СПОСОБ АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ТЕРАПИИ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/7048 A61K31/4439 A61P1/04 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения больных хроническим атрофическим гастритом (ХГ), пептическими язвами желудка (ЯЖ) или двенадцатиперстной кишки (ЯДПК), ассоциированных инфекцией Helicobacter pylori (Hp).

Известен способ антигеликобактерной терапии (АГТ). Международный коллектив гастроэнтерологов декларировал эрадикацию Hp (уничтожение) как способ лечения ХГ, ЯЖ и ЯДПК, обосновал в многочисленных схемах 4-х Маастрихтских консенсусов (1996, 2000, 2005 и 2010 гг.) и внедрил в Национальные рекомендации многих европейских стран, включая и Россию [Л.В. Богун. Инфекция Helicobacter pylori: вопросы резистентности и современные подходы к эрадикационной терапии. Новости медицины и фармации. 2011, №8, с.10-12]. Международное сообщество гастроэнтерологов и рассчитывало, собственно говоря, на успешную эрадикацию Hp с помощью 3-4 препаратов.

Известна разработанная ведущими гастроэнтерологами мира одинаковая для всех стран 7-дневная стартовая тройная терапия первой линии, включающая одновременный прием два раза в день: омепразола 20 мг, амоксициллина 1000 мг и кларитромицина 500 мг. Данный способ терапии признан приемлемым и эффективным, так как эрадикация Hp составляет не менее 80%. Однако у 20% пациентов невозможно достичь 100% эрадикации Hp из-за высокой бактериальной резистентности (невосприимчивости) Hp к антибиотикам и ИНН [Т.П. Лапина. Выбор схемы эрадикационной терапии при Helicobacter pylori: в случае необходимости повторного лечения // журн.: Врач, 2008, №4, с.64-67].

Главным недостатком известного способа (аналога) является низкая эрадикация Hp (от 30 до 25%), обусловленная одновременным приемом два раза в день ИПП с двумя или тремя антибиотиками, вследствие следующих обстоятельств:

- основной причиной низкой эрадикации является фармакокинетическая лекарственная несовместимость взаимодействий между ИПП и антибиотиками, которая ведет к сниженной биодоступности (концентрации в крови) каждого препарата, лишая их тем самым суммарного высокоэффективного терапевтического воздействия на эрадикацию Hp;

- кислотонеустойчивые антибиотики (кларитромицин, амоксициллин) разрушаются в кислой среде желудка;

- ИПП в капсулах не понижают кислотность в желудке, они всасываются в общий кровоток в щелочной среде тонкого кишечника, начинают понижать кислотность через 1 час после первичного приема, достигая максимума через 2-4 часа;

- ИПП и оставшиеся антибиотики всасываются из тонкого кишечника в общий кровоток и возвращаются в кровоток желудка через 2-4 часа в ничтожно малой концентрации с разными целями: ИПП для понижения кислотности в желудке и защиты кислотонеустойчивых антибиотиков, а антибиотики - для эрадикации Hp;

- лекарственные взаимодействия трех препаратов с дополнительными кардиомедикаментами приводят к различным серьезным осложнениям и побочным явлениям;

- после второго дневного приема медикаментов повышается кислотность в желудке (pH<4) ночью из-за 16-часового ночного перерыва. Второй прием медикаментов создает благоприятные условия в ночное время для развития Hp и ее кокковых форм. Последние повышают резистентность к антибиотикам и ИПП;

- так называемый "ночной кислотный прорыв" - ночное повышение кислотности (pH<4), которое наблюдается у 70% пациентов. До конца причина этого феномена не ясна, однако вполне объяснима с нашей точки зрения. При одновременном приеме ИПП с 2-3 антибиотиками 2 раза в день временной ночной промежуток приема медикаментов удлиняется до 16 ч (с до ), дневной - равен 8 ч (с до ).

За 16 ч в ночное время происходит смена щелочной среды желудка на кислую (pH<4) у 70% больных за счет снижения максимального действия второго приема ИПП (в ). Это и есть "ночной кислотный прорыв" с возвратом всех активных процессов Hp в кислой среде желудка за 16 ч.

Фактически тройная схема терапии превращается в одинарную (за счет ИПП) с низкой эффективностью АГТ (от 85 до 30%) и низкой эрадикацией Hp в стартовой схеме (до 25%).

Для микробов Hp высокая кислотность в желудке (pH 1) является идеальной средой обитания, в результате чего они защищены от действия соляной кислоты толстым слоем слизи, невосприимчивы в ней к антибиотикам, обладают активной репликацией и инокулюм-эффектом, образуют кокковые формы, проявляют резистентность к антибиотикам и ИПП, способны внедряться в желудочные клетки и свободно обитать под защитным слоем желудочной слизи. В кислой среде желудка разрушаются кислотонеустойчивые антибиотики (кларитромицин, амоксициллин) [Л.В. Богун. Инфекция Helicobacter pylori: вопросы резистентности и современные подходы к эрадикационной терапии. Новости медицины и фармации. 2011, №8, с.10-12; А.Е. Дорофеев. Эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны // в Кн.: Диагностика и лечение заболеваний пищеварительного тракта. Норд-Пресс, Донецк, 2009. - С.74-117.].

Наиболее близким к предлагаемому способу, принятым в качестве прототипа, является способ лечения ХГ, ЯЖ и ЯДНК, ассоциированных инфекцией Hp, путем одновременного приема два раза в день ИПП с одним антибиотиком в двойной терапии в течение двух недель или с двумя антибиотиками в тройной терапии одну неделю [В.Г. Передерий, С.М. Ткач, О.В. Передерни. Диагностика и лечение хронического гастрита, язвенной болезни желудка и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки… // Киев, 1999, с.147-151].

Основными недостатками способа (прототипа) являются те же, что и у аналога. Кроме того, при двойной стартовой терапии эффективность эрадикации Hp через две недели лечения составляет 50-70% с побочными реакциями (диарея, тошнота и аллергические реакции), при тройной терапии - эрадикация Hp более 90% того времени за неделю с побочными реакциями (диарея, тошнота, нарушение вкуса) [там же].

Для повышения качества АГТ за счет высокой эрадикации Hp с помощью суммарного терапевтического воздействия наивысшей биодоступности (ИПП и антибиотиков) с положительным фармакокинетическим комплайенсом необходимо:

- повысить биодоступность каждого препарата за счет раздельного их приема два раза в сутки через 12 часов, причем ИПП надо принимать на 2 часа раньше первого антибиотика (с целью повышения терапевтических качеств ИПП как «золотого стандарта» с сохранением активности кислотонеустойчивых антибиотиков от разрушения в кислой среде) и на 4 часа раньше второго антибиотика на высоте максимального действия ИПП;

- увеличить дополнительную биодоступность антибиотика. Одновременный прием антибиотика (амоксициллин 500 мг) с большим объемом воды (250 мл) через 3 часа увеличивает дополнительную биодоступность в крови в 2,2 раза по сравнению с 25 мл воды [Л.Е Холодов, В.П. Яковлев. Клиническая фармакокинетика. Руководство. М., "Медицина", 1985, с.83-93];

- увеличить дополнительную биодоступность омепразола в 2 раза на фоне максимальной биодоступности антибиотиков (кларитромицин, кетоконазол) [Н. Blume, F. Donath, A. Warnke et al. Фармакокинетические особенности лекарственных взаимодействий ингибиторов протонной помпы // Therapia, 2008, №2, с.39-44];

- понизить кислотность за счет использования 500-1000 мл воды в сутки с антибиотиками для снижения активности Hp и повышения эффективности эрадикации Hp.

Технический результат при использовании предлагаемого изобретения - повышение эрадикации Hp за счет воздействия суммарной терапевтической биодоступности каждого препарата на фоне постоянной щелочной среды желудка.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения геликобактериоза у больных хроническим атрофическим гастритом, пептическими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки по схеме эрадикации геликобактера, включающей прием два раза в сутки ингибитора протонной помпы с одним антибиотиком при двойной терапии или двумя антибиотиками при тройной терапии курсом 7-10 суток, согласно изобретению эрадикацию геликобактера проводят раздельным по времени приемом медикаментов, причем ингибитор протонной помпы принимают на два часа раньше антибиотика при двойной терапии и на четыре часа раньше второго антибиотика при тройной терапии, второй прием медикаментов назначают через 12 часов после первого, антибиотики принимают одновременно с 250 мл воды. При этом в качестве ингибитора протонной помпы используют омепразол или пантопразол, а в качестве антибиотика кларитромицин, амоксициллин или фромилид.

Прием медикаментов два раза в сутки через 12 часов с раздельным по времени приемом ИПП и антибиотиков обеспечивает максимальную суммарную терапевтическую биодоступность каждого препарата со стабильно эффективной эрадикацией Hp.

Заметим, что оба антибиотика не разрушаются в кислой среде, ибо 1-й через 2 часа, второй - через 4 часа после приема ИПП с интервалом в 2 ч принимаются на высоте максимального снижения кислотности (pH>4), что обеспечивает защиту от разрушения кислотонеустойчивых антибиотиков в кислой среде (pH<3). Кроме того, для повышения эффективности стабильной эрадикации Hp увеличивают дополнительную биодоступность каждого антибиотика в 2,2 раза через 3 часа с помощью одновременного приема антибиотика с 250 мл воды и увеличением дополнительной биодоступности омепразола в 2 раза за счет максимальной биодоступности антибиотиков. ИПП в полной мере сохраняют "золотой стандарт" только при раздельном приеме два раза в сутки через 12 ч в суммарном взаимодействии с сохранившимися максимально активными свойствами ИПП и антибиотиков с положительным комплайенсом. Кроме этого при использовании предлагаемого способа "ночной кислотный прорыв" не произойдет из-за постоянной щелочной среды в желудке, так как ночной разрыв между приемом медикаментов с одним антибиотиком составляет 10 ч, с двумя - 8 ч против 16 ч в прототипе.

Предлагаемый способ антигеликобактерной терапии осуществляется следующим образом. Назначают раздельный прием ИПП с одним или с двумя а/б-ми 2 раза в сутки через 12 ч., причем ИПП принимают на 2 часа раньше одновременного приема а/б-ка с 250 мл воды при двойной терапии и на 4 часа раньше одновременного приема второго а/б-ка с 250 мл воды при тройной терапии.

Двойная терапия на протяжении 7-10 суток:

1-й прием: ИПП в + а/б-к с 250 мл воды в ;

через 12 ч 2-й прием: ИПП в а/б-к с 250 мл воды в .

Тройная терапия на протяжении 7-10 суток:

1-й прием:

ИПП в + 1-й а/б-к с 250 мл воды в + 2-й а/б-к с 250 мл воды в , через 12 ч 2-й прием:

ИПП в +1-й а/б-к с 250 мл воды в + 2-й а/б-к с 250 мл воды в .

Примеры конкретного осуществления способа

Пример 1. Больной Б., 26 лет обратился к врачу с жалобами на боли в эпигастральной области после еды и на голодный желудок по ночам, изжоги, метеоризм, частый жидкий стул до 6 раз в сутки. Болеет около 8 лет, отмечает сезонность обострения. В период обострения лечится народными средствами, которые на этот раз ухудшили состояние.

После обследования, включая фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС), биопсию и "уреазный" дыхательный тест, диагностирован хронический субтотальный атрофический гастрит, вызванный инфекцией Hp.

Лечение проводили раздельным приемом 2 раза в сутки через 12 часов по двукратной терапии:

омепразол 20 мг

фромилид 500 мг с 250 мл воды

омепразол 20 мг

фромилид 500 мг с 250 мл воды

на протяжении 7 суток.

Через двое суток боли в эпигастральной области прекратились, исчез метеоризм, нормализовался стул.

Через 7 суток жалоб больной не предъявлял, считая себя здоровым человеком.

Через 10 суток контрольные ФЭГДС - слизистая желудка без патологических изменений, отрицательный "уреазный" дыхательный тест на Hp.

Повторное контрольное исследование через 4 недели: на ФЭГДС - слизистая желудка в пределах нормы с четкими складками, отрицательный "уреазный" дыхательный тест на Hp.

Общее заключение: выздоровление, отсутствие рецидива через 4 месяца.

Пример 2. Больной В., 57 лет, болен более 15 лет, лечится в период обострения в весеннее время через 3 года. Жалобы на боли в подложечной области после еды и упорный запор - стул на 2-3-и сутки. Курит натощак, выкуривает - 20 сиг./сутки.

После обследования, включая ФЭГДС: язвенная болезнь пилорического отдела желудка с локализацией округлой язвы на задней стенке (12×15 мм) и на передней стенке (10×6 мм) в активной фазе, хронический субтотальный атрофический гастрит; кишечная метаплазия II степени, позитив на Hp.

Наличие инфекции Hp определяли с помощью исследования 5 биопсий и "уреазного" дыхательного теста.

Лечение по тройной схеме:

омепразол 20 мг за 30 мин до еды

амоксициллин 500 мг с 250 мл воды

кларитромицин 500 мг с 250 мл воды

омепразол 20 мг за 30 мин до еды

амоксициллин 500 мг с 250 мл воды

кларитромицин 500 мг с 250 мл воды на протяжении 10 суток.

Болевой синдром исчез на 2-е сутки, стул нормализовался через 2-е суток. Больной прекратил курить на голодный желудок, не нарушал режим питания, алкоголь не употреблял.

После проведения лечения, через 4 недели и 3 месяца контрольные исследования: ФЭГДС - воспалительных изменений слизистой нет, эрозии отсутствуют; на месте язв определяется розовый рубец (через 3 м-ца белый рубец). Диагностические тесты: биопсийный - отрицательный, "уреазный" дыхательный тест - отрицательный.

Заключение: выздоровление, стойкая ремиссия через 3 месяца.

Пример 3. Пациент Д., 41 год. Болен более года. Жалобы на ноющие, голодные ночные боли в подложечной области, жидкий стул 3-4 раза/сутки, усиливающиеся при нарушении режима питания: после жареной и острой пищи, злоупотребления спиртным. Средняя тяжесть течения.

После обследования больного, включая ФЭГДС, биопсию и "уреазный" дыхательный тест диагностировано: пептическая язва с локализацией на задней стенке луковицы ДНК, 0,9×0,12 см, свежая, в активной фазе, хронический антральный гастрит, Hp негативная.

Слизистая желудка утолщена в антральном отделе. Луковица ДНК несколько деформирована, складки утолщены, слизистая бледно-розовая, на задней стенке активная язва 9×12 мм овальной формы, края с четкими границами, гиперемированы, отечны. Дно язвы покрыто фибринозными наложениями желтого цвета, на дне язвы темные включения.

Больному назначена двойная схема:

пантопразол 40 мг

амоксициллин 1000 мг + 250 мл воды

пантопразол 40 мг

амоксициллин 1000 мг + 250 мл воды

на протяжении 7 суток.

Боли прекратились через сутки, стул нормализовался на третьи сутки.

На 9-е сутки и через 4 недели больному проведено повторное обследование на фоне отсутствия клинических признаков.

Слизистая желудка и ДНК розовая, на месте язвы розовый рубец, воспалительных изменений на слизистой нет, "уреазный" дыхательный тест отрицательный.

Заключение: полная ремиссия, Hp негативная.

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для лечения больных хроническим атрофическим гастритом, пептическими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированных инфекцией Helicobacter pylori. Для этого назначают прием два раза в сутки ингибитора протонной помпы с одним антибиотиком при двойной терапии или двумя антибиотиками при тройной терапии курсом 7-10 суток. Эрадикацию геликобактера проводят раздельным по времени приемом медикаментов. При этом ингибитор протонной помпы (омепразол или пантопразол) принимают на два часа раньше антибиотика при двойной терапии и на четыре часа раньше второго антибиотика при тройной терапии. Второй прием медикаментов назначают через 12 часов после первого. Антибиотики (кларитромицин, амоксициллин или фромилид) принимают одновременно с 250 мл воды. Изобретение позволяет повысить эффективность эрадикации геликобактера за счет воздействия суммарной терапевтической биодоступности каждого препарата на фоне постоянной щелочной среды желудка. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

1. Способ лечения геликобактериоза у больных хроническим атрофическим гастритом, пептическими язвами желудка или двенадцатиперстной кишки по схеме эрадикации геликобактера, включающей прием два раза в сутки ингибитора протонной помпы с одним антибиотиком при двойной терапии или двумя антибиотиками при тройной терапии курсом 7-10 суток, отличающийся тем, что эрадикацию геликобактера проводят раздельным по времени приемом медикаментов, причем ингибитор протонной помпы принимают на два часа раньше антибиотика при двойной терапии и на четыре часа раньше второго антибиотика при тройной терапии, второй прием медикаментов назначают через 12 часов после первого, антибиотики принимают одновременно с 250 мл воды.

2. Способ по п.1, включающий прием в качестве ингибитора протонной помпы омепразола или пантопразола, а в качестве антибиотика кларитромицина, амоксициллина или фромилида.