СПОСОБ БИОИНКАПСУЛЯЦИИ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/545 A61K9/50 A61K47/34 A61J3/07 B01J13/02 

Изобретение относится к области биоинкапсуляции, в частности микрокапсулирования лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане физико-химическим методом осаждения нерастворителем.

Ранее были известны способы получения микрокапсул. Так, в пат. 2092155, МПК A61K 047/02, A61K 009/16, опубликован 10.10.1997, Российская Федерация, предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. 2095055, МПК A61K 9/52, A61K 9/16, A61K 9/10, Российская Федерация, опубликован 10.11.1997, предложен способ получения твердых непористых микросфер, включает расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от -15 до -50°C, и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.

Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса и применение специального оборудования.

В пат. 2091071, МПК A61K 35/10, Российская Федерация, опубликован 27.09.1997, предложен способ получения препарата путем диспергирования в шаровой мельнице с получением микрокапсул.

Недостатком способа является применение шаровой мельницы и длительность процесса.

В пат. 2076765, МПК B01D 9/02, Российская Федерация, опубликован 10.04.1997, предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.

Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.

В пат. 2101010, МПК A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19, Российская Федерация, опубликован 10.01.1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы размером 100-800 мкм в диаметре и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичного, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.

Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; сложность исполнения; длительность процесса.

В пат. 2139046, МПК A61K 9/50, A61K 49/00, A61K 51/00, Российская Федерация, опубликован 10.10.1999, предложен способ получения микрокапсул следующим образом. Эмульсию масло-в-воде готовят из органического раствора, содержащего растворенный моно-, ди-, триглицерид, предпочтительно трипальмитин или тристеарин, и, возможно, терапевтически активное вещество, и водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество, возможно, выпаривают часть растворителя, добавляют редиспергирующий агент и смесь подвергают сушке вымораживанием. Подвергнутую сушке вымораживанием смесь затем снова диспергируют в водном носителе для отделения микрокапсул от остатков органических веществ и полусферические или сферические микрокапсулы высушивают.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использования высушивания вымораживанием, что занимает много времени и замедляет процесс получения микрокапсул.

В пат. 2359662, МПК A61K 009/56, A61J 003/07, B01J 013/02, A23L 001/00, опубликован 27.06.2009, Российская Федерация, предложен способ получения микрокапсул с использованием распылительного охлаждения в распылительной градирне Niro при следующих условиях: температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 об/мин. Микрокапсулы по изобретению обладают улучшенной стабильностью и обеспечивают регулируемое и/или пролонгированное высвобождение активного ингредиента.

Недостатками предложенного способа являются длительность процесса и применение специального оборудования, комплекс определенных условий (температура воздуха на входе 10°C, температура воздуха на выходе 28°C, скорость вращения распыляющего барабана 10000 об/мин).

В пат. WO/2011/003805 EP, МПК B01J 13/18; B65D 83/14; C08G 18/00, опубликован 13.01.2011, описан способ получения микрокапсул, которые подходят для использования в композициях, образующих герметики, пены, покрытия или клеи.

Недостатком предложенного способа является применение центрифугирования для отделения от технологической жидкости, длительность процесса, а также применение данного способа не в фармацевтической промышленности.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967, МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999, Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения микрокапсул водораствормых лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, уменьшение потерь при получении микрокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом биоинкапсуляции, отличающимся тем, что в качестве оболочки микрокапсул используется полудан, а также получение микрокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием двух осадителей - карбинола и ацетона, процесс получения осуществляется без специального оборудования.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование в качестве оболочки микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, полудана, а также получение микрокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием двух осадителей - карбинола и ацетона.

Результатом предлагаемого метода являются получение микрокапсул лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане при 25°C в течение 15 мин. Выход микрокапсул составляет более 90%.

ПРИМЕР 1. Получение микрокапсул цефотаксима в полудане с использованием карбинола и ацетона в качестве осадителей, соотношение 3:1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефатоксима и 0,05 г препарата E472c в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,090 г белого порошка. Выход составил 90%.

ПРИМЕР 2. Получение микрокапсул цефтриаксона в полудане с использованием карбинола и ацетона в качестве осадителей, соотношение 3:1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефтриаксона и 0,05 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,095 г белого порошка. Выход составил 95%.

ПРИМЕР 3. Получение микрокапсул цефазолина в полудане с использованием карбинола и ацетона в качестве осадителей, соотношение 3:1

К 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефазолина и 0,05 г препарата E472c в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь ставят на магнитную мешалку и включают перемешивание. После растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре Шотта 16 класса пор, промывают ацетоном, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием.

Получено 0,091 г белого порошка. Выход составил 91%.

Получены микрокапсулы лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане физико-химическим методом осаждения нерастворителем с использованием карбинола и ацетона в качестве нерастворилелей. Процесс прост в исполнении и длится в течение 15 мин, не требует специального оборудования.

Полудан - биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях). Индуктор синтеза эндогенного интерферона. Стимулирует образование в основном альфа-интерферона, в меньшей степени - β- и γ-интерферонов. Обладает выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью.

Предложенная методика пригодна для фармацевтической промышленности вследствие минимальных потерь, быстроты, простоты получения и выделения микрокапсул цефалоспоринов, относящихся к β-лактамным антибиотикам, в полудане.

Изобретение относится в области биоинкапсуляции, а именно к способу биоинкапсуляции лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, в котором в качестве оболочки микрокапсул используется полудан. Заявленный способ характеризуется тем, что к 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефалоспорина и 0,05 г препарата E472c в качестве поверхностно-активного вещества. Полученную смесь перемешивают и после растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл ацетона - в качестве второго. Полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре, промывают ацетоном и сушат в эксикаторе, при этом способ осуществляют при 25ºC. Технический результат заявленного изобретения заключается в упрощении и ускорении процесса получения микрокапсул в полудане и увеличении выхода по массе. 3 пр.

Способ биоинкапсуляции лекарственных препаратов группы цефалоспоринов, в котором в качестве оболочки микрокапсул используется полудан, характеризующийся тем, что к 2 г 1% водного полудана добавляют 0,060 г порошка цефалоспорина и 0,05 г препарата E472c в качестве поверхностно-активного вещества, полученную смесь перемешивают и после растворения компонентов реакционной смеси до образования прозрачного раствора очень медленно по каплям приливают 1 мл карбинола в качестве первого осадителя, а затем 5 мл ацетона - в качестве второго, полученную суспензию микрокапсул отфильтровывают на фильтре, промывают ацетоном и сушат в эксикаторе, при этом способ осуществляют при 25ºС.