СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ВЫСОКОГО И ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО РИСКА Российский патент 2018 года по МПК A61K31/00 A61K31/45 A61K31/133 A61K31/16 A61K31/4425 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано для лечения рака предстательной железы (РПЖ) высокого и очень высокого риска.

По критериям европейской ассоциации урологов (ЕАУ) к группе высокого и очень высокого риска относятся пациенты, у которых оценка по шкале Глисона (сумма Глисона) соответствует 8 баллам и выше и/или уровень ПСА 20 нг/мл и выше и/или стадия Т2с и выше (Joniau S, Briganti A, Gontero P, Gandaglia G, Tosco L, Fieuws S, Tombal B, Marchioro G, Walz J, Kneitz B, Bader P, Frohneberg D, Tizzani A, Graefen M, van Cangh P, Karnes RJ, Montorsi F, Van Poppel H, Spahn M. Stratification of high-risk prostate cancer into prognostic categories: a European multi-institutional study. Eur Urol. 2015; 67 (1): 157-164).

На сегодняшний день нет единого мнения относительно оптимального лечения рака простаты высокого и очень высокого риска.

Известен способ лечения РПЖ высокого риска, включающий комбинирование неоадъювантной химиотерапии путем воздействия доцетаксела в дозе 36 мг/м2, всего 6 внутривенных введений с интервалом 1 раз в 21 день и последующую радикальную простатэктомию (РПЭ) (Nosov А, Reva S, Petrov S, Mamijev E, Novikov R, Imkamp F, Tolkach Y, Moiseenko V. Neoadjuvant Chemotherapy Using Reduced-Dose Docetaxel Followed by Radical Prostatectomy for Patients With Intermediate and High-Risk Prostate Cancer: A Single-Center Study. Prostate. 2016; 76(15): 1345-1352).

Недостатком способа является отсутствие результатов при РПЖ очень высокого риска, недостаточная доза доцетаксела, отсутствие сопутствующей гормонотерапии (ГТ) в неоадъювантном режиме.

Техническим результатом изобретения является повышение эффективности лечения пациентов с РПЖ высокого и очень высокого риска, уменьшение объема предстательной железы, значительное снижение уровня ПСА, повышение эффективности последующей РПЭ.

Указанный технический результат достигается в способе лечения РПЖ высокого и очень высокого риска, включающем неоадъювантную химиотерапию путем внутривенного введения препарата доцетаксел 1 раз в 21 день, всего 6 введений и последующую РПЭ, в котором в неоадъювантном режиме проводят комплексную химиогормональную терапию по схеме доцетаксел в дозе 75 мг/м² внутривенно и гормональный препарат дегареликс в дозе 240 мг подкожно, затем каждые 28 дней в поддерживающей дозе по 80 мг, всего 6 введений.

Заявленная схема лечения не известна из уровня техники для пациентов, имеющих РПЖ высокого и очень высокого риска.

При этом необходимо отметить, что современные стандарты не рекомендуют назначать ГТ перед планируемым хирургическим вмешательством из-за отсутствия влияния на онкологические показатели, такие как выживаемость без прогрессирования (ВБП), раковоспецифическая выживаемость (РСВ) и общая выживаемость (ОВ).

Однако комбинированное применение увеличенной дозы доцетаксела (75 мг/м² по сравнению с дозой 36 мг/м²) и гормональной терапии в неоадъювантном режиме для пациентов, имеющих РПЖ высокого и очень высокого риска, подтверждено исследованиями, проводившимися в течение 3 лет в группе из 30 пациентов.

Так, в результате применения неоадъювантного лекарственного лечения достигнуто статистически значимое уменьшение объема предстательной железы, в среднем на 75% - с 39,5 мл (25-59 мл) до 22,5 мл (15-35 мл) (р=0,004). Так же было достигнуто статистически достоверное снижение уровня простатспецифического антигена (ПСА) в 27,6 раз с 41,4 нг/мл (156-9,3 нг/мл) до 1,5 нг/мл (4,3-0,05 нг/мл) (р=0,05) на фоне неоадъювантного лечения. Случаев биохимического прогрессирования на фоне проводимого лечения отмечено не было.

Статистическая обработка материала проведена с помощью программы STATISTICA версия 6.0; StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). Значение p-value <0,05 принято считать статистически достоверным. Время до биохимического рецидива, таково-специфическая выживаемость и общая выживаемость рассчитана с помощью метода Каплан-Мейера.

Ранние результаты, показывающие безопасность дозы 75 мг/м² были представлены на отечественных и зарубежных конгрессах и соответствуют требованиям безопасности (Носов А.К., Рева С.А., Буевич Н.Н., Проценко С.А. Безопасность неоадъювантной химиогормональной терапии при лечении локализованного рака предстательной железы очень высокого риска. XII Международный Конгресс Российского общества онкоурологов: материалы. - Москва, 5-6 октября 2017 г. - С. 61).

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Пациентам с диагнозом РПЖ высокого и очень высоко риска перед выполнением РПЭ проводят химиогормональную терапию заявленным способом. С этой целью проводят комплексную химиогормональную терапию по схеме: препарат доцетаксел в дозе 75 мг/м² внутривенно 1 раз в 21 день, всего 6 введений и одновременно гормональный препарат дегареликс в дозе 240 мг подкожно, затем каждые 28 дней в поддерживающей дозе по 80 мг, всего 6 введений.

После окончания курса пациентам проводят повторное обследование для оценки распространенности процесса и эффективности неоадъювантной терапии и выполняют РПЭ.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Пациент Л., 66 лет впервые обратился к онкоурологу в январе 2016 года, с жалобами на затрудненное, учащенное мочеиспускание. При обследовании выявлен повышенный уровень ПСА - 84,8 нг/мл. При ректальном исследовании определяется уплотнение предстательной железы (ПЖ) во всех отделах. По данным мультифокальной биопсии ПЖ выявлена ацинарная аденокарцинома во всех 12 столбиках, сумма Глисона равна 9 баллам (4+5). Обследование (МРТ) показало локализованный процесс с поражением обеих долей простаты, без данных за наличие регионарных и отдаленных метастазов. Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь 1 степени; сахарный диабет 2 типа.

Учитывая высокий риск прогрессирования, принято решение о проведении в рамках внутреннего протокола неоадъювантной химиогормональной терапии с последующим оперативным лечением.

Осуществлено внутривенное введение препарата доцетаксел в дозе 75 мг/м² 1 раз в 21 день, всего 6 введений и подкожное введение гормонального препарата дегареликс в дозе 240 мг подкожно, затем каждые 28 дней в поддерживающей дозе по 80 мг, всего 6 введений.

На фоне 6 циклов неоадъювантной химиогормональной терапии по заявленному способу нежелательных явлений не отмечено. В ходе терапии отмечено снижение ПСА до 2,60 нг/мл (надир).

Обследование по МРТ после окончания курса медикаментозной терапии показало уменьшение простаты и опухолевого очага, соответственно, в 2,5 и 2 раза, однако выявлено распространение опухоли на область семенных пузырьков слева. Данных за регионарные и отделенные метастазы не получено.

Оперативное лечение в объеме радикальной простатэктомии с расширенной лимфаденэктомией выполнено 11.01.2017 г. Интраоперационно и в раннем послеоперационном периоде осложнений не было. Гистологическое заключение операционного материала: ацинарная аденокарцинома ПЖ с поражением обеих долей, суммарный балл по Глисону 9 (4+5), с инвазией в жировую клетчатку, и левый семенной пузырек, периневральной инвазией. Паравезикальная клетчатка обычного строения. В 21 удаленном лимфатическом узле метастатического поражения не выявлено. Края резекции вне опухоли.

В настоящий момент пациент находится под динамическим наблюдением, без признаков биохимического и клинического рецидива.

Пример 2. Пациент П. 56 лет, впервые определил уровень ПСА в апреле 2016 года - 16,7 нг/мл. Повторный анализ через месяц выявил повышение показателя до 38,6 нг/мл. При ректальном исследовании определяется плотный узел в левой доле ПЖ. По данным мультипараметрической МРТ малого таза - изменения периферической зоны левой доли ПЖ соответствуют неопластическому поражению (PIRADS v.2=5), без признаков экстрапростатического распространения и вовлечения семенных пузырьков, однако отмечено увеличение размеров наружных подвздошных и обтураторных лимфатических узлов с двух сторон. Выполнена биопсия ПЖ; при гистологическом исследовании выявлена ацинарная аденокарцинома ПЖ в 6 из 16 биоптатов, сумма Глисона равна 7 баллам (3+4).

Учитывая молодой возраст пациента, опухолевый процесс очень высокого риска (клиническое подозрение на поражение региональных лимфоузлов), пациенту предложено лечение в рамках клинического протокола с применением химиогормональной терапии по заявленному способу, на фоне которой отмечено снижение ПСА до 0,18 нг/мл. Курс неоадъюватной терапии осложнился нейтропенией 2 степени, повышением АЛТ 1 степени. Лечение завершено в рамках 6 циклов, без редукции дозы.

Осуществлено внутривенное введение препарата доцетаксел в дозе 75 мг/м² 1 раз в 21 день, всего 6 введений и подкожное введение гормонального препарата дегареликс в дозе 240 мг подкожно, затем каждые 28 дней в поддерживающей дозе по 80 мг, всего 6 введений.

Контрольная мультипараметическая МРТ показала уменьшение объема простаты на 30% и размера опухолевого очага левой доли на 40%. 15.01.2017 г выполнена лапаросокпическая радикальная простатэктомия с тазовой лимфаденэктомией. Гистологическое исследование подтвердило локализованный процесс с вовлечением левой доли ПЖ, с фокусами периневральной инвазии, сумма баллов по Глисону равна 7 (3+4). Края резекции, семенные пузырьки справа и слева вне опухоли. 12 удаленных лимфоузлов слева без метастазов. В послеоперационном периоде осложнений не отмечено. При динамическом наблюдении в течение 11 месяцев уровень ПСА не превысил 0,2 нг/мл.

Пример 3. Пациент К., 43 года, впервые при обследовании урологом выявлено повышение уровня ПСА до 34 нг/мл. По данным мультипараметрической МРТ малого таза выявлено подозрение на рак ПЖ (PIRADS v2 4-5 баллов) с экстракапсулярным распространением и увеличением тазовых лимфатических узлов в проекции бифуркации общих подвздошных сосудов слева до 20×28 мм. Данных за отдаленные метастазы не получено. При исследовании материала трансректальной биопсии простаты под У3-навигацией в 8 из 12 биоптатах выявлена ацинарная аденокарцинома простаты протяженность столбиков 50%, сумма баллов по Глисону равна 7 (3+4).

Учитывая молодой возраст пациента и очень высокий риск опухоли, проведена неоадъювантная терапия по вышеуказанной схеме. После 4 цикла наблюдалась гепатотоксичность 2 степени. В результате лечения отмечено снижение уровня ПСА до 4,3 нг/мл, уменьшение размеров простаты в 2 раза с уменьшением клинически-значимых очагов левой доли с фиброзом зоны экстракапсулярного распространения. Вторым этапом выполнено хирургическое лечение в объеме лапароскопической радикальной простатэктомиия с раширенной тазовой лимфаденэктомей. Послеоперационное гистологическое исследование выявило аденокарциному простаты с поражением обеих долей, повышением суммы Глисона (до 7=4+3), экстракапсулярное распространение с периневральной инвазией и положительным краем хирургической резекции. Несмотря на неблагоприятную патоморфологию, учитывая наличие неоадъювантной химиогормональной терапии, принято решение о наблюдении за пациентом. 8 месяцев наблюдения не выявили признаков биохимического рецидива (уровень ПСА<0,2 нг/мл).

Заявленный способ позволяет повысить эффективность лечения пациентов с РПЖ высокого и очень высокого риска, уменьшить объем ПЖ, значительно снизить уровень ПСА, повысить эффективность последующей РПЭ.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано для лечения рака предстательной железы (РПЖ) высокого и очень высокого риска. С этой целью в неоадъювантном режиме проводят комплексную химиогормональную терапию по схеме доцетаксел в дозе 75 мг/м² внутривенно 1 раз в 21 день, всего 6 введений и гормональный препарат дегареликс в дозе 240 мг подкожно, затем каждые 28 дней в поддерживающей дозе по 80 мг, всего 6 введений. Способ позволяет повысить эффективность лечения пациентов с РПЖ высокого и очень высокого риска, уменьшить объем предстательной железы, значительно снизить уровень ПСА, повысить эффективность последующей РПЭ. 3 пр.

Способ лечения рака предстательной железы высокого и очень высокого риска, включающий неоадъювантную химиотерапию путем внутривенного введения препарата доцетаксел 1 раз в 21 день, всего 6 введений и последующую радикальную простатэктомию, отличающийся тем, что в неоадъювантном режиме проводят комплексную химиогормональную терапию по схеме доцетаксел в дозе 75 мг/м² внутривенно и гормональный препарат дегареликс в дозе 240 мг подкожно, затем каждые 28 дней в поддерживающей дозе по 80 мг, всего 6 введений.