СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(1-АДАМАНТИЛ)-3,4-ДИНИТРО-5-(O-R)-1H-ПИРАЗОЛОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D231/20 C07D231/16 

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(O-R)-1H-пиразолов общей формулы:

нуклеофильным замещением нитрогруппы производными фенола и оксимами. Полученные пиразолы потенциально являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.

Имеется большое число публикаций, подтверждающих различные виды биологической активности у соединений, содержащих в своей структуре пиразольный фрагмент.

В литературе описано несколько содержащих адамантан производных пиразола, уже нашедших непосредственное применение.

К таким соединениям принадлежат SR 48692 (Meclinertant) и SR 192948A, антагонисты рецепторов нейротензина [Biochemical and pharmacological profile of a potent and selective nonpeptide antagonist of the neurotensin receptor. D. Gully, M. Canton, R. Boigegrain, F. Jeanjean, J.C. Molimard, M. Poncelet, C. Gueudet, M. Heaulme, R. Leyris, A. Brouard. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, January 1; 90(1): 65-69].

Данные соединения активно исследуются как перспективные противоопухолевые препараты, нейролептики [Rebecca М. Myers, James W. Shearman, Matthew О. Kitching, Antonio Ramos-Montoya, David E. Neal, and Steven V. Ley. Cancer, Chemistry, and the Cell: Molecules that Interact with the Neurotensin Receptors. // ACS Chemical Biology, Vol.4, №.7, 503-525, 2009].

Еще один адамантилсодержащий пиразол SR 142948А, являющийся селективным антагонистом NTR1, может рассматриваться как представитель второго поколения мощных, избирательных, непептидных антагонистов NTRs. Благодаря хорошей биодоступности он проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет долгосрочные последствия от применения. Кроме того, в отличие от SR 48692, он препятствует переохлаждению и антиноцицептивным последствиям от централизованного введения NT (нейротензина), что, возможно, связано с его взаимодействием с NTR подтипами. SR 142948A является более мощным препаратом, чем SR 48692 в большинстве исследований, как in vitro, так и в естественных моделях, в частности, в пробах связывания с человеческими рецепторами. SR 142948A антагонизирует классическим vitroNT эффектам, т.е. образованию инозитол монофосфата в НТ 29 клеток (IC50=3,9 нм) или внутриклеточной мобилизации кальция в клетках яичников китайского хомяка, трансфицированных с человеческими рецепторами. Таким образом, SR 142948A, сохраняя свойства соединения SR 48692 (отсутствие существенной активности агонистов, биодоступность, длительность действия и хороший доступ к мозгу), показывает более широкий спектр активности, чем SR 48692 (вероятно, из-за торможения NT подтипов рецепторов) [Gully, D., Labeeuw, В., Boigegrain, R., Oury-Donat, F., Bachy, A., Poncelet, M., Steinberg, R., Suaud-Chagny, M.F., Santucci, V., Vita, N., Peccu, F., Labbe′-Jullie′, C., Kitagbi, P., Soubrie′, Le Fur, G., Maffrand, J.-P. Biochemical and pharmacological activities of SR 142948A, a new potent neurotensin receptor anatagonist. // J. Pharm. Exp. Ther., 1996, 280, 802-812; Labeeuw Bernard, Gully Danielle, Jeanjean Francis, Molimard Jean-Charles, Boigegrain Robert. 1-Phenylpyrazole-3-carboxamides acting on neurotensin receptors. Patent WO 96/32382, 1996].

Описано применение соединений SR 48692 и SR 142948A как потенциальных антагонистов на иейротензин NT2 рецепторов. Оба соединения, после связывания с рецептором нейротензин NT2, повышают образование инозитол фосфатов (IP) с последующей мобилизацией ионов [Ca²⁺], вызывают высвобождение арахидоновой кислоты, а также стимулируют активность митоген-активированной протеинкиназы (МАРК). Данные виды активности антагонизируются нейротензином и левокабастином в зависимости от концентрации [Vita, N., Oury-Donat, F., Chalon, P., Guillemot, M., Kaghad, M., Bachy, A., Thurneyssen, O., Garci ′a, S., Poinot-Chazel, C., Casellas, P., Keane, P., Le Fur, G., Maffrand, J.-P., Soubrie′, P., Caput, D., Ferrara, P. Neurotensin is an antagonist of the human neurotensin NT2 receptor expressed in Chinese hamster ovary cells. // Eur. J. Pharmacol., 1998, 360, 265-272].

1-R₁-3-R₃-4-(1-Адамантилкарбамоил)-5-R₂-пиразолы описаны как ингибиторы 11β-гидроксистеройдной дегидрогеназы [Kevin William Anderson, Nader Fotouhi, Paul Gillespie, Robert Alan Goodnow, Kevin Richard Guertin, Nancy-Ellen Haynes, Michael Paul Myers, Sherrie Lynn Pietranico-Cole, Lida Qi, Pamela Lorren Rossman, Nathan Robert Scott, Kshitij Chhabilbhai Thakkar, Jefferson Wright Tilley, Qiang Zhang. Adamantyl-pyrazole carboxamides as inhibitors of 11B-hydroxysteroid dehydrogenase. // US 20070225280 A1].

Подобным действием обладают препараты схожей структуры:

4-[4-(1-Адамантилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойная кислота и ее метиловый эфир исследуются как перспективные ингибиторы 11β-гидроксистеройдной дегидрогеназы 1 типа энзима (11BHSD1) [Packer Martin, Scott James, Stocker Andrew, Whitamore Paul Robert Owen. 4-[4-(2-adamantylcarbamoyl)-5-tert-butyl-pyrazol-1-yl]benzoic acid - 465 // WO 2009/060232 A1].

Доказана противовирусная активность 5-(1-адамантил)-1H-пиразола на вирусах гриппа (FVP, strain A/rostock/34(H7N1)) и герпеса (type I (HSV-I, strain 1C) [Бореко Е.И., Павлова Н.И., Макарова Н.В., Владыко Г.В., Моисеев И.К., Земцова М.Н. Николаева С.П. Противовирусная активность адамантансодержащих гетероциклов // Химико-фармацевтический журнал, 2002, №1, с.5-7].

Описана активность адамант-1-илпиразолов против вируса гриппа A/Puerto Rico/8/34 (H1N1) [Vladimir V. Zarubaev, Efim L. Golod, Pavel M. Anfimov, Anna A. Shtro, Victor V. Saraev, Alexey S. Gavrilov, Alexander V. Logvinov, Oleg I. Kisclev. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem., 2010, 18, 839-848].

Существуют несколько основных направлений в способах получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов.

Непосредственное взаимодействие N-незамещенного пиразола с галоген-, гидрокси- и другими производными адамантана.

Известен способ получения адамантилсодержащих производных пиразола окислительным алкилированием пиразолов 1-иодадамантаном в диоксане при 90°C, окислитель йодноватый ангидрид (I₂O₅). Выход N-адамантилпиразола составляет 11-18% [В.Г. Цыпин, М.С. Певзнер, Е.Л. Голод. Окислительное алкилирование азолов. VII. Адамантилирование азолов в условиях окислительного генерирования 1-адамантильных карбокатионов. // ЖОрХ. - 2001. - Т.37. - Вып №12. - с.1843-1847].

К недостаткам данного способа можно отнести: низкие выходы адамант-1-илсодержащих пиразолов, сильную зависимость реакции адамантилирования от основности исходного азола, высокую температуру реакции, необходимость применения окислителя; протекание двух параллельных реакций (в диоксане 1-йодадамантан реагирует с йодноватым ангидридом и в отсутствие гетероароматического субстрата - образуется смесь 1-адамантанола (выход 53%) и 1,1′-диадамантилового эфира (выход 9%)). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адамант-1-илсодержащих пиразолов взаимодействием 1H-пиразолов с 1-бромадамантаном при повышенной температуре [Pilar Cabildo, Rosa Maria Claramunt, lsabelle Forfary, Jose Elguero. Regioselective adamantylation of N-unsubstituted pyrazole derivatives // Tetrahedron Letters, 1994, Vol.35, No.1, pp 183-184].

Основными недостатками этого способа являются высокая температура реакции 120-240°C, а также необходимость применения автоклава. По данному способу не получают адамант-1-илсодсржащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адамант-1-илсодсржащих пиразолов при взаимодействии 1-бромадамантана с 1-аминопиразолом при температуре 160-170°C в течение 2 ч, реакция приводит N- и C-адамантилсодержащим пиразолам: 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1H-пиразол (40%), 1,4-ди(1-адамантил)-3-амино-1H-пиразол (30%). Получаемый N-адамантилпиразол находится в виде двух изомеров 3(5)-положения аминогруппы с суммарным выходом 70% [Dionisia Sanz, Rosa Ma. Claramunt, Jose Elguero, Lorto Salazar, Modesta Espada. Rearrangement of 1-amino- and 1-alkylamino-pyrazoles to 5-aminopyrazoles. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1990, p.809-810].

К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения достаточно высокой температуры 160-170°C, низкую селективность реакции, описано только использование в реакции 1-амино-1H-пиразола и получение из него 1-(1-адамантил)-3(5)-амино-1H-пиразола и 1-(1-адамантил)-3-амино-4-(1-адамантил)-1H-пиразола. По данному способу не получают адамант-1-илсодсржащих пиразолов заявляемой структуры.

Существует способ получения N-адамантилпиразола с применением в качестве адамантилирующего агента 1-адамантанола, подобная реакция является кислотно-катализируемой.

При применении в качестве катализатора 85%-ной H₂SO₄ в случае 3-карбокси-4-нитро-1H-пиразола $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}-\mathrm{4,8}\right)$$ (при 20-22°C через 72 ч образуется 1-(1-адамантил)-3-карбокси-4-нитро-1H-пиразол с выходом 60%, в случае 5-метил-3,4-динитро-1H-пиразола $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}-\mathrm{8,1}\right)$$ был получен с выходом 25% 1-(1-адамантил)-5-метил-3,4-динитро-1H-пиразол. Более основные пиразолы в этих условиях не реагируют. Выход 25-60%. Применение менее концентрированной серной кислоты 72%, дает возможность протеканию реакции адамантилирования 4-нитропиразола $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}-2.0\right)$$ и 3-метил-4-нитропиразола $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}-\mathrm{1,27}\right)$$ в течение 7 дней при 18-20°C со значительным выходом (реакция протекает не полностью). Представленные данные иллюстрируют возможность применения серной кислоты для адамантилирования азолов с $$p{K}_{B{H}^{+}}$$ ниже -2.0. Применение для проведения реакции системы H₃PO₄-AcOH при температуре 60°C за 3 ч в случае с 4-бром-3-карбокси-1H-пиразолом $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}-\mathrm{2,2}\right)$$ приводит к соответствующему N-адамантилзамещенному пиразолу с выходом 70%. Более основные 3,5-диметил-4-нитро-1H-пиразол $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}-\mathrm{0,45}\right)$$ и особенно 4-хлор-1H-пиразол $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}\mathrm{0,59}\right)$$ реагируют значительно дольше - 4-8 ч с выходом N-адамантилпиразолов 60% и 47% соответственно. 3,5-Диметил-1H-пиразол $$\left(p{K}_{B{H}^{+}}\mathrm{4,06}\right)$$ с 1-адамантанолом вообще не реагирует. Авторами данной работы значения основности азолов были рассчитаны самостоятельно на основании внесения поправок на заместители в незамещенный 1H-пиразол [А.С. Гаврилов, Е.Л. Голод, В.В. Качала, Б.И. Уграк. Адамантилазолы. Кислотно-катализируемое адамантилирование пиразолов. // ЖОрХ., 2001., Т.37., №12., с.1822-1836].

К недостаткам данного способа можно отнести необходимость применения сильно кислых сред, большую продолжительность реакции, большие ограничения по основности исходных азолов (время реакция значительно возрастает и снижается выход, либо реакции не протекает). По данному способу не получают адамант-1-ил содержащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адамантилсодержащих пиразолов реакцией 1,3-дегидроадамантана с N-незамещенным 1H-пиразолом при нагревании до 100°C в массе исходных реагентов при соотношении 1:1 в течение 4,5-5 ч с выходом 70,3-90,2% [Пат. 2280032. Российская Федерация, МПК C07D 233/58. 2005].

К недостаткам данного способа следует отнести сравнительно более высокую температуру реакции, чем у заявляемого способа, что имеет значение в случае термически неустойчивых соединений (3,4,5-тринитро-1H-пиразол и его N-алкилзамещенные производные [P. Ravia, Girish М. Goreb, Arun K. Sikderb, Surya P. Tewaria. Thermal decomposition kinetics of 1-methyl-3,4,5-trinitropyrazol // Thermochimica Acta, Vol.528, 20 January 2012, p.53-571), в случае галогензамещенных пиразолов более низкая температура препятствует отщеплению галогена. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Вторым описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является циклизация, но реакции гидразинов с 1,3-дикарбонильными и непредельными соединениями (алкенами).

Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии 1-адамантилгидразина с нитрилом β-аминокротоновой кислоты в течение 12 ч в этаноле при кипячении, по которому был получен с выходом 40% 1-(1-адамантил)-5-амино-3-метил-1H-пиразол, а с метиловым эфиром фторсульфоновой кислоты в дихлорэтане за 48 ч при 20°C - с выходом 90% соль (1-(1-адамантил)-2-метил-1H-пиразолий фторсульфонат) [Р. Cabildo, R.M. Claramunt, J. Elquero. Synthesis and Reactivity of new 1-(1-adamantyl)pyrazoles. // J. Heterocyclic Chem., 1984, 21, 249-251].

К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина, труднодоступность исходных реагентов (нитрила β-аминокротоновой кислоты и метилового эфира фторсульфоновой кислоты). По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Известен способ получения N-адамантилпиразола при взаимодействии дигидрохлорида 1-адамантилгидразина с 1,3-дикетонами или 4,4-диметоксибутан-2-оном. В исходный дигидрохлорид адамантилгидразина в спирте добавляли раствор эквимолярного количества гидроксида калия в спирте, затем добавляли 2-гидроксиимино-1,3-дикетон в эквимолярном количестве относительно дигидрохлорида 1-адамантилгидразина и реакционную массу выдерживали 12 ч (для соединения (3-(гидроксиимино)пентан-2,4-дион)) или 24 ч (для соединения (2-(гидроксиимино)-1-фенилбутан-1,3-дион)) при 24°C. Отфильтровали белый осадок хлористого калия, фильтрат упарили, охлаждали до 0°C, отфильтровали выпавший осадок. Соответственно были получены: 1-(1-адамантил)-3,5-диметил-4-нитрозо-1H-пиразол с выходом 40% и 1-(1-адамантил)-5-метил-4-нитрозо-3-фенил-1H-пиразол с выходом 35%.

Взаимодействием дигидрохлорида 1-адамантилгидразина с 4,4-диметоксибутан-2-оном был получен 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1H-пиразол с выходом 69%. Эквимолярную смесь 4,4-диметоксибутан-2-она с 1 н соляной кислотой перемешивали при 20°C 0,5 ч, охлаждали до 0°C и в течение 0,5 ч добавляли по каплям раствор нитрита натрия (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он: нитрит натрия 1:1,1) в воде. Затем из реакционной смеси отдували окислы азота в вакууме водоструйного насоса и добавляли раствор дигидрохлорида адамантилгидразина (в мольном соотношении 4,4-диметоксибутан-2-он: дигидрохлорид адамантилгидразина 1:0,75) в воде. Реакционную смесь перемешивали 10 мин при 20°C. Выпавший осадок отфильтровывали, растворяли в спирте и нагревали на водяной бане 3 ч. Спирт упаривали в вакууме, выпавший 1-(1-адамантил)-3-метил-4-нитрозо-1H-пиразол отфильтровывали [Т.А. Фроленко, Е.C. Семиченко, М.Г. Мельникова, Н.А. Гаврилова, Г.А. Субоч. Синтез нитрозо- и амино-N-адамантилпиразолов. // Журнал сибирского федерального университета. Серия «Химия»., 2011, т.4, №3, 301-306].

К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции (в случае реакции дигидрохлорида адамантилгидразина с 1,3-дикетонами), многостадийность процесса, связанную с необходимостью получения 1-адамантилгидразина. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Третьим описываемым в литературе направлением получения N-адамантилпиразолов является - непосредственное взаимодействие N-незамещенного пиразолина с галоген-производным адамантана.

Описан синтез N-адамантилпиразолов из пиразолинов с применением 1-хлорадамантана. Вначале исходный пиразолин обрабатывается дисилазаном (Me₃SiNHSiMe₃, получаемым из 1,1 эквивалента смеси триметилхлорсилана и триэтиламина 1:1) в течение 12 ч при комнатной температуре, затем к реакционной смеси добавляют 1-хлорадамантан и кислоту Льюиса (AlCl₃) при 0°C в хлороформе. Таким образом, из 5-метилпиразолина была получена - смесь 1(1-адамантил)-5-метилпиразолина с выходом 18% и продукта его дегидрирования - 1-(1-адамантил)-5-метилпиразола с выходом 37% [Sasaki Т., Hakamashi A., Ohno М. Synthesis of Adamantane Derivatives. LVIII. Reaction of 1-Adamantyl Chloride with Some Heterocyclic Unsaturated Silanes. // Chem. Pharm. Bull., 1982., Vol.30., №6, pp.2051-2060].

К недостаткам данного способа можно отнести большую продолжительность реакции, не универсальность способа - в случае 4-метилпиразолина по данному способу был получен исключительно 1(1-адамантил)-4-метилпиразолин с выходом 60%, образование продукта его дегидрирования (1-адамантил)-4-метилпиразола - отсутствовало. По данному способу не получают адамант-1-илсодержащих пиразолов заявляемой структуры.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка универсального, технологичного, малостадийного метода синтеза 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(O-R)-1H-пиразолов, протекающего с высоким выходом целевого продукта.

Техническим результатом является расширение спектра получаемых целевых соединений с достаточно большим выходом.

Поставленный технический результат достигается в новом способе получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(O-R)-1H-пиразолов общей формулы:

, заключающийся во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с соответствующим оксимом выбранным из ряда: оксим ацетона, оксим ацетофенона или производным фенола выбранным из ряда: 4-бромфенол, 2-нитрофенол в присутствии гидроксида натрия, при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола и соответствующего оксима или производного фенола, гидроксида натрия, равном 1:1:1, в среде вода:ацетонитрила при объемном соотношении 1:2 соответственно, при температуре 25°C в течение 1-5 часа.

Сущностью метода является реакция нуклеофильного замещения в 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразоле 5-NO₂-группы оксимом или производным фенола.

Реакция 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринтро-1H-пиразола с тиолами протекает при температуре 25°C исключительно по 5-NO₂-группе.

Высокая реакционная способность 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола позволяет получать продукты реакции с высокими выходами в мягких условиях в одну стадию.

Преимуществами данного метода является достаточно высокий выход продукта (59,5-80,6%), небольшая продолжительность реакции (1-5 ч), а также возможность получения практически любых гомологов данного ряда, которые также являются исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ.

Найдено, что оптимальным условием проведения реакции 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с оксимами или производными фенола в присутствии гидроксида натрия является ее осуществление при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол, оксим или производное фенола, гидроксид натрия 1:1:1 соответственно. Увеличение избытка исходного оксима или производного фенола не влияло на выход целевых продуктов и является нецелесообразным. Оптимальное время выдерживания реакционной массы подбиралось в зависимости от оксима или фенола до полной конверсии исходных реагентов, определяемой методом ТСХ, и составило для производных фенола 1-5 ч, оксимов 1 ч.

Способ осуществляется следующим образом.

К раствору гидроксида натрия в H₂O прибавляют производное фенола или оксим, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразол в ацетонитриле. Раствор перемешивают при температуре 25°C, выдерживают при этой температуре 1-5 ч.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(4-бромфенокси)-1H-пиразола (I).

К раствору 0,012 г (0,3 ммоль) NaOH в 1 мл H₂O прибавляют 0,0513 г (0,3 ммоль) 4-бромфенола, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,3 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 2 мл CH₃CN. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат над P₂O₅ в вакууме. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, твердый остаток промывают водой. Кристаллизуют из смеси MeOH-H₂O. Выход 66,2%, т.пл. 171-172°C. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 1.64 (c., 6H, CH₂, Ad), 2.15 (с., 3H, CH, Ad), 2.2 (с., 6H, CH₂, Ad), 7.29 (д., 2H, CH-C(2) и C(6), Ph), 7.6 (д., 2H, CH-C(3) и C(5), Ph). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 174 (33,3%), 173 (37%), 171 (37,5%), 157 (2,5%), 145 (2,5%), 136 (11%), 135 (Ad⁺, 100%), 107 (8,3%), 93 (22,5%), 91 (10%), 78 (11%), 67 (12,5%), 55 (10%), 41 (17%). Масс-спектроскопия высокого разрешения: 480,0882 (M+NH₄), 485,0438 (M+Na), 501,0176 (М+K). C₁₉H₁₉BrN₄O₅. Расчет массы: 480,0877 (M+NH₄), 485,0431 (M+Na), 501,0170 (М+K).

Пример 2. Синтез 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(2-нитрофенокси)-1H-пиразола (II).

К раствору 0,012 г (0,3 ммоль) NaOH в 1 мл H₂O прибавляют 0,0412 г (0,3 ммоль) o-нитрофенола, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,3 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 2 мл CH₃CN. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат над P₂O₅ в вакууме. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, твердый остаток промывают водой. Кристаллизуют из смеси MeOH-H₂O. Выход 76,9%, т.пл. 183-184°C. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 1.67 (с., 6H, CH₂, Ad), 2.08 (с., 3H, CH, Ad), 2.23 (д., 6H, CH₂, Ad), 7.47 (т., H, CH-C(6), Ph), 7.63 (д., H, CH-C(4), Ph), 7.71 (т., H, CH-C(5), Ph), 8.18 (д., H, CH-C(3), Ph). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 429 (M+, 0,3%), 337 (1%), 273 (13%), 136 (68%), 135 (Ad⁺, 100%), 122 (3,4%), 107 (3,4%), 93 (81%), 91 (36%), 81 (31%), 79 (99,2%), 77 (37%), 67 (45,4%), 55 (34,5%), 41 (60%), 39 (25,2%).

Пример 3. Пропан-2-он O-(1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразол-5-ил))оксим (III).

К раствору 0,012 г (0,3 ммоль) NaOH в 1 мл H₂O прибавляют 0,0277 г (0,3 ммоль) оксима ацетона, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,3 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола в 2 мл CH₃CN. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат над Р₂О₅ в вакууме. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, твердый остаток промывают водой. Кристаллизуют из смеси MeOH-H₂O. Выход 80,6%, т.пл. 98-99°C - с разложением. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 1.75 (т., 6H, Ad), 2.0 (с, 3H, Ad), 2.2 (с., 6H, Ad), 2.3 (с, 6H, 2(CH₃)). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 135 (Ad⁺, 100%), 107 (2,1%), 93 (6%), 91 (3,4%), 79 (9,2%), 77 (4%), 67 (4,2%), 56 (100%), 55 (6%), 42 (15,1%), 41 (15,1%), 30 (12%). Масс-спектроскопия высокого разрешения: 364,1616 (M+H), 386,1421 (M+Na). C₁₆H₂₁N₅O₅. Расчет массы: 364,1615 (M+H), 386,1435 (M+Na).

Пример 4. Ацетофенон O-(1-(1-адамантил)-3,4-динитро-1H-пиразол-5-ил))оксим (IV).

К раствору 0,012 г (0,3 ммоль) NaOH в 1 мл H₂O прибавляют 0,04 г (0,3 ммоль) оксима ацетофенона, перемешивают 10 мин. К полученному раствору прибавляют 0,1 г (0,3 ммоль) 1-(1-адамантил)-3,4,5-триниро-1H-пиразола в 2 мл CH₃CN. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат над P₂O₅ в вакууме. Из маточного раствора растворитель удаляют в вакууме, твердый остаток промывают водой. Кристаллизуют из смеси MeOH-H₂O. Выход 59,5%, т.пл. 95-96°C - с разложением. Спектр ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 1.78 (т., 6H, Ad), 2.18 (c., 3H, Ad), 2.3 (д., 6H, Ad), 2.3 (c., 6H, 2(СН₃)), 2.55 (с., 3H, CH₃), 7.45 (м., 3H, (C(3), C(4), C(5)), Ph), 7.6 (д., 2H, (C(2), C(6)), Ph)). Масс-спектр, m/z (интенсивность, %): 359 (1,7%), 349 (2,5%), 342 (3,3%), 307 (1%), 292 (1,7%), 173 (2,5%), 152 (2,5%), 145 (2,5%), 135 (Ad⁺, 100%), 120 (5%), 105 (11,7%), 93 (25%), 91 (11,7%), 79 (28,3%), 77 (23,3%), 67 (15%), 55 (11,7%), 41 (25,8%), 39 (15,8%), 30 (20%), 29 (11,7%). Масс-спектроскопия высокого разрешения: 443,2029 (M+NH₄), 448,1584 (M+Na). C₂₁H₂₃N₅O₅. Расчет массы: 443,2037 (M+NH₄), 448,1591 (M+Na).

Таким образом, разработан технологичный метод синтеза 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(O-R)-1H-пиразолов, получаемых с достаточно большим выходом (59,5-80,6%).

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(O-R)-1H-пиразолов приведенной ниже общей формулы нуклеофильным замещением с фенолами и оксимами. Данные соединения могут являться исходными соединениями для синтеза терапевтически активных веществ. Предложенный способ заключается во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с соответствующим оксимом, выбранным из ряда: оксим ацетона, оксим ацетофенона, или производным фенола, выбранным из ряда: 4-бромфенол, 2-нитрофенол, в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола и соответствующего оксима или производного фенола, гидроксида натрия, равном 1:1:1, в среде вода:ацетонитрил при объемном соотношении 1:2 соответственно, при температуре 25°C в течение 1-5 ч. Техническим результатом является расширение спектра получаемых целевых соединений с достаточно большим выходом. 4 пр.

Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(O-R)-1H-пиразолов общей формулы:

, заключающийся во взаимодействии 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола с соответствующим оксимом, выбранным из ряда: оксим ацетона, оксим ацетофенона, или производным фенола, выбранным из ряда: 4-бромфенол, 2-нитрофенол, в присутствии гидроксида натрия при мольном соотношении 1-(1-адамантил)-3,4,5-тринитро-1H-пиразола и соответствующего оксима или производного фенола, гидроксида натрия, равном 1:1:1, в среде вода:ацетонитрил при объемном соотношении 1:2 соответственно, при температуре 25°C в течение 1-5 ч.