СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/7048 A61K31/4164 A61K31/29 A61K33/06 A61K31/4196 A61P1/04 A61K31/4439 

Изобретение относится к области медицины, гастроэнтерологии и касается способов консервативного лечения больных язвенной болезнью.

Известны консервативные способы лечения язвенной болезни [1, 6, 8, 9]. В лечении Нр-ассоциированной язвенной болезни центральное место отводится эрадикационной терапии [1, 6, 8, 9]. Проведение эрадикационной терапии регламентировано Маастрихским (Европейским) консенсусом 2000 г., согласно которому при выявлении Нр-инфекции пациенту должна быть назначена терапия первой линии, предполагающая назначение ингибитора протоновой помпы или ранитидин висмут цитрат в «стандартной» (средней терапевтической) дозе 2 раза в день, кларитромицина 500 мг 2 раза в день и амоксициллина по 1000 мг 2 раза в день. Минимальная продолжительность терапии - 7 дней. Не ранее чем через 4 недели после завершения эрадикационной терапии не менее двух тестов на HP (гистологический и быстрый уреазный) и при положительном результате хотя бы одного из них согласно Маастрихскому консенсусу должна проводится терапия «второй линии», включающая назначение одного из ингибиторов протоновой помпы в стандартной дозе 2 раза в день, субцитрат висмута по 120 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 3 раза в день, тетрациклина гидрохлорид 0,5 г 4 раза в день 7 дней [1, 6]. Стандартами (протоколами) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения, утвержденными МЗ РФ в 2002 г. [5], предусмотрены следующие схемы эрадикационной терапии.

Семидневные:

1) Омепразол или рабепразол (париет) 20 мг 2 раза в день или лансопразол по 30 мг 2 раза в день; кларитромицин 250-500 мг 2 раза в день в конце еды; метронидазол или тинидазол 500 мг 2 раза в день.

2) Пилорид (ранитид висмута цитрат) 400 мг 2 раза в день с едой; кларитромицин 250-500 мг или тетрациклин 1000 мг или амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; метронидазол 500 мг 2 раза в день с едой.

3) Коллоидный субцитрат висмута (де-нол и др. аналоги 240 мг 2 раза в день); митронидазол 500 мг 2 раза в день или тинидазол 500 мг 2 раза в день в конце еды; тетрациклин или амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день в конце еды или кларитромицин 250 мг 2 раза в день.

4) Коллоидный субцитрат висмута (де-нол и другие аналоги) 120 мг 3 раза в день за 30 минут до еды и 4-й раз спустя 2 часа после еды перед сном 120 мг 4 раза в день; кларитромицин 250-500 мг 2 раза в день после еды; омепразол 40 мг 2 раза в день.

5) Ингибитор протоновой помпы 2 раза в день в «стандартной» (средней терапевтической дозе); коллоидный субстрат висмута (де-нол и другие аналоги) 120 мг 3 раза в день за 30 минут до еды и 4-й раз спустя 2 часа после еды перед сном, метранидазол или тинидазол 500 мг 2 раза в день.

Десятидневная схема:

Ранитидин 300 мг 2 раза в день или фамотидин 40 мг 2 раза в день утром и вечером (не позже 20 часов). Калиевая соль двузамещенного цитрата висмута 108 мг 5 раз в день после еды или де-нол 120 мг 4 раза в день; метронидазол 200 мг 5 раз в день или по 250 мг 4 раза в день после еды; тетрациклина гидрохлорид 250 мг 5 раз в день или по 500 мг 4 раза в день.

Примечание: во всех схемах метронидазол может быть заменен фуразолидоном по 0,1 г 4 раза в день или по 0,2 г 2 раза в день.

Согласно названным выше «стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения», утвержденных МЗ РФ в 2002 году [5] после завершения комбинированной 7-10-дневной эрадикационной терапии лечение рецидивов пептических язв желудка следует продолжить в течение 7 недель ингибитором протоновой помпы, использованным для эрадикационной терапии, назначаемым один раз в день в той же разовой дозе в 14-16 часов или одним из следующих препаратов - ранитидин по 300 мг или фамотидин 40 мг один раз в день в 19-20 часов или коллоидный субцитрат висмута 240 мг 2 раза в день. После проведения эрадикационной терапии у больных пептическими дуоденальными язвами названную терапию проводят в течение 5 недель. При лечении больных не осложненной язвенной болезнью после эрадикационной терапии длительное назначение перечисленных выше препаратов не обязательно.

Для лечения Helicobacter pylori не ассоциированных гастродуоденальных язв используют комбинации антисекреторных препаратов и цитопротекторов. Согласно действующим в настоящее время в РФ стандартам (протоколам) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения следует использовать ранитидин по 300 мг/сутки или фамотидин 40 мг, назначаемые 1 раз в день в 19-20 ч. Или омепразол один раз в день в 14⁰⁰-15⁰⁰ часов, либо другие ингибиторы протоновой помпы, назначаемые так же однократно. Назначают сукральфат (вентер) по 1000 мг 3 раза в день за 1 час до еды и 1000 мг на ночь или сукральфат гель по 2000 мг в сутки в течение 4 недель, затем еще в течение 4 недель в половинной дозе [5].

Необходимым компонентом консервативного лечения язвенной болезни считается диетотерапия. В стадии обострения заболевания традиционно назначается дробное питание и рекомендуется употреблять пищу, обладающую выраженными антацидными свойствами. Названным требованиям отвечает разработанная Институтом питания АМН СССР диета №1 и ее варианты [1, 6].

Описанная выше консервативная терапия имеет следующие существенные недостатки:

1) У значительной части больных отмечаются рецидивы заболевания, частота которых в течение первого года после купирования обострений заболевания по данным разных авторов составляет от 5% до 35% [1, 6, 8, 9].

2) На фоне проведения консервативной терапии возможно развитие осложнений заболевания [1, 6, 7, 8, 9].

3) У 14,6-65,2% больных, получивших эрадикационную терапию, имеют место побочные эффекты и осложнения [1, 6, 8, 9], из-за которых значительная часть пациентов прекращает лечение, не завершив курса антибактериальной терапии.

4) Широкое применение антибактериальной терапии для лечения язвенной болезни привело к быстрому распространению штаммов Нр резистентных к антибактериальным препаратам, что уже привело к снижению эффективности эрадикационной терапии [1, 6, 8, 9].

5) На фоне современного распространения эрадикационной терапии изменяется соотношение Нр-ассоциированной и Нр-неассоциированной язвенной болезни: увеличивается частота Нр-негативных пептических гастродуоденальных язв и уменьшается распространенность Нр-позитивной язвенной болезни. Последние два обстоятельства существенно ухудшают перспективность дальнейшего применения эрадикационной терапии [1, 6, 8, 9].

6) Приобретение лекарственных препаратов для любого из описанных выше вариантов терапии язвенной болезни в России у большинства пациентов вызывает значительные финансовые затруднения.

7) Необходимость приема нескольких лекарственных препаратов в течение длительного времени неблагоприятно влияют на психическое состояние значительной части больных.

Три названных последними обстоятельства существенно снижают комплаентность больных язвенной болезнью, что неблагоприятно сказывается на результатах лечения заболевания. Названные недостатки консервативной терапии язвенной болезни стали одной из причин того, что до настоящего времени в России практикуется хирургическое лечение не осложненных пептических гастродуоденальных язв.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения язвенной болезни, описанный Н.М. Смирновым и М.А. Некрасовым (1977) [1, 6], заключающийся в назначении феноксиметилпенициллина по 500 мг 3 раза в день за 1 час до еды в течение 7 дней при обострениях язвенной болезни желудка, не купирующихся в течение 6 недель и при рецидивах язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, продолжающихся больше 4 недель, одновременно с общепринятой терапией, а также в назначении названного препарата по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней для профилактики рецидивов заболевания одновременно с другими мероприятиями сезонной противорецидивной терапии, общепринятыми во время разработки описанного метода (антациды, биогенные стимуляторы). С точки зрения современных представлений настоящий способ лечения язвенной болезни теоретически не обоснован: феноксиметилпенициллин - антибиотик, другие полезные эффекты препарата неизвестны, данных об участии чувствительных к нему микроорганизмов в ульцерогенезе до настоящего времени не получено. Практический опыт применения описываемого метода не подтвердил приводимые его авторами сведения о благоприятном влиянии и терапии феноксиметилпенициллином на динамику клинических и эндоскопических симптомов обострений язвенной болезни и об уменьшении частоты рецидивов заболевания после профилактического применения названного препарата.

Новый технический результат - повышение эффективности лечения за счет снижения числа осложнений, уменьшения длительности обострений заболевания, снижения частоты рецидивирования, увеличения процента больных, у которых удается осуществить эрадикацию Нр-инфекции и улучшить переносимость терапии рецидивирующего язвообразования в гастродуоденальной зоне за счет уменьшения частоты побочных эффектов противоязвенной терапии.

Для решения поставленной задачи в способе лечения больных язвенной болезнью, путем проведения традиционной противоязвенной фармакотерапии, включающей введение антибиотиков, антацидов, биогенных стимуляторов, дополнительно одновременно вводят флуконазол per os по 150 мг 1 раз в неделю в течение трех недель.

Способ осуществляют следующим образом.

На фоне общепринятой в каждом конкретном случае фармакотерапии при обострения язвенной болезни желудка с медиагастральной локализацией язвенных дефектов, длящиеся более 6 недель, рецидивах пептических пилородуоденальных язв продолжительностью более 4 недель, неэффективности эрадикационной терапии «первой линии» заболевания у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки перед повторным курсом эрадикационной терапии одновременно с приемом антибиотика, антацидных средств, назначают прием флуконазола per os по 150 мг 1 раз в неделю в течение трех недель.

Информация о препарате флуконазол

Химический состав (α-(2,4-дифторфенил)-α-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол).

Брутто-формула С₁₃Н₁₂F₂N₆О

Характеристика. Противогрибковое средство из группы производных триазола. Кристаллический порошок белого или почти цвета, без запаха, с характерным вкусом, трудно растворим в воде и изопропиловом спирте, умеренно растворим в этаноле.

Фармакология. Фармакологическое действие противогрибковое. Блокирует ряд цитохромов Р-450-зависимых ферментов и высокоселективно ингибирует синтез стиролов в клеточных мембранах грибов. Эффективен при инфекциях, вызванных грибками рода Candida spp. Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes emmitis, грибами рода Microsporum spp., Criptococcus neoformans.

Применение (показания). Криптококкоз, криптококковый менингит, инфекции кожи и легких, профилактика рецидивов криптококкоза у больных СПИДом, генерализованный кандидоз, кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (поражение брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей), кандидоз слизистых оболочек полости рта и глотки, пищевода, бронхолегочный кандидоз, кандидурия, кандидозы кожи и слизистых оболочек, атрофический кандидоз полости рта (связанный с ношением зубных протезов), профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИДом, генитальный кандидоз, вагинальный (острый или рецидивирующий), включая профилактику рецидивов, кандидозный баланит, профилактика и лечение грибковых инфекций при злокачественных новообразованиях (лечение цитостатиками или лучевая терапия), антибиотикотерапия, лечение иммунодепрессантами после трансплантации, микозы кожи (стоп, тела, паховой области), отрубевидный лишай, онихомикоз, кандидоз кожи, глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз) у больных с нарушенным иммунитетом.

Противопоказания: гиперчувствительность, одновременный прием терфенадина при многократном использовании доз флуконазола 400 мг и выше.

Способ применения и дозы. Внутрь, в/в.

Внутрь взрослым: при криптококкозе и генерализованном кандидозе - в/в, внутрь 400 мг в 1-й день, затем по 200-400 мг/сут., при орофарингеальном кандидозе - внутрь 50-100 мг/сут в течение 7-14 дней, при вагинальном кандидозе - внутрь 150 мг однократно, при хронической форме - 1 раз в месяц по 150 мг в течение 4-12 месяцев, при микозах - по 150 мг 1 раз в неделю.

Флуконазол - международное непатентованное название действующего вещества, зарегистрированное ВОЗ.

Коммерческие наименования препаратов: дифлюкан, цискан, микосист, нофунг, флюкостат.

В настоящее время получены данные о частом присутствии на слизистой оболочке гастродуоденальной зоны плесневых грибов [1, 2, 7]. Обоснованы представления об участии грибов рода Candida в ульцерогенезе [1, 3, 6], делающие оправданным изучение эффективности противогрибковых антибиотиков для лечения язвенной болезни.

Предложенная схема лечения, доза лекарственного препарата и режим его применения подобраны, базируясь на данных клинического наблюдения 794 больных язвенной болезнью в возрасте 20-69 лет, наблюдавшихся в лечебных учреждениях г. Кемерово (терапевтическое и неврологическое отделения медицинского предприятия КАООТ «Азот», гастроэнтерологические отделения Городской клинической больницы №2 и Городской больницы №11 г. Кемерово, поликлиники медицинского предприятия КАООТ «Азот») и обращавшихся за консультативной помощью на кафедру пропедевтики внутренних болезней Кемеровской государственной медицинской академии в 1997-2004 г.г. (см. таблицу 1).

Диагноз язвенной болезни и ее обострений у всех пациентов установлен на основании общепринятых критериев [1, 5, 8, 9]. Во всех случаях рецидивов пептических язв желудка выполнена биопсия слизистой оболочки периульценарной зоны и всех отделов желудка.

Флуконазол по 150 мг 1 раз в неделю назначался в течение 3 недель. Больные, лечившиеся флуконазолом, разделены на 6 групп (таблица 1). Больным 1 и 2 групп флуконазол назначался с первого дня лечения рецидивов пептических гастродуоденальных язв (после эндоскопического обследования, на 2-3 день после рецидива клинических симптомов язвенной болезни). Пациенты, у которых в течение 6 недель не зарубцевались медиагастральные язвы, составили 3 группу. Флуконазол назначался больным той группы с начала 7 недели рецидива. Пациенты, у которых эндоскопическая ремиссия пилородуоденальных язв развивалась в течение 4 недель, объединены в 4 группу. Терапия флуконазолом больным этой группы проводилась с начала 5 недели рецидива. 5 группу составили больные Нр-позитивной язвенной болезнью, которым одновременно с эрадикаицонной терапией первой линии (омез по 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 1000 мг 2 раза в день в течение 7 дней) был назначен дифлюкан. В группу объединены пациенты, лечившиеся флуконазолом после того, как неэффективность первого курса эрадикационной терапии доказана уреазными тестами и (или) данными гистологического исследования. 1 и 3, 2 и 4, 5 и 6 группы сопоставимы по полу и возрасту больных, длительности язвенной болезни и частоты ее рецидивирования, проводимой терапии пептических язв, распространенности и интенсивности курения больных, частоте применения нестероидных противовоспалительных препаратов. 1 и 3, 2 и 4 группы также сопоставимы по частоте и интенсивности контаминации слизистой оболочки гастродуоденальной зоны Нр. Эрадикационная терапия «первой линии» (омепразол по 20 мг 2 раза в день, кларитромицин по 500 мг 2 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 7 дней) 75,93% больных 5 группы и 74,51% пациентов, объединенных в 6 группу, начата на 2-3 день после рецидива клинических симптомов пептической гастродуоденальной язвы, сразу после того, как обострение язвенной болезни было подтверждено при фиброгастроскопии, а наличие Нр-инфекции установлено проведением хелик-теста или уреазного теста. Остальным больным названных групп комбинация омепразола, амоксициллина и кларитромицина назначена при положительных результатах хелик-теста и (или) уреазного теста во время ремиссии язвенной болезни. Результаты лечения с использованием флуконазола сравнивались с данными, полученными при наблюдении сопоставимых групп больных язвенной болезнью, для лечения которых флуконазол не использовался (таблица 1). Эффективность эрадикационной терапии оценивалась проведением 2 тестов Нр-инфекции (хелик-тест и уреазный) через 4-5 недель после завершения курса эрадикационной терапии. Во время рецидивов язвенной болезни всем больным проводилась общепринятая терапия [1, 5].

При сравнении процента больных, у которых в течение 6 недель отмечены ремиссии пептических медиагастральных язв после лечения флуконазолом с первого дня терапии рецидивов и у пациентов, получавших только общепринятую терапию, статистически значимых различий не установлено (таблица 2). Различия частоты рецидивирования пептических язв у названных групп больных также статистически не значимы (таблица 2). При сравнении процента больных, у которых в течение 4 недель достигнута ремиссия пептических пилородуоденальных язв после лечения флуконазолом при назначении препарата с первого дня терапии рецидива и у пациентов, получивших только общепринятое лечение, частоты рецидивирования в названных группах больных статистически значимых различий также не установлено (таблица 3). При лечении флуконазолом пептических медиагастральных язв, рубцующихся в течение 6 недель, к концу 9 недели обострения (через 3 недели после начала терапии флуконазолом) ремиссия достигнута у 88% больных, в сопоставимой группе пациентов, получавших только общепринятую терапию, - у 50%. Различия статистически значимы, Р<0,025 (таблица 4). Частота рецидивирования пептических гастродуоденальных язв в течение 1 года эндоскопической ремиссии составила в названных группах больных 8% и 41,67%. Различия статистически значимы, Р<0,025 (таблица 4). При лечении флуконазолом рецидивов пептических пилородуоденальных язв, не рубцующихся в течение 4 недель, к концу 7 недели рецидива (через 3 недели после начала терапии флуконазолом) эндоскопическая ремиссия развилась у 81,48% больных, на фоне общепринятой терапии у 48% пациентов. Различия статистически значимы, Р<0,05 (таблица 5). Рецидивы пептических гастродуоденальных язв в течение первого года ремиссии отмечены у 14,81% больных 4 группы и 52% пациентов сопоставимой с ними группы больных, которым проводилась общепринятая терапия. Различия статистически значимы, Р<0,01 (таблица 5).

Статистически значимых различий процента успешной эрадикации Нр у больных, получавших флуконазол с первого дня эрадикационной терапии, и у сопоставимой группы пациентов, которым проводилась только эрадикационная терапия «первой линии», не установлено (таблица 6). Повторный курс эрадикационной терапии «второй линии», проведенный после лечения флуконазолом, более эффективен, чем аналогичное лечение без применения названного препарата (таблица 7).

Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что терапия флуконазолом по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель ускоряет заживление длительно не рубцующихся пептических гастродуоденальных язв, уменьшает частоту их рецидивирования и улучшает результаты повторных курсов эрадикации, что позволило сформулировать приведенные выше показания к назначению названного препарата больным язвенной болезнью.

Примеры осуществления этого способа на больных

Пример 1. Больной Щ-ов Н.С., 35 лет, обратился за консультативной помощью на кафедру пропедевтики внутренних болезней Кемеровской государственной медицинской академии 10 февраля 2005 г. При обследовании жалоб не предъявляет.

История настоящего заболевания.

В течение 5 лет 1-2 раза в год рецидивирует абдоминальный болевой и диспепсический синдромы. В марте 2004 г. при фиброгастродуоденоскопии выявлена язва задней стенки верхней трети тела желудка 1,0 см в диаметре. При повторном эндоскопическом обследовании, проведенном через 3 недели после первого, выявлен бледно-розовый рубец на задней стенке верхней трети тела желудка.

В сентябре 2004 года рецидивировала пептическая язва, локализующаяся на передней стенке желудка в области верхней трети тела последнего. Проведенные тесты на Нр (хелик-тест, гистологическое исследование слизистой оболочки желудка с окраской по Gimse) дали отрицательные результаты. На фоне терапии омепразолом 20 мг 1 раз в день и вентером 1000 мг 4 раза в день в течение 4 недель и затем в половинной дозе в течение следующих 4 недель эндоскопическая ремиссия развивалась в течение 6 недель. 21 декабря 2004 года рецидивировал абдоминальный болевой синдром, 23 декабря 2004 года при эндоскопическом обследовании установлено наличие язвенного дефекта диаметром 1,5 см в области передней стенки средней трети тела желудка. Назначена терапия омепразолом 20 мг 1 раз в день и вентером по 1000 мг 4 раза в день. При повторном эндоскопическом обследовании 14 января 2005 года динамики язвенного дефекта не отмечено. Терапия дополнена инъекциями солкосерила по 4,0 мл 2 раза в день. При повторном обследовании 7 февраля 2005 года язвенный дефект без динамики. Больной обследован повторно на Нр-инфекцию (хелик-тест, Clo-тест, гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки желудка с окраской по Gimse) - результаты отрицательные. При объективном обследовании общее состояние удовлетворительное. Язык влажный, обложен светло-серым налетом. Живот мягкий, болезненный у основания мечевидного отростка.

Диагноз: Язвенная болезнь желудка, Нр-неассоциированная, часто рецидивирующая в стадии обострения, хроническая язва передней стенки средней трети тела желудка.

После консультации назначен флуконазол по 150 мг 1 раз в неделю в течение трех недель. За первую неделю после начала терапии дифлюканом купирован абдоминальный болевой и диспепсические синдромы. При фиброгастродуоденоскопии 1 марта 2005 года на передней стенке средней трети тела желудка отмечен розовый рубец неправильной формы около 1,5 см в диаметре.

Больной осмотрен 27 февраля 2006 года. За последний год рецидивов абдоминального болевого и диспепсического синдромов не отмечено. Объективно: общее состояние удовлетворительное, язык чистый. Живот мягкий, безболезненный. При фиброгастродуоденоскопии 28 февраля 2006 года слизистая оболочка желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки обычной окраски. На передней стенке тела желудка в области верхней и средней трети последней рубцы светло-серого цвета размерами 1,5×1,5 и 1,5×1,0 см соответственно.

Резюме. Таким образом, у мужчин 35 лет, страдающих часто рецидивирующей Нр-неассоциированной язвенной болезнью желудка после терапии флуконазолом развилась ремиссия длительно не рубцующейся пептической медиагастральной язвы, продолжающаяся дольше года. Побочных эффектов терапии не отмечено.

Приведенный пример иллюстрирует благоприятное влияние терапии флуконазолом, проводимой во время рецидивов пептических медиагастральных язв, на динамику клинических и эндоскопических симптомов обострений язвенной болезни на дальнейшее течение заболевания.

Пример 2. Больной Н-ов А.С., 34 лет, госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение ГБ №11 г. Кемерово 29 декабря 2004 г. по направлению участкового терапевта.

Жалобы при госпитализации:

Периодическая довольно интенсивная боль в эпигастральной области спастического характера, развивающаяся через 2,5-3 часа после приема пищи, купирующаяся повторным приемом антацидов (альмагель, гастал).

История настоящего заболевания. Описанный выше абдоминальный болевой синдром дебютировал 16 февраля 2004 года. Выявлен язвенный дефект в области передней стенки луковицы двенадцатиперстной кишки. Амбулаторно назначен омез по 20 мг 2 раза в день. При фибродуоденосокпии, выполненной через 3 недели после первого эндоскопического исследования, установлено наличие рубца размерами 1,0×0,5 см в области передней стенки луковицы двенадцатиперстной кишки. Абдоминальный болевой синдром рецидивировал 27 ноября 2004 года. При фиброгастродуоденоскопии 30 ноября 2004 года выявлен язвенный дефект луковицы двенадцатиперстной кишки размерами 1,5-1,0 и рубец неправильной формы, размерами 1,0×0,5 см светло-серого цвета, расположенный в области передней стенки луковицы двенадцатиперстной кишки. При проведении Clo-теста с биоптатами слизистой оболочки антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки установлена умеренная степень уреазной активности. Амбулаторно рекомендована диета №1, назначен в течение 10 дней омез 20 мг 2 раза в день, амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день, кларитромицин по 500 мг 2 раза в день, затем продолжена терапия омезом по 20 мг 1 раз в день. Выраженность абдоминального болевого синдрома через 2 недели после начала лечения существенно уменьшилась. При фиброгастродуоденоскопии от 27 декабря 2004 года динамики эндоскопической картины не установлено. Больной направлен в гастроэнтерологическое отделение.

При объективном обследовании состояние удовлетворительное. Отмечен неприятный запах изо рта, который может быть описан как комбинация запаха аммиака и прогорклого животного жира. Язык влажный, обложен светло-серым налетом. Живот мягкий, болезнен при пилородуоденальной зоне. Диагноз при госпитализации: язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, Нр-ассоциированная со средней частотой рецидивирования в стадии обострения, хроническая язва луковицы двенадцатиперстной кишки.

Назначено: диета №1, омез 20 мг 1 раз в день, флуконазол по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 недель.

В течение 7 дней абдоминальный болевой синдром купирован. 11 января 2005 года по настоятельной просьбе больного выписан на амбулаторное лечение. Амбулаторно 19 января 2005 года выполнена фиброгастроскопия с биопсией слизистой антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки. При фиброгастроскопии в области передней стенки луковицы двенадцатиперстной кишки имелся рубец неправильной формы 1,0×0,5 см светло-серого цвета, на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки - рубец бледно-розового цвета размерами 1,5×1,0 см. При проведении Clo-теста установлена умеренная уреазная активность. С 24 по 31 января проведена терапия омезом 20 мг 1 раз в день, де-нолом 120 мг 4 раза в день, метронидазолом 500 мг 3 раза в день, тетрациклина гидрохлоридом 0,5 мг 4 раза в день. Осмотрен 27 февраля 2006 года. Сохраняется хорошее самочувствие. Абдоминальный болевой и диспепсический синдромы не рецидивировали. При объективном обследовании состояние удовлетворительное. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный.

При фиброгастродуоденоскопии 28 февраля 2006 года выявлены светло-серые рубцы на передней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки (размерами 1,0×0,5 см) и на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки размерами 1,5×1,0 см.

Хелик-тест 28 февраля 2006 года отрицательный. Clo-тест с биоптатами слизистой антрального отдела желудка не выявил уреазной активности.

Резюме. Таким образом, у мужчины 34 лет, страдающего Нр-неассоциированной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при проведении терапии флуконазолом купированы резистентный к общепринятой терапии абдоминальный болевой и диспепсический синдромы, развилась эндоскопическая ремиссия пептической пилородуоденальной язвы, не рубцующейся в течение 4 недель общепринятой терапии. После терапии флуконазолом проведена успешная эрадикация Нр-инфекции, в течение 13,5 месяцев язвенная болезнь не рецидивировала. Приведенный пример иллюстрирует благоприятное влияние терапии флуконазолом, проводимой во время рецидивов пептических пилородуоденальных язв, на динамику клинических и эндоскопических симптомов обострений язвенной болезни, эффективность эрадикационной терапии и дальнейшее течение заболевания.

Пример 3. Больная Н-ая М.С., 37 лет, госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение ГБ №11 г. Кемерово 14 января 2005 года (самообращение).

При госпитализации предъявляла жалобы на постоянную, умеренной интенсивности боль в эпигастральной области, усиливающуюся через 15-20 минут после приема пищи.

История настоящего заболевания. Описанный выше абдоминальный болевой синдром дебютировал 6 февраля 2004 года. Выявлен язвенный дефект на передней стенке желудка, в области верхней трети его тела. При проведении Clo-теста установлена умеренная степень уреазной активности, при гистологическом исследовании биоптата слизистой оболочки желудка после окраски по Gimse установлена средняя степень обсеменения Hp. Проведен в гастроэнтерологическом отделении ГБ №11 десятидневный курс эрадикационной терапии (омез 20 мг 2 раза вдень, амоксициллин 1000 мг 2 раза вдень, кларитромицин 500 мг 2 раза в день), после которой продолжена терапия омепразолом в течение 7 недель. К концу 6 недели после начала наблюдения развилась эндоскопическая ремиссия. Абдоминальный болевой синдром рецидивировал в конце октября 2004 года. При фиброгастроскопии выявлен язвенный дефект на задней стенке желудка в области нижней трети его тела, размерами 2,0×1,5 см. Госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение ГБ №11 г. Кемерово. При обследовании (хелик-тест) подтверждено наличие Hp-инфекции. Назначена диета №1, проведен повторный десятидневный курс эрадикационной терапии (омепразол 20 мг 2 раза в день, де-нол 120 мг 3 раза в день и 4-й раз 240 мг на ночь, кларитромицин 500 мг 2 раза в день), после завершения эрадикационной терапии продолжено лечение омепразолом 20 мг 1 раз в день. Абдоминальный болевой синдром купирован в течение 7 дней. При фиброгастродуоденоскопии, проведенной 22 ноября 2004 года, выявлена «хроническая язва задней стенки нижней трети тела желудка», размерами 1,5×1,0 см. Больная выписана на амбулаторное лечение (диета №1, париет 20 мг 1 раз в день, вентер 1000 мг 4 раза в день, затем такой же период времени в половинной дозе, раствор дерината 1,5% - 5,0 мл внутримышечно 1 раз в 2 дня, 7 инъекций. При проведении фиброгастродуоденоскопии 14 декабря 2004 года установлено наличие хронической язвы задней стенки нижней трети тела желудка, размерами 2,0×1,5 см и рубца светло-серого цвета, размерами 1,5×1,0 см, локализующегося на передней стенке желудка в области средней трети его тела. Clo-тест выявил умеренную уреазную активность биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка.

Назначен повторный (третий) семидневный курс эрадикационной терапии: париет 20 мг 1 раз в день, де-нол 120 мг 4 раза в день, метронидазол 500 мг 3 раза в день, тетрациклина гидрохлорида 0,5 г 4 раза в день. 12 января 2005 года рецидивировал абдоминальный болевой синдром, что стало поводом для госпитализации.

При объективном обследовании состояние удовлетворительное. Отмечен неприятный запах изо рта, который может быть описан как комбинация запаха аммиака и прогорклого животного жира. Язык влажный, обложен светло-серым налетом. Живот болезнен у основания мечевидного отростка, имеется защитное напряжение мышц передней стенки брюшной полости. При эндоскопическом обследовании 14 января 2005 года выявлена хроническая язва задней стенки нижней трети тела желудка размерами 2,0×1,5 см и светло-серый рубец. На передней стенке средней трети тела желудка размерами 1,5×1,0 см. При проведении Clo-теста выявлена высокая уреазная активность слизистой оболочки антрального отдела желудка. Назначена диета 1^б, которая через 3 дня расширена до диеты №1, назначен париет 20 мг 1 раз в день, флуконазол 150 мг 1 раз в неделю 3 недели. В течение 5 дней абдоминальный болевой синдром купирован. 27 января 2005 года после завершения терапии флуконазолом начата эрадикационная терапия: париет 20 мг 1 раз в день, де-нол 120 мг 4 раза в день, амоксициллин 1000 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. 5 февраля 2005 года выполнена контрольная фиброгастроскопия. На задней стенке нижней трети тела желудка хроническая язва размерами 1,0×0,5 см. На передней стенке средней трети тела желудка светло-серый рубец размерами 1,5×1,0 см. 17 февраля 2005 года после завершения курса эрадикационной терапии выписана на амбулаторное лечение.

При выписке жалоб не предъявляла. Объективно состояние удовлетворительное. Сохраняется незначительно выраженный описанный выше неприятный запах изо рта, язык обложен у корня светло-серым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Повторно осмотрена 28 февраля 2006 года. Жалоб нет. После 17 февраля 2005 года абдоминальный болевой и диспепсический синдромы не рецидивировали. При фиброгастродуоденоскопии, выполненной 24 февраля 2005 года на передней стенке средней трети желудка выявлен светло-серый рубец размерами 1,5×1,0 см, на задней стенке нижней трети тела желудка розовый рубец размерами 1,5×1,5 см. При объективном обследовании общее состояние удовлетворительное. Запаха изо рта не отмечено. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный.

При фиброгастродуоденоскопии от 21 февраля 2006 года слизистая желудка и двенадцатиперстной кишки обычной окраски. На передней стенке средней трети тела желудка светло-серый рубец, размерами 1,5×1,0 см, на задней стенке нижней трети желудка рубец такого же цвета, размерами 1,5×1,5 см. Хелик-тест отрицательный.

При гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки также не выявил после окраски по Gimse обсеменения Нр. Clo-тест, проведенный с тем же материалом, не выявил уреазной активности (результат отрицательный).

Резюме. Таким образом, после применения рекомендованного метода лечения, удалось осуществить успешную эрадикацию Нр у женщины 37 лет после трех неэффективных курсов методически правильно проведенной эрадикационной терапии. На фоне осуществления предложенного метода лечения достигнута эндоскопическая ремиссия пептической медиагастральной язвы, не рубцующейся более 6 недель до применения предложенного метода, продолжающаяся дольше года. Ремиссия, достигнутая без применения предложенного метода, длилась немногим более 7 месяцев. Приведенный пример иллюстрирует благоприятное влияние терапии флуконазолом на эффективность последующей эрадикационной терапии во время обострений язвенной болезни.

Пример 4. Больной С-ко М.Н., 34 лет, обратился за консультацией на кафедру пропедевтики внутренних болезней Кемеровской государственной медицинской академии по рекомендации участкового терапевта по поводу неэффективности повторных курсов эрадикационной терапии 5 мая 2004 года.

История настоящего заболевания. Абдоминальный болевой и диспепсический синдромы рецидивируют с апреля 2004 года весной и осенью. В сентябре 2002 года впервые выявлена язва в области передней стенки луковицы двенадцатиперстной кишки. На фоне лечения омепразолом в течение 3 недель развилась эндоскопическая ремиссия. Обострения заболевания имели место в сентябре 2003 года и марте 2004 года. В сентябре 2003 года после проведения де-нол-теста диагностирована Нр-инфекция, проведен десятидневный курс эрадикационной терапии (омепразол 20 мг 2 раза вдень, амоксициллин 1000 мг 2 раза в лень, кларитромицин 500 мг 2 раза в день). Результаты повторного хелик-теста во время рецидива заболевания в марте 2004 года положительные. Проведена эрадикационная терапия омепразолом 20 мг 2 раза в день, де-нолом по 120 мг 4 раза в день, кларитромицином по 500 мг 2 раза в день. В течение 3 недель достигнута эндоскопическая ремиссия. Амбулаторно 27 апреля 2004 года выполнена фиброгастроскопия с биопсией слизистой оболочки антрального отдела желудка, после окраски по Gimse установлена средняя степень обсеменения. Hp, при проведении де-нол-теста установлена умеренная степень уреазной активности.

Объективно. Общее состояние удовлетворительное. Отмечен неприятный запах изо рта, который может быть описан как комбинация запаха аммиака и прогорклого животного жира. Живот мягкий, безболезненный.

Д-з: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки Нр-ассоциированная со средней частотой рецидивирования, ремиссия.

Рекомендовано: соблюдать диету №1, флуконазол по 150 мг 1 раз в неделю 3 недели, затем семидневный курс эрадикационной терапии омез 20 мг 2 раза в день, де-нол 120 мг 4 раза в день, метронидазол 0,5 г 3 раза в день, тетрациклина гидрохлорид 0,5 г 4 раза в день 7 дней.

Повторно осмотрен 28 июня 2005 года. Жалоб нет. Рецидивов абдоминального болевого и диспепсического синдромов после марта 2004 года не отмечено. Объективно:

Общее состояние удовлетворительное. Запаха изо рта не отмечено. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. При фиброгастродуоденоскопии, проведенной 14 июня 2005 года, выявлен светло-серый рубец неправильной формы, размерами 1,5×1,0 см на передней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки, рубец такого же цвета 1,0×1,5 см на латеральной стенке луковицы двенадцатиперстной кишки, рубец такой же окраски на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки. При гистологическом исследовании биоптата слизистой оболочки антрального отдела желудка и луковицы двенадцатиперстной кишки после окраски по Gimse контаминации слизистой оболочки гастродуоденальной зоны Hp не установлено. Де-нол-тест, проведенный с тем же материалом, уреазной активности не выявил. Хелик-тест от 23 июня 2005 года отрицательный.

Резюме. Таким образом, после применения рекомендованного метода лечения и реабилитации больных язвенной болезнью в стадии ремиссии заболевания удалось осуществить успешную эрадикацию у пациентки, два проведенных ранее курса антихеликобактерного лечения у которой оказались неэффективными. После проведения рекомендованного метода лечения в описанном случае благоприятно изменилось течение заболевания: в течение трех лет до использования предложенного метода дважды в год рецидивировали клинические симптомы сезонных обострений заболевания, рецидивы дуоденальных язв подтверждены при эндоскопическом обследовании, после лечения флуконазолом эндоскопическая ремиссия продолжается более 14 месяцев. Настоящий пример иллюстрирует целесообразность применения предложенного способа для лечения и реабилитации больных язвенной болезнью.

Предложенный способ применялся при лечении 78 больных пептическими медиагастральными язвами, данные, полученные при наблюдении, сравнивались с результатами обследования и динамического наблюдения 49 пациентов, страдающих пептическими язвами той же локализации. Сравниваемые группы сопоставимы по полу, возрасту больных, продолжительности заболевания и длительности рецидива пептических язв перед началом лечения. В течение 9 недель ремиссия развилась у 92,31% больных, лечившихся предложенным способом, и у 71,43% пациентов, объединенных в сравниваемую группу (Р<0,005). Значительная продолжительность рецидивов заболевания обусловлена показаниями для назначения флуконазола, препарат применялся только при длительно не рубцующихся медиагастральных язвах. Причем через 3 недели после начала лечения предложенным методом ремиссия развилась у 89,74% больных, лечившихся флуконазолом, и 55,1% пациентов группы сравнения (Р<0,01). Рецидивы пептических медиагастральных язв в течение первого года после развития эндоскопической ремиссии отмечены у 8,97% больных, лечившихся с использованием предложенного метода и у 28,57% пациентов группы сравнения (Р<0,01).

Побочные эффекты проводимой терапии рецидивов пептических медиагастральных язв отмечены у 15,38% больных, лечившихся с использованием предложенного метода и у 38,78% пациентов, объединенных в группу сравнения (Р<0,05).

Описанный способ лечения использовался у 58 больных Нр-ассоциированной язвенной болезнью при неэффективности повторных курсов эрадикационной терапии, результаты наблюдения за которыми сопоставлялись сданными, полученными при обследовании 47 пациентов, лечившихся повторными курсами антихеликобактерной терапии. Сравниваемые группы сопоставимы по полу, возрасту больных, особенностям течения заболевания. До начала наблюдения больным, объединенным в сопоставляемые группы, проводилась одинаковая эрадикационная терапия. При применении названного метода успешная эрадикация отмечена у 87,93% больных язвенной болезнью, при проведении повторных курсов эрадикационной терапии без назначения флуконазола - у 53,19% пациентов (Р<0,001). Рецидивы в течение года после проведенного лечения отмечены у 10,34% наблюдавшихся больных, в группе сравнения у 44,68% пациентов (Р<0,001).

Побочные эффекты терапии отмечены у 12,07% больных, лечившихся предложенным способом, и у 44,68% пациентов, получавших повторные курсы эрадикационной терапии без назначения флуконазола (Р<0,001).

Таким образом, применение предложенного способа лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет существенно ускорить развитие эндоскопической ремиссии длительно не рубцующихся медиагастральных язв, значительно улучшает результаты эрадикационной терапии в случаях неэффективности ее повторных курсов и существенно улучшает частоту рецидивирования пептических язв. Использование предложенного метода позволяет существенно уменьшить частоту побочных эффектов. Последнее обстоятельство может быть объяснено тем, что применение предложенного метода позволяет уменьшить объем и продолжительность фармакотерапии.

Литературные источники, использованные при составлении описания

1. Дятлов Н.М., Смирнов Н.Н., Новиков Н.Г. Язвенная болезнь и симптоматические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. СПб: ИД Питер, 2004, 274 с.

2. Казанчева A.M. Микрофлора и ее изменения при язвенной болезни и раке желудка. Тбилиси, 1972, 91 с.

3. Крылов А.А., Бугаев А.И., Ульянова В.И. Роль грибов Candida в патогенезе незаживающих гастродуоденальных язв//Клин. медицина, 1988, №7, с.69.

4. Соколович Г.Е., Белобородова Э.И., Жерлов Г.К. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. Томск: Изд-во STT, 2001, 384 с.

5. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с заболеваниями органов пищеварения//П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко, А.И. Щукин и др. М.: Медицина, 2002, с.12-19.

6. Чагин Х.С., Морозов М.Ф., Нестеров Н.К. Язвенно-эрозивные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Хабаровск: Дальний Восток, 2005, 175 с.

7. Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Москва: МЕДпресс-информ, 2002, 376 с.

8. Stainton R.M. Duodental ulcer. - London, Internal Medicine, 1995. - 327р.

9. Tytgat G.N., Noseb L. Gastric ulcer. - London, Internal Medicine, 1997. - P.27-78.

Пояснения к таблицам:

Таблица 1

Больные, на данных обследования которых базируется предложенная схема применения препарата и выбор дозы.

Таблица 2

Результаты применения флуконазола для лечения пептических медиагастральных язв при назначении препарата с первого дня терапии рецидива.

Таблица 3

Результаты применения флуконазола для лечения пептических пилородуоденальных язв при назначении препарата с первого дня рецидива.

Таблица 4

Результаты применения флуконазола для лечения медиагастральных язв, не рубцующихся в течение 6 недель.

Таблица 5

Результаты применения флуконазола для лечения пилородуоденальных язв, не рубцующихся в течение 4 недель.

Таблица 6

Эффективность эрадикационной терапии при назначении флуконазола с первого дня лечения.

Таблица 7

Результаты применения флуконазола для повышения эффективности эрадикаицонной терапии у больных язвенной болезнью при неэффективности первого курса

Изобретение относится к области медицины, гастроэнтерологии и касается способов лечения больных язвенной болезнью. Для этого больным с медиагастральной локализацией язвенного дефекта, не рубцующегося в течение шести недель, или с пилородуоденальными язвами, не рубцующимися в течение четырех недель, дополнительно к традиционной фармакотерапии вводят флуконазол. Разовая доза флуконазола составляет 150 мг. Препарат вводят 1 раз в неделю, в течение трех недель. Способ обеспечивает возможность эффективного использования антимикотических препаратов в терапии язвенной болезни на основе впервые сформулированных конкретных показаний к их введению, без предварительного обследования указанных категорий больных. 7 табл.

Способ лечения больных язвенной болезнью, включающий противоязвенную фармакотерапию, отличающийся тем, что больным с медиагастральной локализацией язвенного дефекта, не рубцующегося в течение шести недель, или с пилородуоденальными язвами, не рубцующимися в течение четырех недель, дополнительно вводят флуконазол в дозе 150 мг 1 раз в неделю, в течение трех недель.