Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение Российский патент 2017 года по МПК A61K45/06 A61K31/4045 A61K31/403 A61K31/00 A61K47/00 A61P9/12 A61P9/00 

Описание патента на изобретение RU2618471C2

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке. Фармацевтические композиции содержат активные ингредиенты ингибитор ангиотензин-превращающего фермента АПФ (например, рамиприл) и диуретик (например, индапамид) или их фармацевтически приемлемые соли, причем активные ингредиенты содержатся в микронизированной твердой форме. Микронизированная смесь ингибитор ангиотензин-превращающего фермента АПФ и диуретика имеет средний размер частиц менее 50 мкм. Заявлена микронизированная форма, имеющая удельную поверхность не менее 20*103 см2/мг.

В новых рекомендациях по лечению артериальной гипертензии РМОАГ/ВНОК особое внимание уделяют вопросам комбинированной терапии как важнейшего компонента успеха в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений. Наряду с контролем уровня АД защита органов-мишеней (сосудов, сердца, головного мозга и почек) - одна из важнейших целей антигипертензивной терапии. В этом отношении комбинированная терапия имеет преимущество по сравнению с монотерапией, что обусловлено более эффективным контролем АД и органопротективными свойствами каждого из препаратов. Одной из рациональных комбинаций является совместное применение ингибиторов АПФ и диуретиков. Для улучшения прогноза жизни больного с артериальной гипертензией важно применять не любые ингибиторы АПФ и диуретики, а препараты с доказанной способностью предупреждать сердечно-сосудистые катастрофы. На сегодняшний день наиболее эффективной в плане предупреждения сердечно-сосудистых осложнений является комбинация ингибитора АПФ рамиприла и диуретика индапамида.

В крупном рандомизированном исследовании HOPE и нескольких других исследованиях (PART-2, APRES и др.) показано, что рамиприл оказывает церебро- и кардиопротективные эффекты, которые не зависят от его антигипертензивного действия, у разных категорий больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. В частности, по данным исследования HOPE, в группе пациентов, получавших терапию рамиприлом, снижение относительного риска развития инсульта составило 32%, что является выдающимся показателем. В субисследовании SECURE показано, что рамиприл в профилактической дозе 10 мг замедляет прогрессирование атеросклероза, причем антиатеросклеротическая эффективность рамиприла не связана с антигипертензивным эффектом. На основании имеющейся обширной доказательной базы, можно утверждать, что это единственный ингибитор АПФ, который доказал способность продлевать жизнь у всех больных высокого риска.

Изобретение позволяет получить лекарственные средства, обладающие повышенной биодоступностью и скоростью растворения активного вещества.

Индапамид - лекарственное средство, обладающие гипотензивным (диуретик, вазодилататор) действием. По фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам (нарушение реабсорбции Na+ в кортикальном сегменте петли Генле). Рамиприл - антигипертензивный препарат, относящийся к группе ингибиторов АПФ. Предназначается для поддержания целевого уровня артериального давления у лиц с артериальной гипертензией.

В медицинской практике используются несколько различных антигипертензивных рациональных комбинаций. Наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов является сочетание диуретика и ингибитора АПФ. Высокая эффективность и безопасность комбинации ингибитора АПФ и диуретика при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ-ЕОК и JNS-7 (1999, WHO; 2003 ESH; Chobanian AV, Bakris GL, Blorck HR et al., 2003. Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии. Российские рекомендации, 2004).

В качестве наиболее близкого аналога взята фармацевтическая композиция рамиприла и индапамида (заявка WO 2008124611), обладающая гипотензивным действием. Данная лекарственная форма представляет собой капсулу, содержащую гранулы или порошок рамиприла, стабилизатора, минимизирующий гидролиз агент и таблетку индапамида, определяющую контролируемое высвобождение последнего. Процесс производства описанной лекарственной формы технологически трудоемок и требует значительных экономических затрат. Кроме того, большое количество стадий данного способа приводит к механическим потерям.

В качестве другого аналога может быть рассмотрено лекарственное средство, описанное в патенте RU 2280450. Указанный аналог представляет собой комбинированный препарат (Нолипрел), содержащий ингибитор АПФ периндоприл эрбумин (представитель фармакологической группы рамиприла) и диуретик индапамид (производное хлорсульфамоила). 1 таблетка лекарственного средства содержит в качестве активных веществ периндоприл эрбумин 0,6-6,6 мг и индапамид 0,1-2,1 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, аэросил, натрий кроскармеллоза, сахар молочный. Фармакологическое действие обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом. Выраженный антигипертензивный эффект связан с синергизмом между периндоприлом и индапамидом. Таким образом, целесообразным представляется поиск нового комбинированного препарата, содержащего ингибитор АПФ и диуретик, превосходящих по величине вызываемого антигипертензивного эффекта.

Известен также способ получения лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием и содержащего в качестве действующего вещества индапамид, путем смешивания действующего вещества с молочным сахаром, микрокристаллической целлюлозой, гликолятом крахмала, грануляции, сушки, сухой грануляции, опудривания стеаратом магния и таблетирования (заявка RU 2003103482). К недостаткам описанного способа изготовления лекарственной формы относится то, что он приводит к механическим потерям и изменению свойств действующего вещества в процессе технологических операций, следующих за смешением.

Оральное применение представляет наиболее предпочтительный путь для введения фармацевтических препаратов, поскольку этот способ особенно удобен и приемлем для пациентов. Однако получение твердой лекарственной формы для орального применения, имеющей все нужные характеристики, иногда создает серьезную проблему для специалиста в области приготовления фармацевтических композиций. Для того чтобы вещество было эффективным, оно должно достигать соответствующих концентраций в кровотоке пациента в пределах приемлемого времени после приема. Другими словами, вещество должно иметь приемлемую биологическую доступность. Очень важным фактором, оказывающим влияние на биодоступность вещества, после приема оральным путем, является растворение, т.е. скорость растворения вещества, в частности, в желудочной жидкости. Считают, что растворение твердой лекарственной формы данного изобретения должно составлять, по крайней мере, 75% за 45 минут в 0,1 N HCl при температуре 37°C. Указанная методика испытания аналогична методикам испытания, упоминаемым в официальной фармакопеи, например, U.S. Pharmacopaeia XXII.

Специалист в области разработки фармацевтических композиций сталкивается с проблемой приготовления твердой лекарственной формы, подходящей для введения оральным путем, так, чтобы активные вещества имели приемлемое растворение. Кроме того, разрабатываемая фармацевтическая композиция должна быть получена в промышленном масштабе и должна отвечать требованиям, предъявляемым к внутреннему и внешнему контролю качества.

Задачей изобретения является создание комбинированного лекарственного средства в твердой лекарственной форме (таблетки, капсулы, пеллеты) на основе комбинации диуретика и ингибитора АПФ, где указанные активные вещества находятся в микронизированной форме. Указанное лекарственное средство обладает приемлемым растворением и обеспечивает высокую биодоступность действующих веществ, а также создание технологически доступного способа изготовления комбинированного препарата, снижающего механические потери действующего вещества и позволяющего сохранить его свойства в неизменном виде.

Оральному применению ингибитор АПФ (рамиприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл) и диуретика (из группы индапамид, хлортиазид, метиклотиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, метолазон и гидрохлортиазид) препятствует плохое растворение, когда они находится в нормальной кристаллической форме, что в свою очередь приводит к снижению биодоступности действующих веществ. Добавление дополнительных вспомогательных веществ (ПАВ, дезинтегрант и т.д.), улучшающих процесс растворения, при получении необходимой твердой лекарственной формы не приводило к требуемому характеру растворения. В ходе исследований, направленных на улучшение биодоступности ингибитора АПФ и диуретика, продукты были подвергнуты тонкому измельчению (микронизации) с получением частиц со средним размером менее 50 мкм. Микронизация действующих веществ позволила достичь необходимого растворения с минимальным количеством вспомогательных компонентов (см. сравнение составов композиций с микронизированной и немикронизированной формами субстанций в таблицах 1-14 и фигурах 1-12).

Таблица 1 Состав 1 Наименование компонента Количество, мг Примечание Рамиприл 5,00 немикрониз. субстанция Индапамид 1,25 немикрониз. субстанция Лактозы моногидрат 139,50 Полисорбат-80 1,50

Кремния диоксид коллоидный 1,50 Кальция стеарат 1,50 Масса содержимого капсулы: 150,00

Таблица 2 Кинетика растворения состава 1 Время растворения, мин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Количество высвободившегося индапамида, % 28,1 40,6 47,4 53,0 56,2 59,3 60,5 61,8 62,4 Количество высвободившегося рамиприла, % 32,1 46,3 54,2 60,6 64,2 67,7 69,2 70,6 71,3

Таблица 3 Состав 2 Наименование компонента Количество, мг Примечание Рамиприл 5,00 немикрониз. субстанция Индапамид 1,25 немикрониз. субстанция Лактозы моногидрат 139,50 Натрия лаурилсульфат 1,50 Кремния диоксид коллоидный 1,50 Кальция стеарат 1,50 Масса содержимого капсулы: 150,00

Таблица 4 Кинетика растворения состава 2 Время растворения, мин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Количество высвободившегося индапамида, % 34,8 50,2 58,7 65,7 69,6 73,4 75,1 76,5 77,3 Количество высвободившегося рамиприла, % 32,4 46,7 54,6 61,1 64,7 68,3 69,7 71,2 71,9

Таблица 5 Состав 3 Наименование компонента Количество, мг Примечание Рамиприл 5,00 немикрониз. субстанция Индапамид 1,25 немикрониз. субстанция Лактозы моногидрат 139,50 Кроскармеллоза натрия 1,50 Кремния диоксид коллоидный 1,50 Кальция стеарат 1,50 Масса содержимого капсулы: 150,00

Таблица 6 Кинетика растворения состава 3 Время растворения, мин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Количество высвободившегося индапамида, % 25,8 37,2 43,5 48,7 51,6 54,4 55,6 56,7 57,3 Количество высвободившегося рамиприла, % 28,3 40,8 47,7 53,4 56,5 59,7 60,9 62,2 62,8

Таблица 7 Состав 4 Наименование компонента Количество, мг Примечание Рамиприл 5,00 немикрониз. субстанция Индапамид 1,25 немикрониз. субстанция Лактозы моногидрат 131,75 Натрия крахмал гликолят 9,00 Кремния диоксид коллоидный 1,50 Кальция стеарат 1,50 Масса содержимого капсулы: 150,00

Таблица 8 Кинетика растворения состава 4 Время растворения, мин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Количество высвободившегося индапамида, % 30,6 44,3 51,8 57,9 61,3 64,7 66,1 67,4 68,1 Количество высвободившегося рамиприла, % 33,8 48,8 57,1 63,8 67,6 71,3 72,8 74,3 75,1

Таблица 9 Состав 5 Наименование компонента Количество, мг Примечание Рамиприл 5,00 немикрониз. субстанция Индапамид 1,25 немикрониз. субстанция Лактозы моногидрат 83,75 Повидон 5,00 Кросповидон 3,00 Кремния диоксид коллоидный 1,00 Кальция стеарат 1,00 Масса таблетки: 100,0

Таблица 10 Кинетика растворения состава 5 Время растворения, мин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Количество высвободившегося индапамида, % 32,4 46,9 54,8 61,3 64,9 68,5 69,9 71,4 72,1 Количество высвободившегося рамиприла, % 29,4 42,5 49,7 55,6 58,9 62,1 63,4 64,7 65,4

Таблица 11 Состав 6 Наименование компонента Количество, мг Примечание Рамиприл 5,00 немикрониз. субстанция Индапамид 1,25 немикрониз. субстанция Лактозы моногидрат 68,75 Прежелатинизированный крахмал 20,00 Гидроксипропилцеллюлоза 3,00 Кремния диоксид коллоидный 1,00 Кальция стеарат 1,00 Масса таблетки: 100,0

Таблица 12 Кинетика растворения состава 6 Время растворения, мин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Количество высвободившегося индапамида, % 31,2 45,0 52,7 58,9 62,4 65,8 67,2 68,6 69,3 Количество высвободившегося рамиприла, % 32,3 46,7 54,6 61,0 64,6 68,2 69,6 71,1 71,8

Таблица 13 Состав 7 Наименование компонента Количество, мг Примечание Рамиприл 5,00 микрониз. субстанция Индапамид 1,25 микрониз. субстанция Лактозы моногидрат 139,50 Кремния диоксид коллоидный 1,50 Кальция стеарат 1,50 Масса содержимого капсулы: 150,00

Таблица 14 Кинетика растворения состава 7 Время растворения, мин 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Количество высвободившегося индапамида, % 43,8 63,2 73,9 82,7 87,6 92,4 94,4 96,3 97,4 Количество высвободившегося рамиприла, % 44,6 64,4 75,3 84,2 89,2 94,4 96,1 98,2 99,1

Сущность изобретения состоит в следующем. Предложенное лекарственное средство представляет собой композицию, содержащую ингибитор АПФ и диуретик в микронизированной форме. Ингибитор АПФ выбран из группы рамиприл, эналаприл, периндоприл, лизиноприл, фозиноприл. Диуретик выбран из группы индапамид, хлортиазид, метиклотиазид, бендрофлуметиазид, хлорталидон, метолазон и гидрохлортиазид. Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является лекарственное средство, содержащее ингибитор АПФ и диуретик в микронизированной форме, где в качестве ингибитора АПФ используется рамиприл, а в качестве диуретика используется индапамид. При сопоставлении результатов исследований PROGRESS, PATS и HYVET становится очевидным, что диуретик индапамид оказывает церебропротективное действие у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения. В частности, в исследовании PROGRESS, у пациентов с контролируемыми уровнями АД, которые перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом уменьшала вероятность повторного инсульта на 30-40%, а по результатам исследования PATS снижение АД под влиянием индапамида сопровождалось уменьшением риска развития повторного инсульта на 29%. Окончательные результаты исследования HYVET показали достоверное снижение риска фатальных инсультов на 39% на фоне лечения индапамидом пациентов пожилого возраста. Таким образом, комбинация рамиприла и индапамида в микронизированной форме, каждый из которых обладает доказанной способностью в максимальной степени предупреждать сердечно-сосудистые катастрофы у больных высокого риска, повышает биодоступность каждого компонента и, таким образом, еще более усиливает их церебро- и органопротективные свойства.

Технический результат изобретения заключается в обеспечении введения второго действующего вещества - ингибитора АПФ (например, рамиприла) - с незначительными потерями его при изготовлении средства и сохранении его свойств в неизменном виде при одновременном обеспечении высокой биодоступности действующих веществ за счет их микронизации.

Микронизированные формы ингибитора АПФ и диуретика можно получить при помощи способов тонкого измельчения, известных в данной области техники, например, путем измельчения в соответствующих мельницах и просеивания через соответствующие сита.

Удельная поверхность указанных тонкоизмельченных веществ должна составлять по крайней мере от около 20*103 см2/г (2,0*103 м2/кг), предпочтительно удельная поверхность должна составлять более чем 25*103 см2/г (2,5*103 м2/кг), более предпочтительно более чем 28*103 см2/г (2,8*103 м2/кг), и наиболее предпочтительно более чем 31*103 см2/г (3,1*103 м2/кг).

Согласно данному изобретению характеристики тонкоизмельченных ингибитора АПФ и диуретика являются следующими: микронизированная форма активных компонентов имеет средний размер частиц менее 50 мкм. В лучшем случае частицы могут иметь размер 30 мкм.

Предлагаемая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители и разбавители, такие как наполнители, например, лактоза, сахароза, маннит, маисовый крахмал, микрокристаллическая целлюлоза или кислый фосфат кальция; смазки, например стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк или кремнезем; дезинтеграторы, например рисовый, картофельный или маисовый крахмал, натрий крахмал гликолят или натрий кроскармеллоза (т.е. натрий карбоксиметилцеллюлоза); связующие агенты, например пре-желатинизированный рисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза и увлажняющие агенты, например натрий диоктилсульфосукцинат и полисорбаты.

Также представляющими интерес наполнителями являются лактоза, сахароза или микрокристаллическая целлюлоза; предпочтительны лактоза и микрокристаллическая целлюлоза. Смазками, представляющими интерес, являются стеариновая кислота, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, натрий стеарил фумарат или стеарат магния, предпочтительно стеарат магния. Представляющими интерес дезинтеграторами являются рисовый, картофельный или маисовый крахмал, предпочтителен натрий кроскармеллоза. Предпочтительным связующим средством является гидроксипропилметилцеллюлоза.

Композиция, согласно данному изобретению, показывает такие характеристики растворимости, что по меньшей мере 80% диуретика высвобождается в течение 45 мин и по меньшей мере 80% ингибитора АПФ высвобождается в течение 45 мин. С такими данными кинетики растворения композиции время достижения максимальной концентрации активных компонентов в плазме составляет от 0,5 до 4 ч. Композиция, согласно данному изобретению, обнаруживает максимальную концентрацию индапамида в плазме Cmax от 0.01 мкг/мл до 10 мкг/мл, а рамиприла - Cmax от 0.01 мкг/мл до 10 мкг/мл.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, в соответствии с которым активные компоненты предварительно подвергаются тонкому измельчению (микронизации), просеивают, затем смешивают ингибитор АПФ и диуретик, лактозу, кремния диоксид коллоидный (аэросил), проводят влажную грануляцию, сушку, гранулят опудривают смесью кремния диоксида коллоидного (аэросил) и кальция стеарата и проводят фасовку полученной фармацевтической композиции в твердые желатиновые капсулы. Примеры составов композиций представлены в таблицах 15, 16.

Комбинированное введение микронизированных форм индапамида и рамиприла в составе одного препарата способствует:

- достоверному увеличению времени достижения максимальной концентрации индапамида в 1.2 раза;

- достоверному повышению уровня максимальной концентрации рамиприла в 1.3 раза;

- достоверному увеличению площади под кривой рамиприла в 1.2 раза;

- достоверному уменьшению клиренса рамиприла в 1.3 раза;

- достоверному уменьшению объема распределения рамиприла в 1.3 раза.

Похожие патенты RU2618471C2

название год авторы номер документа
СТАБИЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 2007
  • Сернов Лев Николаевич
  • Скачилова София Яковлевна
  • Митрохин Николай Михайлович
  • Ермакова Галина Александровна
  • Шилова Елена Владимировна
  • Чазова Ирина Евгеньевна
RU2341254C1
КОМПОЗИЦИЯ С ФИКСИРОВАННОЙ ДОЗОЙ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ, СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1998
  • Кановас Солер Педро
  • Делгадильо Дуарте Хоаквин
  • Мичето Эскудер Луис Мануэль
RU2182002C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2011
  • Германов Сергей Борисович
  • Гомжин Андрей Михайлович
  • Тимко Владимир Григорьевич
RU2491070C2
ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО 2014
  • Сульдин Александр Владимирович
  • Доронин Александр Николаевич
RU2554815C1
КОМБИНИРОВАННОЕ ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО 2010
  • Титов Владимир Вячеславович
  • Алексенко Павел Владимирович
RU2444371C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2004
RU2280450C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ 2011
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Фадина Ксения Анатольевна
  • Драгунова Наталья Борисовна
  • Гончарова Наталья Викторовна
RU2482846C2
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2012
  • Алексенко Павел Владимирович
RU2558099C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2006
  • Юревич Вадим Прохорович
  • Рыкова Нина Ивановна
  • Хрулькова Лидия Николаевна
  • Шпакова Евгения Олеговна
RU2314099C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2011
  • Емшанова Светлана Витальевна
  • Юрченко Николай Иванович
  • Лащёва Ольга Юрьевна
  • Веселова Нина Ивановна
  • Гончарова Наталья Викторовна
  • Иванова Маргарита Евгеньевна
RU2479310C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 618 471 C2

Реферат патента 2017 года Пероральная фармацевтическая композиция диуретика и ингибитора АПФ в микронизированной форме, лекарственное средство и его применение

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации. Фармацевтическая композиция содержит активные ингредиенты - рамиприл (ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ)) и индапамид (сульфонамидный диуретик) или их фармацевтически приемлемые соли. При этом активные ингредиенты содержатся в микронизированной форме со средним размером частиц менее 50 мкм. В качестве вспомогательных веществ фармацевтическая композиция содержит лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный и кальция стеарат. Композиция обеспечивает такой характер растворения, что по меньшей мере 80% рамиприла высвобождается в течение 45 минут и по меньшей мере 80% индапамида высвобождается в течение 45 мин. Также описано лекарственное средство гипотензивного действия, которое содержит индапамид в количестве 0,5 – 2,5 мг и рамипирил в количестве 1-20 мг. Также описано применение комбинированного средства, содержащего индапамид и рамиприл, в качестве средства, обладающего церебро- и органопротективными свойствами. Изобретение позволяет расширить ассортимент отечественных лекарственных средств, оказывающих гипотензивное действие, с требуемыми характеристиками и сроком годности 5 лет. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 12 ил., 16 табл.

Формула изобретения RU 2 618 471 C2

1. Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию рамиприла и индапамида и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что рамиприл и индапамид находятся в микронизированной форме с размером частиц менее 50 мкм, а в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный, кальция стеарат и проявляет такой характер растворения, что по меньшей мере 80% рамиприла высвобождается в течение 45 мин и по меньшей мере 80% индапамида высвобождается в течение 45 мин.

2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что микронизированная форма рамиприла и индапамида имеет удельную поверхность не менее 20*103 см2/мг.

3. Лекарственное средство гипотензивного действия, содержащее пероральную фармацевтическую композицию по любому из пп. 1 и 2, отличающееся тем, что содержит рамиприл и индапамид в количестве, мг:

Индапамид 0,5 - 2,5

Рамиприл 1 - 20.

4. Применение лекарственного средства по любому из пп. 1-3 в качестве средства, обладающего церебро- и органопротективными свойствами.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2017 года RU2618471C2

Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1
Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы 1917
  • Шикульский П.Л.
SU93A1
Водогрейная печь 1928
  • Зеер Г.Б.
SU11862A1
Устройство для измерения электрических величин 1925
  • Заклинский Д.Д.
SU2968A1
Д.Ю.Залепугин и др
Использование сверхкритических флюидов для получения нано- и микроформ фармацевтических субстанций
"Сверхкритические Флюиды: Теория и Практика", т.3, N 1, 2008, стр.5-8
И.В.Кузнецова и др
Диспергирование фармпрепаратов до микро- и наноразмеров методом быстрого расширения сверхкритических растворов
Клиническая Фармакология и Терапия, 2010, т.19, N 6, стр.262-269
Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. 1921
  • Богач Б.И.
SU3A1
КОМПОЗИЦИЯ С ФИКСИРОВАННОЙ ДОЗОЙ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА И АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ, СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1998
  • Кановас Солер Педро
  • Делгадильо Дуарте Хоаквин
  • Мичето Эскудер Луис Мануэль
RU2182002C2
Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем 1924
  • Волынский С.В.
SU2012A1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛА И ДРОСПИРЕНОНА ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ КОНТРАЦЕПТИВА 2000
  • Хайль Вольфганг
  • Хильман Юрген
  • Липп Ральф
  • Хайтхеккер Ренате
RU2269342C9

RU 2 618 471 C2

Авторы

Копатько Светлана Александровна

Даты

2017-05-03Публикация

2012-12-03Подача