СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОПСИЙНОГО МАТЕРИАЛА ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ МЕСТНОГО РЕЦИДИВА РАКА ПОСЛЕ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИИ Российский патент 2013 года по МПК A61B10/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии, к способам получения биопсийного материала из простатического ложа после радикальной простатэктомии и может быть использовано для диагностики местного рецидива.

Несмотря на имеющую место в последние 10-15 лет тенденцию к улучшению ранней диагностики рака предстательной железы и все большему выявлению локализованных форм заболевания, совершенствованию хирургической техники выполнения радикальной простатэктомии, местный рецидив после операции остается актуальной проблемой.

Это обусловлено в первую очередь недостаточно радикальным выполнением операции. Ранним симптомом рецидива является повышение простатического специфического антигена (ПСА). Повышение ПСА>0,2 нг/мл после операции называется биохимический рецидив. Биохимический рецидив (БР) рака предстательной железы (РПЖ) при длительном наблюдении определяется у 40% пациентов, подвергшихся радикальной простатэктомии (РПЭ), большинство которых (95%) - в первые 5 лет. Кинетика ПСА играет основополагающую роль в диагностике вида рецидива и темпов прогрессии РПЖ. Однако уровень ПСА не дает полной и точной информации о наличии рецидива.

Для выбора оптимальной тактики лечения необходимо определить его локализацию - местную (локальную) или отдаленную (системную).

Использование патоморфологических данных, таких как сумма Глисона, поражение семенных пузырьков, лимфатических узлов, положительный хирургический край, а также кинетика ПСА играет основополагающую роль в диагностике локализации рецидива и темпа прогрессии РПЖ.

По данным большинства европейских исследователей, отсутствие подтвержденного местного рецидива не является противопоказанием к спасительной лучевой терапии простатического ложа.

Вместе с тем авторы сходятся во мнении о значительном преимуществе выживаемости пациентов с патоморфологически доказанным локальным рецидивом РПЖ. На сегодняшний день наиболее обоснованным уровнем ПСА, являющимся критерием БР, можно считать показатель - 0,2 нг/мл, т.к. подавляющее большинство пациентов (95%) с таким показателем в течение 3-х лет наблюдения будут иметь прогрессию заболевания.

Определение локализации рецидива за счет точной диагностики наличия или отсутствия местного рецидива после РПЭ является ключевым моментом, поскольку от этого зависит дальнейшая тактика лечения пациента и как следствие - раковоспецифическая выживаемость (продолжительность жизни).

Известен способ выявления местного рецидива рака предстательной железы после радикальной простатэктомии путем определения простатического специфического антигена с последующим проведением трансректального ультразвукового исследования и анализом эхотомографических изображений [Б.А.Минько, М.И.Карелин, Е.В.Евтушенко, М.И.Школьник, Д.Г.Прохоров. Местный рецидив рака предстательной железы после радикальной простатэктомии. Трансректальная ультразвуковая диагностика. Онкоурология №2, 2008, стр.53-56].

Трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) проводят при величине простатического специфического антигена 0,2 нг/мл и более. Если величина простатического специфического антигена не выходит за пределы 0,2 нг/мл, трансректальное ультразвуковое исследование проводят не позднее 8 месяцев после радикальной простатэктомии, а далее не реже 1 раза в 3 месяца, выполняя его в режиме энергетического картирования с последующей трехмерной ангиографией. Анализ эхотомографических изображений осуществляют с последовательным угловым смещением их до 360° с шагом 5-15 и при обнаружении хотя бы на одном из полученных изображений зоны патологической васкуляризации судят о начальных признаках местного рецидива.

Недостатком метода является то, что он не всегда позволяет выявить изменения в исследуемой зоне, свидетельствующие о наличии местного рецидива. Кроме того, известным методом невозможно дифференцировать выявленные изменения, отличить доброкачественный послеоперационный рубец от патологически измененной ткани, т.е. местного рецидива. Информативность метода при ПСА≤0,2 нг/мл минимальна, отсутствует гистологическое подтверждение, поэтому в настоящее время этот метод не рекомендован к применению при отсутствии маркерного (ПСА) рецидива.

В связи с этим биопсия простатического ложа является оптимальным диагностическим методом для диагностики местного рецидива заболевания, особенно у пациентов с низким уровнем ПСА, так как позволяет получить наиболее полную, точную и объемную информацию.

В качестве ближайшего аналога принят способ получения биопсийного материала для диагностики местного рецидива после радикальной простатэктомии [Vincenzo Scattoni, Marco Roscigno, Marco Raber, Francesco Montorsi, Luigi Da Pozzo, Giorgio Guazzoni, Massimo Freschi, Patrizio Rigatti, MultipleVesico-Urethral Biopsies Following Radical Prostatectomy: The Predictive Roles of TRUS, DRE, PSA and the Pathological Stage. European Urology 44 (2003) 407-414], включающий забор проб материала под контролем ТРУЗИ с использованием аппарата с биплановым датчиком с частотой 6,5 MHz. Взятие биоптатов исследуемой ткани производят только из области пузырно-уретрального анастомоза, не охватывая собственно ложе удаленной предстательной железы. Местную анестезию не проводят. Биопсию выполняют под ТРУЗИ контролем с помощью биопсийной иглы диаметром 18G и биопсийного пистолета (Manan Pro-Mag 2.4).

При отсутствии изменений (при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ) и ТРУЗИ) выполняют шеститочечную рандомную биопсию из области шейки мочевого пузыря: по одному вколу иглы производят впереди и сзади шейки мочевого пузыря, другие вколы - сбоку и сзади от анастомоза.

При наличии гипоэхогенных образований производят директивные вколы и забор проб из этих областей.

Однако известный способ имеет ряд недостатков. По изображению УЗИ практически невозможно визуализировать уретру, в связи с чем возникает вероятность взятия биоптата с одной и той же стороны, полученная информация при этом является неполной.

Техника проведения биопсии не охватывает собственно простатическое ложе, а только небольшую область шейки мочевого пузыря и наружный сфинктер мочеиспускательного канала, вследствие чего выявление местного рецидива при отсутствии изменений по данным ПРИ и ТРУЗИ, составляет всего лишь 28%. Отсутствие точных информативных данных не позволяет получить объективный диагноз наличия местного рецидива, а следовательно, определить локализацию рецидива и провести адекватное лечение.

Задачей изобретения является создание доказательного способа получения биопсийного материала для диагностики местного рецидива рака после радикальной простатэктомии, позволяющего получить полную и объективную информацию для проведения адекватного своевременного лечения.

Сущность изобретения состоит в том, что в способе получения биопсийного материала для диагностики местного рецидива рака после радикальной простатэктомии, включающем забор проб материала с помощью биопсийной иглы под контролем трансректального ультразвукового исследования, предварительно в мочеиспускательный канал устанавливают уретральный катетер, который визуализируют и используют в качестве ориентира при осуществления вколов биопсийной иглы, для получения биопсийного материала производят забор двенадцати проб из зон собственно простатического ложа, прилегающих к уретре, в определенной последовательности, при этом вначале забор материала производят из шейки мочевого пузыря с каждой стороны относительно катетера по две пробы, затем - из зоны пузырно-уретрального анастомоза с каждой стороны от уретры по одной пробе, из зон проекции сосудисто-нервных пучков - по одной пробе и из зоны наружного сфинктера уретры - по две пробы.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Впервые создан новый доказательный способ получения биопсийного материала непосредственно из простатического ложа после радикальной простатэктомии, позволяющий поставить точный и своевременный диагноз наличия или отсутствия местного рецидива и определить на этом основании форму его локализации - местную или отдаленную.

Использование предложенного способа позволяет получить полную и объективную информацию для проведения корректной оценки структуры простатического ложа и выявить местный рецидив при его наличии практически в 100% случаев.

Способ дает возможность на основании полученных данных выработать алгоритм дальнейшей тактики, включающий выбор своевременных и эффективных методов лечения и оценки радикальности выполненной операции, что позволяет повысить раково-специфическую выживаемость.

Способ является практически безболезненным.

Технический результат достигается за счет разработанной авторами новой технологии получения биопсийного материала, которая предусматривает определение локализации рецидива после радикальной простатэктомии за счет точной диагностики наличия или отсутствия местного рецидива.

Способ разработан на основе проведения клинических исследований и статистической обработки полученного материала. Авторы исходили из того факта, что предстательная железа тесно соприкасается с наружным сфинктером мочеиспускательного канала и шейкой мочевого пузыря. Как показали исследования, распространение опухоли происходит периневрально и периваскулярно, именно в этих местах локализуются оставшиеся раковые клетки (положительный хирургический край). На основании этого взятие проб авторы выполняют именно из этих зон, в которых возможен положительный хирургический край: шейки мочевого пузыря, пузырно-уретрального анастомоза, зон сосудисто-нервных пучков, наружного сфинктера - мочеиспускательного канала.

Авторами отработано максимально-оптимальное количество проб, необходимое и достаточное для получения полной информации о наличии или отсутствии рецидива - двенадцать с учетом забора с двух боковых сторон от уретры. Как показали испытания способа, двенадцатый биоптат может стать решающим для объективной диагностики местного рецидива.

Выполнение большего числа вколов в небольшой и жизненно важной области может привести к появлению нежелательных осложнений.

Предложенная последовательность забора проб является целесообразной. При выполнении биопсии, как правило, повреждаются анатомические структуры, образуются гематомы и отек тканей. Если начинать забор проб из центральных зон, то гематома и отек распространяются в краниальном и каудальном направлении, что мешает взятию последующих проб.

В соответствие с разработанной авторами технологии вколы биопсийной иглы для забора проб осуществляют последовательно по нисходящей - сверху вниз вдоль уретры.

Предварительная установка уретрального катетера в мочеиспускательный канал с последующей его визуализацией позволяет использовать его в качестве ориентира расположения уретры при заборе проб.

Способ осуществляется следующим образом.

У пациента после радикальной простатэктомии в течение первого года после операции определяют ПСА крови каждые 3 месяца. В последующие 3 года - каждые 6 месяцев и после чего 1 раз в год. При его значении более 0,4 нг/мл в двух последовательных изменениях выполняют биопсию.

В мочевой пузырь по уретре предварительно устанавливают уретральный катетер Фоли №(Fr) 14-16, который визуализируют и используют в качестве ориентира расположения уретры, для дальнейшего осуществления вколов биопсийной иглы. Баллон катетера раздувают на 10 мл. Мочевой пузырь наполняют физиологическим раствором в объеме 200 мл. Биопсию выполняют в урологическом кресле под контролем трансректального ультразвукового исследования с помощью автоматического биопсийного пистолета фирмы BARD (США) под контролем ректального ультразвукового датчика с частотой 7,5 МГц. Взятие столбиков ткани из простатического ложа осуществляют при помощи автоматической биопсийной иглы Bard Magnum 18G диаметром 1,2 мм и глубиной забора ткани 18 мм. Используют интраректальную анестезию гелем с лидокаином.

Для получения биопсийного материала производят забор двенадцати проб из зон собственно простатического ложа, прилегающих к уретре, в определенной последовательности. Вначале забор материала производят из шейки мочевого пузыря - по две пробы с каждой стороны относительно катетера. Затем производят забор материала из зоны пузырно-уретрального анастомоза с каждой стороны от уретры по одной пробе из зон проекции сосудисто-нервных пучков - по одной пробе, и из зоны наружного сфинктера уретры - по две пробы. Каждый полученный биоптат помещают в отдельный контейнер с раствором формалина 10% и маркируют.

После подтверждения рецидива заболевания больному проводят лучевое лечение или другие методы «местного» лечения.

ПРИМЕР 1. Больной М., 59 лет, И/Б 52394, поступил в клинику урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО РМАПО 07.12.2006 г. с диагнозом - рак предстательной железы _cT_2cN_xM₀.

Из анамнеза: в течение 4 лет наблюдался в поликлинике по месту жительства по поводу доброкачественной гиперплазии ПЖ. При контрольном обследовании в марте 2006 г. уровень ПСА составил 15.2 нг/мл, при ПРИ найден очаг уплотнения в левой доле. Выполненная мультифокальная биопсия ПЖ под контролем УЗИ выявила аденокарциному ПЖ. Больной направлен в клинику урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО РМАПО.

На основании проведенного обследования (рентгенография легких, КТ малого таза, сцинтиграфия скелета, общий и клинический анализы крови) поставлен диагноз: рак ПЖ в стадии T_2cN₀M₀.

Больному 14.12.2006 г. выполнена радикальная позадилонная простатэктомия. Гистология удаленного препарата: аденокарцинома предстательной железы с выходом за пределы капсулы на ограниченном участке (_pT_3aN₀M₀). Послеоперационный период протекал без осложнений. 24.12.2006 г. (на 10 сутки) после операции больной выписан из клиники с рекомендацией каждые 3 мес обращаться в поликлинику для контрольного осмотра.

Через 3 мес после РПЭ (30.03.2007 г.) уровень ПСА составлял 0,1 нг/мл. Больному предложено прийти на осмотр в июне - июле 2007 г. В течение первых 2-х лет цифры ПСА составляли меньше 0,1 нг/мл. На третьем году после операции отмечен прогрессивный рост ПСА до 0,6 нг/мл. Пациенту были выполнены ПРИ, ТРУЗИ, рентгенография легких, КТ, МРТ малого таза, сцинтиграфия скелета, по данным которых патологических образований ни в зоне операции, ни в других органах не выявлено.

Через 34 месяца после РПЭ (29.10.2009 г.) выполнена биопсия простатического ложа из 12 точек по предлагаемому способу. В мочевой пузырь по уретре предварительно установлен уретральный катетер Фоли №(Fr) 14-16, который визуализирован и использован в качестве ориентира расположения уретры при дальнейшем осуществлении вколов биопсийной иглы. Мочевой пузырь наполнили физиологическим раствором в объеме 200 мл. Биопсию выполнили в урологическом кресле с помощью автоматического биопсийного пистолета фирмы BARD (США) под контролем ректального ультразвукового датчика с частотой 7,5 МГц. Использовали интраректальную анестезию гелем с лидокаином. Для получения биопсийного материала выполнен забор двенадцати проб из зон собственно простатического ложа, прилегающих к уретре, в определенной последовательности. Вначале забор материала произведен из шейки мочевого пузыря с левой и с правой сторон относительно катетера по две пробы, затем из зоны пузырно-уретрального анастомоза с каждой стороны от уретры по одной пробе, из зон проекции сосудисто-нервных пучков - по одной пробе и из зоны наружного сфинктера уретры - по две пробы. Каждый биоптат помещен в отдельный контейнер с раствором формалина 10% и промаркирован.

Заключение: фрагменты фиброзно-мышечной ткани, в двух из которых (1, 10) очаги ацинарной аденокарциномы с периневральной инвазией.

Таким образом, через 34 мес больного обнаружен местный рецидив, хотя ни выполненное пальцевое исследование, ни уровень ПСА, ни двухмерное серошкальное ТРУЗИ, КТ, МРТ не свидетельствовали еще о его развитии.

Больному проведен курс спасительной наружной лучевой терапии (НЛТ) в дозе (СОД 74 Гр). Через 12 месяцев после НЛТ цифры ПСА составляют 0,01 нг/мл, прогрессии рака предстательной железы нет.

Способ разработан на основе проведения клинических исследований и статистической обработки материала.

Основываясь на том, что возможность доступных визуализирующих методов исследования ограничена при низких цифрах ПСА, а эффективность имеющихся способов получения биопсийного материала низка, была поставлена задача исследовать возможность обнаружения местного рецидива в области анастомоза после РПЭ путем рандомной биопсии по предложенной авторами схеме. С этой целью в клинике урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО РМАПО 43 пациентам была выполнена трансректальная мультифокальная биопсия простатического ложа по поводу биохимического рецидива после радикальной простатэктомии. Биопсия простатического ложа выполнялась по вышеописанной схеме. Всем пациентам перед биопсией выполнялись ПРИ, ТРУЗИ, КТ, МРТ, остеосцинтиграфия, по данным которых источник рецидива установить не удалось.

Средний возраст пациентов составил 64,7+/-6,6 лет (53-78). Медиана ПСА перед биопсией простатического ложа была 0,9 нг/мл (0,2-20). Опухолевая ткань простаты - 40% (17/43 пациентов). Аденоматозная и нормальная ткань простаты - 11.6% (5/43). Сочетание - 7.0% (3/43). Зоны выявления опухолевой ткани. Шейка мочевого пузыря - 24% (4/17). Зона сфинктера - 35% (6/17). Сочетание шейка МП+сфинктер 41% (7/17). Субстрат для роста ПСА (РПЖ, ДГПЖ, нормальная ткань простаты, семенные пузырьки)=58% (25/43). Патологоанатомические стадии (TNM) в группе пациентов с отрицательными результатами биопсии везикоуретрального анастомоза: _рТ_2а - 8%, _рТ_2b - 4%, _рТ2_c - 34%, _рТ_3а - 19%, _pТ_3b - 31%, _pN₁ - 26.9%, положительный хирургический край - 11,53%. И в группе пациентов с положительными результатами: _рТ_2а - 7%, _рТ_2c - 31%), _рТ_3а - 25%, _pТ_3b - 31%), _pN₁ - 11,76% положительный край - 35,29%.

Морфологические исследования материала, полученного при биопсии ПЖ, выполнялись в патологоанатомическом отделении Московского научно-исследовательского института онкологии им. П.А.Герцена.

После биопсии не выявлено ни одного случая задержки мочеиспускания, ни одного инфекционного осложнения, умеренная гематурия, срок купирования 2-3 дня.

Этот факт позволил установить, что биопсия простатического ложа по предложенной схеме выявляет локальный рецидив практически в 100% при его наличии. Является безопасной манипуляцией и показана специально отобранным пациентам с биохимическим рецидивом при отсутствии метастазов по данным визуализирующих методов исследования.

После РПЭ у 17 пациентов к настоящему времени выявлены местные рецидивы, все они своевременно направлены на лечение. Остальные больные продолжают наблюдаться.

Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с известными имеет существенное преимущество, заключающееся в том, что он обеспечивает раннее и точное выявление местного рецидива РПЖ, чего не позволяют ни пальцевое исследование, ни уровень ПСА, ни ТРУЗИ в стандартном серошкальном режиме, КТ, МРТ, ПЭТ, ни ранее предложенные схемы биопсий.

Изобретение относится к области медицины, а именно к урологии. Для получения биопсийного материала для диагностики местного рецидива рака после радикальной простатэктомии производят забор проб материала с помощью биопсийной иглы под контролем трансректального ультразвукового исследования. Предварительно в мочеиспускательный канал устанавливают уретральный катетер, который визуализируют и используют в качестве ориентира при осуществлении вколов биопсийной иглы. Производят забор двенадцати проб из зон собственно простатического ложа, прилегающих к уретре, в определенной последовательности. Вначале забор материала производят из шейки мочевого пузыря с каждой стороны относительно катетера по две пробы, затем - из зоны пузырно-уретрального анастомоза с каждой стороны от уретры по одной пробе, из зон проекции сосудисто-нервных пучков - по одной пробе и из зоны наружного сфинктера уретры - по две пробы. Способ позволяет получить биопсийный материал непосредственно из простатического ложа. 1 пр.

Способ получения биопсийного материала для диагностики местного рецидива рака после радикальной простатэктомии, включающий забор проб материала с помощью биопсийной иглы под контролем трансректального ультразвукового исследования, отличающийся тем, что предварительно в мочеиспускательный канал устанавливают уретральный катетер, который визуализируют и используют в качестве ориентира при осуществлении вколов биопсийной иглы, для получения биопсийного материала производят забор двенадцати проб из зон собственно простатического ложа, прилегающих к уретре, в определенной последовательности, при этом вначале забор материала производят из шейки мочевого пузыря с каждой стороны относительно катетера по две пробы, затем - из зоны пузырно-уретрального анастомоза с каждой стороны от уретры по одной пробе, из зон проекции сосудисто-нервных пучков - по одной пробе и из зоны наружного сфинктера уретры - по две пробы.