СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАНИЙ К ВЫПОЛНЕНИЮ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2015 года по МПК A61B5/00 A61B10/00 

Изобретение относится к медицине, точнее к урологии, и может найти применение при лечении локализованного рака предстательной железы (РПЖ).

РПЖ считается одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения, занимая второе место по заболеваемости и третье место по уровню смертности от рака в мире. В России в 2000 году состояло на учете у онкологов 37442 больных РПЖ, в 2010 году - уже 107942 пациента, прирост за последние 10 лет составил 155%. В 2012 году в нашей стране выявлено порядка 25000 новых случаев РПЖ, из них на клинически локализованный рак, т.е. РПЖ I-II клинической стадии, приходится 44,8%.

Основными методами лечения клинически локализованного РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ) и комбинированное гормонолучевое лечение. Краеугольным моментом в лечении РПЖ и важным для отбора кандидатов для РПЭ является точное стадирование заболевания. Современные методы локального стадирования включают пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение уровня сывороточного простат-специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), компьютерную или магнитно-резонансную томографию малого таза, результаты гистологического исследования биопсийного материала предстательной железы (ПЖ). Данные исследования, дополненные, при необходимости, остеосцинтиграфией и рентгенографией легких, позволяют установить окончательную стадию заболевания. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов [Guidelines on Prostate Cancer. In: EAU Guidelines, edition presented at the 25th EAU Annual Congress, Barcelona 2010. ISBN 978-90-79754-70-0], показаниями для выполнения РПЭ являются клинически локализованный РПЖ стадии сТ1а-T2b, индекс Глисона 2-7, уровень ПСА≤20 нг/мл и ожидаемая продолжительность жизни больного более 10 лет.

Однако недостаточная чувствительность методов локального стадирования приводит к недооценке стадии заболевания в сторону его занижения в 50% случаев, что отражается на результатах хирургического лечения пациентов.

В качестве прототипа нами взят способ определения показаний для выполнения РПЭ, описанный в [Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997 Mar. 15; 37(5):1043-52]. В работе отмечено, что РПЭ была выполнена у 423 больных с клинической стадией Т1-2, уровнем предоперационного ПСА≤20 нг/мл и суммой Глисона, по данным биопсии, равным или менее 8. При этом установлено, что в 46% случаев выявлен положительный хирургический край, 65% имели экстракапсулярную инвазию и в 7% выявлено опухолевое поражение регионарных лимфатических узлов. 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 59%. Из 124 больных с биохимическим рецидивом 39 пациентов в дальнейшем подвергались гормонолучевому лечению.

Эти данные свидетельствуют о том, что критерии отбора пациентов для РПЭ, основанные на клиническом стадировании, предоперационном уровне ПСА, сумме Глисона по данным биопсии и результатах инструментальных методов исследования, недостаточно точны. Как следствие, высока вероятность выполнения нерадикальной операции, развития рецидива и необходимости проведения адъювантного лечения. Кроме того, выполнение РПЭ у больных с местно-распространенным процессом сопровождается более частым развитием ближайших и отдаленных послеоперационных осложнений [Can. J. Urol. 2002; 9:8-13]. В связи с этим актуальной проблемой в урологии является необходимость определения показаний к проведению РПЭ у той категории больных, для которых хирургическое лечение действительно может быть радикальным.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности определения критериев отбора больных для выполнения РПЭ за счет оценки времени удвоения ПСА (ВУПСА) до начала лечения больного.

Этот результат достигается тем, что в известном способе определения критериев для выполнения РПЭ, включающем оценку ПСА, выполнение КТ или МРТ малого таза и гистологическое исследование биопсийного материала ПЖ, согласно изобретению, дополнительно рассчитывают ВУПСА до начала лечения больного по формуле: ВУПСА = ln2(t2-t1)/{ln[ПCAt2] - ln[ПCAt1]}, где t1 и t2 - два последовательных момента времени, в которые были определены показатели ПСА, и при значении ВУПСА более 20 мес показана РПЭ, а при значении, равном или менее 20 мес - лучевая и гормонотерапия.

В известных нам литературных источниках ВУПСА рекомендовано использовать в нескольких случаях: при биохимическом рецидиве после проведенного радикального лечения с целью прогнозирования канцер-специфической выживаемости и для отбора кандидатов в группу активного наблюдения. О значении предоперационного ВУПСА в прогнозировании результатов терапии и оказании помощи в выборе тактики лечения данные противоречивы. В немногочисленных ретроспективных работах говорится о наличии корреляции исходной кинетики ПСА в определении общей и безрецидивной выживаемости у больных после дистанционной лучевой терапии [Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005 Oct 1; 63(2):456-62] и радикальной простатэктомии [J. Urol. 2005; 174:2191-6]. Однако в большинстве исследований эти данные опровергаются [Urology 2001; 57:476-80; J. Urol. 1997; 158:1876-78; J. of din. Oncol. Vol.27, №3, 2009:398-403].

Занимаясь в течение многих лет хирургическим и гормонолучевым лечением больных с локализованным РПЖ, мы показали на большом клиническом материале достоверную корреляцию исходного ВУПСА и отдаленных результатов терапии. Более того, мы определили значение предоперационного ВУПСА, позволяющее достоверно стратифицировать пациентов по безрецидивной выживаемости и частоте выявления неблагоприятных гистологических находок после оперативного лечения.

В настоящее время не существует единого мнения относительно расчета ВУПСА. Предложено более 15 способов оценки данного параметра, отличающихся как формулами расчета, так и минимальным количеством значений ПСА, используемых для расчета динамики, с различными временными интервалами между анализами.

Наши многолетние наблюдения за больными, которым выполнялась РПЭ на основе расчета ВУПСА, привели нас к выводу о том, что наиболее целесообразным является использование двух значений уровня ПСА, полученных до начала лечения. За исходное значение следует принимать уровень ПСА, послуживший причиной обращения пациента к урологу и выполнения биопсии ПЖ, второй уровень ПСА - после полного обследования больного. Временной интервал между анализами крови может колебаться от 1 до 3 месяцев. Непосредственно расчет ВУПСА нами проводился по наиболее распространенной формуле.

У больных с ВУПСА ≤ 20,0 мес достоверно чаще выявлялись опухолевое поражение удаленных регионарных лимфатических узлов (р=0,04), местное распространение (р=0,03) и низкодифференцированные опухоли (р=0,046). При мультивариантном анализе предоперационное ВУПСА≤20 мес показало статистически значимое повышение относительных рисков развития биохимического рецидива и изменение послеоперационной стадии рТ в сторону увеличения, и преимущество перед другими прогностическими критериями (уровень ПСА до операции, сумма Глисона после РПЭ и опухолевое поражение лимфатических узлов). Показатели 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости пациентов с ВУПСА≤20 мес, по нашим данным, составили 64% и 43% соответственно (число пациентов - 92, медиана времени наблюдения - 57,3 мес).

Нам удалось установить, что выполнение РПЭ у пациентов с клинически локализованным РПЖ при ВУПСА≤20 мес сопряжено с высоким риском увеличения послеоперационной стадии рТ и, как следствие, нерадикальности хирургического вмешательства, развития рецидива и необходимости адъювантного лечения. В то же время анализ результатов лечения группы пациентов с ВУПСА≤20 мес путем применения дистанционной лучевой терапии показал высокую эффективность и безопасность с показателями 3- и 5-летней безрецидивной выживаемости, равными 87% и 74% соответственно (число пациентов - 360, медиана наблюдения 54,3 мес).

На основании полученных результатов мы предложили выполнение РПЭ у больных РПЖ в тех случаях, когда это клинически локализованный РПЖ стадии сТ1а-T2b с индексом Глисона 2-7, уровень ПСА≤20 нг/мл, предоперационное ВУПСА>20 мес. Эти критерии отбора пациентов были заложены в проспективное исследование, проводимое в нашем Центре. В исследование было включено 44 пациентов с клинически локализованным РПЖ, из которых 19 больных имели исходное ВУПСА≤20 мес, и были пролечены с помощью комбинированной гормонолучевой терапии, и 25 больных с предоперационным ВУПСА>20 мес, которым была выполнена РПЭ. При медиане послеоперационного наблюдения 21,3 мес (максимальный срок наблюдения - 38 мес) показатели безрецидивной выживаемости в обеих группах достоверно не различались.

Полученные положительные данные легли в основу предлагаемого нами изобретения.

Сущность метода поясняется клиническим примером.

Пример 1. Пациент Г., 1957 г.р. (№ истории болезни 1986/11), находился на стационарном лечении в отделении урологии ФГБУ РНЦРХТ с 16.09.2011 по 05.10.2011 с диагнозом: Рак предстательной железы cT2bN0M0G2, II ст.

Из анамнеза заболевания известно, что 22.03.2011 г. при профилактическом обследовании у пациента было выявлено повышение уровня ПСА до 8,9 нг/мл. По данным ПРИ, в правой доле определялся очаг уплотнения. По данным ТРУЗИ ПЖ - в правой доле гипоэхогенный очаг 1.5×1.5 см.

11.04.2011 выполнена трансректальная тонкоигольная биопсия предстательной железы под ультразвуковым контролем из 14-ти точек. Результат патоморфологического исследования биопсийного материала - в 4-х точках из 6-ти правой доли предстательной железы мелкоацинарная аденокарцинома предстательной железы, сумма Глисона 6 (3+3).

По результатам КТ малого таза - в правой доле предстательной железы выявляется патологическое образование 1,5×2,0 см, не выходящее за пределы капсулы. Семенные пузырьки, регионарные лимфатические узлы не изменены.

По результатам остеосцинтиграфии и рентгенографии легких данных за метастатическое поражение не выявлено.

Таким образом, выставлен клинический диагноз: Рак предстательной железы cT2bN0M0G2, II ст.

17.06.2011 повторный анализ крови на ПСА - 9,5 нг/мл. ВУПСА = ln2(t2-t1)/{ln[ПCAt2] - ln[ПCAt1]}=0,69*2,9/(2,25-2,19)=33,35 мес ВУПСА=33,35 мес.

С учетом клинического диагноза и предоперационного ВУПСА более 20 мес, пациенту предложена операция - Радикальная позадилонная простатэктомия.

22.09.2011 - Радикальная позадилонная простатэктомия. Под эндотрахеальным наркозом линейным разрезом 15 см произведена нижне-срединная лапаротомия. Рассечена поперечная фасция, обнажено ретциево пространство. Поочередно мобилизована жировая клетчатка с лимфатическими узлами из правой и левой запирательных ямок. Двумя линейными разрезами справа и слева рассечена тазово-простатическая фасция, после чего простата мобилизована в направлении верхушки. Дважды прошит, перевязан и пересечен дорзальный венозный комплекс. Электроножом простатический отдел уретры на уровне семенного бугорка пересечен, предстательная железа тупо отделена от фасции Денонвилье до основания. Затем острым и тупым путем мочевой пузырь отсепарован от основания простаты. Предстательная железа с семенными пузырьками удалена единым блоком. Дефект шейки обработан выворачивающими швами. Ретроградно в мочевой пузырь проведен катетер Фолея N 22 Fr. Формирование уретро-пузырного неоанастомоза шестью викриловыми швами на катетере. Окончательный гемостаз. Выполнена гидравлическая проба - анастомоз герметичен. Дренажи в полость малого таза выведены через отдельные апертуры справа и слева от операционной раны. Счет инструментов и материала верен. Рана послойно ушита. Кровопотеря 800 мл.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Дренажи из полости малого таза удалены на 3 и 4 сутки. Заживление послеоперационной раны - первичным натяжением. Швы сняты на 10 сутки. На 11 сутки выполнена ретроградная цистография - неоцистоуретральный анастомоз состоятелен, затека рентгенконтрастного вещества не выявлено. На 12-е сутки удален уретральный катетер. Мочу пациент удерживал с первого дня.

Послеоперационное гистологическое заключение - Аденокарцинома предстательной железы, сумма Глисона 6 (3+3). Лимфатические узлы из запирательных ямок (слева - 3, справа - 5), семенные пузырьки без опухолевых изменений. Хирургический край отрицательный.

За пациентом осуществляется динамическое наблюдение с регулярными обследованиями - не реже 2-х раз в год (анализ крови на ПСА, ПРИ). Через 2 года (в сентябре 2013 г.) признаков рецидива заболевания не выявлено - ПСА=0 нг/мл, мочу пациент удерживает полностью, потенция сохранена.

Для сравнения приводим пример выполнения РПЭ у больного с таким же диагнозом, но ВУПСА менее 20 мес.

Пациент П., 1949 г.р. (№ истории болезни 1699/10), находился на стационарном лечении в отделении урологии ФГБУ РНЦРХТ с 12.05.2010 по 09.06.2010 с диагнозом: Рак предстательной железы cT2bN0M0G2, II ст. Считал себя больным с 18.02.2010 года, когда при профилактическом обследовании отмечено повышение уровня ПСА до 8,0 нг/мл. По данным ПРИ, в левой доле ПЖ участок уплотнения 1,0×1,5 см. 10.03.2010 выполнена трансректальная тонкоигольная биопсия предстательной железы под ультразвуковым контролем из 14-ти точек. Результат патоморфологического исследования биопсийного материала - в 3-х точках из 6-ти левой доли предстательной железы мелкоацинарная аденокарцинома предстательной железы, сумма Глисона 6 (3+3). КТ малого таза - ПЖ увеличена в размерах, в левой доле выявляется патологическое образование 2,2×2,0 см без признаков инвазии за пределы капсулы. Семенные пузырьки, регионарные лимфатические узлы не изменены.

По результатам остеосцинтиграфии и рентгенографии легких данных за метастатическое поражение не выявлено. 28.04.2010 повторный анализ крови на ПСА - 12,4 нг/мл. ВУПСА=ln2(t2-t1)/{ln[ПCAt2] - ln[ПСАе1]}=0,69*2,3/(2,52-2,08)=3,6 мес.

ВУПСА=3,6 мес.

Таким образом, выставлен клинический диагноз: Рак предстательной железы cT2bN0M0G2, II ст.

Основываясь на рекомендациях Европейской ассоциации урологов, не учитывающих ВУПСА, пациенту 19.05.2010 г. была выполнена операция - Радикальная позадилонная простатэктомия по вышеописанной методике.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Дренажи из полости малого таза удалены на 4 и 5 сутки. Заживление послеоперационной раны - первичным натяжением. Швы сняты на 10 сутки. На 13 сутки выполнена ретроградная цистография - неоцистоуретральный анастомоз состоятелен, затека рентгенконтрастного вещества не выявлено. На 14-е сутки удален уретральный катетер. Мочу пациент частично не удерживал.

Послеоперационное гистологическое заключение - Аденокарцинома предстательной железы с вовлечением парапростатических тканей, сумма Глисона 7 (4+3). Лимфатические узлы из запирательных ямок (слева - 2, справа - 4), семенные пузырьки без опухолевых изменений. Таким образом, имело место расхождение клинического и патоморфологического диагнозов как по стадии заболевания, так и по дифференцировке опухоли.

Послеоперационный диагноз: Рак предстательной железы pT3aN0M0G2-3, III ст.

Через 1 месяц после выписки из стационара пациент пожаловался на затрудненное мочеиспускание, вялую струю мочи. По результатам ретроградной уретрографии выявлена стриктура неоцистоуретрального анастомоза. Дважды выполнялось бужирование уретры без длительного положительного эффекта. 05.08.2010 больному выполнена трансуретральная резекция стриктуры неоцистоуретрального анастомоза. Самостоятельное мочеиспускание восстановилось.

При контрольном обследовании через 3 месяца уровень ПСА составил 0,2 нг/мл, через 6 месяцев - 0,6 нг/мл, через 9 месяцев - 1,1 нг/мл. У больного развился биохимический рецидив. Была назначена адъювантная интермиттирующая гормональная терапия в режиме максимальной андрогенной блокады. Пациенту регулярно выполнялись ПРИ, ТРУЗИ малого таза. По результатам обследований субстрат опухоли выявлен не был.

В сентябре 2011 г. по данным ТРУЗИ в ложе удаленной ПЖ выявлен гипоэхогенный узел 10×4×10 мм с единичными сосудами.

27.09.2011 выполнена биопсия образования под ультразвуковым контролем. Гистологическое заключение - ацинарная аденокарцинома предстательной железы, сумма Глисона 8(4+4).

В связи с развитием локального рецидива в ложе удаленной предстательной железы больной был вновь госпитализирован. В январе-феврале 2012 г. (№ истории болезни 51/12) проведено комбинированное гормонолучевое лечение с последующей адъювантной гормональной терапией в режиме максимальной андрогенной блокады в течение 3 месяцев.

В настоящее время (октябрь 2013 г.) пациент регулярно наблюдается, ПСА - 0,4 нг/мл, мочу удерживает.

К настоящему времени предлагаемым способом проведено лечение 25 больных локализованным РПЖ с ВУПСА>20 мес, все они перенесли РПЭ в нашем Центре. При медиане послеоперационного наблюдения 21,3 мес (максимальный срок наблюдения - 38 мес) ни у одного пациента не выявлено биохимического рецидива. Расхождения клинического и патоморфологического диагнозов не наблюдалось. Серьезных интра- и послеоперационных осложнений, потребовавших повторной госпитализации, не отмечено.

Предлагаемый способ определения показаний к выполнению РПЭ по сравнению с известными имеет ряд преимуществ:

1. За счет повышения точности определения показаний к выполнению РПЭ позволяет повысить процент радикально выполненных операций.

2. Увеличивая безрецидивную выживаемость больных, снижает потребность в адъювантном лечении.

3. Обеспечивает уменьшение числа интра- и послеоперационных осложнений, требующих повторной госпитализации больных для долечивания.

Способ разработан в отделении оперативной урологии РНЦРХТ Министерства здравоохранения Российской Федерации и прошел клиническую апробацию у 25 больных с положительным результатом.

Изобретение относится к медицине, онокоурологии. Способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии при раке предстательной железы относится к медицине, точнее к урологии, и может найти применение при лечении локализованного рака предстательной железы. Определяют у больного уровень простат-специфического антигена (ПСА), выполняют томографию малого таза и гистологическое исследование биопсийного материала простаты. До начала лечения рассчитывают время (срок) удвоения ПСА по формуле: ВУПСА = ln2(t2-t1)/{ln[ПCAt2] - ln[ПСАt1]}. Считают показанным выполнение радикальной простатэктомии при значении ВУПСА более 20 мес. Способ повышает процент радикально выполненных операций, увеличивает безрецидивную выживаемость, снижает потребность в адъювантном лечении. 2 пр.

Способ определения показаний к выполнению радикальной простатэктомии (РПЭ) при раке предстательной железы (РПЖ), включающий определение стадии заболевания, индекса Глисона и уровня предоперационного простатического специфического антигена (ПСА), отличающийся тем, что при клинически локализованном РПЖ стадии сТ1а-Т2в с индексом Глисона 2-7 и уровнем ПСА, равным или менее 20 нг/мл, у пациента дополнительно рассчитывают ВУПСА до начала его лечения по формуле: ВУПСА=ln2(t2-t1)/{ln[ПCAt2]-1n[ПСАt1]}, где t1 - время определения ПСА при первом обращении пациента к урологу, t2 - время определения ПСА после полного его обследования и при значении ВУПСА более 20 мес считают показанной РПЭ.