СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС-ВЕРБЕНОЛА Российский патент 2014 года по МПК C07C29/143 C07C35/28 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения цис-вербенола - основного компонента агрегационного феромона короедов Ips и лубоедов Dendroctonus.

Описан способ получения цис-вербенола [патент US №2972632, кл. С11В 9/00; С07С 45/51; С07С 45/85; опубл. 21.02.1961], включающий восстановление вербенона изопропилатом алюминия до смеси, содержащей примерно 13% непревращенного исходного вербенона, вербенил-изопропиловый эфир и транс-вербенол. На основании данных, приведенных в патенте, нельзя сделать достоверный вывод о выходе цис-вербенола. Для получения чистого образца цис-вербенола необходимо осуществить фракционную перегонку, кристаллизацию, центрифугирование и повторную перекристаллизацию продуктов восстановления, что и является его главными недостатками.

Известен способ получения цис-вербенола [С.А. Reece, J.O. Rodin, K.G. Brownlee, W.G. Duncan, R.M. Silverstein, Tetrahedron, V.24, 1968, p.4249-4256], включающий восстановление вербенона борогидридом натрия в изопропиловом спирте при температуре 25°С и последующую перегонку продуктов реакции. Выход цис-вербенола составил 47%. Чистый образец спирта, полученный препаративной газожидкостной хроматографией (ГЖХ) имеет температуру плавления (t_пл) 69°С, угол оптического вращения при температуре 21°С при 2,5% концентрации в ацетоне $${\left[\alpha \right]}_D^{21}=+\mathrm{7,6}\pm {\mathrm{1,3}}^{\circ }$$ (с 2,5, (СН₃)₂СО). Недостатками указанного способа являются использование неселективного восстановителя, невысокий выход целевого спирта и применение препаративной ГЖХ для выделения конечного продукта в чистом виде.

Описан способ получения цис-вербенола [патент CSSR, №239411, кл. С07С 35/28; опубл. 13.06.1985], включающий восстановление вербенона бис(2-метоксиэтокси)алюмогидридом натрия в среде безводного гептана при температуре 35°С в течение 3,5 ч с выходом 53,5%. Из полученной массы методом перекристаллизации выделен цис-вербенол с t_пл 70-71°С, (с 1,0, СН₃ОН). Авторы не указывают на соотношение образующихся изомерных спиртов, но известно, что восстановительные свойства бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия подобны свойствам литийалюминийгидрида и при восстановлении им вербенона образуется до 18% транс-вербенола [A.F. Regan. The preparation and stereochemistry of the verbanols and verbanones, Tetrahedron, V.25, 1969, p.3801-3805]. Недостатками данного способа являются использование неселективного восстановителя и, как следствие, образование смеси насыщенных изомерных спиртов - цис- и транс-вербанолов, низкий выход целевого спирта и применение метода перекристаллизации для выделения конечного продукта в чистом виде.

Известен способ получения цис-вербенола [патент CSSR №215485, кл. С07С 13/42; опубл. 30.10.1981], включающий восстановление вербенона литийалюминийгидридом в среде диэтилового эфира при температуре кипения последнего, кристаллизацию целевого продукта из петролейного эфира при минус 25°С и последующее вымораживание при минус 80°С. Выход спирта составил 59% в расчете на исходный кетон, причем идет образование изомерного транс-вербенола. Полученные кристаллы имеют t_пл 69-71°С, $${\left[\alpha \right]}_D^{24}+{\mathrm{8,3}}^{\circ }$$ (с 1,0, СН₃ОН), $${\left[\alpha \right]}_D^{24}=-{\mathrm{13,1}}^{\circ }$$ (с 0,5, CHCl₃). Недостатками данного способа являются низкий выход целевого спирта и применение перекристаллизации и вымораживания для выделения конечного продукта в чистом виде.

Описан способ получения цис-вербенола [М.А. Cooper, J.R. Salmon, D. Whittaker, U. Scheiclegger, Stereochemistry of the verbenols, J. Chem. Soc (B), 1967, 1259-1261], включающий восстановление вербенона литийалюминийгидридом при 0°С до смеси, содержащей 86% цис- и 14% транс-вербенолов, перекристаллизацию из пентана и последующую возгонку. Полученные кристаллы содержат по ГЖХ 98,7% цис-вербенола, имеют t_пл 68-70°С, $${\left[\alpha \right]}_D^{22}=-{\mathrm{16,0}}^{\circ }$$ . Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ получения цис-вербенола [патент РФ, №2189967, кл. С07С 29/143, С07С 35/28, опубл. 27.09.2002], включающий восстановление вербенона восстановителем в среде органического растворителя и выделение целевого продукта, при этом в качестве восстановителя используют натрийборогидрид, модифицированный солями церия (III), а в качестве органического растворителя используют 40%-ный водный раствор этанола или изопропанола, или 96%-ный этанол и процесс ведут при температуре ниже 0°С. В результате образуется кристаллическая масса, содержащая 89,4% цис-вербенола, 3,9% транс-вербенола, 4,8% вербанола, 0,2% вербенона. При перекристаллизации из гексана получен цис-вербенол 97,5%-ной чистоты по ГЖХ, t_пл 62-63°С, $${\left[\alpha \right]}_D^{29}=-{\mathrm{12,9}}^{\circ }$$ (с 0,92, CH₃CH₂OH), $${\left[\alpha \right]}_D^{29}=+{\mathrm{10,1}}^{\circ }$$ (с 0,98, CHCl₃). Недостатками указанного способа являются использование неселективного восстановителя и необходимость его дополнительной модификации, низкая стереоселективность реакции, сложность технологического процесса, включающего стадии перекристаллизации продуктов восстановления.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения цис-вербенола, позволяющего повысить стереоселективность реакции восстановления вербенона и увеличить выход цис-вербенола.

Поставленная задача достигается в предлагаемом способе получения цис-вербенола, включающем восстановление вербенона восстановителем в органической среде, при этом в качестве восстановителя используют диизобутилалюминийгидрид (ДИБАГ), в качестве органического растворителя - дихлорметан, и процесс ведут при температурах минус 78°С-минус 65°С. Выделение целевого продукта проводят путем обработки реакционной смеси водой, взятой в количестве 300-400% от стехиометрически необходимого на разложение избытка ДИБАГ, отделения осадка и его промывки дихлорметаном, удаления остатков воды из фильтрата над сульфатом натрия и упариванием органического растворителя под пониженным давлением.

Осуществление способа поясняется следующей схемой.

Применение в качестве восстановителя ДИБАГ, имеющего объемные заместители, и проведение процесса восстановления при низких температурах обеспечивает стереоселективность процесса.

Пример 1. В трехгорлой колбе объемом 50 мл, снабженной термометром, капельной воронкой и механической мешалкой, в инертной атмосфере аргона растворяют 0,40 г (2,63 ммоль) вербенона [99,0% чистоты по данным ГЖХ] в 12 мл дихлорметана и добавляют 1,03 г 73%-ного раствора (0,75 г, 5,29 ммоль) ДИБАГ в толуоле при температуре минус 70°С. Мольное соотношение реагирующих веществ вербенон:ДИБАГ=1:2,0. Реакционную смесь перемешивают 120 мин при данной температуре. Для восстановления вербенона расходуется 0,40 г (2,82 ммоль) ДИБАГ. Далее к реакционной смеси приливают 0,5 г дистиллированной воды для разложения избытка ДИБАГ (0,35 г, 2,47 моль) с образованием гидроксида алюминия. Количество воды взято из расчета 380% от стехиометрически необходимого количества на разложение избытка ДИБАГ. Выделившийся осадок гидроксида алюминия отфильтровывают, осадок промывают дихлорметаном. Из фильтрата остатки воды удаляют с использованием сульфата натрия в качестве осушителя, далее органический растворитель упаривают под пониженном давлением (20 мм рт.ст.). Получают 0,36 г целевого продукта в виде кристаллической массы. Продукт по данным ГЖХ содержит 99,4% цис-вербенола (t_пл 66-67°C, $${\left[\alpha \right]}_D^{25}=+{\mathrm{2,3}}^{\circ }$$ (с 1,204, CH₃CH₂OH), $${\left[\alpha \right]}_D^{25}=-{\mathrm{7,70}}^{\circ }$$ (с 0,697, CH₂Cl₂). Выход продукта составил 90% от стехиометрического количества.

Оптимальными условиями процесса восстановления вербенона ДИБАГ являются мольное соотношение вербенон:ДИБАГ=1:1,8-2,2, температура процесса восстановления минус 78°С-минус 65°С, продолжительность процесса - 90-120 мин. Целесообразность выбранных пределов показателей технологического процесса восстановления представлена в таблице 1.

Таблица 1 № опыта Мольное соотношение вербенон:ДИБАГ Температура процесса, °С Продолжительность процесса, мин Выход цис-вербенола, % Стереоселективность процесса, % 1 1:1,7 -70 100 85 100 2 1:1,8 -70 100 90 100 3 1:2,2 -70 100 91 100 4 1:2,3 -70 100 90 100 5 1:2 -62 100 90 95 6 1:2 -65 100 91 100 7 1:2 -78 100 91 100 8 1:2 -80 100 90 100 9 1:2 -70 80 83 100 10 1:2 -70 140 90 100

При расходе ДИБАГ, взятого меньше, чем мольное соотношение вербенон:ДИБАГ=1:1,8 (опыт 1, таблица 1), снижается выход целевого продукта из-за недостатка восстановителя. При увеличении расхода ДИБАГ выше мольного соотношения вербенон:ДИБАГ=1:2,2 (опыт 4) выход целевого продукта не изменяется, при этом имеет место повышенный расход восстановителя. При повышении температуры выше минус 65°С (опыт 5) снижается стереоселективность процесса восстановления. Понижение температуры ниже минус 75°С (опыт 8) не приводит к улучшению показателей процесса, но требует повышения затрат на поддержание низкой температуры процесса. При увеличении времени проведения процесса до 140 мин (опыт 10) при аналогичных условиях стереоселективность процесса и выход целевого продукта остаются без изменений.

Снижение продолжительности процесса менее 90 мин (опыт 9) приводит к снижению выхода целевого продукта.

Добавление избытка дистиллированной воды в количестве 300-400% от стехиометрически необходимого обеспечивает полное разложение восстановителя. Применение пониженного давления необходимо для полного и быстрого удаления дихлорметана из реакционной массы.

Предлагаемое изобретение позволяет с высокими выходом (90%) и стереоселективностью (99,4%) получать целевой цис-вербенол с характеристиками t_пл 66-67°С, $${\left[\alpha \right]}_D^{25}=+{\mathrm{2,3}}^{\circ }$$ (с 1,204, CH₃CH₂OH), $${\left[\alpha \right]}_D^{25}=-{\mathrm{7,70}}^{\circ }$$ (с 0,697, CH₂Cl₂), не прибегая к дальнейшей перекристаллизации.

Изобретение относится к улучшенному способу получения цис-вербенола, включающему восстановление вербенона восстановителем в органической среде и выделение целевого продукта. При этом в качестве восстановителя используют диизобутилалюминийгидрид (ДИБАГ), взятый в мольном соотношении вербенон:ДИБАГ, равном 1:1,8-2,2, а в качестве органического растворителя - дихлорметан, процесс ведут при температурах минус 78°С - минус 65°С в течение 90-120 мин, а выделение целевого продукта проводят путем обработки реакционной смеси водой, взятой в количестве 300-400% от стехиометрически необходимого на разложение избытка ДИБАГ, отделения осадка и его промывки дихлорметаном, удаления остатков воды из фильтрата над сульфатом натрия и упариванием органического растворителя при пониженном давлении. Способ позволяет повысить стереоселективность реакции и увеличить выход целевого продукта. 1 табл.

Способ получения цис-вербенола, включающий восстановление вербенона восстановителем в органической среде и выделение целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве восстановителя используют диизобутилалюминийгидрид (ДИБАГ), взятый в мольном соотношении вербенон:ДИБАГ, равном 1:1,8-2,2, а в качестве органического растворителя - дихлорметан, а процесс ведут при температурах минус 78°С - минус 65°С в течение 90-120 мин, а выделение целевого продукта проводят путем обработки реакционной смеси водой, взятой в количестве 300-400% от стехиометрически необходимого на разложение избытка ДИБАГ, отделения осадка и его промывки дихлорметаном, удаления остатков воды из фильтрата над сульфатом натрия и упариванием органического растворителя под пониженным давлением.