СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ У БОЛЬНЫХ ХГС В СОЧЕТАНИИ С ИНФЕКЦИЕЙ Helicobacter pylori, ПОЛУЧАЮЩИХ КПВТ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/431 A61K31/4439 A61K31/7048 A61P7/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно инфекционным болезням, и предназначено для профилактики развития тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом C (ХГС), получающих комбинированную противовирусную терапию (КПВТ). Тромбоцитопения - одно из наиболее частых внепеченочных проявлений у больных хроническим гепатитом C. При хронических заболевания печени тромбоцитопения достаточно редко является причиной кровотечений. Между тем она может рассматриваться как неблагоприятный фон, повышающий риск развития кровотечений, особенно у больных с исходной коагулопатией вследствие нарушения синтетической функции печени. По данным целого ряда авторов распространенность и тяжесть тромбоцитопении определяется активностью патологического процесса в печени, выраженностью фиброза и этиологией поражения печени [1, 4, 5, 6, 15].

Современная комбинированная противовирусная терапия (КПВТ) по данным различных авторов в 4-19% случаев приводит к развитию тромбоцитопении. В 2% случаев тяжелая форма тромбоцитопении вообще вынуждает отказаться от продолжения противовирусной терапии (Fried M.W., 2002; Sulkowski MS., 2005; Palekar NA, Harrison SA., 2005). Известно, что у больных с более выраженной стадией фиброза при КПВТ чаще наблюдается тяжелая тромбоцитопения, требующая коррекции дозы препарата или даже временного прекращения лечения.

Установлено, что риск развития тромбоцитопении увеличивается у лиц, инфицированных Helicobacter pylori (Hp). Взаимосвязь между Hp и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) предполагается в исследованиях, показавших прирост тромбоцитов после эрадикации Hp [6, 9, 11, 12, 14]. По данным Umemura Т. с соавт. (2007) антитела к Hp выявлялись значительно чаще у больных ХГС с наличием тромбоцитопении. Протекание ХГС на фоне Helicobacter pylori - ассоциированных заболеваний (НрАЗ) коррелировало с более выраженным фиброзом печени, а уровень антител к Hp находился в обратной зависимости с количеством тромбоцитов. Кроме того, у пациентов ХГС, одновременно инфицированных Hp, достоверно чаще наблюдалась тяжелая тромбоцитопения на фоне проводимой интерферонотерапии.

Существуют способы коррекции тромбоцитопении у больных с тромбоцитопенической пурпурой, основанные на проведении эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Hashino S., Mori A., Suzuki S., et al. Platelet recovery in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura after eradication of Helicobacter pylori. // Int J Hematol. - 2003. - №77. - P.188-191; Hino M., Yamane Т., Park K., et al. Platelet recovery after eradication of Helicobacter pylori in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. // Ann Hematol. - 2003. - №82. - P.30-32.

К сожалению, все эти способы профилактики тромбоцитопении при идиопатической тромбоцтопенической пурпуре не применялись при других заболеваниях, в частности хроническом гепатите С. Между тем, клинические исследования показали, что у 45% пациентов с ХГС, инфицированных Helicobacter pylori, проходящих противовирусную терапию, наблюдается развитие или прогрессирование тромбоцитопении. Это вынуждает в ряде случаев прерывать или вообще отказываться от дальнейшего продолжения КПВТ.

В предлагаемом нами способе 3-компонентная эрадикационная терапия перед началом КПВТ была использована у больных ХГС, инфицированных Helicobacter pylori, не только для лечения НрАЗ, но и для нивелирования побочных эффектов КПВТ у больных ХГС, а именно, для профилактики развития тромбоцитопении. Такое использование эрадикационной терапии позволило существенно повысить ее эффективность, проявившуюся не только в санации организма от Helicobacter pylori, но также и в снижении риска развития или прогрессирования тромбоцитопении на фоне проведения КПВТ у больных с ХГС и НрАЗ с 45,2% до 21,6, т.е. более чем в 2,1 раза.

До настоящего времени способы профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС не разработаны. В своей практической работе врачи ориентируются лишь на то, что применение интерферонов в составе комбинированной противовирусной терапии провоцирует развитие тромбоцитопении. Однако говорить о какой либо информативности такого подхода не приходится.

Технический результат изобретения заключается в снижении риска развития или прогрессирования тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом C на фоне проведения КПВТ.

Поставленная задача достигается тем, что согласно способу профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС в сочетании с инфекцией Helicobacter pylori, получающих КПВТ, перед началом КПВТ выполняют фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) с уреазным тестом для выявления Helicobacter pylori и, в случае положительного результата теста, в течение 10-14 дней проводят эрадикационную терапию по схеме, в состав которой входит один из ингибиторов протонной помпы в «стандартной дозировке» 2 раза в день + амоксициллин - 500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день; затем через 2 недели после окончания эрадикационной терапии начинают КПВТ, при этом для оценки эффективности проведенной эрадикационной терапии через 1 месяц после ее окончания повторно двукратно определяют уровень тромбоцитов в крови и выполняют контрольную ФГДС с уреазным тестом.

Кроме того, в качестве ингибитора протонной помпы может быть использован: омепразол 20 мг или лансопразол 30 мг или пантопразол 40 мг или эзомепразол 20 мг или рабепразол 20 мг. В качестве эквивалента амоксицилина назначают метронидазол 500 мг 2 раза в день. В качестве эквивалента кларитромицина назначают джозамицин - 1000 мг 2 раза в день или нифурател - 400 мг 2 раза в день.

На рис.1 показана частота развития или прогрессирования тромбоцитопении у лиц с репликативной фазой ХГС на фоне КПВТ.

Заявляемый способ профилактики тромбоцитопении у больных ХГС, получающих КПВТ, осуществляется следующим образом. Для профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС перед проведением комбинированной противовирусной терапии выполняется фиброгастродуоденоскопия с уреазным тестом для выявления Helicobacter pylori.

При выявлении НрАЗ у больных ХГС предлагается проведение 3- компонентной эрадикационной терапии перед началом КПВТ в течение 10-14 дней по схеме эрадикационной терапии 1-й линии, рекомендуемой Консенсусом «Маастрихт-III» (2005) и Научным обществом гастроэнтерологов России (2010), включающую один из ингибиторов протонной помпы (ИПП) в «стандартной дозировке» (омепразол 20 мг, или лансопразол 30 мг, или пантопразол 40 мг, или эзомепразол 20 мг, или рабепразол 20 мг 2 раза в день) + амоксициллин (500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день), или метронидазол (500 мг 2 раза в день)+кларитромицин (500 мг 2 раза в день), или джозамицин (1000 мг 2 раза в день), или нифурател (400 мг 2 раза в день).

КПВТ начинают через 2 недели после окончания эрадикационной терапии. Для оценки эффективности проведенной эрадикационной терапии через 1 месяц после ее окончания рекомендуется повторное 2-кратное определение уровня тромбоцитов и выполнение контрольной ФГДС с уреазным тестом.

В проведенном нами исследовании из пациентов с репликативной фазой ХГС, которым планировалось проведение КПВТ, сформировали 3 группы: 1-я - пациенты с отсутствием НрАЗ (n=34), 2-я - с наличием НрАЗ, прошедшие курс тройной эрадикационной терапии (ЭТ) перед началом КПВТ (n=37), 3-я - с наличием НрАЗ, но не получившие ЭТ (n=31).

В ходе наблюдения за пациентами, получающими КПВТ, в течение 3-4 месяцев у 28,4% больных (29 человек) отмечено стойкое снижение уровня тромбоцитов ниже 150×10⁹/л, либо более чем на 25×10⁹/л при первоначальном наличии тромбоцитопении.

В группе пациентов, не имеющих в анамнезе НрАЗ (1-я), и у больных 2-й группы, прошедших эрадикационную терапию после выявления НрАЗ, развитие тромбоцитопении было отмечено соответственно в 20,6±6,9% (n=7) и 21,6±6,8% (n=8) случаев (p>0,05). У пациентов с коинфекцией HCV и Hp (3-я группа), не прошедших ЭТ, снижение уровня тромбоцитов зарегистрировано в 45,2±8,9% случаев (14 человек), что оказалось статистически значимым при сравнении с пациентами 1-й и 2-й группы (p<0,05). Таким образом, проведение ЭТ сокращает риск развития тромбоцитопении у больных с коинфекцией HCV и Hp, получающих КПВТ в 2,1 раза.

Прирост пациентов с тромбоцитопенией на фоне КПВТ оказался более чем в 2 раза выше в группе больных с коинфекцией ХГС и НрАЗ (3-я), не прошедших перед началом лечения курс ЭР, чем в 2-х других группах пациентов (29% в 3-й группе против 11,8% в 1-й и 13,6% во 2-й).

Полученные данные свидетельствуют об отрицательном воздействии НрАЗ на уровень тромбоцитов периферической крови у больных ХГС, что согласуется и с результатами, полученными Umemura, Т. с соавт. (2007).

Эрадикация Helicobacter pylori может снизить риск возникновения тромбоцитопении или ее выраженность у больных ХГС на фоне проведения КПВТ.

Изобретение иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Больной Р., 40 лет, наблюдался в течение 2-х лет в дневном стационаре инфекционного отделения №4 (боксированного для взрослых) «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону» (амбулаторная карта №44026/723) по поводу ХГС. На 1-м году наблюдения пациент КПВТ не получал из-за отсутствия РНК вируса в крови. В ходе обследования на 2-м году наблюдения в общем анализе крови выявлена тромбоцитопения (125×10⁹/л), при выполнении полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена РНК HCV в концентрации 146000 МЕ/мл, генотип 3а, при УЗИ ГБЗ выявлена умеренная гепатомегалия, хронический холецистит. По данным непрямой эластометрии печени уровень фиброза F1. Учитывая полученные результаты обследования больному планировалась проведение КПВТ.

По согласованию с пациентом ему выполнена ФГДС с уреазным тестом (использовали HelPil-test, диски диаметром-4 мм, производства ООО «СИНТАНА-СМ», город Санкт-Петербург) выявившая наличие Hp (URE-Hptest +++), эрозивный гастродуоденит. Учитывая полученные результаты больному назначена была эрадикационная терапия: омепразол 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней.

Через 1 месяц больному выполнена повторная ФГДС с уреазным тестом. URE-Hptest - отрицательный, при исследовании общеклинического анализа крови уровень тромбоцитов 187×10⁹/л. Начата комбинированная противовирусная терапия сроком на 24 недели (рибавирин 1200 мг в сутки + пегилированные интерфероны 180 мг 1 раз в неделю). Во время проведения КПВТ при еженедельном контроле общеклинического анализа крови уровень тромбоцитов колебался в пределах нормы.

Больная Н., 37 лет, наблюдается в течение 1 года в дневном стационаре инфекционного отделения №4 (боксированного для взрослых) «Городская больница №1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону» (амбулаторная карта №44037/621) по поводу ХГС. Планировалось проведение комбинированной противовирусной терапии. При обследовании выявлено в общем анализе крови уровень тромбоцитов - 185×10⁹/л, при выполнении ПЦР обнаружена РНК HCV в концентрации 126000 МЕ/мл, генотип 1в, при УЗИ ГБЗ выявлена умеренная гепатомегалия, хронический холецистит. По данным непрямой эластометрии печени уровень фиброза F1. От проведения ФГДС перед началом КПВТ пациент отказался.

Начата комбинированная противовирусная терапия сроком на 24 недели (рибавирин 1200 мг в сутки + пегилированные интерфероны 180 мг 1 раз в неделю). На 2-й неделе терапии зафиксировано падения уровня тромбоцитов - 115×10⁹/л, вследствие чего лечение было прервано.

По согласованию с пациенткой выполнена ФГДС с уреазным тестом (использовали HelPil-test, диски диаметром-4 мм, производства ООО «СИНТАНА-СМ», город Санкт-Петербург) выявившая наличие Hp (URE-Hptest +++), эрозивный гастродуоденит, релюкс-эзофагит. Учитывая полученные результаты больной назначена была эрадикационная терапия: омепразол 20 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день+джозамицин 1000 мг 2 раза в день в течение 10 дней.

Через 1 месяц больной выполнена повторная ФГДС с уреазным тестом. URE-Hptest - отрицательный, при исследовании общеклиничексого анализа крови уровень тромбоцитов 227×10⁹/л. Повторно начат курс комбинированной противовирусная терапия сроком на 48 недель (рибавирин 1200 мг в сутки + пегилированные интерфероны 180 мг 1 раз в неделю). Во время проведения КПВТ при еженедельном контроле общеклинического анализа крови уровень тромбоцитов колебался в пределах нормальных величин.

Список использованной литературы:

1. Арямкина О.Л. Осложнения и исходы хронического гепатита и цирроза печени вирусного генеза. // Рос. мед. журнал. - 2005. - №5. - С.13-15.

2. Белобородова Е.В. Поражение печени при хронических вирусных гепатитах и их сочетании с алкогольной болезнью и опийной наркоманией, прогноз течения и исходы: автореф. дис. … д-ра. мед. Наук. - Томск, 2007. - 40 с.

3. Воронина Е.Н., М.Л. Филиппенко, Д.С. Сергеевичев, И.В. Пикалов Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм. // Вестник ВОГиС, 2006, - Том 10, - №3. - С.553-564.

4. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения. // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2001. - №3. - С.7-11.

5. Шакирова В.Г., Закиров И.Г. Клинико-эпидемиологические особенности циррозов печени HBV и HCV этиологии. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - T.XV. - №1. - Приложение 24. - С.41.

6. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты (клинико-лабораторные аспекты) - СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2002. - 290 с.

7. Ando К., Shimamoto Т., Tauchi Т., et al. Can eradication therapy for Helicobacter pylori really improve the thrombocytopenia in idiopathic thrombocytopenic purpura? Our experience and a literature review. // Int J Hematol. 2003. - №77. - P.239-244.

8. Doi T. et al. Mechanisms for increment of platelet associated IgG and platelet surface IgG and their implications in immune thrombocytopenia associated with chronic viral liver disease. // Hepatol. Res. 2002; 24: P.23-33.

9. Emilia G., Luppi M., Morselli M., Potenza L., D′Apollo N., Torelli G. Helicobacter pylori infection and idiopathic thrombocytopenic purpura. // British Journal of Haematology. - 2001. - V.118: 4, P.1198-1199.

10. Fitzgerald L.A., Philips D.R. Platelet membrane glycoproteins. // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / Ed. R.W. Colman, J. Hirsh, V.J. Marder, E.W. Saizman. JB Lippincott, Philadelphia, 2nd ed., 1987. P.572-593.

11. Franchini M., Veneri D. Helicobacter pylori infection and immune thrombocytopenic purpura: an update. // Helicobacter. - 2004. - V.9. - P.342-346.

12. Hashino S., Mori A., Suzuki S., et al. Platelet recovery in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura after eradication of Helicobacter pylori. // Int J Hematol. - 2003. - №77. - P.188-191.

13. Hernandez F, Blanquer A, Linares M., LópezA, Tarin F, Cerveró A. Autoimmune thrombocytopenia associated with hepatitis С virus infection. // ActaHaematol 1998; 99: P.217-220.

14. Hino M., Yamane Т., Park К., et al. Platelet recovery after eradication of Helicobacter pylori in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. // Ann Hematol. - 2003. - №82. - P.30-32.

15. Liangpunsakul S., Ulmer B.J., Chalasani N. Predictors and implications of severe hypersplenism in patients with . // American Journal Medical Science. - 2003. - №326 (3). - P.111-116.

16. Panzer S, Seel E, Brunner M, et al. Platelet autoantibodies are common in hepatitis С infection, irrespective of the presence of thrombocytopenia. // Eur J Haematol 2006; 77: P.513-517.

17. Ruggeri Z.M., Zimmerman T.S., Russell S. et al. Von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein Ib complex. // Methods Enzymol. - 1992. - V.215. - P.263-275. (213).

18. Weksler B.B. Review article: the pathophysiology of thrombocytopenia in hepatitis С virus infection and chronic liver disease. // Aliment Pharmacol Ther - 2007. - №26. - Suppl 1. - P.13-19.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и инфекционным болезням, и касается профилактики развития тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом C (ХГС) в сочетании с инфекцией Helicobacter pylori, получающих комбинированную противовирусную терапию (КПВТ). Для этого перед началом КПВТ в течение 10-14 дней проводят эрадикационную терапию по схеме: ингибитор протонной помпы в «стандартной дозировке» 2 раза в день+амоксициллин 500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день+кларитромицин 500 мг 2 раза в день. КПВТ начинают через 2 недели после окончания эрадикационной терапии. Способ обеспечивает снижение риска развития или прогрессирования тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С на фоне проведения КПВТ. 3 з.п. ф-лы, 1 ил.

1. Способ профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС в сочетании с инфекцией Helicobacter pylori, получающих КПВТ, характеризующийся тем, что перед началом КПВТ выполняют фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) с уреазным тестом для выявления Helicobacter pylori и, в случае положительного результата теста, в течение 10-14 дней проводят трехкомпонентную эрадикационную терапию по схеме, в состав которой входит один из ингибиторов протонной помпы в «стандартной дозировке» 2 раза в день + амоксициллин - 500 мг 4 раза в день или 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день;
затем через 2 недели после окончания эрадикационной терапии начинают КПВТ, при этом для оценки эффективности проведенной эрадикационной терапии через 1 месяц после ее окончания повторно двукратно определяют уровень тромбоцитов в крови и выполняют контрольную ФГДС с уреазным тестом.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ингибитора протонной помпы может быть использован: омепразол 20 мг, или лансопразол 30 мг, или пантопразол 40 мг, или эзомепразол 20 мг, или рабепразол 20 мг.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве эквивалента амоксицилина назначают метронидазол 500 мг 2 раза в день.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве эквивалента кларитромицина назначают джозамицин - 1000 мг 2 раза в день или нифурател - 400 мг 2 раза в день.