СПОСОБ ГЕНЕРАТОРНОГО ПОЛУЧЕНИЯ ВИСМУТА-213 ЧЕРЕЗ ОТДЕЛЕНИЕ И РАСПАД ФРАНЦИЯ-221 Российский патент 2022 года по МПК G21G4/08 A61K51/00 

Изобретение относится к области ядерной технологии и радиохимии, а именно к получению радионуклидов для медицинских целей. В частности, изобретение касается устройства изотопного генератора для получения короткоживущего висмута-213, который применяют для альфа-терапии онкологических заболеваний.

Известен генераторный способ получения висмута-213 [Apostolidis, С.; Molinet, R.; McGinley, J.; Abbas, K.; Mollenbeck, J.; Morgenstern, A. Cyclotron Production of Ac-225 for Targeted Alpha Therapy. Appl. Radiat. Isot. 2005, 62, 383-387], в котором материнский актиний-225 сорбируют на колонке с 0,33 мл макропористого катионообменного сорбента AG-MP 50. Целевой висмут-213 вместе с промежуточным францием-221 элюируют 0,6 мл раствора 0,1 М NaI/0,1 М HCl с выходом 76±3% и примесью актиния-225 не более 2⋅10^-5%.

Недостатком этого способа является, во-первых, низкая радиационная стойкость сорбента. При ограниченном объеме колонки загрузка более 2-3 ГБк исходного актиния-225 ведет к разрушению сорбента и ухудшению качества продукта. Во-вторых, недостатком является то, что устройство генератора не позволяет достигать высокой степени очистки от материнского актиния-225, а также от долгоживущей изотопной примеси актиний-227, образующейся при получении актиния-225 облучением тория протонами, и продуктов распада актиния-227 - тория-227 и радия-223.

Известен генераторный способ получения висмута-213 [McAlister, D.R.; Horwitz, Е.P. Automated Two Column Generator Systems for Medical Radionuclides. Appl. Radiat. Isot. 2009, 67, 1985-1991], основанный на том, что висмут-213 селективно сорбируют из исходного раствора, где он находится в равновесии с актинием-225, на хроматографической колонке, заполненной 0,5 мл сорбента, содержащего диамиламилфосфонат (UTEVA resin, Triskem Int.). После этого висмут-213 десорбируют раствором, содержащим смесь ацетата натрия и хлорида натрия с рН 4, а элюат пропускают через вторую колонку, заполненную сильнокислым катионообменным сорбентом AG 50W-x8, на которой происходит доочистка продукта. Таким образом удается получить висмут-213 с выходом 87% в 2 мл элюата и примесью актиния-225 не более 10^-7%. Основным недостатком этого способа является то, что процесс элюирования занимает 19 мин, за это время около четверти висмута-213 успевает распасться, что существенно снижает выход продукта.

Наиболее близким техническим решением является «прямой» двухколоночный генератор, где на первой хроматографической колонке, заполненной 1 мл экстрационно-хроматографического сорбента, содержащего ди-(2-этилгексил)метандифосфоновую кислоту (Ac resin, Triskem Int.), сорбирован актиний-225 [Wu, С.; Brechbiel, М.W.; Gansow, О.A. An Improved Generator for the Production of 213Bi from 225Ac. Radiochim. Acta. 1997, 79, 141-144.]. Целевой висмут-213 вместе с промежуточным францием-221 элюируют раствором 1 М HCl и концентрируют на второй хроматографической колонке, заполненной макропористым катионообменным сорбентом AG-MP 50 из раствора 0,2 М HCl. Для этой процедуры предлагается использовать 2 насоса, одним насосом элюент прокачивается через первую колонку, а вторым подается вода, которая смешивается с элюатом после первой колонки для его пятикратного разбавления. Скорость раствора перед второй колонкой составляет 5 мл/мин. Вторая колонка с AG-MP 50, на которой происходит концентрирование висмута-213, необходима в силу того, что получаемый после первой колонки объем раствора висмута слишком велик для проведения мечения, а также для дополнительной его очистки. После сорбции висмут-213 элюируют со второй колонки 0,5 мл 0,1 М HI, что позволяет получить висмут-213 с выходом 85% за 7-8 мин. Основным недостатком этого способа является низкая степень очистки висмута от радия-223 - продукта распада долгоживущей изотопной примеси актиния-227, который в процессе элюирования генератора смывается с первой колонки, накапливается на колонке с AG-MP 50 и частично попадает в продукт.

Техническим результатом данного изобретения является регулярное (в течение не менее 1 месяца) экспрессное (за 2-3 мин) получение высоких активностей терапевтического радионуклида висмута-213 с выходом более 80% в 1 мл элюата и высокой радиохимической чистотой (менее 10^-6% по актинию-225 и радию-223).

Технический результат достигается тем, что при постоянном циркулирующем движении раствора в замкнутой системе, включающей две хроматографические колонки, на стадии накопления целевого радионуклида висмут-213. Состав подвижной фазы отличается от прототипа и подобран таким образом, что актиний-225 и висмут-213 удерживаются сорбентом на первой колонке, а промежуточный короткоживущий радионуклид франций-221 легко вымывается. В результате от актиния-225 непрерывно отделяется франций-221, образующийся во время движения раствора. Висмут-213, образующийся из франция-221, накапливается на второй колонке; одновременно висмут-213, оставшийся на первой колонке и потерявший связь с материнским актинием-225, распадается. Со временем хроматографическая система приходит в состояние, когда висмут-213 находится в подвижном равновесии с актинием-225, но пространственно от него отделен: материнский радионуклид находится на одной колонке, а дочерний - на другой. Затем висмут-123 извлекают из второй колонки генератора.

Данный подход к устройству генераторной системы имеет ряд преимуществ. Концентрирование висмута-213 на второй колонке через распад промежуточного радионуклида позволяет получать продукт более высокой чистоты, поскольку в случае проскока материнский актиний задерживается сорбентом второй колонки. Циркуляция раствора через две колонки снижает радиационную нагрузку на сорбент первой колонки с актинием за счет вымывания продуктов его распада. Кроме того, в результате длительной циркуляции постепенно создается более равномерное распределение актиния-225 внутри первой колонки, размер которой подобран так, чтобы обеспечить и радионуклидную чистоту висмута-213, и радиационную стойкость генераторной системы. Последнее позволяет загружать в генератор более высокую (6-10 ГБк) исходную активность актиния-225 и, соответственно, получать более высокоактивный продукт висмут-213.

Десорбция висмута-213 со второй колонки может быть проведена как раствором 0,1 М NaI/0,1 М HCl, так и раствором любого вещества, образующего прочные комплексы с висмутом. В частности, висмут-213 со второй колонки может быть десорбирован непосредственно раствором конъюгата хелатор-белок. Таким образом, получение радиофармацевтического лекарственного препарата (РФЛП) будет комбинировано с этапом выделения радионуклида, что существенно сократит необходимое для получения РФЛП время.

Предлагается принципиальное устройство двухколоночного генератора, актиний-225/висмут-213 отличающееся тем, что элюент не десорбирует целевой висмут-213 с первой колонки, на которой находится материнский актиний, как происходит в прототипе, а в режиме циркуляции смывает с нее только франций-221, а висмут накапливается из франция-221 на второй колонке во время циркуляции раствора. Патентуется оригинальный подход к устройству генератора и принцип его функционирования.

Сущность изобретения поясняется схемой на Фиг. 1, на которой изображены две хроматографические колонки, замкнутые в контур с помощью шлангов. Актиний-225 удерживается на колонке 1, заполненной сорбентом, который прочно его связывает в среде циркулирующего раствора (массовый коэффициент распределения K_d актиния > 10⁴ мл/г), а франций-221 в этих условиях сорбентом не связывается (K_d ~ 1). Колонка 2 заполнена сорбентом, который прочно связывает висмут-213 в циркулирующем растворе (K_d висмута > 10³ мл/г). В течение времени, достаточного для установления равновесия между актинием-225 на колонке 1 и висмутом-213 на колонке 2 (не менее 3-4 часов) в замкнутом двухколоночном контуре циркулирует раствор (подвижная фаза), движение которого обеспечивается с помощью перистальтического насоса. Затем циркуляцию раствора по основному контуру прекращают и с помощью трехходовых кранов пропускают раствор 0,1 М NaI/0,1 М HCl или любого другого комплексообразователя через колонку 2, при этом через колонку 1 раствор комплексообразователя не проходит. Собирают продукт в виде раствора комплекса висмута-213 объемом 0,5-1,5 мл.

Если подвижность франция-221 (скорость движения относительно элюента) в хроматографической колонке 2 составляет менее 0.01, то в результате циркуляции элюента по замкнутому контуру генераторной системы франций-221 концентрируется на второй колонке вместе с висмутом-213, и они приходят в состояние подвижного равновесия с актинием-225, будучи пространственно от него отделены. В случае, когда подвижность франция-221 во второй хроматографической колонке 2 составляет от 0.01 до 1, то замкнутый контур генераторной системы включает в себя сосуд-накопитель, располагающийся на выходе из первой колонки с актинием-225. В накопитель поступает раствор, вытекающий из колонки 1, из накопителя раствор поступает в колонку 2, и контур замыкается на колонку 1. В результате циркуляции элюента по замкнутому контуру франций-221 накапливается в растворе сосуда-накопителя, где преимущественно происходит его распад в висмут-213, а затем висмут-213 концентрируется на второй колонке и приходит в состояние равновесия с актинием-225, будучи пространственно от него отделенным. Часть франция-221, которая не распалась за время нахождения подвижной фазы в сосуде-накопителе или колонке 2, вновь поступает в колонку 1, объединяясь с вновь образующейся порцией франция-221.

По сравнению с прототипом патентуемый подход к генераторной системе обеспечивает более высокую экспрессность получения продукта, что ведет к уменьшению потерь висмута в результате его распада. Также благодаря циркуляции радиационная стойкость патентуемой системы выше, а значит и срок службы генератора при одинаковой активности актиния больше.

По сравнению с «классическим» прямым одноколоночным генератором, который используют в клиниках [Apostolidis, С.; Molinet, R.; McGinley, J.; Abbas, K.; Мöllеnbесk, J.; Morgenstern, A. Cyclotron Production of Ac-225 for Targeted Alpha Therapy. Appl. Radiat. Isot. 2005, 62, 383-387], генераторная система обеспечивает более высокую очистку от продуктов распада актиния-227 (изотопная примесь в актинии-225), и соответственно более высокую чистоту продукта. Получение целевого радионуклида осуществляется через вымывание, накопление и распад франция-221. Это щелочной элемент, химические свойства которого позволяют использовать в качестве элюента растворы кислот с более низкой концентрацией, по сравнению с прототипом и прочими генераторами, где отделяют висмут-213 непосредственно из актиния. Концентрирование висмута на отдельной колонке позволяет, во-первых, проводить его десорбцию непосредственно хелаторами (комплексообразование с хелаторами следующая стадия получения лекарственного препарата), не опасаясь десорбции актиния. Это позволяет упростить процедуру и снизить потери висмута. Во-вторых, возможно использование сменных колонок, каждая из которых предназначена для 1-2 элюирования, что обеспечит более высокую надежность системы и воспроизводимость ее характеристик.

Осуществление заявленного способа получения висмута-213 подтверждается следующими примерами.

Пример 1.

Генератор висмута-213 состоит из двух колонок. На Фиг. 2 представлена схема циркулирующего генератора актиний-225/висмут-213, где: 1 - хроматографическая колонка с Actinide Resin, содержащая актиния-225; 2 - хроматографическая колонка с AG МР-50 для накопления висмута-213; 3 - перистальтический насос; 4А, 4В, 4С - трехходовые краны.

Первая колонка, заполненная 0,4 мл экстрационно-хроматографического сорбента, содержащего ди-(2-этилгексил)метандифосфоновую кислоту (Actinide resin, Triskem Int.), удерживает сорбированный на нем актиний-225. Вторая колонка заполнена 0,4 мл макропористого катионообменного сорбента AG МР-50 и предназначена для концентрирования висмута-213. Обе колонки через трехходовые краны соединены в замкнутый контур, движение раствора по которому осуществляется с помощью перистальтического насоса.

Процедура получения висмута-213 проходит в три стадии:

1. На предварительной стадии подготовки к элюированию колонку 1 через трехходовые краны 4А и 4С промывают 20 мл 0,25 М раствора азотной кислоты. Эта стадия необходима для удаления радия-223, накопившегося на колонке в результате распада изотопной примеси актиния-227. При этом актиний-225 остается сорбированным на колонке.

2. Затем проводят непрерывное отделение промежуточного дочернего радионуклида франция-221 от актиния-225 в результате циркуляции элюента внутри замкнутого контура в течение 4 часов. В качестве элюента в системе циркулирует 0,9% раствор хлорида натрия (изотонический раствор). В этих условиях на колонке 1 удерживается актиний-225 (K_d > 10⁵ мл/г) и висмут-213 (K_d > 5⋅10³ мл/г), а промежуточный франций-221 (K_d < 1 мл/г) вымывается. На колонке 2 сорбируется франций-221 (K_d ~ 10³ мл/г), в результате его распада образуется висмут-213, который прочно удерживается на колонке (K_d > 5⋅10⁴ мл/г). Скорость циркуляции составляет 1-3 мл/мин. При скорости менее 1 мл/мин увеличивается доля франция-221, который распадается на колонке 1, что снижает выход продукта. Скорость циркуляции более 3 мл/мин приводит к сокращению срока службы генератора за счет возможного проскока актиния-225 с колонки 1. В результате циркуляции система приходит в состояние, в котором висмут-213 находится в радиоактивном равновесии с актинием-225, но пространственно от него отделен.

3. На третьей стадии висмут-213 извлекают из колонки 2, промывая ее через трехходовые краны 4В и 4С раствором 0,1 М НС1/0,1 М KI со скоростью 1-1,5 мл/мин.

В результате испытаний генератора в течение месяца при ежедневном элюировании установлено, что средний выход висмута-213 составляет 73±2% в 0,5 мл элюата (86±2% в 1,0 мл элюата), радионуклидные примеси актиния-225, тория-227 и радия-223 менее 10^-6%, актиния-227 - менее 10^-8%. Время, необходимое для получения элюата - 2-3 мин.

Пример 2.

Генератор висмута-213 состоит из двух колонок. На Фиг. 3 представлена схема циркулирующего генератора актиний-225/висмут-213, где: 1 - хроматографическая колонка с Actinide Resin, содержащая актиний-225; 2 - хроматографическая колонка с Actinide Resin для концентрирования висмута-213; 3 - перистальтический насос; 4А, 4В, 4С - трехходовые краны; 5 - флакон; 6 - сосуд-накопитель для распада франция-221.

Первая колонка, заполненная 0,4 мл экстрационно-хроматографического сорбента, содержащего ди-(2-этилгексил)метандифосфоновую кислоту (Actinide resin, Triskem Int.), удерживает сорбированный на нем актиний-225. Вторая колонка заполнена 0,4 мл этого же сорбента и предназначена для концентрирования висмута-213. Обе колонки через трехходовые краны соединены в замкнутый контур, движение раствора по которому осуществляется с помощью перистальтического насоса. После первой колонки, содержащей актиний-225, контур содержит сосуд-накопитель с раствором объемом 10 мл.

Процедура получения висмута-213 состоит из следующих стадий:

1. На предварительной стадии подготовки к элюированию колонку 1 промывают 20 мл 0,25 М раствора азотной кислоты для удаления радия-223, накопившегося на колонке в результате распада изотопной примеси актиния-227. При этом актиний-225 остается сорбированным на колонке.

2. Затем вымывают франций-221 из колонки 1, содержащей актиний-225, раствором 0,25 М азотной кислоты с помощью первой линии перистальтического насоса со скоростью 1-1,5 мл/мин. Раствор попадает в промежуточный сосуд-накопитель 6, заполненный раствором 0,25 М азотной кислоты объемом 10 мл, где франций-221 преимущественно распадается в висмут-213 и далее на колонку 2, заполненную тем же сорбентом Actinide Resin, для концентрирования висмута-213. Раствор после колонки 2 направляют на вход колонки 1, образуя замкнутый контур. В этих условиях на колонке 1 удерживается актиний-225 (K_d > 10⁵ мл/г) и висмут-213 (K_d > 5⋅10³ мл/г), а промежуточный франций-221 (K_d < 1 мл/г) вымывается. На колонке 2 сорбируется только висмут-213, который прочно удерживается на колонке (K_d > 5⋅10³ мл/г). Накопление висмута-213 при непрерывной циркуляции раствора по контуру проводят ~ 4 часа, до достижения динамического равновесия с актинием-225.

3. Перед извлечением висмута-213 в сосуд-накопитель 6 добавляют 4 мл раствора 0,25 М соляной кислоты, направляют раствор из накопителя 6 во флакон 5 по дополнительному контуру, полностью прокачивая его через колонку 2 со скоростью 10 мл/мин. Затем по второму контуру, переключив направление вращения насоса, через трехходовые краны 4В и 4С промывают вторую колонку раствором 1 М соляной кислоты. Висмут-213 элюируется в первом 1 мл раствора 1 М HCl.

4. После этого подготавливают генераторную систему к следующему элюированию. Для этого контуры, а также колонки промывают раствором 0,25 М азотной кислоты, а сосуд-накопитель заполняют 10 мл этого же раствора.

В результате испытаний генератора в течение месяца при ежедневном элюировании установлено, что средний выход висмута-213 составляет более 80% в 0,5-0,7 мл элюата, радионуклидные примеси актиния-225, тория-227 и радия-223 менее 10^-6%, актиния-227 - менее 10^-8 %. Время, необходимое для получения элюата - 2-3 мин.

Изобретение относится к области ядерной технологии и радиохимии, касается устройства изотопного генератора для получения короткоживущего висмута-213, который применяют для альфа-терапии онкологических заболеваний. Изотопный генератор состоит из двух хроматографических колонок, замкнутых в контур. Состав сорбентов и подвижной фазы подобран таким образом, что актиний-225 и висмут-213 удерживаются сорбентом на первой колонке, а промежуточный короткоживущий радионуклид франций-221 легко вымывается. В результате циркуляции подвижной фазы в системе от актиния-225 непрерывно отделяется франций-221, образующийся во время движения раствора. Висмут-213, образующийся из франция-221, накапливается на второй колонке, одновременно висмут-213, оставшийся на первой колонке, распадается. Через 2-6 ч хроматографическая система приходит в состояние, когда висмут-213 находится в подвижном равновесии с актинием-225, но пространственно от него отделен: материнский радионуклид находится на одной колонке, а дочерний - на другой. Затем висмут-213 извлекают из второй колонки. Изобретение позволяет экспрессно получать висмут-213 с высоким выходом и радионуклидной чистотой. 6 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Способ получения висмута-213, включающий сорбцию актиния-225 на хроматографическом сорбенте одной колонки генераторной системы, отделение висмута-213 от актиния-225, связывание висмута-213 из раствора на хроматографическом сорбенте второй колонки и последующую его десорбцию комплексообразующими агентами со второй колонки, отличающийся тем, что хроматографический сорбент и раствор выбирают такими, что в раствор не десорбируется целевой висмут-213 с первой колонки, на которой находится материнский актиний-225, а в режиме циркуляции раствора по замкнутому контуру смывает с нее только франций-221, а висмут накапливается в результате распада франция-221 вне первой колонки во время циркуляции раствора и затем связывается на второй колонке.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия хроматографического разделения (сорбент и раствор) выбирают таким образом, что подвижность франция-221 во второй хроматографической колонке, предназначенной для накопления висмута-213, составляет менее 0,01, причем в результате циркуляции подвижной фазы по замкнутому контуру генераторной системы франций-221 концентрируют на второй колонке вместе с висмутом-213, и они приходят в состояние, близкое к равновесию с актинием-225, будучи пространственно от него отделены.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что условия хроматографического разделения (сорбент и раствор) выбирают таким образом, что подвижность франция-221 во второй хроматографической колонке, предназначенной для накопления висмута-213, составляет от 0,01 до 1, причем замкнутый контур генераторной системы включает в себя сосуд-накопитель, располагающийся на выходе из первой колонки с актинием-225, а в результате циркуляции подвижной фазы по замкнутому контуру франций-221 преимущественно накапливается в растворе сосуда-накопителя, где происходит его распад в висмут-213, а затем висмут-213 концентрируют на второй колонке и он приходит в состояние, близкое к равновесию с актинием-225, будучи пространственно от него отделен.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что циркуляцию раствора по замкнутому контуру генераторной системы проводят в течение 1-10 ч, преимущественно 2-6 ч.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что подвижная фаза циркулирует в замкнутом контуре с объемной скоростью 0.5-5 мл/мин, преимущественно 1-3 мл/мин.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что десорбцию висмута-213 со второй хроматографической колонки генераторной системы проводят конъюгатом белок-хелатор, причем основу радиофармацевтического лекарственного препарата получают непосредственно в результате десорбции висмута-213 с сорбента второй колонки.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вторую колонку генераторной системы после любого цикла получения висмута-213 заменяют на новую такую же.