ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА КЛОПИДОГРЕЛА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4365 A61K47/38 A61K47/26 A61K47/12 A61K47/04 A61K9/48 A61P7/02 

Описание патента на изобретение RU2540519C2

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов для профилактики и терапии атеротромботических состояний.

Атеротромбоз признан основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Различные проявления атеротромбоза являются основной причиной смерти населения. По данным ВОЗ среди 55694000 человек, умерших на планете в 2000 году на атеротромбоз пришлось 28,7%, инфекционные и паразитарные болезни - 17,8%, онкозаболевания - 12,6%, травмы - 9,1%, заболевания легких - 6%, СПИД - 5,1%.

Установлено, что тромбообразование является причиной не только острых состояний, но и прогрессирования заболевания. Тромбообразование на поверхности поврежденной атеромы происходит за счет активации тромбоцитов и каскада коагуляции. Активация каскада коагуляции связана с экспозицией на поверхности атеромы тканевого фактора, содержащегося, наряду с холестерином и его эфирами, в макрофагах атеросклеротической бляшки. Вследствие активации каскада коагуляции образуется тромбин - ключевой фермент свертывания крови.

В соответствии с рекомендациями Национального общества по атеротромбозу (НОАТ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза теоретически обоснованными представляются препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции.

Одним из средств, относящихся к тиенопиридинам, механизм действия которых связан с селективным ингибированием адензиндифосфат (АДФ) индуцируемой агрегации тромбоцитов, является клопидогрел. Клопидогрел имеет лучший профиль безопасности, в сравнении с тиклопидином (также относится к тиенопиридинам), и, практически, заменил последний в большинстве клинических ситуаций. Клопидогрел быстро всасывается и превращается в активный метаболит - SR 26334 с периодом выведения из плазмы, равным 8 часам. На фоне регулярного приема препарата подавление агрегации тромбоцитов усиливается, а через 7 дней после отмены препарата полностью исчезает.

В соответствии с вышеуказанными рекомендациями клопидогрел, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими средствами, следует назначать больным при различных атеротромботических состояниях и сердечно-сосудистых осложнениях. Так, терапия клопидогрелом показана: больным, перенесшим острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST на ЭКГ, независимо от того, проводилась ли им тромболитическая терапия; пациентам с установленным голометаллическим (без лекарственного покрытия) стентом (как с высоким риском кровотечений, так и без него); пациентам с установленным стентом, выделяющим антипролиферативные лекарства (стент с лекарственным покрытием); пациентам с установленным стентом и имеющих абсолютные показания к приему антагонистов витамина К; у больных, подвергнутых коронарному шунтированию в связи с острым коронарным синдромом без подъема ST.

Таким образом, клопидогрел является достаточно эффективным и широко используемым в кардиологической практике препаратом, показанным к применению как в качестве терапевтического средства, так и в целях профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Из предшествующего уровня техники известна твердая лекарственная форма (таблетка покрытая пленочной оболочкой) клопидогрела (патент РФ 2393862, опубл. 10.07.2010) со следующим соотношением компонентов, мас.%:

Клопидогрела гидросульфат 15-45 Микрокристаллическая целлюлоза 7-20 Тальк 1-3 Натрия кроскармеллоза 1-4 Поливинилпирролидон низкомолекулярный 0,3-10 Стеариновая кислота и/или ее соли 0,5-1 Лактоза остальное

оболочка содержит следующее соотношение компонентов, мас.%:

Полиэтиленгликоль 6-28 Тальк 5-25 Титана диоксид 8-30 Кармин 0,3-2,5 Желтый алюминиевый лак 0,05-1 Красный алюминиевый лак 0,01-0,5 Хинолиновый желтый алюминиевый лак 0,01-0,05 Поливиниловый спирт остальное

Указанная лекарственная форма изготавливается следующим способом.

Клопидогрела гидросульфат и лактозу перемешивают в грануляторе и увлажняют водным раствором поливинилпирролидона, после чего протирают смесь, полученные гранулы сушат при температуре 45-50°C до остаточной влажности не более 2,0%, далее гранулы калибруют через сито с диаметром отверстий 0,5-0,8 мм, в полученные гранулы добавляют лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и натрия кроскармеллозу и перемешивают, затем в смесь добавляют тальк и стеарат магния, после чего полученную массу таблетируют и покрывают пленочной оболочкой.

Также известна твердая лекарственная форма клопидогрела (патент ЕА 015440 В1 опубл. 30.10.2009), которая содержит, относительно ее общей массы, 20-40 масс.% полиморфной формы клопидогрела гидросульфата и вспомогательные вещества. Данная лекарственная форма представляет собой таблетку, таблетку с пленочным покрытием или капсулу.

Указанные известные лекарственные формы и составы имеют ряд существенных недостатков, затрудняющих процесс их производства, увеличивающих износ оборудования и снижающих качественные характеристики действующего вещества за счет механического и температурного воздействия (прессование, грануляция, сушка, нанесение покрытия), а также включения существенного количества вспомогательных веществ, не обладающих терапевтическим действием.

Порошок клопидогрела гидросульфат, как и многие фармацевтические субстанции, имеет небольшой размер частиц и низкую остаточную влажность и, следовательно, не обладает достаточной сыпучестью и способностью к уплотнению для изготовления твердых дозированных форм методом прямого прессования. Специалистам в данной области понятно, что при изготовлении твердой лекарственной формы из порошка, обладающего такими свойствами, требуется грануляция или введение в смесь большого количества вспомогательных веществ специальных марок.

Однако грануляция является нежелательным процессом, т.к. продукт подвергается воздействию гранулирующей жидкости и повышенной температуры при сушке, что отрицательно сказывается на стабильности действующего начала. Данный процесс значительно усложняет производство, поскольку требует использования специального оборудования и введения в смесь большого количества вспомогательных веществ, что является экономически нецелесообразным.

Известные лекарственные формы клопидогрела в виде таблеток для маскировки негативных органолептических свойств требуют нанесения покрытия, что также является трудоемким, затратным процессом, в ходе которого поверхность таблетки подвергается дополнительному воздействию негативных физических факторов - растворителей и повышенной температуры.

При воздействии повышенной температуры существует угроза разложения части активного вещества с образованием примесей. Термолабильность клопидогрела гидросульфата подтверждается его особыми условиями хранения, рекомендуемыми производителем. Так в фармакопейной статье рекомендована температура хранения от +2 до +8°C.

Кроме того, известная из уровня техники твердая лекарственная форма клопидогрела, выполненная в виде капсулы (патент ЕА 015440 В1, опубл. 30.10.2009), в связи со свойствами активной фармацевтической субстанции требует введения значительного количества вспомогательных веществ, что существенно увеличивает общую массу фармацевтической композиции. Заявленный авторами указанного патента интервал значений действующего вещества от 20 до 40 масс.% и целесообразность изготовления фармацевтической композиции дозировкой не менее 75 мг клопидогрела основания (минимальный суточный однократный прием), что соответствует 97,88 мг клопидогрела гидросульфата, в случае минимального заявленного содержания (20%), предполагает изготовление капсул с массой содержимого около 500 мг. Прием капсул такой массы представляется затруднительным для пациента, особенно в преклонном и старческом возрасте.

Таким образом, в настоящее время существует потребность в разработке более оптимальных по размеру и массе, доступных и простых в производстве препаратов клопидогрела, отличающихся высокой химико-физической стабильностью при хранении, соответствующих современным требованиям по качеству к твердым дозированным лекарственным формам, качественный и количественный состав которых обеспечит высокую технологичность с одновременной низкой себестоимостью производства, лишенных при этом недостатков существующих таблетированных и капсулированных лекарственных форм, а также расширит арсенал антитромботических и антиагрегационных препаратов отечественного производства.

Технической задачей заявляемого изобретения является создание твердой преоральной лекарственной формы клопидогрела, обеспечивающей высокое количественное содержание активного действующего вещества, минимальное количество вспомогательных веществ в массе и точность их дозирования, обладающей высокой биодоступностью, снижением износа оборудования при ее изготовлении, а также обеспечением условий для длительного сохранения химических свойств исходных веществ, используемых при производстве улучшением качественных характеристик получаемой продукции.

Техническим результатом изобретения является уменьшение массы твердой лекарственной формы, увеличение количества активного действующего вещества и снижение количества вспомогательных веществ, улучшение показателей по биодоступности, однородности и точности дозирования, а также обеспечение условия для сохранения и стабильности химических свойств активной фармацевтической субстанции при длительном хранении.

Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге - терапевтическую эффективность. Для достижения технического результата и с учетом особенностей и свойств активной фармацевтической субстанции авторами настоящего изобретения было принято решение использовать в качестве лекарственной формы твердые желатиновые капсулы, и был произведен подбор компонентов состава и способа изготовления капсул. Выбор данной лекарственной формы и состава позволяет наиболее полно и качественно достичь, указанного технического результата, так как вещества остаются в неизменном виде, не подвергаясь влажной грануляции, тепловому воздействию и давлению, как в случае производства таблеток. Кроме того, желатин - продукт частичного гидролиза коллагена, образующего главную часть соединительной ткани позвоночных. В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, большинство из них незаменимы для человека. Основными являются: глицин, пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин, лизин. Желатин легко и быстро усваивается даже при тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта, не токсичен и не оказывает побочных реакций (Промышленная технология лекарств: [Учебник. В 2-х т. Том 2 / В.И. Чуешов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова и др.]; под редакцией профессора В.И. Чуешова. - Харьков: МТК-Книга; Издательство НФАУ, 2002. - 716 с.; с.396).

Наиболее предпочтительным является следующее количество компонентов в содержимом капсулы в мас.%:

Состав компонентов на 1 капсулу % Клопидогрела гидросульфат 40,0-60,0 Лактозы ангидрид 54,3-11,0 Целлюлоза микрокристаллическая 5,0-14,0 Кроскармеллоза натрия 0,5-10,0 Кремния диоксид коллоидный 0,1-3,0 Магния стеарат 0,1-2,0 Итого: 100,0

Указанное содержание агломерированного лактозы ангидрида обусловлено необходимостью придать смеси текучесть, а также, видимо, именно присутствие этого компонента не позволяет расслаиваться смеси на фракции за счет адгезии мелких частиц.

Введение в состав целлюлозы микрокристаллической в количестве 5-15% смягчает процесс автоматического дозирования. Кроме того, целлюлоза способна проводить влагу внутрь продукта, что позволяет получить улучшенные характеристики при определении растворения препарата.

Частицы кроскармеллозы натрия набухают при увлажнении. Это явление используют для регуляции времени распадаемости лекарственной формы.

Введение в состав кремния диоксида коллоидного и магния стеарата, как антифрикционных веществ, несколько увеличивает текучесть смеси и уменьшает трение между продуктом и контактирующими поверхностями оборудования, тем самым способствуя повышению производительности и снижению износа последнего.

При производстве обычно используются стандартные твердые желатиновые капсулы. Средний вес содержимого капсулы зависит от размера капсулы и геометрических параметров дозировочного диска и может составлять от 160 до 250 мг.

Указанный технический результат достигается за счет того, что взвешенные клопидогреля гидросульфат, лактозы ангидрид, целлюлозу микрокрситаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат перемешивают в смесителе барабанного типа, затем калибруют на вертикальном грануляторе, после чего полученную смесь дозируют дисковым способом и заключают в твердые желатиновые капсулы.

В таблицах 1-6 приведены варианты рецептур заявленного состава.

Для подтверждения указанного технического результата, в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04, были проведены исследования стабильности методом «ускоренного хранения» и кинетики растворения после долговременного хранения, количественного содержания и однородности дозирования.

Исследование стабильности капсул проводили методом «ускоренного старения» в контурной ячейковой упаковке. Хранение образцов осуществлялось при температуре 55°C. Результаты исследований различных вариантов рецептур заявленного состава приведены в таблице 7. Сумма продуктов разложения, согласно проведенным испытаниям, составляет менее 0,35%.

Для оценки растворения использовали прибор типа «Лопастная мешалка». Скорость вращения лопастей - 50 об/мин; среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, объем среды растворения - 900 мл, время растворения - 30 мин. Количество капсул, подвергнутых испытанию, для каждого варианта рецептуры - 6 штук.

В таблице 8 приведены результаты исследования кинетики растворения после 138 суток хранения в условиях «ускоренного старения», среднее значение для 6 капсул, в % от номинального количества клопидогрела.

Данные, приведенные в таблице 8, свидетельствуют о высокой скорости перехода активного вещества из лекарственной формы в раствор. Скорость растворения после долговременного хранения через 15 минут составляет около 95% и более.

Также проводили исследование распадаемости капсул. Процесс определения распадаемости капсул проводился в соответствии со статьей ГФ XI, вып.2, стр.143. В данной статье указано, что капсулы должны распадаться за время, не превышающее 20 мин. Распадаемость капсул клопидогрела наблюдалась для всех вариантов через 10-12 мин.

Определение однородности дозирования проводили в соответствии с ГФ XI, вып.2, стр.144. Исследование проводили для каждой рецептуры заявленного состава (варианты 1-6).

В таблице 9 приведены результаты максимальных отклонений от заявляемого количества активного вещества в каждом из вариантов рецептур.

Показатели максимальных отклонений от ожидаемого содержания составили ±2,4%, что значительно лучше, чем требования ведущих Фармакопей, допускающих отклонение до 15%.

Способ изготовления лекарственной формы в виде капсулы, содержащей вышеуказанные вещества, состоит из следующих этапов; все компоненты загружают в смеситель барабанного типа в следующей последовательности: лактозы ангидрид, клопидогрела гидросульфат, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, микрокристаллическую целлюлозу; затем перемешивают в указанном смесителе в течение 2 мин со скоростью 10 об/мин, после чего дополнительно перемешивают в течение 2 мин со скоростью 15 об/мин; далее калибруют смесь на вертикальном грануляторе через сетку 1,0 мм, при шайбах 16-17 мм и скорости 4-5 ед.; полученную смесь дозируют дисковым способом в капсулы на автоматической машине для наполнения капсул. Производительность при этом составляет около 50000 штук капсул в час.

В результате подбор соотношения компонентов рецептуры и использование твердой желатиновой капсулы в качестве лекарственной формы, содержащей клопидогрел, позволяет достичь указанного технического результата, при введении в состав сравнительно небольшого, от 40 до 60%, количества вспомогательных веществ, не подвергая химические вещества отрицательному воздействию влаги, тепла (сушки) и прессования, сохраняя их исходные свойства, обеспечивая однородность дозирования в пределах ±2,4% и высокую биодоступность веществ, а также оптимальные условия для их сохранения. Указанный способ изготовления капсулы клопидогрела также обеспечивает высокую производительность и минимальный износ оборудования.

Таблица 1 Вариант рецептуры №1 Компоненты Рецептура мг/капс. % Клопидогрела гидросульфат 97,88* 54,38 Лактозы ангидрид 58,00 32,22 Целлюлоза микрокристаллическая 17,00 9,44 Кроскармеллоза натрия 3,52 1,96 Кремния диоксид коллоидный 1,80 1,00 Магния стеарат 1,80 1,00 Масса содержимого капсулы: 180,00 100,00 * в пересчете на клопидогрел 75,0 мг

Таблица 2 Вариант рецептуры №2 Компоненты Рецептура мг/капс. % Клопидогрела гидросульфат 100,00 40,00 Лактозы ангидрид 135,75 54,30 Целлюлоза микрокристаллическая 12,50 5,00 Кроскармеллоза натрия 1,25 0,50 Кремния диоксид коллоидный 0,25 0,10 Магния стеарат 0,25 0,10 Масса содержимого капсулы: 250,00 100,00

Таблица 3 Вариант рецептуры №3 Компоненты Рецептура мг/капс. % Клопидогрела гидросульфат 96,00 60,00 Лактозы ангидрид 17,60 11,00 Целлюлоза микрокристаллическая 22,40 14,00 Кроскармеллоза натрия 16,00 10,00 Кремния диоксид коллоидный 4,8 3,00 Магния стеарат 3,20 2,00 Масса содержимого капсулы: 160,00 100,00

Таблица 4 Вариант рецептуры №4 Компоненты Рецептура мг/капс. % Клопидогрела гидросульфат 100,00 40,00 Лактозы ангидрид 113,75 45,50 Целлюлоза микрокристаллическая 25,00 10,00 Кроскармеллоза натрия 6,25 2,50 Кремния диоксид коллоидный 2,50 1,00 Магния стеарат 2,50 1,00 Масса содержимого капсулы: 250,00 100,00

Таблица 5 Вариант рецептуры №5 Компоненты Рецептура мг/капс. % Клопидогрела гидросульфат 96,00 60,00 Лактозы ангидрид 32,00 20,00 Целлюлоза микрокристаллическая 8,00 5,00 Кроскармеллоза натрия 16,00 10,00 Кремния диоксид коллоидный 4,80 3,00 Магния стеарат 3,20 2,00 Масса содержимого капсулы: 160,00 100,00

Таблица 6 Вариант рецептуры №6 Компоненты Рецептура мг/капс. % Клопидогрела гидросульфат 99,00 55,00 Лактозы ангидрид 54,54 30,30 Целлюлоза микрокристаллическая 25,20 14,00 Кроскармеллоза натрия 0,90 0,50 Кремния диоксид коллоидный 0,18 0,10 Магния стеарат 0,18 0,10 Масса содержимого капсулы: 180,00 100,00

Таблица 7 Суммарное содержание продуктов разложения при исследовании стабильности Вариант рецептуры № Сумма примесей при различных сроках хранения 0 суток 23 суток 46 суток 69 суток 92 суток 115 суток 138 суток 1 0,015 0,024 0,04 0,11 0,25 0,29 0,32 2 0,02 0,035 0,08 0,15 0,20 0,25 0,30 3 0,009 0,025 0,045 0,2 0,25 0,3 0,33 4 0,005 0,01 0,02 0,05 0,1 0,15 0,25 5 0,01 0,02 0,06 0,15 0,23 0,27 0,3 6 0,007 0,015 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25

Таблица 8 Средние показатели кинетики растворения для различных рецептур Клопидогрела гидросульфат, % Вариант рецептуры № 5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 1 78,95 90,35 96,30 97,50 2 76,80 86,50 94,85 95,25 3 79,90 93,60 97,15 98,75 4 78,50 89,90 95,30 96,95 5 81,50 92,45 97,90 98,95 6 75,70 86,10 94,20 94,90

Таблица 9 Максимальные отклонения от заявляемого в рецептуре количества активного вещества. Вариант рецептуры № Максимальное отклонение, % 1 +2,10/-1,50 2 +1,90/-2,40 3 +2,10/-1,85 4 +2,20/-2,25 5 +2,35/-1,75 6 +1,85/-2,30

Похожие патенты RU2540519C2

название год авторы номер документа
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА КЛОПИДОГРЕЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2009
RU2393862C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ЯВЛЯЮЩЕЕСЯ ИНГИБИТОРОМ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ 2011
  • Алексенко Павел Владимирович
  • Титов Владимир Вячеславович
RU2484820C2
КОМБИНИРОВАННОЕ ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО 2010
  • Титов Владимир Вячеславович
  • Алексенко Павел Владимирович
RU2444371C1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2013
  • Алексенко Павел Владимирович
RU2547574C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ФОРМЕ ТАБЛЕТКИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2014
  • Небольсин Владимир Евгеньевич
RU2546002C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ РЕИНА ИЛИ ДИАЦЕРЕИНА 2008
  • Дабре Рахул
  • Джаин Гириш Куамр
  • Сандал Рошанлал
  • Тхаккар Викрант
RU2484816C2
Комбинированное средство для улучшения функционального состояния головного мозга 2021
  • Виноградов Олег Валерьевич
  • Немченко Марина Дмитриевна
  • Иванова Наталья Александровна
  • Обухов Александр Александрович
  • Волнухин Артем Витальевич
RU2782672C1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ПРОИЗВОДНЫМ ПИПЕРАЗИНОМОЧЕВИНЫ 2002
  • Кранц Хейко
  • Фолькель Кристоф
  • Липп Ральф
  • Такк Иоганнес
  • Визингер Герберт
RU2311172C2
Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение 2012
  • Копатько Светлана Александровна
RU2618471C2
ТАБЛЕТИРОВАННАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА КЛОПИДОГРЕЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2007
  • Кокеладзе Мераб Ревазович
RU2349304C1

Реферат патента 2015 года ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА КЛОПИДОГРЕЛА

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает лекарственную форму клопидогрела, выполненную в виде твердой желатиновой капсулы. Лекарственная форма включает клопидогрела гидросульфат, лактозы ангидрид, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, кремния диоксида коллоидный и стеарат магния. Лекарственная форма клопидогрела по изобретению содержит высокое количество действующего вещества, изготавливается без применения способа влажной грануляции, а также обеспечивает точность дозирования компонентов и стабильность используемых веществ. 9 табл.

Формула изобретения RU 2 540 519 C2

Лекарственная форма клопидогрела, выполненная в виде твердой желатиновой капсулы, включающая клопидогрела гидросульфат, целлюлозу микрокристаллическую, кремния диоксид коллоидный, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит лактозы ангидрид, кроскармеллозу натрия и магния стеарат, при следующем содержании компонентов в мас.%:
Клопидогрела гидросульфат 40,0-60,0 Лактозы ангидрид 54,3-11,0 Целлюлоза микрокристаллическая 5,0-14,0 Кроскармеллоза натрия 0,5-10,0 Кремния диоксид коллоидный 0,1-3,0 Магния стеарат 0,1-2,0

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2540519C2

Способ дезодорации карбоновых кислот, полученных окислением углеводородных масел кислородом или содержащими кислород газами 1928
  • Данилович А.И.
  • Петров Г.С.
  • Рабинович А.Ю.
SU15440A1
ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА КЛОПИДОГРЕЛА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2009
RU2393862C1
Пресс для брикетирования материалов с малой насыпной массой 1985
  • Солотовка Виктор Петрович
SU1310245A1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С АНТИАГРЕГАЦИОННЫМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2005
RU2303980C2
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1

RU 2 540 519 C2

Авторы

Алексенко Павел Владимирович

Даты

2015-02-10Публикация

2013-02-05Подача