Комбинированное средство для улучшения функционального состояния головного мозга Российский патент 2022 года по МПК A61K31/197 A61K31/455 A61K36/16 A61K47/00 A61P25/00 A61P25/28 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственным средствам ноотропного действия.

В мире постоянно растет число заболеваний, связанных с нарушениями деятельности головного мозга, причиной которых, главным образом, выступает современный ритм и условия обитания человека, подверженного стрессам, неблагоприятным факторам окружающей среды, постоянным нервно-психическим напряжениям - все это заставляет организм снижать мозговую активность, способность к обучению и усвоению информации (Д.А. Макарова, А.В. Тараканова. «Ноотропные препараты как средство достижения социального успеха: к проблеме постчеловечества». Бюллетень медицинских интернет - конференций. Т. 6, №5, 2016. С.967-969.). Ежегодно в мире фиксируется более полмиллиона случаев инсульта, из которых около 80% приходится на ишемический инсульт. Среди таких больных отмечается высокая смертность, причиной которой выступают не только сам инсульт, но и его осложнения, такие как острая коронарная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии. При этом только около четверти подобных больных способны восстановиться после перенесенной болезни (О.В. Котова. «Ноотропные препараты в современной медицине». Неврология. №29, 2011. С.1816-1818).

Главной проблемой при лечении таких заболеваний выступает недостаточная эффективность существующих препаратов. Поэтому активно ведутся исследования по разработке новых, более эффективных и безопасных лекарственных средств для улучшения мозговой деятельности. Причем выпускаются и разрабатываются средства, как правило, на основе отдельных органических синтетических соединений, полипептидов коры головного мозга скота или на основе растительных экстрактов.

По химическому строению синтетические действующие вещества лекарственных средств ноотропного действия подразделяют на следующие группы:

- производные аминокислот (гамма-аминомасляная кислота и ее производные - никотиноил гамма-аминомасляная и аминофенилмасляная, глутаминовая кислота, гопантеновая кислота, глицин и его производное -этиловый эфир N-фенилацетил-L-пропилглицина);

- производные пирролидона (пирацетам и фонтурацетам);

- производные пиридоксина (пиритинол и биотредин);

- производные диметиламиноэтанола (деанола ацеглумат);

- производные холина (цитиколин и холина альфосцерат);

- нейропептиды и их аналоги (семакс);

- производные кофермента Q (идебенон);

- производные янтарной кислоты.

В составе лекарственных средств эти действующие вещества выступают, в основном, как монопрепараты. К таким препаратам относится широкий спектр лекарственных средств с торговыми наименованиями: Аминалон, Амилоносар, Пикамилон, Пиканоил, Пикога М, Глутаминовая кислота, Фенибут, Анвифен, Ноофен, Глицин-форте, Ноопепт, Пантотропил, Пантогам, Луцетам, Мемотропил, Ноотропил, Эскотропил, Фенотропил, Слим Стори проф, Энцефабол, Нооклерин, Квинель, Нейрохолин, Нейпилепт, Пронейро, Рекогнан, Цераксон, Цересил Канон, Нооприн, Глиатилин, Делецит, Ноохолин Ромфарм, Церетон, Церепро, Холитилин, Семакс, Нейромет, Нобен, Целестаб, Астрокс, Медомекси, Мексидант, Мексикор, Мексидол, Мексипридол, Мексиприм, Мексифин, Метостабил, Нейрокс, Нейрокард, Проинин, Церекард, Когитум. На основе полипептидов коры головного мозга животных выпускают препараты: Кортексин, Церебролизин, Целлекс, Тенотен (Волокитина Д.С. «Разработка способов анализа и стандартизация нового биологически активного соединения производного хиназолин-4(3Н)-ОНА ноотропного действия». Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Пятигорск, 2019).

Из комбинированных ноотропных средств известны препараты на основе сочетания пирацетама и циннаризина: НооКам, Комбитропил, Омарон, Пирацезин, Фезам, Фесцетам; на основе сочетания бетагистина и пирацетама - Бетасерк Комби; на основе винпоцетина и пирацетама - Винпотропил.

Однако, известно, что препараты, содержащие в качестве действующих веществ только синтетические соединения, вызывают самые разнообразные негативные побочные эффекты и имеют множество противопоказаний (Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. «Побочные эффекты ноотропных средств». Провизор. 2003. №11. http.//www.provisor.com.ua).

Препараты растительного происхождения занимают особую нишу в группе ноотропных средств. Известно, что результативность растительных ноотропов часто не уступает синтетическим соединениям, но, при этом, они вызывают меньше побочных эффектов. Препараты с действующими субстанциями растительного происхождения произведены, главным образом, с применением экстрактов листьев Гинкго двулопастного (Ginkgo biloba L., сем. Гинкговых - Ginkgoacae). На основе субстанций из листьев Гинкго двулопастного в Российской Федерации зарегистрированы препараты зарубежного производства: Билобил, Танакан, Витрум Мемори, Мемоплант, Гинкор Форт, Гинкор гель. Основными действующими веществами экстракта Гинкго билоба являются терпенлактоны (гинкголиды А, В и С, билобалид) и флавоногликозиды (кверцетин, кемпферол, изорамнетин). Гинкголиды действуют как антагонисты фактора активации тромбоцитов и увеличивают кровоток в микроциркуляторном русле. Флавоногликозиды обладают антиоксидантными свойствами и могут выступать в качестве "ловушек" для свободных радикалов, что может лежать в основе нейропротективного эффекта экстракта при локальной ишемии головного мозга. Стандартизованный экстракт Гинкго билоба содержит 22-27% флавоноидов и 5-7% терпенлактонов. Стандартная доза экстракта (120 мг) содержит, таким образом, 3-4 мг гинкголидов А, В и С и примерно 29 мг флавоноидов (В.В. Захаров, И.С. Бакулин. «Билобил интенс - нейропротективный препарат растительного происхождения: спектр применения в неврологии». Нервные болезни. №1, 2017. С.15-20).

Кроме экстракта листьев Гинкго билоба используют экстракты и других растений. Известно ноотропное средство, обладающее антигипоксической активностью, представляющее собой экстракт надземной части лабазника обыкновенного (патент РФ №2314115). Известно также применение экстракта надземной части лабазника вязолистного в качестве средства, обладающего ноотропной и адаптогенной активностью (патент РФ №2311193).

Однако, использование экстракта только одного вида лекарственного растительного сырья, как правило, менее эффективно по сравнению с растительными композициями, характеризующимися комплексным эффектом воздействия.

Известен сбор лекарственных растений ноотропного действия, включающий траву лабазника вязолистного, траву манжетки обыкновенной, побеги черники обыкновенной, зеленые листья бадана толстолистного (патент РФ №2578453).

Известен сбор лекарственных растений, обладающий ноотропным действием, включающий листья Гинкго билоба, листья бадана толстолистного, траву лабазника вязолистного, корни солодки, плоды боярышника. Сбор содержит различные группы биологически активных веществ, доминирующими из которых являются фенольные соединения (патент РФ №2740897).

Однако, растительные препараты также не лишены негативных побочных эффектов и противопоказаний (Астахова А.В. «Побочные эффекты компонентов БАД. Предостережения в отношении их использования в пред- и послеоперационном периодах». Безопасность лекарств. Экспресс-информация. 2002. С.16-23).

Существенным недостатком препаратов на основе сложных многокомпонентных лекарственных сборов служит потенциальный риск антагонизма действующих веществ растительного происхождения и возможные негативные реакции в аспекте фармококинетики и фармокодинамики. Взаимодействие между растительными активными компонентами мало исследовано, но, в виду высокой важности данной темы, активно изучается. Фармакокинетические взаимодействия могут происходить на уровне всасывания, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств, в то время как фармакодинамические включают синергические или антагонистические фармакологические эффекты (Грибакина О.Г., Колыванов Г.Б., Литвин А.А., Виглинская А.О., Жердев В.П. «Фармакокинетические взаимодействия лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома Р450 CYP2C9». Фармакокинетика и фармакодинамика. 2016. №1, стр. 21-32). Основное место занимает фармакокинетическое взаимодействие, включающее влияние активных веществ растительных препаратов на систему цитохрома Р450, участвующего в метаболизме практически всех лекарственных средств, которое осуществляется по двум направлениям - индукция и ингибирование ферментов биотрансформации. Вещества растительного происхождения-ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 при применении с лекарственными препаратами-субстратами этих изоферментов могут повышать их концентрацию в плазме крови и, следовательно, увеличивать риск возникновения нежелательных реакций. Лекарственные растения, индуцирующие определенные изоферменты цитохрома Р450, могут снижать концентрацию лекарственных средств-субстратов этих ферментов при одновременном применении и уменьшать их терапевтическую эффективность. Имеются сообщения о клинически значимых взаимодействиях, а также клинические исследования, посвященные влиянию растительных препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику синтетических лекарственных средств (О.А. Демидова, В.В. Архипов, М.В. Журавлева, Т.В. Александрова, А.А. Александров. «Безопасность лекарственных растительных препаратов: клинико-фармакологические аспекты». Безопасность и риск фармакотерапии. 2020. Т. 8, №4, стр. 165-177).

Соответственно, возникает дилемма - чем больше ингредиентов используется в комбинации, где каждая составляющая предназначена для воздействия на соответствующее звено общего патогенеза, тем, казалось бы, выше потенциальная эффективность комбинации, а с другой стороны - тем выше риск антагонизма веществ, снижения общей эффективности и проявления нежелательных реакций. Видимо, исходя из чрезмерно высокой трудоемкости и длительности исследований химических и фармакологических свойств сложных композиций из фитопрепаратов для создания современного многокомпонентного фитопрепарата применяют следующие подходы к разработке рецептуры исходной растительной композиции: заимствование рецептуры из арсенала народной или традиционной медицины; модернизация рецептуры из арсенала народной или традиционной медицины путем замены отдельных экзотических, дорогостоящих, труднодоступных или нефармокопейных видов сырья более доступными или разрешенными к медицинскому применению; разработка оригинальной рецептуры (Е.В. Петров, Т.А. Асеева, Г.В. Чехирова. «Теоретические предпосылки разработки рецептур многокомпонентных фитопрепаратов на основе опыта традиционной медицины». Экспериментальные исследования в биологии и медицине. Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, Улан-Удэ, 2009, №3 (67), стр. 222-224).

Именно из-за упомянутых выше факторов, многокомпонентные составы базируются на известных составах народной медицины, а разработки оригинальных рецептур комбинированных препаратов, за редким исключением, содержат не более трех - четырех активных компонентов.

При этом, вследствие возможных негативных последствий при составлении сложных многокомпонентных комбинаций, их лечебная эффективность не всегда однозначна.

Эти тезисы подтверждаются исследованием рынка фитопрепаратов в РФ: в ассортименте фитопрепаратов по группе N «Нервная система» (согласно АТХ-классификации) на долю комбинированных препаратов в абсолютном выражении приходится 334 единицы, а на долю экстракционных препаратов (экстракты, настойки, масла) и препаратов индивидуальных веществ - 1320 (Бойко Н.Н., Бондарев А.В., Жилякова Е.Т., Писарев Д.И., Новиков О.О. «Фитопрепараты, анализ фармацевтического рынка Российской Федерации». Научный результат. Медицина и фармация. - Т.3, №4, 2017, стр. 30-38).

Кроме того, как правило, недостатком аналогов является отсутствие какого-либо влияния на симптомы депрессии. В свою очередь депрессивные расстройства часто являются одним из следствий когнитивных расстройств на фоне ухудшения мозгового кровообращения, при которых чаще всего применяются данные препараты. Это не позволяет обеспечить по-настоящему комплексный подход к лечению и требует включения в схемы терапии дополнительных фармацевтических агентов, приводя не редко к полипрагмазии. Кроме того, препараты на основе ГАМК, восполняя дефицит нейромедиатора, не влияют на сам медиаторный процесс, а на основе гинкго, улучшая последний, не способны повысить концентрацию ГАМК.

Задачей настоящего изобретения выступает разработка эффективного комбинированного лекарственного препарата для улучшения функционального состояния головного мозга на фоне его сосудистых заболеваний.

Техническим результатом выступает улучшение лечебных свойств при депрессивных расстройствах, обусловленных сосудистыми заболеваниями головного мозга и снижение вероятности появления побочных реакций при длительном ежедневном применении в терапевтических дозах за счет снижения суточной дозировки активных веществ.

Технический результат достигается тем, что комбинированное средство для улучшения функционального состояния головного мозга, содержит гинкго двулопастного листьев экстракт, никотиноил-гамма-аминомасляную кислоту или ее соль и вспомогательные вещества при содержании компонентов в мг на г:

Гинкго двулопастного листьев экстракт 55,56-125,0 Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота или ее соль 27,78-62,5

Вспомогательные вещества - остальное до 1 г.

При этом вспомогательные вещества содержат лактозы моногидрат, крахмал, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат и тальк.

Получение заявленного препарата иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем составе и количестве в мг на 1 г:

Гинкго двулопастного листьев экстракт 111,11 Никотиноил-гамма-аминобутират натрия 55,56 Лактозы моногидрат 549,16 Крахмал картофельный 100,00 Целлюлоза микрокристаллическая 101 90,50 Кроскармеллоза натрия 41,67 Кремния диоксид коллоидный 16,67 Магния стеарат 8,33 Тальк 27,00

В качестве гранулирующей жидкости используется крахмальный клейстер. В технологической таре смешивают крахмал картофельный и воду очищенную до получения однородной суспензии. В реактор с мешалкой загружают воду очищенную, включают мешалку. При непрерывном перемешивании в реактор загружают суспензию крахмала картофельного. Перемешивание ведут до получения однородной массы. В корзину установки для грануляции в псевдоожиженном слое загружают никотиноил гамма-аминобутират натрия, лактозы моногидрат, крахмал картофельный, натрия кроскармеллозу и перемешивают. По окончании смешивания переходят к этапу гранулирования с подсушиванием. Гранулирование проводят до полного использования гранулирующей жидкости. Далее переходят к этапу сушки. Сушку массы ведут до содержания необходимой остаточной влаги. После чего массу калибруют посредством просева на вибросите и получают первый гранулят.

В корзину установки для грануляции в псевдоожиженном слое загружают гинкго двулопастного листьев экстракт, микрокристаллическую целлюлозу, тальк и перемешивают. По окончании смешивания переходят к этапу гранулирования с подсушиванием. Гранулирование проводят до полного использования гранулирующей жидкости. Далее переходят к этапу сушки. Сушку массы ведут при определенной температуре до содержания необходимой остаточной влаги. После чего массу калибруют посредством просева на вибросите и получают второй гранулят.

Полученные грануляты перемешивают в смесителе. Массу опудривают кроскармеллозой натрия, кремния диоксидом коллоидным, тальком. Затем в массу вводят магния стеарат и перемешивают. В результате получают порошок светло-коричневого цвета с вкраплениями белого и темно-коричневого цвета. Полученную массу дозируют и капсулируют.

Пример 2

Лекарственное средство получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем составе и количестве, мг на 1 г:

Гинкго двулопастного листьев экстракт 55,56 Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота 62,5 Лактозы моногидрат 588,29 Крахмал картофельный 112,50 Целлюлоза микрокристаллическая 101 101,81 Кроскармеллоза натрия 20,83 Кремния диоксид коллоидный 18,75 Магния стеарат 9,38 Тальк 30,38

В результате получают порошок светло-коричневого цвета с вкраплениями белого и темно-коричневого цвета. Полученную массу дозируют и капсулируют.

Пример 3

Лекарственное средство получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем составе и количестве, мг на 1 г:

Гинкго двулопастного листьев экстракт 125,0 Никотиноил-гамма-аминобутират калия 27,78 Лактозы моногидрат 617,81 Крахмал картофельный 111,28 Целлюлоза микрокристаллическая 101 45,25 Кроскармеллоза натрия 46,88 Кремния диоксид коллоидный 8,33 Магния стеарат 4,17 Тальк 13,5

В результате получают порошок желтовато-коричневого цвета с вкраплениями белого и темно-коричневого цвета. Полученную массу дозируют и капсулируют.

Пример 4

Лекарственное средство получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем составе и количестве, мг на 1 г:

Гинкго двулопастного листьев экстракт 125,0 Никотиноил-гамма-аминобутират калия 62,5 Лактозы моногидрат 606,7 Крахмал картофельный 50,0 Целлюлоза микрокристаллическая 101 80,8 Кроскармеллоза натрия 36,0 Кремния диоксид коллоидный 12,75 Магния стеарат 6,25 Тальк 20,0

В результате получают порошок светло-желтовато-коричневого цвета с вкраплениями белого и темно-коричневого цвета. Полученную массу дозируют и капсулируют.

Пример 5

Лекарственное средство получают аналогично примеру 1, но ингредиенты берут в следующем составе и количестве, мг на 1 г:

Гинкго двулопастного листьев экстракт 125,0 Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота 62,5 Лактозы моногидрат 493,27 Крахмал картофельный 112,5 Целлюлоза микрокристаллическая 101 101,8 Кроскармеллоза натрия 46,8 Кремния диоксид коллоидный 18,75 Магния стеарат 9,38 Тальк 30,0

В результате получают порошок желтовато-коричневого цвета с вкраплениями белого и темно-коричневого цвета. Полученную массу дозируют и капсулируют.

Было проведено открытое сравнительное клиническое исследование в трех параллельных группа пациентов по 139 человек в каждой с когнитивными нарушениями, обусловленными сосудистыми заболеваниями головного мозга. Первая группа получала заявленный препарат в дозировке гинкго двулопастного листьев экстракт 40 мг и никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты 20 мг по 1 капсуле в день в течение 90 дней. Вторая и третья группы получали монокомпонентные препараты в дозировке, соответственно, 20 мг никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты или 40 мг гинкго двулопастного листьев экстракта по 1 таблетке 3 раза в день в течение 90 дней.

По результатам заполнения Европейского опросника качества жизни EQ-5D, отмечалось статистически более значимое улучшение качества жизни в первой группе, по сравнению с участниками исследования во второй и третьей группах. Разность значений среднего балла в начале и конце курса терапии составила 159,68 в первой группе и 119,32 и 120,84 во второй и третьей группах сравнения соответственно (р<0,05).

Предполагается, что достигнутое преимущество заявленного препарата над монокомпонентами в части влияния на качество жизни может быть связано с появлением у него нового фармакологического эффекта - мягкого антидепрессивного действия. Современные научные данные в области патогенеза депрессии и результаты исследований, направленных на поиск органических причин данного заболевания, позволяют предполагать связь развития депрессивного синдрома с уровнем свободных кислородных радикалов и оксидативным стрессом. В качестве одного из возможных факторов, приводящих к формированию хронического синдрома, рассматривается дефицит тормозного нейромедиатора центральной нервной системы - ГАМК. Известно, что препараты на основе ГАМК являются дополнительным источником нейромедиатора, а препараты на основе гинкго способны улучшать синоптическую передачу нервных импульсов. Дефицит ГАМК наблюдается у лиц старших возрастных групп и при ишемии головного мозга, поэтому препараты на основе ГАМК и гинкго широко используются у данной категории пациентов. Однако для них не описано возможности влияния на депрессивный синдром. Вероятно, сочетание двух компонентов в одной лекарственной форме, ведет к синергизму их ГАМК-эргических эффектов. Также можно предполагать, что, повышая устойчивость тканей головного мозга к гипоксии и препятствуя образованию свободных кислородных радикалов, гинкго может способствовать более продолжительному удерживанию ГАМК в тканях головного мозга.

Таким образом, преимущество заявленного комбинированного препарата над монокомпонентами в части улучшения качества жизни, связанного с функциональным состоянием головного мозга и обусловленными им депрессивными расстройствами, может быть объяснено проявлением нового фармакологического эффекта, основанного на синергизме ГАМК-эргических эффектов действующих веществ и формировании за счет антиоксидантных свойств гинкго оптимальных условий для реализации действия ГАМК.

Изобретение относится к лекарственным средствам ноотропного действия. Комбинированное средство для улучшения функционального состояния головного мозга содержит гинкго двулопастного листьев экстракт, никотиноил-гамма-аминомасляную кислоту или ее соль и вспомогательные вещества. Компоненты используются в заявленных количествах. Использование изобретения позволяет уменьшить выраженность симптомов депрессии, входящих в симптомокомплекс, характеризующий ухудшение функционального состояния головного мозга на фоне его сосудистых заболеваний, при снижении вероятности появления побочных реакций при длительном ежедневном применении в терапевтических дозах. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Комбинированное средство для улучшения функционального состояния головного мозга, содержащее гинкго двулопастного листьев экстракт, никотиноил-гамма-аминомасляную кислоту или ее соль и вспомогательные вещества при содержании компонентов в мг на г:

Гинкго двулопастного листьев экстракт 55,56-125,0 Никотиноил-гамма-аминомасляная кислота или ее соль 27,78-62,5 Вспомогательные вещества остальное до 1 г

2. Комбинированное средство по п. 1, отличающееся тем, что вспомогательные вещества содержат лактозы моногидрат, крахмал, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат и тальк.