет не менее 0,1%.

Из RU 2355420 и RU 2381021 известны композиции зубных паст, включающие ферменты, в частности лидазу, лизоцим и папаин, а также тетракалия пирофосфат.

Заявленная зубная паста отличается от RU 2355420 и RU 2381021 тем, что содержит стимуляторы регенерации тканей: гиалуроновую кислоту или сукральфат, или натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты.

Композиции для полости рта, такие как зубные пасты, гели, эликсиры, ополаскиватели, для изготовления которых используют ферменты: папаин, лизоцим, гиалуронидазу и стимуляторы регенерации тканей: гиалуроновую кислоту или сукральфат или натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты, не описаны.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить композицию для полости рта, состав исходных компонентов которой включает: ферменты: папаин, лизоцим, гиалуронидазу и стимуляторы регенерации тканей: гиалуроновую кислоту или сукральфат, или натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты, которая может быть использована для гигиены полости рта, восстановления естественного уровня pH, сокращения воспалительных явлений и ускорения процессов регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению неожиданно обнаружено, что введение в состав зубной пасты в качестве исходных компонентов: ферментов: папаин, лизоцим, гиалуронидазу и стимуляторы регенерации тканей: гиалуроновую кислоту или сукральфат или натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты способствует нормализации естественного уровня pH, сокращению воспалительных явлений и ускорению процессов регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях.

Описание предпочтительных воплощений

Папаин, лизоцим и гиалуронидазу вводят в зубную пасту в концентрации от 0,001 до 5,0 мас. %, и предпочтительно от 0,01 до 5,0 мас. %; сукральфат или натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты в концентрации от 0,001 до 5,0 мас. %.

Ферменты, которые могут быть использованы при осуществлении на практике настоящего изобретения, представлены протеазами, гидролизующими белки, гиалуронидазой и лизоцимом. В качестве протеолитических ферментов могут быть использованы растительные протеазы: химопсин, фицин, папаин и бромелайн в концентрации от 0,01 до 5,0 мас. % и предпочтительно от 0,1 до 5,0 мас. %.

Лизоцим, полученный из яичного белка, с молекулярной массой примерно 15000 а.е.м. обладает противомикробным действием в отношении грамположительных бактерий и в меньшей степени грамотрицательных, гидролизуя фрагменты пептидогликановой стенки бактерий, и может быть использован в концентрации от 0,01 до 5,0 мас. % и предпочтительно от 0,1 до 5,0 мас. %.

Гиалуронидаза может быть использована в концентрации от 0,01 до 5,0 мас. % и предпочтительно от 0,1 до 5,0 мас. %.

Зубная паста

При получении зубной пасты стимуляторы регенерации тканей:

гиалуроновую кислоту или сукральфат, или натриевую соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты и ферменты смешивают с основой зубной пасты и получают продукт, способствующий нормализации естественного уровня pH, сокращению воспалительных явлений и ускорению процессов регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях.

Основа для зубной пасты

Приемлемые наполнители, используемые для получения зубных пасту по настоящему изобретению, представлены гидрофильной фазой, состоящей из воды и увлажнителя, в качестве которого могут быть использованы пропиленгликоль, глицерин, сорбитол 70%, ПЭГ с молекулярной массой от 200 до 400 а.е.м., либо их смеси. Концентрация увлажнителя обычно составляет в сумме от 5 до 20,88 мас. %. Вода, присутствующая в зубной пасте, будет составлять оставшееся от 100 мас. % количество, после расчета суммы масс.% всех компонентов пасты.

Из абразивов могут быть использованы абразивы на основе диоксида кремния со средним размером частиц от 5 до 20 мкм, например Сорбосил АС 35; АС 39; ТС 15 (Inneos Silicas), Zeodent 113: 163 (J.M. Huber) и другие аналогичные по характеристикам. Другие, используемые в зубных пастах абразивы, представлены трикальцийфосфатом, дикальцийфосфат дигидратом, силикатом алюминия. Концентрация абразива обычно составляет в сумме от 2 до 20 мас. % и предпочтительно от 2 до 20 мас. %.

Из загустителей могут быть использованы природные и синтетические гидроколлоиды, такие как карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, гидроксиэтилцеллюлоза, альгинат натрия, каррагинат натрия, ксантановая камедь под разными торговыми названиями. Концентрация загустителя обычно составляет в сумме от 0,05 до 5,0 мас. %, и предпочтительно, от 0,1 до 2,0 мас. %.

Из поверхностно-активных веществ могут быть использованы различные разрешенные к применению в средствах гигиены полости рта анионные, катионные и неионогенные поверхностно-активные вещества под разными торговыми названиями. Концентрация поверхностно-активного вещества обычно составляет в сумме от 0,1 до 2,0 мас. % и предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас. %.

Из фторидов могут быть использованы натрия фторид, фторид олова, натрия монофторфосфат, аминофторид с концентрацией фторид-иона в диапазоне от 0,1 до 0,15 мас. %.

Из фосфатов могут быть использованы тетрапирофосфаты натрия и/или калия, динатрия пирофосфат, полифосфат натрия с концентрацией в сумме от 0,5 до 5,0 мас. % и предпочтительно от 1,0 до 5,0 мас. %.

Из антибактериальных веществ могут быть использованы метил - и пропилпарабены или их соли с концентрацией в сумме от 0,15 до 0,4 мас. % и предпочтительно от 0,2 до 0,3 мас. %; хлоргексидина биглюконат в концентрации от 0,05 до 0,2 мас. %.

Из ароматизаторов могут быть использованы любые разрешенные к применению вкусоароматические добавки с концентрацией в диапазоне от 0,05 до 1,5 мас. % и предпочтительно от 0,1 до 1,5 мас. %.

Другие компоненты, которые могут быть введены в состав зубной пасты, представлены десенсибилизаторами, отбеливающими добавками, красителями без оказания существенного воздействия на свойства и характеристики зубной пасты по данному изобретению.

Получение зубной пасты

Зубную пасту по данному изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие косметически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов рН, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения.

Примеры

В качестве воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс. %: 0,001-5,0 сукральфата, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 0,01-5,0 гиалуронидазы; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00 проверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

В качестве еще одного воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс. %: 0,001-5,0 натриевой соли ε-ацетиламинокапроновой кислоты, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 0,01-5,0 гиалуронидазы; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00 проверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

В качестве еще одного воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс. %: 0,001-5,0 гиалуроновой кислоты, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 0,01-5,0 гиалуронидазы; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00 проверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена зубная паста, указанная выше, при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Папаин 0,1-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,00 Сукральфат 0,001-5,00 Гиалуронидаза 0,1-5,00 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Натрий фторид 0,10-0,32 Лизоцим 0,1-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное

Активными ингредиентами заявленной зубной пасты являются: папаин, лизоцим, гиалуронидаза, стимуляторы регенерации тканей: гиалуроновая кислота или сукральфат или натриевая соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты.

Папаин гидролизует пептидные связи зубного налета, что приводит к его размягчению и облечению удаления во время чистки зубов.

Лизоцим, полученный из яичного белка, с молекулярной массой примерно 15000 а.е.м. является фактором неспецифического иммунитета, обладает противомикробным действием в отношении грамположительных бактерий и в меньшей степени грамотрицательных, гидролизуя фрагменты пептидогликановой стенки бактерий.

Гиалуронидаза расщепляет в составе зубной пасты гиалуроновую кислоту и/или улучшает проникновение в ткани других активных компонентов пасты.

Натриевая соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты уменьшает экссудацию, ускоряет очищение тканей от некротических масс и их эпителизацию и регенерацию.

Сукральфат нейтрализует кислые компоненты гнойно-некротических масс и распадается на алюминий, денатурирующий белки слизи и сульфат сахарозы, который соединяясь с денатурированным белком, образует на поверхности слизистой оболочки защитную пленку.

Таким образом, комплексное использование вышеуказанных активных компонентов приводит к следующему результату: модификация зубного налета с образованием легко удаляемых водорастворимых соединений, активация иммунной системы с целью противомикробной и защиты от воздействия патогенных микроорганизмов, нормализации естественного уровня pH, ускорение регенерации тканей пародонта. Для приготовления зубной пасты используют субстанции: «Папаин», «Гиалуронидаза», «Лизоцим», «Гиалуроновая кислота любой вязкости и молекулярной массы», «Сукральфат», «Натриевая соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты с содержанием основного вещества не менее 97%».

Дополнительным преимуществом указанной композиции является способность увеличивать содержание лизоцима в слюне и ротовой жидкости.

Предлагаемая зубная паста уменьшает образование налета на 62,96% и совершенно безвредна и безопасна при длительном применении.

Существенными отличиями предлагаемой зубной пасты являются следующие:

Заявленная зубная паста обладает стабильностью в отношении активности ферментов, входящих в ее состав, при длительном хранении, которая достигается путем иммобилизации ферментов на полимерных носителях, содержащихся в указанной композиции. В качестве указанных полимерных носителей могут быть использованы любые полимеры, способные связываться с ферментами с образованием комплексов фермент-носитель. Примерами таких полимерных носителей являются альгинат натрия (FMC) и натрий карбоксиметилцеллюлоза (Hercules).

Активность заявленной зубной пасты обусловлена активностью входящих в ее состав папаина, лизоцима, гиалуронидазы, гиалуроновой кислотой или сукральфатом или натриевой солью ε-ацетиламинокапроновой кислоты. Обнаружено, что зубная паста, состав исходных компонентов которой включает, в масс. %: 0,001-5,0 гиалуроновой кислоты или 0,001-5,00 сукральфата или 0,001-5,00 натриевой соли ε-ацетиламинокапроновой кислоты, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00% поверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное, обладает стабильностью в отношении активности ферментов при ее длительном хранении, в то время как активность этих ферментов, приготовленных в виде раствора, быстро падает. Следовательно, заявленная композиция может быть использована для эффективной профилактики воспалительных заболеваний пародонта.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы, для изготовления которой используются папаин, лизоцим, гиалуронидаза и гиалуроновая кислота и другие косметически приемлемые носители или эксципиенты, имеет следующий состав:

Папаин 0,01 Диоксид кремния 2,00 Сорбитол 70% 10,00 Гиалуроновая кислота 0,001 Гиалуронидаза 0,01 Альгинат натрия 0,50 Полисорбат-20 0,10 Натрий фторид 0,05 Лизоцим 0,01 Тетракалия пирофосфат 0,50 Консервант 0,15 Ароматизатор 0,05 Вода деминерализованная остальное

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде последовательно растворяют все компоненты, кроме альгината натрия, затем добавляют альгинат натрия и перемешивают до образования геля. Полученную зубную пасту перемешивают, вакуумируют и гомогенизируют.

ПРИМЕР 2

Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы, для изготовления которой используются папаин, лизоцим, гиалуронидаза, сукральфат и другие косметически приемлемые носители или эксципиенты, имеет следующий состав:

Папаин 5,00 Дикальций фосфат дигидрат 20,00 Глицерин 20,00 Сукральфат 5,00 Гиалуронидаза 5,00 Натрий КМЦ 5,00 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 2,00 Натрий фторид 0,32 Лизоцим 5,00 Тетракалия пирофосфат 5,00 Консервант 0,40 Ароматизатор 1,50 Вода деминерализованная остальное

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде последовательно растворяют все компоненты, кроме натрий КМЦ и дикальций фосфат дигидрата, затем добавляют натрий КМЦ и дикальций фосфат дигидрат, перемешивают до образования геля. Полученную зубную пасту перемешивают, вакуумируют и гомогенизируют.

ПРИМЕР 3

Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы, для изготовления которой используются папаин, лизоцим, гиалуронидаза, натриевая соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты и другие косметически приемлемые носители или эксципиенты ,имеет следующий состав:

Папаин 0,50 Дикальций фосфат дигидрат 20,00 Глицерин 20,00 Натриевая соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты 0,50 Гиалуронидаза 0,10 Натрий КМЦ 5,00 ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло 2,00 Натрий фторид 0,32 Лизоцим 0,50 Тетракалия пирофосфат 5,00 Консервант 0,40 Ароматизатор 1,50 Вода деминерализованная остальное

Указанную композицию готовят как в ПРИМЕРЕ 2.

Оценка стабильности ферментов в зубной пасте

Поскольку главным недостатком ферментов является их нестабильность при длительном хранении готовых форм на их основе в течение срока годности, была проведена сравнительная оценка сохранения активности фермента папаина при хранении в виде раствора и в виде композиции для местного применения.

Активность папаина определяли по следующим методикам.

Для определения протеолитической активности папаина использовали модифицированный метод Кунитца. За одну протеолитическую единицу принимают такое количество фермента, при воздействии которого на субстрат казеин в течение 10 минут в стандартных условиях освобождается такое количество продуктов гидролиза, которое приводит к возрастанию оптической плотности при длине волны 280 нм на одну единицу.

Результаты приведены в следующей таблице 1:

Как видно из представленной таблицы 1, введение ферментов в зубные пасты позволяет получить стабильные косметические композиции для местного применения при профилактике воспалительных заболеваний пародонта. Несмотря на то, что при введении ферментов в состав таких композиций происходит незначительная потеря ферментативной активности, при дальнейшем хранении в течение 1 года ферменты не изменяют своей активности благодаря фиксации лабильной структуры фермента полимером-носителем.

Антимикробную активность лизоцима определяли методом серийных разведений. В качестве питательной среды использовали мясопептонный бульон; в качестве тест-микроорганизмов - чистые культуры: Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Esherichia coli, Candida albicans. В каждую пробирку вносили односуточную культуру в количестве 1000 клеток/мл. Культуры клеток: Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Esherichia coli выращивали в пробирках на среде с мясопептонным бульоном при 37°C в течение суток, а культуру Candida albicans - на агаризированной среде Сабуро при 24°C двое суток. Титрование начинали с концентрации 10 мг/мл (с разведения 1/10). В качестве контроля использовали пробирку, в которую вносилась только питательная среда и микроорганизм. Концентрацию в последней пробирке с отсутствием роста принимали за минимальную ингибирующую концентрацию. Для оценки бактерицидного действия из пробирок с отсутствием роста сделали пересев на чашки с мясопептонным бульоном. Чашки термостатировали при 37°C в течение суток. Бактерицидное действие отмечали в случае отсутствия роста на плотной питательной среде (см. таблицу 2).

Как видно из таблицы 2, оптимальная ингибирующая концентрация составляет: для лизоцима: 2 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Escherichia coli; 30 мг/мл - для Candida albicans; бактерицидная концентрация для лизоцима - 4 мг/мл - в случае Staphylococcus aureus, Bacillus cereus; 40 мг/мл - для Escherichia coli; 50 мг/мл - для Candida albicans.

Клинические испытания предлагаемой зубной пасты проводили в течение одного месяца на 30 добровольцах в возрасте 21-24 лет, клинически здоровых, без деформаций зубов и челюстей. Для определения очищающего действия пасты проводили контролируемую и неконтролируемую чистку зубов предлагаемой пастой. Контролируемую чистку зубов пробанты проводили согласно методике, предложенной в «Методических указаниях по экспериментальному (фармакологическому) и клиническому испытаниям профилактических и лечебных зубных паст» (Москва-София, 1983), в течение 3 мин на 1-й, 7-й, 14-й, 21-й и 28-й день. В остальные дни пробанты чистили зубы той же щеткой и пастой, утром и вечером, в домашних условиях без контроля. Перед контролируемой чисткой и после нее проводилось определение индекса гигиены по Грину-Вермиллиону:

Количественная оценка проводилась по 4-балльной системе:

- окрашивание всей поверхности коронки зуба оценивалось в 3 балла;

- окрашивание 2/3 поверхности коронки зуба оценивалось в 2 балла;

- окрашивание 1/3 поверхности коронки зуба оценивалось в 1 балл;

- отсутствие окрашивания поверхностей зубов оценивалось в 0 баллов.

Расчет показателей индекса гигиены по Грину-Вермиллиону проводился по формуле:

K_ср=K/n,

где K_ср - усредненный цифровой показатель индекса гигиены у всех зубов, у которых проводилось определение показателей индекса;

K - общая сумма значений индекса у всех зубов, у которых проводилась оценка показателей;

n - число зубов, у которых проводилась оценка показателей.

Очищающая эффективность зубной пасты рассчитывалась по формуле:

Очищающая эффективность = [(ИГ_до1-ИГ_доХ)/ИГ_до1]×100, где

ИГ_до1 - показатель индекса гигиены, полученный при первичном осмотре, до чистки зубов;

ИГ_доХ - показатель индекса гигиены, полученный при последующем осмотре (7-й, 14-й, 21-й, 28-й дни осмотра), до чистки зубов.

Редукция зубного налета при однократной чистке зубов определялась по формуле при каждой контролируемой чистке зубов:

Редукция = [(ИГ_доХ-ИГ_послеХ)/ИГ_доХ]×100, где

ИГ_доХ - показатель индекса гигиены, полученный при осмотре перед началом контролируемой чистки зубов (1-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й дни);

ИГ_послеХ - показатель индекса гигиены, полученный при осмотре после проведения контролируемой чистки зубов (1-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й дни).

Из таблиц 3, 4 и 5 видно, что предлагаемая зубная паста обладает повышенной очищающей способностью, а следовательно и противокариесным эффектом за счет более выраженного удаления зубных отложений и обеспечивает удаление 62,96% зубного налета.

Для определения противовоспалительных свойств предлагаемой зубной пасты все пробанты (те же 30 человек) проводили контролируемую чистку зубов в течение одного месяца.

Противовоспалительное действие пасты оценивалось по изменению состояния прикрепленной к зубам десны с помощью индекса РМА по формуле:

Индекс РМА = [Сумма показателей/(3×число зубов)]×100,

где Р - воспаление десневого сосочка, которое оценивается в 1 балл;

М - воспаление десневого края, которое оценивается в 2 балла;

А - воспаление прикрепленной десны альвеолярного отростка, которое оценивается в 3 балла.

Оценка противовоспалительного действия зубной пасты проводилась на основании анализа динамики индекса РМА, который определяли при повторных осмотрах на 1-й, 7-й, 14-й, 21-й и 28-й дни.

Противовоспалительная эффективность рассчитывалась по формуле:

Противовоспалительная эффективность = [(РМА₁-РМА_х)/РМА₁]×100,

где РМА₁ - показатель индекса РМА, полученный при первичном осмотре в 1-й день исследования;

РМА_х - показатель индекса РМА, полученный при последующем осмотре (7-й, 14-й, 21-й и 28-й дни).

Данные приведены в таблицах 6 и 7. Из них наглядно видно, что после использования данной пасты состояние тканей пародонта значительно улучшалось: у 100% пробантов исчезали явления катарального гингивита, а индекс РМА снижался с 48,1 до 6,2, что соответствовало 87,10% противовоспалительной эффективности данной пасты.

Оценка кровоостанавливающего действия проводилась по индексу кровоточивости Кечке:

I степень - редко, оценивается в 2 балла;

II степень - во время чистки зубов, оценивается в 4 балла;

III степень - во время еды и самопроизвольно, оценивается в 8 баллов.

Кровоостанавливающая эффективность определялась по формуле:

Кровоостанавливающая эффективность = [(ИК₁-ИК_х)/ИК₁]×100,

где ИК₁ - индекс кровоточивости в начале исследования;

ИК_х - индекс кровоточивости в конце эксперимента.

Данные приведены в таблицах 8 и 9. Из них видно, что после использования данной пасты состояние тканей пародонта улучшается, и кровоточивость десен снижается с 2,7 до 0,5 баллов, что соответствует 81,48% кровоостанавливающей эффективности данной пасты.

Таким образом, предлагаемая зубная паста обладает более высоким очищающим (62,96% очищающая эффективность), противовоспалительным (87,10% противовоспалительный эффект) и кровоостанавливающим (81,48% кровоостанавливающая эффективность) эффектом.

Настоящее изобретение относится к области средств для гигиены полости рта. Состав исходных компонентов предлагаемой зубной пасты для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы включает стимулятор регенерации тканей, выбранный из гиалуроновой кислоты или сукральфата, или натриевой соли ε-ацетиламинокапроновой кислоты, ферменты - лизоцим, папаин и гиалуронидазу, а также абразивный компонент, увлажнитель, гидроколлоид, поверхностно-активное вещество, натрия фторид, тетракалия пирофосфата, консервант, ароматизатор и воду, в определенных количествах. Состав пасты обеспечивает эффективное очищение полости рта и удаление зубного налета, снижение кровоточивости десен, сокращение воспалительных явлений в полости рта и ускорение процессов регенерации в тканях зубочелюстной системы при воспалительных заболеваниях. 3 з. п. ф-лы, 9 табл., 3 пр.

1. Зубная паста для лечения и профилактики воспалительных заболеваний зубочелюстной системы, состав исходных компонентов которой включает, масс. %: 0,001-5,0 гиалуроновой кислоты или 0,001-5,0 сукральфата или 0,001-5,0 натриевой соли ε-ацетиламинокапроновой кислоты, 0,01-5,0 лизоцима; 0,01-5,0 папаина; 0,01-5,0 гиалуронидазы; 2,00-20,00 абразивного компонента; 5,00-20,88 увлажнителя; 0,05-5,0 гидроколлоида; 0,10-2,00 поверхностно-активного вещества (ПАВ); 0,10-0,32 натрия фторида; 0,50-5,00 тетракалия пирофосфата; 0,15-0,40 консерванта; 0,05-1,50 ароматизатора; воды - остальное.

2. Зубная паста по п. 1, отличающаяся тем, что для ее изготовления используют следующие компоненты, масс. %:
Папаин 0,01-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,88 Сукральфат 0,001-5,00 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Гиалуронидаза 0,01-5,00 Натрий фторид 0,10-0,32 Лизоцим 0,01-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное

3. Зубная паста по п. 1, отличающаяся тем, что для ее изготовления используют следующие компоненты, масс. %:
Папаин 0,01-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,88 Гиалуроновая кислота 0,001-5,00 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Гиалуронидаза 0,01-5,00 Натрий фторид 0,10-0,32 Лизоцим 0,01-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное

4. Зубная паста по п. 1, отличающаяся тем, что для ее изготовления используют следующие компоненты, масс. %:
Папаин 0,01-5,00 Абразивный компонент 2,00-20,00 Увлажнитель 5,00-20,88 Натриевая соль ε-ацетиламинокапроновой кислоты 0,001-5,00 Гидроколлоид 0,10-2,00 ПАВ 0,10-1,00 Гиалуронидаза 0,01-5,00 Натрий фторид 0,10-0,32 Лизоцим 0,01-5,00 Тетракалия пирофосфат 1,00-5,00 Консервант 0,20-0,30 Ароматизатор 0,10-1,50 Вода деминерализованная остальное