СИСТЕМА ДЛЯ ВНУТРИВЕННОГО ВВЕДЕНИЯ "РУБИДИЯ ХЛОРИД", 82RB, ИЗ ГЕНЕРАТОРА" Российский патент 2014 года по МПК A61M5/145 A61M36/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для внутривенного введения радиофармпрепаратов (РФП) из генератора, и может найти применение в диагностике перфузии миокарда и онкологических заболеваний методом позитронно-эмиссионной томографии.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - одно из наиболее бурно развивающихся направлений современной ядерной медицины. Использование ПЭТ требует применения радиофармпрепаратов, меченных ультракороткоживущими позитронизлучающими радионуклидами, которые, как правило, нарабатывают с использованием циклотронов. Периоды полураспада таких радионуклидов составляют минуты или десятки минут. В силу этого в непосредственной близости от диагностического ПЭТ центра должен располагаться циклотронно-радиофармацевтический комплекс, включающий циклотрон и радиохимическую лабораторию, что в значительной степени сдерживает быстрое распространение метода ПЭТ.

Альтернативой циклотронным РФП является производство РФП для ПЭТ на основе генераторных радионуклидов. Принцип действия генератора основан на свойствах так называемой генераторной пары радионуклидов - материнского и дочернего. При этом материнский должен обладать периодом полураспада, значительно превышающим период полураспада дочернего (целевого) радионуклида.

Работа генераторов сорбционного типа основана на том, что материнский радионуклид должен в определенных условиях прочно удерживается сорбентом, а дочерний - свободно элюироваться.

В настоящей работе целевым (дочерним) является ультракороткоживущий радионуклид рубидий-82 с периодом полураспада 1,25 мин, являющийся позитронным излучателем, который с успехом применяют в ПЭТ. Рубидий-82 образуется при распаде материнского радионуклида стронция-82 (период полураспада 25,5 суток), который по своей химической природе является двухзарядным катионом. В нейтральной водной среде он хорошо удерживается сорбентом - метаоловянной кислотой, находящейся в генераторной колонке, а дочерний легко элюируется из генератора раствором натрия хлорида. В результате, при элюировании генераторной колонки стерильным апирогенным изотоническим раствором натрия хлорида, образуется РФП «Рубидия хлорид, ⁸²Rb, из генератора» готовый к применению.

Период полураспада материнского радионуклида обеспечивает работоспособность генератора в течение не менее 2 месяцев; период полураспада дочернего радионуклида (рубидия-82) дает возможность минимизировать лучевую нагрузку на пациента в ходе диагностической процедуры. Однако малый период полураспада рубидия-82 обуславливает определенные особенности его клинического использования: при обследовании пациента РФП необходимо вводить в кровоток пациента непосредственно из генератора, для чего используется специальная инфузионная система.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является «Инфузионная система для радиофармпрепаратов на основе рубидия-82 из генератора», патент №2467692, от 27.11.2012 (приоритет от 30.06.2011), взятая нами в качестве прототипа.

Для лучшего понимания схема этой инфузионной системы приведена на фиг.1, где 1 - генератор рубидия; 2 - насос; 3 - первый стерильный трехходовой кран; 4 - стерилизующий фильтр; 5 - емкость с элюентом; 6 - трубопровод; 7 - второй стерильный трехходовой кран; 8 - стерильный шприц; 9 - трубопровод; 10 - стерилизующий фильтр; 11 - стерильный однонаправленный клапан; 12 - катетер для внутривенной инфузии; 13 - стерильный шприц; 14 - третий стерильный трехходовой кран; 15 - входной фиттинг генератора; 16 - выходной фиттинг генератора.

Инфузионную систему собирают в процедурной ПЭТ центра из генератора и стандартных стерильных элементов одноразового использования в соответствии с приведенной схемой (фиг.1). К первому трехходовому крану (3) присоединяют емкость с элюентом (5), насос (2), стерилизующий фильтр (4) с трубопроводом для подачи элюента (6), трубопровод заполняют элюентом с помощью насоса (2) и подсоединяют к входному фиттингу (15) генератора. На выходном фиттинге (16) генератора укрепляют второй трехходовой кран (7), к которому присоединяют шприц с элюентом (8), трубопровод (9) со стерилизующим фильтром (10). К концу трубопровода присоединяют третий трехходовой кран (14) с установленными на нем шприцем (13), стерильным однонаправленным клапаном (11) и катетером (12). Линию транспортировки элюата заполняют стерильным апирогенным элюентом с помощью одноразовых шприцов (8, 13) через трехходовые краны (7, 14). Система готова к работе.

Элюирование генератора осуществляется следующим образом: элюент из емкости (5) через первый трехходовой кран (3) попадает в насос (2), с помощью которого заданный объем элюента с заданной скоростью прокачивается через стерилизующий фильтр (4), трубопровод (6) и генератор (1), элюирует из него рубидий-82. Элюат через второй трехходовой кран (7), трубопровод (9), стерилизующий фильтр (10), третий трехходовой кран (14), однонаправленный клапан (11) и катетер для внутривенной инфузии (12) попадает в кровоток пациента.

Дозу препарата, необходимую для проведения диагностической процедуры, определяет врач-диагност. Активность элюата зависит от активности материнского радионуклида в генераторе на дату элюирования и параметров элюирования.

Перед началом диагностических процедур проводят калибровку инфузионной системы, т.е. подбор скорости и времени элюирования. Генератор элюируют при параметрах (скорость, время), выбранных при первичной оценке, базирующейся на активности материнского радионуклида на дату элюирования. Элюат собирают во флакон, помещенный в измерительную камеру радиометра. Одновременно с началом элюирования начинают измерение активности, поступающей во флакон. Измерения проводят с максимально возможной частотой (обычно каждые 3÷5 секунд), регистрируя время проведения каждого измерения в течение всего элюирования и после его окончания, до тех пор, пока значение активности во флаконе не начнет уменьшаться. Используя полученные данные, рассчитывают суммарную элюированную активность (As) с учетом распада рубидия-82 во время элюирования по формуле:

As=(∑A_i-A_i-1*exp(-log2*Δt_i/76))/K,

Где A_i - результат i-го измерения активности элюата, МБк;

A_i-1 - результат предыдущего измерения активности элюата, МБк;

Δt_i - временной промежуток между двумя последовательными измерениями активности, с;

K - поправочный коэффициент (K=1,03 при измерении активности при помощи дозкалибратора на канале фтор-18, K=0,548 на канале кобальт-60).

Данная система обеспечивает безопасность пациента от эмболии при сохранении заданной скорости подачи элюата и обладает такими достоинствами как простое конструктивное решение, отсутствие в системе сложной сети трубопроводов, надежность и простота в эксплуатации, а также доступность для широкого клинического применения благодаря использованию стандартных одноразовых стерильных элементов медицинского назначения.

Для введения диагностической величины радиоактивности пациенту условия элюирования генератора точно воспроизводят.

При клиническом использовании этой системы в течение года мы отметили ряд недостатков: во-первых, система не обеспечивала непосредственного измерения активности препарата при введении его пациенту, Во-вторых, в системе отсутствует возможность автоматического управления инжекционным насосом во время введения препарата. Режим работы насоса выбирается оператором до начала введения и не может быть изменен даже в случае превышения активности препарата, вводимого пациенту. В-третьих, отсутствие в системе датчика давления элюента не позволяло контролировать гидростатическое давление, создаваемое колонкой генератора, что не давало возможности оценить состояние сорбента колонки.

Задача настоящего изобретения состояла в создании автоматизированной инфузионной системы, позволяющей точно измерять активность препарата, вводимого пациенту, оценивать состояние сорбента колонки генератора, а также контролировать работу инжекционного насоса и в автоматическом режиме останавливать его при введении пациенту заданной активности препарата.

Эта задача решена тем, что в известной инфузионной системе, содержащей емкость с элюентом, генератор ⁸²Rb с колонкой с сорбентом, инжекционный шприцевой насос для элюирования генератора, трубопроводы, два стерилизующих фильтра и три трехходовых крана, при этом генератор имеет входное и выходное отверстия, первый из трехходовых кранов соединен с емкостью с элюентом и насосом для элюирования, второй закреплен на выходном фиттинге генератора, соединен с трубопроводом для транспортировки элюата и на конце его расположены второй стерилизующий фильтр и третий трехходовой кран, соединенный с однонаправленным клапаном, с катетером для внутривенной инфузии и шприцем, при этом стерилизующие фильтры снабжены встроенными воздушными клапанами, согласно изобретению система дополнительно содержит блок управления, датчики давления и радиоактивности и четвертый трехходовой кран, при этом датчик давления установлен между первым трехходовым краном и первым стерилизующим фильтром, датчик радиоактивности - перед вторым стерилизующим фильтром, четвертый трехходовой кран расположен на входном фиттинге генератора, а однонаправленный клапан - между вторым стерилизующим фильтром и третьим трехходовым краном.

Для лучшего понимания заявляемой системы приводим схему на фиг.2, где 1 - инжекционный насос, 2 - емкость с элюентом, 3 - первый трехходовой кран, 4 - трубопровод, 5 - датчик давления, 6 - первый стерилизующий фильтр, 7 - четвертый трехходовой кран, 8 - входной фиттинг генератора, 9 - второй трехходовой кран, 10 - выходной фиттинг генератора, 11 - датчик активности, 12 - второй стерилизующий фильтр, 13 - однонаправленный клапан, 14 - третий трехходовой кран, 15 - шприц, 16 - катетер для внутривенной инфузии, 17 - трубопровод для обеспечения промывания системы, 18 - генератор, 19 - блок управления, 20 - трубопровод.

Наличие блока управления (19) позволяет контролировать работу инжекционного насоса (1) и трехходовых кранов (3, 7, 9) с помощью персонального компьютера, а также передавать данные от датчиков активности (11) и давления (5) в персональный компьютер. Для этих целей нами разработано специализированное программное обесепечение.

Связь исполнительных и измерительных устройств с помощью единого блока управления позволяет в полностью автоматическом режиме вводить пациенту препарат необходимой активности в течение всего срока годности генератора. Радиоактивность материнского радионуклида стронций-82 падает за время эксплуатации с периодом полураспада 25 дней, также изменяется эффективность элюирования колонки, в связи с чем для введения пациенту необходимой активности дочернего рубидия-82 требуется изменение объема элюата.

Наличие датчика давления (5) позволяет измерять давление в трубопроводе, соединяющем инжекционный насос и колонку генератора и благодаря этому оценивать гидродинамическое сопротивление, создаваемое колонкой. Эта величина является крайне важной, поскольку позволяет достоверно судить о состоянии сорбента с материнским радионуклидом (стронцием-82). За время эксплуатации сорбент деградирует и измельчается, в результате чего возникает риск попадания материнского радионуклида в кровь пациента («проскока»). Так как при деградации сорбента сопротивление колонки плавно увеличивается, точное измерение давления в трубопроводе позволяет оценить состояние сорбента и избежать проскока стронция-82.

Кроме того, с помощью датчика давления оцениваются целостность и сопротивление первого стерилизующего фильтра (6). На основе показаний датчика принимается решение о замене фильтра.

Размер пор фильтра составляет 0,22 мкм, что приводит к засорению примесями, содержащимися в элюенте, и повышению сопротивления. Как правило, его ресурс составляет около 100 мл и значительно уступает ресурсу колонки генератора, составляющему около 20 л.

Наличие датчика активности (11), расположенного перед вторым стерилизующим фильтром (12), позволяет измерять активность препарата, вводимого пациенту. Установка такого датчика в непосредственной близости от пациента позволяет сократить линию от датчика до пациента, в то время как в других известных системах (например, WO 2008/140351), имеющих датчик активности, он располагается, как правило, рядом с генератором, что не гарантирует точного измерения вводимой пациенту активности ввиду значительного объема трубопроводов от датчика до пациента. При большом объеме коммуникаций от датчика до пациента в них остается радиофармпрепарат и пациент недополучает заданную активность, что является крайне нежелательным, так как ПЭТ-сканер, используемый для исследований, заранее настраивается на определенную активность. Ввиду того, что профиль элюирования колонки генератора имеет сложную форму, так как активность выходит из генератора нелинейно, данную проблему невозможно решить продлением времени элюирования.

Наличие четвертого трехходового крана (7) позволяет в автоматическом режиме производить сервисную промывку коммуникаций в обход генератора, что повышает срок его службы и снижает радиационную нагрузку на персонал.

Расположение однонаправленного клапана (13) между вторым стерилизующим фильтром (12) и третьим трехходовым краном (14) снижает риск попадания крови пациента, забираемой шприцом (15) из вены при контроле точности попадания катетера (16) в вену. Так как заявляемая нами инфузионная система является полностью автоматизированной, такое расположение клапана исключает необходимость визуального контроля трубопроводов и наличия в системе дополнительного шприца на выходном фиттинге генератора (18), используемого для промывки линии.

Работа предлагаемой системы осуществляется следующим образом. Систему собирают согласно схеме на фиг.2 непосредственно в ПЭТ-центре. Для введения радиофармпрепрата пациенту элюент из емкости (2) через первый трехходовой кран (3) подается в насос (1), с помощью которого необходимый объем элюента с заданной скоростью прокачивается через трубопровод (4), стерилизующий фильтр (6), четвертый трехходовой кран (7), входной фиттинг (8), генератор (18), из которого элюируется рубидий-82. Элюат через выходной фиттинг (10), второй трехходовой кран (9), трубопровод (20), второй стерилизующий фильтр (12), однонаправленный клапан (13), третий трехходовой кран (14) и катетер для внутривенной инфузии (16) вводится пациенту внутривенно. Работа шприцевого насоса, первого, второго и четвертого трехходовых кранов, а также датчиков давления и радиоактивности контролируется с помощью блока управления (19).

Дозу препарата, необходимую для проведения диагностической процедуры, определяет врач-диагност. Активность элюата зависит от активности материнского радионуклида в генераторе на дату элюирования и параметров элюирования. Первый, второй и четвертый трехходовые краны (3, 9, 7) управляются с помощью блока управления, а третий трехходовой кран (14) - вручную, так как на нем установлен шприц для ручных манипуляций (15). Давление, возникающее в трубопроводе во время элюирования, измеряется датчиком давления (5). Активность элюата измеряется датчиком радиоактивности (11).

При достижении заданной активности блок управления подает управляющий сигнал на остановку инжекционного насоса.

В начале рабочего дня для подготовки системы к работе проводится сервисная промывка системы в обход генератора через специальную линию (17), для чего второй и четвертый трехходовые краны поворачиваются в автоматическом режиме в заданные программным обеспечением положения.

Для лучшего понимания приводим на фиг.3 направление потоков при введении препарата пациенту (зеленый) 21 и промывке системы (красный) - 22.

Заявляемая система хорошо зарекомендовала себя при проведении клинических испытаний РФП «Рубидия хлорид, 82Rb, из генератора» и заявляется нами в виде настоящего изобретения.

С использованием заявленной системы были проведены клинические испытания РФП «Рубидия хлорид, 82Rb, из генератора» (разрешение Росздравнадзора на клинические исследования №349 от.21 августа 2009 г.).

Предлагаемое изобретение по сравнению с известными аналогами обладает рядом преимуществ:

1) позволяет измерять активность препарата, вводимого пациенту;

2) обеспечивает введение необходимой дозы препарата в полностью автоматическом режиме;

3) позволяет оценивать состояние сорбента колонки генератора с помощью датчика давления;

4) отличается простотой конструкции и предназначено для сборки непосредственно в ПЭТ-центрах;

5) разработанное программное обеспечение позволяет исключить необходимость проведения ручных расчетов радиоактивности при калибровке прибора.

Система разработана в отделении циклотронных радиофармпрепаратов РНЦРХТ и прошла клиническую апробацию в отделении ПЭТ РНЦРХТ с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для внутривенного введения радиофармпрепаратов (РФП) из генератора, и может найти применение в диагностике перфузии миокарда и онкологических заболеваний методом позитронно-эмиссионной томографии. Система включает генератор с входным и выходным фиттингами, блок управления, инжекционный насос, емкость с элюентом, четыре трехходовых крана, трубопроводы, датчики давления и радиоактивности, стерилизующие фильтры, однонаправленный клапан, шприц и катетер для внутривенной инфузии. Генератор имеет входное и выходное отверстия, первый из трехходовых кранов соединен с емкостью с элюентом и насосом для элюирования, второй закреплен на выходном фиттинге генератора, соединен с трубопроводом для транспортировки элюата и на конце его расположены второй стерилизующий фильтр и третий трехходовой кран, соединенный с однонаправленным клапаном, с катетером для внутривенной инфузии и шприцем, при этом стерилизующие фильтры снабжены встроенными воздушными клапанами, датчик давления установлен между первым трехходовым краном и первым стерилизующим фильтром, датчик радиоактивности - перед вторым стерилизующим фильтром, четвертый трехходовой кран расположен на входном фиттинге генератора, а однонаправленный клапан - между вторым стерилизующим фильтром и третьим трехходовым краном. Блок управления выполнен с возможностью управления насосом для элюирования, 1, 2 и 4 трехходовыми кранами и контроля датчиков давления и радиоактивности. Система позволяет измерять активность препарата непосредственно при введении его пациенту, обеспечивает введение необходимой дозы препарата в автоматическом режиме, обеспечивает оценку состояния сорбента колонки генератора с помощью датчика давления, отличается простотой конструкции и предназначено для сборки непосредственно в ПЭТ-центрах. Разработанное программное обеспечение позволяет исключить необходимость проведения ручных расчетов радиоактивности при калибровке прибора.

Система для внутривенного введения, содержащая емкость с элюентом, генератор ⁸²Rb с колонкой с сорбентом, инжекционный шприцевой насос для элюирования колонки с сорбентом, трубопроводы, два стерилизующих фильтра и три трехходовых крана, при этом генератор имеет входное и выходное отверстия, первый из трехходовых кранов соединен с емкостью с элюентом и насосом для элюирования, второй закреплен на выходном фиттинге генератора, соединен с трубопроводом для транспортировки элюата и на конце его расположены второй стерилизующий фильтр и третий трехходовой кран, соединенный с однонаправленным клапаном, с катетером для внутривенной инфузии и шприцем, при этом стерилизующие фильтры снабжены встроенными воздушными клапанами, отличающаяся тем, что система дополнительно содержит блок управления, датчики давления и радиоактивности и четвертый трехходовой кран, при этом датчик давления установлен между первым трехходовым краном и первым стерилизующим фильтром, датчик радиоактивности - перед вторым стерилизующим фильтром, четвертый трехходовой кран расположен на входном фиттинге генератора, а однонаправленный клапан - между вторым стерилизующим фильтром и третьим трехходовым краном, а блок управления выполнен с возможностью управления насосом для элюирования, 1, 2 и 4 трехходовыми кранами и контроля датчиков давления и радиоактивности.