СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ТОНЗИЛЛИТА И/ИЛИ ГИПЕРТРОФИИ НЕБНЫХ МИНДАЛИН У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА Российский патент 2014 года по МПК A61N7/00 G01N33/53 A61P11/04 A61P31/02 A61P37/02 A61K38/20 

Изобретение относится к области медицины, а именно к оториноларингологии и иммунологии, и предназначено для патогенетического лечения хронического тонзиллита и/или гипертрофии небных миндалин у детей дошкольного возраста.

Более 80% всех респираторных заболеваний у детей сопровождается поражением слизистой оболочки глотки и лимфопролиферативного кольца. Хроническое воспаление небных миндалин сопровождается угнетением неспецифических факторов естественной резистентности организма, нарушением как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета.

В амбулаторной практике с целью увеличения резистнентности организма широкое распространение получили неспецифические иммуностимулирующие средства растительного происхождения на основе эхинацеи, женьшеня, левзеи, ромашки, чеснока, прополиса и пантокрина. Однако использование системных иммуномодулирующих препаратов в педиатрии без учета точек приложения препарата и патогенетических основ заболевания может привести к дисбалансу иммунной системы и ухудшению течения заболевания.

В качестве альтернативных способов иммуномодулирующей терапии при хроническом тонзиллите приобрели методы локального воздействия на ткани лимфоидного кольца с использованием различных физико-инструментальных методов, в том числе прямоугольных высокочастотных импульсов, а также доставки лекарственных препаратов в ткань небной миндалины с помощью фонофореза.

Так известен способ лечения хронического тонзиллита, основанный на введении в ткань небных миндалин с помощью ультразвука препарата «Малавит» (Пат. 2152773 Рос. Федерация: МПК A61H 23/00, A61N 1/30. Способ лечения хронического тонзиллита. - №99102873/14; заявл. 18.02.99; опубл. 20.07.00). Известный способ позволяет комбинировать как физические факторы - низкоамплитудное воздействие на ткань небных миндалин, так и фармакологические воздействие «Малавита» на лимфоидную ткань небных миндалин. Основным недостатком данного метода является отсутствие критериев подбора пациентов на данную процедуру, что резко ограничивает эффективность метода.

Известен способ лечения хронического тонзиллита с помощью ультразвуковой санации небных миндалин аппаратом "Тонзиллор", где в качестве лекарственного препарата используют раствор 0,1% перекиси водорода с последующим проведением фонофореза с мазью интерферона-1α (Мишенькин Н.В. и др. Применение ультразвуковой установки «Тонзиллор» для лечения хронического тонзиллита. - М., 1984.). Способ основан на санации и локальной доставке противовоспалительного цитокина в ткань небных миндалин. Недостатком известного способа является его невысокая эффективность и кратковременный эффект.

Последние исследования показали, что у детей с лимфопролиферативным синдромом и хроническим тонзиллитом в мононуклеарах небных миндалин снижен уровень и/или функциональная активность интерлейкина-1 бэта (ИЛ-1β). Данное состояние обусловлено преобладанием мутантного гомозиготного и гетерозиготного генотипов по полиморфизму SNP интерлейкина-1β (+3953, C->T).

Поэтому в качестве наиболее близкого аналога к заявленному способу выбран способ местной терапии хронического тонзиллита рекомбинантным интерлейкином-1β (бета-лейкином) (Бродовская О.Б. Клинико-иммунологическая оценка эффективности местного лечения хронического тонзиллита рекомбинантным интерлейкином-1β (бета-лейкином): автореф. дис. канд. мед. наук. - Санкт-Петербург, 2004. - 113 с.: ил.). При этом пациентам перед назначением иммуномодулирующей терапии проводили клинико-лабораторное обследование, а также определяли уровень концентрации цитокинов в смывах с небных миндалин. Далее назначали курс лечения аппаратом «Тонзиллор» с бета-лейкином продолжительностью 5-8 процедур. К недостаткам известного способа можно отнести то, что он может быть использован только для больных в возрасте от 14 до 42 лет, при этом курс иммуномодулирующей терапии назначают всем пациентам без учета их иммунологического статуса. Кроме того, использование интерлейкина-1β в виде раствора способствует быстрому вымыванию его из тканей небных миндалин и уменьшению терапевтического эффекта.

Технический результат изобретения заключается в дифференцированном отборе детей для проведения иммуномодулирующей терапии, увеличении эффективности лечения хронических тонзиллитов и/или гипертрофии небных миндалин у детей дошкольного возрастов, снижении частоты инфекционных поражений небных миндалин за счет патогенетически обоснованного применения рекомбинантного интерлейкина-1β на гелевой основе.

Известно, что недостаток интерлейкина-1β при антигенной стимуляции приводит к нарушению процессинга и презентации антигена T-лимфоцитам и, как следствие, к изменению прайминга T-хелперов в сторону активации аллергического воспаления (Иммунология и аллергология, под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова // Москва, Практическая медицина. - 2006. - 287 с.). При этом локальные и системные аллергические реакции определяют не только тяжесть хронического тонзиллита (компенсация или декомпенсация), но и способствуют развитию гипертрофии небных миндалин, стимулируя лимфопролиферацию клеток глоточного кольца. Исходя из этого, увеличение локального уровня ИЛ-1β в небной миндалине при его исходном дефиците у детей дошкольного возраста с хроническим тонзиллитом и/или гипертрофией небных миндалин является патогенетически обоснованным лечебным подходом. В качестве лечебного препарата был выбран рекомбинантный интерлейкин-1β на основе геля («Колегель»). Фонофорез цитокинов на частоте ультразвуковых колебаний 26,5±1,5 кГц приводит к проникновению регуляторного пептида в ткань небных миндалин без грубых нарушений самой структуры его молекулы. Эти данные послужили отправной точкой для нового способа лечения хронического тонзиллита и гипертрофии небных миндалин у детей дошкольного возраста.

Для подтверждения эффективности предложенного способа проведено обследование 121 ребенка в возрасте от 5 до 7 лет с хроническим тонзиллитом и/или гипертрофией небных миндалин II/III степени выраженности. Дополнительно обследовано 109 условно-здоровых детей, соответствующего возраста, с половой дискретностью в выборке соответствующей общепопуляционной.

Концентрацию интерлейкина-1β, рецепторного антагониста интерлейкина-1, интерлейкина-4, фактора некроза опухоли альфа и интерферона-α в смыве с небных миндалин исследовали методом иммуноферментного анализа (ИФА) на коммерческих наборах ООО «Цитокин» г. Санкт-Петербурга согласно прилагаемым инструкциям в основной группе и в группе сравнения. Смыв с небных миндалин получали методом промывания небных миндалин 3 мл физиологического раствора до начала лечения, а также после первого и второго курсов топической иммуномодулирующей терапии. Концентрацию цитокинов, полученную в ИФА, анализировали в пг/мл.

На выборке условно-здоровых детей (n=109) были определены нормы провоспалительных и проаллергических интерлейкинов в смывах с небных миндалин (Табл.1).

Таблица 1 Нормы провоспалительных и проаллергических интерлейкинов в смыве с небных миндалин у детей раннего и дошкольного возраста Цитокины Показатели Min Max Альфа ФНО, пг/мл 0,00 7,06 Рецепторный антагонист ИЛ-1, пг/мл 0,00 1246,12 ИЛ-1 бэта, пг/мл 5,80 57,16 ИЛ-4, пг/мл 0,00 25,00 Альфа ИНФ, пг/мл 0,00 15,23 Примечание: Min - наименьшее значение показателя в исследуемой группе; Max - наибольшее значение показателя в группе; ИЛ - интерлейкин; ФНО - фактор некроза опухоли; ИНФ - интерферон.

Таким образом, уровень ИЛ-1β в смывах с небных миндалин менее 5,8 пг/мл является нижней границей нормы и, как следствие, показанием к назначению топической иммуномодулирующей терапии рекомбинантным интерлейкином. Комбинированное лечение осуществляли аппаратом «Тонзиллор-ММ», при этом перед началом лечения проводили санацию крипт небных миндалин, а курс терапии включал два этапа по 10 процедур с 14 дневным перерывом.

Для исследования эффективности топической иммуномодулирующей терапии в смывах с небных миндалин у детей с гиперпролиферативным синдромом определяли концентрацию ИЛ-1β:

- до начала лечения,

- через 7 дней после первого курса лечения (17 дней от первого взятия анализа),

- через 7 дней после второго курса (41 день после первого исследования локальных интерлейкинов).

На основании полученных данных доказано, что до начала лечения средний уровень ИЛ-1β в выборке детей с лимфопролиферативным синдромом был низким - 4,2 пг/мл (±0,13), при этом остальные показатели концентраций интерлейкинов определяли в пределах нормы (Табл.2). Последний факт объясняется тем, что уровни интерлейкинов в смыве с небных миндалин достаточно полиморфны: от низких до очень высоких показателей, соответственно и диапазон нормальных значений также широк.

Таблица 2 Сравнение интерлейкинов зева до начала лечения «Колегель» и после одного и двух курсов локальной иммунотерапии с помощью аппарата «Тонзиллор-ММ» Цитокины До лечения После 1 курса После 2 курсов p₁ p₂ M ±m M ±m M ±m Фактор некроза опухоли-альфа, пг/мл 0,18 0,02 0,31 0,02 0,37 0,03 p>0,05 p>0,05 Рецепторный антагонист интерлейкина 1, пг/мл 165,3 17,9 145,5 15,8 116,4 12,7 P<0,05 p<0,001 Интерлейкин-1 бэта, пг/мл 4,22 0,13 4,83 0,14 5,95 0,11 p>0,05 p<0,05 Интерлейкин-4, пг/мл 13,77 1,34 10,75 0,85 10,60 1,02 p<0,05 p<0,05 Интерферон альфа, пг/мл 10,32 0,85 9,13 0,74 7,30 0,60 p>0,05 p<0,05 Примечание: В таблице представлены средние значения, полученные на выборке пациентов (n=121) с хроническим тонзиллитом, где M - среднее значение концентрации цитокина, ±m - средняя ошибка отклонения, p₁ и p₂ - достоверность различий в сравниваемых группах детей после первого и второго курса лечения соответственно.

После первого курса локальной иммуномодулирующей терапии достоверно уменьшились показатели рецепторного антагониста интерлейкина-1 и интерлейкина-4 (для рецепторного антагониста интерлейкина-1: до лечения 165,29±17,99 пг/мл и после лечения 145,46±15,83 пг/мл; для интерлейкина-4: до лечения 13,77±1,34 пг/мл и после лечения 10,75±0,85 пг/мл). Средний уровень интерлейкина-1β в смывах с небных миндалин после первого курса локальной иммуномодулирующей терапии увеличился, но достоверных различий не получено.

После второго 10-дневного курса фонофореза рекомбинантного ИЛ-1β в ткань небных миндалин динамика секреции интерлейкинов сохранилась. Так средний уровень рецепторного антагониста интерлейкина-1 снизился до 116,37±12,67 пг/мл против 165,29±17,99 пг/мл - до начала лечения (p<0,001) и против 145.46±15,83 пг/мл - после первого курса локальной иммуномодулирующей терапии (p<0,01). Снизился средний уровень локального интерлейкина-4 до 10,60±1,02 пг/мл против 13,77±1,34 пг/мл до лечения (p<0,05) и не изменился относительно среднего показателя после первого курса иммуномодулирующей терапии (p>0,05).

Необходимо отметить, что после двух курсов локальной иммуномодулирующей терапии рекомбинантным интерлейкином-1β у детей дошкольного возраста с хроническим тонзиллитом и/или гипертрофией небных миндалин в смывах с небных миндалин достоверно снизился средний уровень интерферона-α (с 10,32±0,85 пг/мл - до лечения, к 7,30±0,60 пг/мл - после 2 курсов иммуномодулирующей терапии, p<0,05). После двух курсов топической иммунотерапии достоверно повысился средний уровень ИЛ-1β и стал достигать показателей 5,95±0,11 пг/мл (p<0,05), что выше нижнего предела нормального значения данного интерлейкина для смывов с небных миндалин.

Тем самым, проведенное топическое лечение рекомбинантным интерлейкином-1β изменило состав локальных интерлейкинов в сторону активации процессинга и презентации антигена (увеличение интерлейкина-1β), в сторону подавления аллергических реакций (уменьшение интерлейкина-4 и рецепторного антагониста интерлейкина-1) и в сторону завершения воспалительного процесса (уменьшение интерферона-альфа).

Ввиду того, что после 2 курсов проведенной терапии все показатели интерлейкинов изменились в сторону нормализации, можно считать, что данный способ лечения хронического тонзиллита и гипертрофии небных миндалин имеет 100% признаки патогенетической эффективности.

Ниже представлен способ осуществления предложенного способа.

У детей дошкольного возраста с хроническим тонзиллитом и/или гипертрофией небных миндалин исследуют уровень ИЛ-1β в смыве небных миндалин. При значениях ИЛ-1β ниже 5,8 пг/мл проводят топическую иммуномодулирующую терапию, для этого предварительно выполняют санацию и промывание казеозных пробок с помощью аппарата «Тонзиллор-ММ», после чего на аппликатор наносят тонкий слой геля с рекомбинантным интерлейкином-1β («Колегель») и проводят фонофорез на частоте 26,5±1,5 кГц в течение 30 секунд. Лечение проводят двумя курсами по 10 дней с 14-дневным перерывом, при этом через 17 и 41 день от начала лечения осуществляют контроль уровня провоспалительных и проаллергических интерлейкинов. При этом отсутствие динамики в уровнях интерлейкинов небных миндалин указывает на отсутствие эффекта от данного лечения и проведения повторных лечебных процедур - нецелесообразно.

Тем самым применяется технически не сложная процедура локального фонофореза «Колегель» на небную миндалину аппаратом «Тонзиллор-ММ», не затратный по времени метод лечения, может применяться как монотерапия хронического тонзиллита и гипертрофии небной миндалины.

Пример 1. Ребенок Ф., 5 лет, обратился к врачу иммунологу-аллергологу с жалобами на частую острую респираторную заболеваемость более 8 раз в год. При осмотре глотки выявлена гипертрофия небных миндалин III степени. Исследование интерлейкинов смыва с небных миндалин выявило понижение уровня: интерлейкина-1 бэта до 4,2 пг/мл. Были повышены интерлейкин-4 до 29 пг/мл. Все другие показатели интерлейкинов были в норме.

После проведенных двух десятидневных курсов терапии аппаратом «Тонзиллор-ММ» с «Колегелем» уровень интерлейкина-1 бэта поднялся до 11 пг/мл, а уровень интерлейкина-4 снизился до 24 пг/мл.

Тем самым проведенная локальная иммуномодулирующая терапия «Колегелем» с помощью аппарата «Тонзиллор-ММ» нормализовала уровень локальных интерлейкинов, а исследования небной миндалины через 5 месяцев после проведенной терапии показало уменьшение ее размеров. Частота респираторных заболеваний за шесть месяцев не превышала 2 раз.

Апробация способа проведена на базе ЗАО «Современные медицинские технологии» на 121 ребенке дошкольного возраста (5-7 лет), страдающем гипертрофией небных миндалин и/или хроническим тонзиллитом. Все пациенты получили 30-секундный фонофорез «Колегеля» на небные миндалины с помощью аппарата «Тонзиллор-ММ» курсом в 10 сеансов. Из них два курса фонофореза получили все пациенты. Все дети перенесли фонофорез без осложнений. Эффективность локальной иммуномодулирующей терапии, по данным локального цитокинового статуса, отмечена у 119 детей, что составило 98,34%. Частота рецидивов хронического тонзиллита снизилась у 119 детей в 2 раза.

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии и иммунологии, и может быть использовано для патогенетического лечения хронического тонзиллита и/или гипертрофии небных миндалин у детей дошкольного возраста с лимфопролиферативным синдромом. Для этого осуществляют санацию небных миндалин. В смывах с небных миндалин определяют уровень интерлейкина-1β(ИЛ-1β). При его значениях менее 5,8 пг/мл осуществляют локальное введение рекомбинантного интерлейкина-1β (ИЛ-1β) с помощью фонофореза аппаратом «Тонзиллор-ММ». Проводят два курса по 10 процедур с 14-дневным перерывом. Эффективность терапии оценивают на основании положительной динамики уровня ИЛ-1β, определяемого в смывах с небных миндалин через 17 и 41 день от начала иммуномодулирующей терапии. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения за счёт диффернцированного отбора детей для проведения иммуномодулирующей терапии, снижение частоты инфекционных поражений нёбных миндалин у заявленной группы больных за счёт патогенетически обоснованного применения рекомбинантного ИЛ-1β. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. Способ дифференцированной иммуномодулирующей терапии хронического тонзиллита и/или гипертрофии небных миндалин у детей дошкольного возраста, включающий исследование уровня цитокинов в смывах из крипт небных миндалин, санацию небных миндалин и локальное введение рекомбинантного интерлейкина-1β (ИЛ-1β) с помощью фонофореза аппаратом «Тонзиллор-ММ», отличающийся тем, что лечение детей с лимфопролиферативным синдромом осуществляют при снижении уровня интерлейкина-1β в смывах с небных миндалин менее 5,8 пг/мл, при этом проводят два курса по 10 процедур с 14-дневным перерывом, а эффективность терапии оценивают на основании положительной динамики уровня ИЛ-1β, определяемого в смывах с небных миндалин через 17 и 41 день от начала иммуномодулирующей терапии.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата из группы рекомбинантных интерлейкинов-1β выбран «Колегель».

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что фонофорез «Колегелем» осуществляют в течение 30 секунд при частоте ультразвуковых колебаний 26,5±1,5 кГц.