СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ MALT-ЛИМФОМ ЖЕЛУДКА Российский патент 2006 года по МПК A61K35/74 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано в лечении ассоциированного с инфекцией микроорганизмами Helicobacter pylori (Нр) одного из вариантов неходжкинских лимфом - т.н. MALT-лимфом желудка.

MALT-лимфома (Mucosal-Associated Lymphoid Tissue Lymphoma или ассоциированная со слизистой и лимфоидной тканью лимфома) является злокачественной опухолью из группы неходжкинских лимфом, отличающихся медленным течением, но с потенцией перехода в более агрессивные формы типа диффузной В-крупноклеточной лимфомы и соответственно фатальным исходом. Несмотря на то что MALT-лимфома желудка оказывается изолированной опухолью, редко выходящей за пределы органа, клиника ее мало отличается от карциномы желудка с угрозой кровотечения при язвенных формах, анорексией, болями и другой симптоматикой. Представляется важным доказанный факт этиопатогенетической связи MALT-лимфомы желудка с инфекцией Helicobacter pylori, обнаруживаемой в 72-98% случаев. Считается, что гиперстимуляция слизистой антигенами Hp с возникновением диффузного гастрита приводит к формированию MALT-лимфомы. (Аруин Л.И. Новая международная морфологическая классификация гастрита (Модификация Сиднейской системы)//Арх. патологии. - 1997. - N3. - С.3-7; Ивашкин В.Т "Helicobacter pylori: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации". Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол.,1997, т.7, №1, с 21-23).

Доказательством ведущей роли Hp в этопатогенезе MALT-лимфомы желудка является ее регрессия у 70-80% больных под влиянием антихеликобактерной т.н. эрадикационной терапии производными нитрофурана (фуразолидон), препаратами для лечения протозойных инфекций (метронидазол), антибиотиками широкого спектра (кларитромицин, азитромицин, рокситромицин, амоксициллин, тетрациклин), блокаторами гистамиовых Н₂-рецепторов (ранитидин) или сходных по действию с ними лекарств, подавляющих секрецию, коллоидным субцитратом висмута (Григорьев П.Я. Медицинские стандарты эффективной диагностики и рационального лечения болезней органов пищеварения. - М., 1997. - С.8-9; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., Исаков В.А. Патологические последствия НР-инфекции у человека и новое в лечении язвенной болезни (по материалам Европейской гастроэнтерологической недели 21-26 октября; Кудрявцева Л.В. Опыт изучения антибиотикорезистентных российских штаммов Helicobacter pylori//Материалы 7 сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. - Омск, 1998. - С.11-14).

MALT-лимфома желудка, таким образом, представляется единственной из неходжкинских злокачественных лимфом, регрессия которых принципиально возможна и без специального противоопухолевого лечения цитостатиками. Однако эрадикационной терапии все же не поддаются 20-30% больных MALT-лимфомой желудка, которым тогда показаны хирургическое вмешательство, лучевая терапия (если они выполнимы) или терапия цитостатиками вследствие опасности перехода в агрессивные формы заболевания.

Хирургическое, лучевое лечение или химиотерапия цитостатиками, вынужденно показанное упомянутым категориям больных и проводимое до сих пор вообще подавляющему большинству имеющих MALT-лимфому желудка, неизбежно ведет к значительному числу осложнений.

В случае хирургического вмешательства (субтотальной резекции или экстирпации при распространенном процессе) отмечается уменьшение объема желудка (т.н. "болезни резецированного желудка"), что приводит к нарушению всасывания пищи, дефициту витамина B₁₂ и анемии, спаечному процессу, диарее, потере веса и другим последствиям.

Лучевая терапия, носящая в принципе локальный характер (СОД около 3500 сГр на область желудка), тем не менее, сопровождается тошнотой, рвотой, общей слабостью, диареей и угрозой кровотечения или перфорации при язвенных формах заболевания. Хотя в качестве метода химиотерапии часто используются щадящие схемы применения алкилирующих агентов типа хлорамбуцила (лейкерана, хлорбутина), они далеко не везде приводят к желаемому эффекту и требуют замены на интенсивные, включающие антрациклины (CHOP, CHOEP) и соответственно сопровождающиеся большим числом известных осложнений - лейкопенией, тромбоцитопенией, кардиотоксичностью, стоматитом, проявлениями диспепсического синдрома и др. Кроме всего, сама эрадикационная антихеликобактерная терапия, включающая, как правило, сочетание антибиотика с другими антибактериальными средствами отнюдь не безразлична для организма и сопровождается развитием нежелательных метаболитических эффектов и, в первую очередь, развитием или усугублением признаков дисбактериоза. Таким образом, проблема адекватного и эффективного лечения без последствий для больных MALT-лимфомой желудка не может считаться решенной, "разработка" новых видов антихеликобактерной терапии имеет большое значение и перспективу.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ лечения MALT-лимфомы методами эрадикационной терапии с помощью фуразолидона, метронидазола, антибиотиков и ранитидина. (Григорьев П.Я. Медицинские стандарты эффективной диагностики и рационального лечения болезней органов пищеварения. - М., 1997. - С.8-9).

Недостатком способа является то, при проведении эрадикационной терапии, резистентность Hp к метронидазолу наблюдается у 30% больных и к кларитромицину - у 10% леченых, что снижает успешное лечение MALT-лимфомы до 44-69%. Кроме того, даже при полной регрессии MALT-лимфомы желудка в результате эрадикационной терапии у 20% больных возникают рецидивы в течение первых шести месяцев наблюдения.

Задачей, решаемой авторами, являлось создание способа лечения лимфом, позволяющего устранить как первопричину заболевания, так и обеспечить надлежащее лечение лимфомы.

Данная задача решается использованием препарата на основе симбиотических штаммов молочнокислых бактерий "Витафлор", которые, как выяснилось, способны подавлять жизнедеятельность и другие функции Hp, а также предупреждать адгезию Hp к эпителиальным клеткам и их размножение, влиять на выраженность воспаления в гастродуоденальной слизистой. Кроме того, по-видимому, данный препарат обеспечивал непосредственное цитостатическое действие лактобактерий на опухоль и подавление пролиферации опухолевых клеток; усиление цитостатического действия макрофагов и CD8+ Т-клеток; индукцию неспецифической локальной воспалительной реакции и опосредованно усиленный иммунный ответ на опухоль.

Препарат в зависимости от особенностей заболевания может использоваться в качестве терапевтического средства в комплексном лечении и в монотерапии у больных с Hp индуцированной MALT-лимфомой желудка в качестве антигеликобактерного средства, а также препарата, устраняющего побочные эффекты при проведении химиотерапевтических курсов по показаниям.

Лечение заключается в приеме "Витафлора" ежесуточно по крайней мере 40 г закваски препарата перорально в течение не менее 4 недель. Использование меньших количеств закваски и меньших сроков приема снижает эффективность лечения. Максимальные количества принимаемого препарата определяются исходя из реакции больного на препарат. Как правило, препарат принимают по 1 столовой ложке 3-10 раз в день.

Прием препарата желательно осуществлять натощак или между приемами пищи. Причем лечение целесообразно сопровождать мониторингом состояния желудка (Hp-тест, ФГС, компьютерная томография и/или УЗИ органов брюшной полости и др. исследования в сравнении с исходным фоном). В случае отсутствия положительной динамики лечение "Витафлором" дополняется применением других (традиционных) методов терапии, например химиотерапией.

Приготовление закваски препарата производится по известной схеме (пат.№2169574, 2000; №2170023, 1997; пат.№2160992, 1999; ПМ №14514, 2000).

Для этой цели из препарата, выпускаемого в двух лекарственных формах - в пенфлаконах или сублингвальных таблетках, содержащих жизнеспособные клетки ацидофильных кисломолочных бактерий, готовят первичную закваску на молоке.

Содержимое одного флакона или таблетку растворяют в кипяченой и охлажденной до комнатной температуры воде. Полученный раствор (суспензию) вливают в 0,5 л кипяченного и охлажденного до 35-45°С молока. Заквашенное таким образом молоко переливают в термос и оставляют на 10-12 часов. Полученная первичная закваска представляет собой хорошо сформированный сгусток, напоминающий по консистенции сметану. Закваску хранят в холодильнике при температуре +2-+8°С не более 10 дней.

Лечение "Витафлором" применяют для больных с MALT-лимфомами желудка, а также для имеющих положительный тест на Hp после безуспешной эрадикационной терапии, химиотерапии и/или лучевой терапии. Побочных эффектов лечение "Витафлором" не вызывает.

Пример 1. Проведенные в ГУН НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздрава РФ клинические исследования по определению эффективности метода осуществлялись на двух группах 12 больных с MALT-лимфомами желудка. Все больные до начала лечения имели положительные тесты на Helicobacter pylori.

В первой группе таких пациентов (6 человек) больные получали обычную стандартную эрадикационную терапию с применением антибиотиков, омепразола, коллоидного висмута, метронидазола, а вторая группа больных получала только "Витафлор" по описанной методике применения.

В результате в контрольной группе регрессия опухоли и только частично после трех - четырех циклов эрадикации по описанной 4-компонентной схеме была протокольно регистрирована в комплексном клинико-лабораторном обследовании у 4 человек из 6 (67%).

Во второй группе больных при монотерапии витафлором по описанной методике полная регрессия опухоли была отмечена у всех больных (100% эффективность) в том числе и при сочетанных с язвами формах заболеваний с полным исчезновением дефекта слизистой (язвы желудка были диаметром от 1 до 4 см до начала лечения "Витафлором").

Указанную эффективность "Витафлора" отмечали спустя 2-4 мес от начала лечения при мониторинге пациентов путем ФГДС и постановкой повторных тестов на Hp. Возбудитель Hp у больных с регрессией опухоли не был обнаружен в течение последующих 6 мес наблюдения за такими больными из второй группы (монотерапия витафлором), а у пациентов из первой группы спустя 2 мес после традиционной терапии вновь отмечали Hp.

Рецидивы Hp-инфекции в контрольной группе выявлены у 3 больных из 6 (50%), а в группе пациентов, получавших витафлор - у 1 больного из 6 (16,7%). Следует особо отметить, что побочных эффектов от проведенных курсов лечения витафлором не наблюдали, а в группе больных, леченных по стандартной традиционной схеме эрадикации Hp, отмечали развитие дисбактериозов и сопряженных с ним симптомов у всех 6 из 6 наблюдавшихся пациентов (100%). Все наблюдения за пациентами обеих групп больных были протокольно оформлены и выполнены клиницистами.

Пример 2. Больная Бо-ва З.С. (амбулаторная карта №8844), 78 лет с диагнозом MALT-лимфома, стенозирующая просвет желудка, и язва желудка на задней стенке диаметром 2,5 см получала "Витафлор" в дозе 40 мл в день в течение 8 недель под контролем ФГДС (фиброгастродуоденоскопия). Спустя 6 недель язва зарубцевалась с образованием 1,5 см рубца и динамичным постепенным регрессом MALT-лимфомы. Спустя 8 недель отмечен полный регресс MALT-лимфомы. Побочных эффектов лечения не отмечено.

Пример 3. Больная Кр-ва Н.Н., 72 лет (амбулаторная карта №8963) обратилась с жалобами на тяжесть и боль в эпигастральной области, периодически возникающие тошноту и рвоту после приема пищи. Данные фиброгастродуоденоскопии (ФГДС) от 29.11.2002 г. выявили в нижней трети желудка на передней стенке инфильтрат диаметром 5 см. После гистологического исследования биоптатов и положительного уреазного теста был поставлен диагноз: MALT-лимфома желудка.

Назначен: "Витафлор" перорально в монотерапии в суточной дозе 150 г (в ферментированном молоке) 8-10 раз в день перед едой, в течение месяца.

Контрольная ФГДС установила регресс MALT-лимфомы в нижней трети желудка на передней стенке до 1×3 см со значительным улучшением самочувствия и состояния.

После второго курса терапии "Витафлором" по результатам ФГДС отмечена стабилизация процесса.

Пример 4. Больная Нива О.Н., 49 лет (амбулаторная карта №4740). Диагноз: MALT-лимфома высокой степени злокачественности с метастатическим поражением кольца Вальдейера. Наблюдалась и лечилась курсами противоопухолевой химиотерапии цитостатиками в течение двух лет.

По данным ФГДС от 23.04.2003 г. в нижней трети тела желудка на задней стенке язва диаметром 4 см, на передней стенке 3,5 см. После четырехмесячного курса лечения "Витафлором" ежедневно в дозе 120 г отмечено в ФГДС уменьшение язвы на передней стенке желудка до 1 см, а на задней стенке до 3 см в диаметре.

После применения комплексной терапии полностью регрессировали увеличенные лимфоузлы шеи и опухолевые образования в области Вальдейерова кольца. На фоне применения "Витафлора" было отмечено полное отсутствие сопутствующих химиотерапии побочных.

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в лечении MALT-лимфом желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori. Для этого перорально вводят препарат "Витафлор" в форме закваски в суточной дозе не менее 40 г в течение 4 недель натощак или в перерывах между едой, а при отсутствии полного регресса лимфомы при монотерапии "Витафлором" дополнительно проводят курсы химиотерапии. Способ обеспечивает цитостатическое воздействие непосредственно на опухоль и подавляет пролиферацию опухолевых клеток при полном отсутствии сопутствующих химиотерапии побочных эффектов. 3 з.п. ф-лы.

1. Способ лечения MALT-лимфом желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori, включающий введение препарата "Витафлор" перорально в суточной дозе не менее 40 г в течение 4 недель.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что "Витафлор" используют в форме закваски.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при отсутствии полного регресса лимфомы при монотерапии "Витафлором" дополнительно проводят курсы химиотерапии.4. Способ по п.1, отличающийся тем, что "Витафлор" используют натощак или в перерывах между едой.