АППАРАТ ДЛЯ НЕИНВАЗИВНОГО АНАЛИЗА in vivo ПОСРЕДСТВОМ СПЕКТРОСКОПИИ КОМБИНАЦИОННОГО РАССЕЯНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61B5/145 

Данное изобретение относится к аппарату для неинвазивного анализа in vivo глюкозы, присутствующей в интерстициальной жидкости в коже посредством спектроскопии комбинационного рассеяния.

Предшествующий уровень техники

Спектроскопия является способом получения информации на молекулярном уровне с применением света. Эта информация может относиться к вращательному, колебательному и/или электронному состоянию анализируемых молекул, а также к энергии диссоциации и т.п.Вращательный и/или колебательный спектр определенной молекулы является специфичным для этой молекулы. В результате молекулярные спектры, в частности, вращательные и/или колебательные спектры, часто упоминаются как характерные признаки определенной молекулы. Таким образом, информацию, относящуюся к вращательному, колебательному и/или электронному состоянию молекулы, можно применять для анализа образца, содержащего ряд известных молекулярных компонентов, с получением сведений о молекулярных компонентах в образце.

Основой для спектроскопических исследований является источник света, например, лазер, который применяют для освещения образца. Свет от источника света (входящий свет) взаимодействует с образцом, и часто приводит к изменению света, который пропускается, испускается, отражается и/или рассеивается образцом. Путем сбора измененного света и анализа его спектрального распределения, можно получить информацию о взаимодействии между входящим светом и молекулами образца; следовательно, можно получить информацию о молекулярных компонентах.

Спектральное распределение обычно измеряют с применением спектрометра. Спектрометр является оптическим аппаратом, действующим путем разделения светового пучка, направленного на оптический аппарат, на компоненты с различной частотой, и последующего измерения интенсивности этих компонентов с применением, например, ПЗС детектора, матрицы ПЗС, фотодиода и т.п.

Измененный свет, отражающий взаимодействие между входящим светом и молекулярным образцом, может быть грубо охарактеризован эмиссией или рассеянием. Сигналы эмиссии имеют относительно широкие спектральные профили по сравнению с сигналами светорассеяния, которые обычно отображаются довольно узкими спектральными линиями. Один процесс часто доминирует над другим, но оба процесса могут происходить, и часто происходят одновременно. Интенсивность испускаемого света по сравнению с интенсивностью рассеянного света зависит, среди прочего, от частоты и мощности входящего света, интенсивности входящего света в точке анализа образца, и от молекулярных компонентов в образце.

Рассеянный свет можно классифицировать как упругое рассеяние или неупругое рассеяние, и он характеризуется спектроскопически очень узкими сигналами. Упругое рассеяние обозначают как рэлеевское рассеяние, при котором нет сдвига частоты. Таким образом, рэлеевское рассеяние имеет ту же самую частоту, что и входящий свет.

Наиболее известным примером неупругого рассеяния является комбинационное рассеяние, при котором имеется взаимный обмен энергией между молекулой и фотонами входящего света. Частоты, т.е. спектральное распределение света при комбинационном рассеянии, отличаются от входящего света, и уникальным образом отражают специфические колебательные уровни молекулы; следовательно, они являются характерной особенностью спектра. Это можно применять для идентификации молекулярного состава анализируемого вещества и/или концентрации специфических молекул в веществе.

Комбинационное рассеяние является относительно слабым процессом по сравнению, например, с рэлеевским рассеянием и флюоресценцией. Снижение вклада этих процессов необходимо при сборе света при комбинационном рассеянии света. Кроме того, интенсивность света при комбинационном рассеянии сильно зависит от частоты и интенсивности входящего света. Если они варьируют, может быть необходимо контролировать колебания мощности входящего света, если нужно получить надежную информацию о распределении молекулярных компонентов в различных образцах и/или пятне образца на основе анализа собранного света при комбинационном рассеянии, в зависимости от необходимой точности. То же самое справедливо, если анализ молекулярных компонентов в образце и/или различных пятнах образцов основан на спектрах эмиссии.

Кожа содержит ряд слоев, обладающих различными характеристиками и содержащими различные виды клеток и структур. Были сделаны различные предложения для применения спектроскопии комбинационного рассеяния с целью измерения глюкозы в коже или в других частях организма, но ни одно из них к настоящему времени не обеспечивает систему, которую можно применять у большинства субъектов без регулировки для соответствия конкретному индивидууму и без калибровки для индивидуума. Таким образом, необходимо калибровать инструмент по измерению концентрации глюкозы в крови у индивидуума или группы индивидуумов, выполненному другими средствами, такими как химический анализ, и применять такую же калибровку, когда инструмент применяют для иных индивидуумов, отличных от тех, кто участвовал при калибровке. Мы полагаем, что ключевым для достижения такого результата является обеспечение сбора света при комбинационном рассеянии, полученного на специфической глубине в коже, или близко к ней.

Caspers et al; Biophysical Journal, Vol 85, July 2003, описывают метод и аппарат для конфокальной спектроскопии комбинационного рассеяния in vivo, которые пригодны для измерения глюкозы. Однако не имеется инструкций о том, на какой глубине анализируется комбинационное рассеяние при измерении глюкозы, и имеется твердое предположение, основанное на этом учении, что аппарат в действительности не испытывался с этой целью.

WO 2008/052221 описывает способ и аппарат для когерентной спектроскопии комбинационного рассеяния, который передает свет через поверхность образца, такого как кожа и ткань, к фокальной плоскости внутри образца для измерения, например, глюкозы. Однако не имеется сведений о важности выбора конкретной глубины для фокальной плоскости или о том, где она должна быть. Действительно, особенно известно, что при использовании описанных аппаратов возникают вариации выявляемого сигнала, когда концентрация анализируемого вещества является постоянной, из-за влияния температуры и гидратации кожи. Не было сделано предположений о том, что такие эффекты можно устранить путем тщательного подбора глубины, на которой проводятся измерения.

WO 97/36540 описывает определение концентрации, например, глюкозы с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния и дискриминатора искусственной нейронной сети. Однако сигналы комбинационного рассеяния не избирательно собираются с конкретной глубины, и обсуждается необходимость компенсации нелинейностей, возникающих от сигналов, проникающих на глубину >500 мкм.

WO00/02479 раскрывает способ и аппарат для неинвазивного анализа глюкозы посредством конфокальной спектроскопии комбинационного рассеяния в водянистой влаге передней камеры глаза. Естественно, здесь нет сведений о глубине оптимальных измерений в коже.

WO2009/149266 ссылается на Ermakov I.V., Ermakova M.R., McClane R.W., Gellermann W. Opt Lett. 2001 Aug 1; 26(15): 1179-81, «Resonance Raman detection of carotenoid antioxidants in living human tissues» («Резонансная рамановская детекция каротеноидных антиоксидантов в живых тканях человека»), где описано применение резонансного комбинационного рассеяния в качестве новой неинвазивной оптической технологии для измерения каротеноидных антиоксидантов в живых тканях человека у здоровых добровольцев. При использовании возбуждения зелено-голубого лазера были получены ясно различимые спектры комбинационного рассеяния каротеноидов, наложенные на флуоресцентный фон.

Chaiken et al. (((Noninvasive blood analysis by tissue modulated NIR Raman spectroscopy)), J. Chaiken et. al., Proc. of SPIE optical Eng., 2001, vol. 4368, p.134-145) («Неинвазивный анализ крови посредством модулированной спектроскопии комбинационного рассеяния в ближней инфракрасной области спектра ткани») получили коэффициент корреляции только 0,63 между измерениями на основе спектроскопии комбинационного рассеяния и результатами анализа глюкозы в капиллярной крови из пальца у нескольких индивидуумов, но смогли получить корреляцию 0,90 для отдельного индивидуума. Установка, использованная Chaiken et al., содержит коллимированный возбуждающий пучок, и естественно, не раскрывается какая-либо оптимальная фокальная глубина.

Настоящее изобретение обеспечивает аппарат для неинвазивного анализа in vivo посредством спектроскопии комбинационного рассеяния глюкозы, присутствующей в интерстициальной жидкости кожи субъекта, включающий источник света, оптические компоненты, определяющие путь света от указанного источника света до участка измерения, блок обнаружения света, оптические компоненты, определяющие обратный путь света при комбинационном рассеянии от указанного участка измерения до указанного блока обнаружения света, и элемент для сцепления с кожей, имеющий дистальную поверхность для определения положения указанных оптических компонентов, определяющих обратный путь по отношению к поверхности указанной кожи при использовании, и где указанные оптические компоненты, определяющие обратный путь для света при комбинационном рассеянии, избирательно передают к указанному блоку обнаружения свет, рассеянный от указанного участка измерения, так что по меньшей мере 50% света при комбинационном рассеянии, принимаемого блоком обнаружения света, возникает на глубине от 60 до 400 мкм за указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей.

Аппарат может содержать средства для расчета концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости или крови на основе анализа указанного света при комбинационном рассеянии. Спектр комбинационного рассеяния можно анализировать путем приложения разработанной статистической модели, связывающей интенсивности пиков с концентрацией глюкозы. Это может быть выполнено с применением регрессии частных наименьших квадратов (PLS), как более подробно описано в источниках М. А. Arnold; «In Vivo Near-Infrared Spectroscopy of Rat Skin Tissue with Varying Blood Glucose Levels» («Спектроскопия в ближней инфракрасной области in vivo ткани кожи крыс с вариабельными уровнями глюкозы в крови»); Anal. Chem. 2006, 78, 215-223; и в А. М. К. Enejder et al; «Raman Spectroscopy for Non-invasive Glucose Measurements)); Jnl of Biomedical Optics, 10(3), 031114; May/June 2005 («Спектроскопия комбинационного рассеяния для неинвазивного анализа глюкозы»). Можно применять другие формы многовариантной калибровки, включая анализ главных компонентов (АГК) в способе, аналогичном тому, что описан, например, в A. G. Ryder, G. М. Connor and Т. J. Glynn; «Quantitative Analysis of Cocaine in Solid Mixtures using Raman Spectroscopy and Chemometric Methods»; Journal of Raman Spectroscopy, 31; 221-227 (2000) («Количественный анализ кокаина в смесях твердых веществ с применением спектроскопии комбинационного рассеяния и хемометрических методов»), или в J. Т. Olesberg, L. Liu, V. V. Zee, and M. A. Arnold; «In Vivo Near-Infrared Spectroscopy of Rat Skin Tissue with Varying Blood Glucose Levels»; Anal. Chem. 2006, 78, 215-223 («Спектроскопия в ближней инфракрасной области in vivo ткани кожи крыс с вариабельными уровнями глюкозы в крови»). В целом, статистические методы спектрального анализа, пригодные для калибровки анализируемых веществ по спектру поглощения, также пригодны для анализа спектров комбинационного рассеяния.

Предпочтительно, указанное процентное отношение составляет по меньшей мере 55%. Также предпочтительно, по меньшей мере 90% от света при комбинационном рассеянии, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине менее 600 мкм за указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей. С другой стороны, предпочтительно менее 25% от света при комбинационном рассеянии, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине менее 100 мкм за указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей.

Предпочтительно, по меньшей мере 15% от света при комбинационном рассеянии, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине от 200 до 300 мкм за указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей.

Указанные оптические компоненты, предпочтительно определяющие путь света от указанного источника света до участка измерения под поверхностью кожи, предпочтительно фокусируют свет, испускаемый указанным источником света, на глубине, расположенной от 50 до 400 мкм, более предпочтительно от 200 (или 210) до 300 мкм, например, 250 мкм, под поверхностью кожи.

В альтернативном аспекте изобретение обеспечивает аппарат типа, описанного для измерения концентрации глюкозы в интерстициальной жидкости, где указанный свет при комбинационном рассеянии, принимаемый указанный блоком обнаружения, включает по меньшей мере свет, рассеянный глюкозой.

Аппарат в соответствии с изобретением может содержать ручной блок для наложения на кожу, содержащий компоненты, определяющие указанный участок измерения при использовании, и одно или несколько оптических волокон, соединяющих указанный ручной блок с указанным источником света и с указанным блоком обнаружения, содержащим электронную схему для анализа сигналов, принятых от указанного блока обнаружения для обеспечения указанного измерения.

Расположение элемента для сцепления с кожей дистальнее указанного участка измерения факультативно регулируется и может быть подведено от 60 до 400 мкм ниже указанной дистальной поверхности элемента для сцепления с кожей, или может быть подведено от 50 до 400 мкм, более предпочтительно от 200 (или 210) до 300 мкм, ниже поверхности кожи. Однако альтернативно положение указанного участка измерения дистальнее элемента для сцепления с кожей фиксируется подходящим образом, так чтобы достичь численных параметров, обсуждаемых выше.

Таким образом, глубина фокуса оптических компонентов, определяющих указанный световой путь, и/или оптических компонентов, определяющих указанный обратный путь, может быть скорее фиксированной, чем регулируемой.

Изобретение также включает способ неинвазивного измерения in vivo посредством спектроскопии комбинационного рассеяния глюкозы, присутствующей в интерстициальной жидкости кожи субъекта, включающий направление света от источника света в кожу указанного субъекта через оптические компоненты, определяющие путь света от указанного источника света до участка измерения в коже, прием света при комбинационном рассеянии от кожи на блоке обнаружения света через оптические компоненты, определяющие обратный путь для света при комбинационном рассеянии от указанного участка измерения к указанному блоку обнаружения света, с использованием элемента для сцепления с кожей, имеющего дистальную поверхность для определения положения указанных оптических компонентов, определяющих обратный путь по отношению к поверхности кожи при использовании, и где указанные оптические компоненты, определяющие обратный путь для света при комбинационном рассеянии, избирательно передают к указанному блоку обнаружения свет, рассеянный от области рядом с указанным участком измерения, так что по меньшей мере 50% от света при комбинационном рассеянии, принимаемого на блоке обнаружения света, возникает на глубине от 60 до 400 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей. Способ предпочтительно выполняют с применением аппарата в соответствии с настоящим изобретением.

Способ может включать калибровку вывода аппарата с помощью использования аппарата для обеспечения вывода в отношении известной концентрации глюкозы перед указанным измерением у указанного субъекта. Калиброванный аппарат предпочтительно не калибруют вновь в течение периода не менее недели, более предпочтительно месяца. Предпочтительно, указанный этап калибровки при обеспечении вывода с соответствующей известной концентрацией глюкозы не проводят при использовании аппарата у указанного субъекта.

Таким образом, калибровка может проводиться у другого субъекта, у которого известна концентрация глюкозы, или может проводиться с применением стандартного эталонного материала, такого как капля раствора глюкозы, помещенная в участке измерения или модель, имитирующая раствор глюкозы.

В таком способе можно применять любой аппарат, описанный здесь.

Изобретение дополнительно включает ручной блок для применения в аппарате по п.1, где указанный ручной блок содержит оптические компоненты, определяющие путь для света, принимаемого указанным ручным блоком от источника света для сообщения указанного света с участком измерения; оптические компоненты, определяющие обратный путь для света при комбинационном рассеянии от указанного участка измерения для сообщения указанного света при комбинационном рассеянии с удаленным блоком обнаружения света; и элемент для сцепления с кожей, имеющий дистальную поверхность для определения положения указанных оптических компонентов, определяющих обратный путь по отношению к поверхности кожи при использовании, и где указанные оптические компоненты, определяющие обратный путь для света при комбинационном рассеянии, избирательно пропускают для сообщения с указанным блоком обнаружения свет, рассеиваемый в области рядом с указанным участком измерения, так что по меньшей мере 50% от света при комбинационном рассеянии, принимаемого блоком обнаружения света, возникает на глубине от 60 до 400 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей.

Источником света предпочтительно является лазер. Предпочтительной формой лазера для использования в качестве источника света является диодный лазер с длиной волны в диапазоне 300-1500 нм. Подходящая предпочтительная длина волны составляет 785, 830 иди 850 нм. Подходящий диапазон мощности составляет 50-1000 мВт. Например, можно использовать лазер от RGB Lase с длиной волны 830 нм, мощностью 500 мВт.

Аппарат может содержать оптический зонд для измерения световых сигналов, в котором оптические компоненты, определяющие путь света от источника света к участку измерения, содержат первое оптическое волокно, проводящее входящий свет от указанного источника световых сигналов; линзу, фокусирующую указанный входящий свет по направлению, т.е. в участок измерения или на него. Оптические компоненты для определения обратного пути света при комбинационном рассеянии могут содержать указанную линзу и дистальную часть указанного первого оптического волокна, собирающего измененный свет от участка измерения, и второе оптическое волокно, проводящее измененный свет к блоку обнаружения света. Однако вместо применения описанного второго оптического волокна, спектрофотометр может быть встроен прямо в ручной блок. Факультативно может присутствовать дополнительный блок обнаружения света (или устройство регистрации света), измеряющее интенсивность колебаний указанного входящего света, и таким образом, дополнительный блок обнаружения света может предпочтительно располагаться после указанного первого оптического волокна, в то время как указанный дополнительный блок обнаружения света принимает часть указанного входящего света от указанного первого волокна.

Применение оптических волокон является предпочтительным в том, что хотя можно использовать микроскоп, оптический зонд на основе микроскопа не является подвижным объектом, и части тела пользователя неудобно помещать в положение, где нужно провести измерения. Должна быть возможность для пациента вставить его/ее руку прямо в микроскоп под или над объективом микроскопа. К сожалению, это затруднительно, если вообще возможно для большинства микроскопов.

Оптический зонд использует не весь микроскоп, но только объектив ы) микроскопа, установленный отдельно, например, на столе, обеспечивая большую доступность для зонда и образца. Измерения уровней сахара в крови пациента in vivo становятся более удобными, поскольку руку или палец пациента можно поместить в переднюю часть объектива(ов) микроскопа без особых затруднений. Однако, если выбранным образцом является нога, труднее обеспечить ее надлежащее размещение в передней части объектива(ов) микроскопа.

Вместо оптического зонда указанное регистрирующее устройство обычно располагается после дихроичного зеркала, которое позволяет небольшой части входящего света либо проходить через дихроичное зеркало на указанное устройство регистрации света, либо отражаться дихроичным зеркалом на указанное устройство регистрации света. Альтернативно, расщепляющее устройство может располагаться между указанным первым волокном и указанным дихроичным зеркалом, где указанное расщепляющее устройство отражает небольшую часть входящего света на указанное устройство регистрации света.

Одним преимуществом применения устройства регистрации света является то, что оно обеспечивает точное измерение вариаций интенсивности входящего света во все материальное время. Это гарантирует, что вариации интенсивности измененного света, обусловленные вариациями входящего света, но не вариациями образца, можно будет компенсировать.

В варианте осуществления изобретения, указанная линза, фокусирующая входящий свет по направлению к указанному образцу, располагается на поверхности указанного оптического зонда, так что указанная линза находится в прямом контакте с кожей (213) при измерении.

Преимуществом прямого контакта линзы с кожей при измерении является то, что глубина проникновения в образец, и таким образом, расстояние от оптического зонда до точки фокуса образца точно известно, поскольку определяется фокусным расстоянием линзы.

В другом варианте осуществления изобретения указанный оптический зонд дополнительно содержит окно, где указанное окно располагается между указанной линзой и кожей, так что указанное окно находится в прямом контакте с кожей при измерении, и где толщина указанного окна меньше фокусного расстояния указанной линзы.

Преимуществом вставления окна между линзой и кожей является возможность обеспечения легкой очистки оптического зонда, если применяется хрупкая линза, чувствительная к очистке.

Другим преимуществом вставления окна между линзой и кожей является то, что глубину проникновения можно изменять в зависимости от толщины окна. Это обеспечивает способ установки глубины проникновения до значения, характеризующего изобретение.

В равной степени, вместо наличия твердого окна, апертура для окна может быть обеспечена между линзой и кожей, где апертура сформирована в элементе для сцепления с кожей.

Оптический зонд в соответствии с изобретением может дополнительно содержать дихроичное зеркало, расположенное после указанного оптического волокна, где указанное дихроичное зеркало отражает какой-либо процент между re_in=0 и 100 (например, 90%) и пропускает какой-либо процент между tr_in=0 и 100 (например, 10%) от указанного входящего света, где re_in+tr_in=100% (игнорируя потери), и отражает какой-либо процент между re_se=0 и 100 (например, 30%) и пропускает какой-либо процент между tr_se=0 и 100 (например, 70%) от указанного измененного света, где re_se+tr_se=100% (игнорируя потери). Следовательно, указанное дихроичное зеркало может отражать значительную часть входящего света и пропускать значительную часть измененного света.

Указанное дихроичное зеркало обычно располагают под углом 45 градусов по отношению к направлению распространения указанного входящего света от указанного первого оптического волокна.

В варианте осуществления, где основная часть входящего света отражается дихроичным зеркалом, указанное устройство регистрации света может располагаться после указанного дихроичного зеркала, в то время как указанное устройство регистрации света измеряет интенсивность колебаний указанного входящего света, проходящего через указанное дихроичное зеркало.

В другом варианте осуществления, где большая часть входящего света отражается дихроичным зеркалом, расщепляющее устройство может располагаться между указанным первым оптическим волокном и указанным дихроичным зеркалом, в то время как указанное устройство регистрации света измеряет интенсивность колебаний указанного входящего света, отраженного указанным расщепляющим устройством.

В одном варианте осуществления изобретения, указанное дихроичное зеркало передает большую часть (например, ≥90%) входящего света, пропуская меньшую часть (например, ≤10%) и отражает большую часть измененного света (например, ≥70%), пропуская меньшую часть (например, ≤30%»).

В варианте осуществления, где большая часть входящего света передается дихроичным зеркалом, указанное устройство регистрации света может располагаться после указанного дихроичного зеркала, в то время как указанное устройство регистрации света измеряет колебания интенсивности указанного входящего света, отражаемого указанным дихроичным зеркалом.

Преимуществом наличия устройства регистрации света, установленного прямо после указанного дихроичного зеркала, является то, что оно использует часть входящего света, которая не отражается дихроичным зеркалом, и в противном случае теряется. Следовательно, нет необходимости в каких-либо дополнительных компонентах, вставляемых вовнутрь оптического зонда для сбора света для измерения колебаний входящего света.

В одном варианте осуществления изобретения, угол α между направлением (239) света от указанного первого оптического волокна (203) и направлением (241) света, поступающего в указанное второе оптическое волокно (227), по существу равно α=90 градусов. Угол также может быть в диапазоне α=80-100 градусов.

В одном варианте осуществления изобретения указанный оптический зонд дополнительно содержит первую апертуру, где указанная первая апертура только позволяет измененному свету от фокусной точки в коже проникать в указанное второе волокно, таким образом, обеспечивая конфокальное изображение, и где указанная первая апертура расположена непосредственно в передней части указанного второго волокна. Указанная апертура может быть отдельным элементом, но узкое отверстие указанного второго волокна может в равной степени хорошо функционировать в качестве указанной апертуры.

Преимущество применения оптической апертуры, расположенной перед вторым волокном, состоит в том, что оптическая апертура работает как 3D глубинный фильтр, устраняющий оптические сигналы, генерируемые вне конфокальной области, т.е. фокусного пятна образца. Преимуществом применения конфокального оптического зонда является то, что измененный свет, проникающий во второе волокно, возникает отдельно от взаимодействий между входящим светом и кожей в фокусном пятне; следовательно, вклад конусоподобных областей выше и ниже фокусного пятна сводится к минимуму или устраняется.

В другом варианте осуществления изобретения, можно дополнительно применять одну или несколько апертур для получения более отчетливого 3D глубинного изображения. Вторая апертура предпочтительно располагается между кожей и линзой, фокусируя свет на образец. Вторая апертура может быть отдельным элементом, но узкое отверстие в оптическом зонде в точке, где свет выходит/собирается линзой, в равной степени хорошо действует в качестве апертуры.

Хотя аппарат в соответствии с изобретением сконструирован и конфигурован для измерения оптических сигналов в коже in vivo, он также может применяться для измерения оптических сигналов путем его погружения, например, в образец крови, таким образом, обеспечивая измерение in vitro.

В целом,- оптические элементы, находящиеся внутри оптического зонда аппарата в соответствии с настоящим изобретением, закрыты крышкой. Предпочтительный оптический зонд может передвигаться свободно, благодаря использованию гибких волокон для проведения света в оптический зонд и из него. Это обеспечивает простые измерения in vivo, например, уровня сахара в крови у пациента с применением различных участков тела, таких как рука, палец, нога или тому подобное. Однако аппарат может быть сконструирован так, чтобы оптические компоненты содержались в корпусе, который определяет специфический участок, на который помещают подушечку пальца для проведения измерения. Толщина рогового слоя подушечки пальца обычно составляет от 10 до 40 мкм (см. Marks, James G; Miller, Jeffery (2006). «Lookingbill and Marks' Principles of Dermatology» (4th ed.). Elsevier Inc. Page 7. ISBN 1-4160-3185-5 («Принципы дерматологии, Lookingbill.and Marks))) и «Thickness of the Stratum Corneum of the Volar Fingertips)) H. Frustorfer, U. Abel, C.-D. Garthe, and A. Kniittel («Толщина рогового слоя пальцев руки»). Соответственно, предпочтительная глубина измерения 200-300 мкм составляет от 160-190 мкм до 260-290 мкм ниже рогового слоя. Глубина измерения для всех областей кожи предпочтительно составляет от 50 до 390 мкм, более предпочтительно от 190 до 290 мкм ниже рогового слоя.

Первоочередным приложением аппарата в целом является измерение уровней сахара в крови у пациента. Уровень глюкозы в крови коррелирует с уровнем в интерстициальной жидкости на избранной глубине.

Краткое описание чертежей

Изобретение далее подробно описывается и иллюстрируется со ссылкой на сопроводительные чертежи, на которых:

фиг.1 - схематически показан аппарат в соответствии с настоящим изобретением;

фиг.2 - показан первый вариант осуществления оптического зонда, образующего часть аппарата с фиг.1;

фиг.3 - показан второй вариант осуществления оптического зонда, образующего часть аппарата с фиг.1;

фиг.4 - показан третий вариант осуществления оптического зонда, образующего часть аппарата с фиг.1;

фиг.5 - показано распределение глубины комбинационного рассеяния, установленное с применением фокусирующей глубины в соответствии с настоящим изобретением;

фиг.6 - показано распределение глубины комбинационного рассеяния, установленное с применением слишком большой фокусирующей глубины;

фиг.7 - показано распределение глубины комбинационного рассеяния, установленное с применением слишком малой фокусирующей глубины;

фиг.8 - показаны данные анализа глюкозы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, и действительные уровни глюкозы в крови;

фиг 9 - показаны данные анализа глюкозы, полученные со слишком большой фокусирующей глубиной, и действительные уровни глюкозы в крови.

Осуществление изобретения

На фиг.1 схематически показан аппарат в соответствии с изобретением при измерении концентрации глюкозы (или другого вещества в коже) in vivo. Оптический зонд 101 принимает свет "от источника света 103 через первое волокно 105. В этом варианте осуществления изобретения источником света 103 является лазер. Входящий свет освещает кожу 107 и взаимодействует с ней. Измененный свет, принятый от кожи, собирается оптическим зондом 101 и направляется через второе волокно 109 к спектрометру 111, соединенному с компьютером 113 для последующего анализа компонентов спектра. В спектрофотометре 111 имеется блок обнаружения света. Альтернативно, конечно, функцию спектрофотометра может выполнять ручной блок, и соответствующие электронные сигналы, представляющие спектральную информацию, могут быть выведены из него на компьютер.

В этом варианте осуществления изобретения, оптический зонд прикладывают к руке пациента, но он также может прикладываться к пальцу или другой части тела. Подобным образом, измерения отображаются как проводимые in vivo, но оптический зонд 101 можно также применять для измерения оптических сигналов путем погружения, например, в образец крови, таким образом, проводя измерения in vitro.

В целом, оптические элементы, находящиеся внутри оптического зонда 101 аппарата в соответствии с настоящим изобретением, закрыты крышкой, где крышка имеет по меньшей мере одно отверстие для двух волокон 105 и 109 и отверстие для света, используемого для освещения образца. Последнее отверстие можно также применять для сбора измененного света от образца. Оптический зонд 101 можно перемещать свободно благодаря применению гибких волокон для передачи света в оптический зонд и из него. Это обеспечивает простой анализ in vivo, например, уровня сахара в крови у пациента с применением различных областей организма, таких как рука, палец, нога или тому подобное.

Главным применением оптического зонда 101 является измерение уровней сахара в крови у пациента. Однако зонд можно также применять для измерения, например, уровня гемоглобина, холестерина, алкоголя и/или лекарства в крови, и температуры и/или изменений температуры крови.

На фиг.2 показан первый вариант осуществления оптического зонда 201, содержащего первое оптическое волокно 203 для направления света в оптический зонд 201. В соответствии с этим вариантом осуществления изобретения, источником света обычно является лазер. При выходе из первого волокна 203, входящий свет 205 коллимируется с применением первой линзы 207 и оптически фильтруется путем пропускания через первый фильтр 209, блокирующий от 0 до 100% излучения на частоте/длине волны вне частоты/длины волны лазера. Блокирование излучения вне частоты лазера обеспечивает, например, удаление комбинационного рассеяния, возникающего внутри первого волокна 203, от входящего света 205. Первый фильтр 209 может также блокировать от 0 до 100% излучения на частоте лазера. Это является преимуществом, если интенсивность входящего света 205 слишком высока для требований образца. Первый фильтр 209 предпочтительно является полосовым фильтром, режекторным фильтром, щелевым фильтром и т.п.

Оптический зонд 201 дополнительно содержит дихроичное зеркало 211, которое отражает или передает от 0 до 100%) света, где процент (%) отраженного или передаваемого света зависит от покрытия на дихроичном зеркале, угла, под которым свет падает на дихроичное зеркало 211, и частоты света. Дихроичное зеркало может быть, например, покрыто так, чтобы отражать наибольший процент входящего света 205, когда дихроичное зеркало 211 располагается под заданным углом по отношению к направлению входящего света 205. Изменение угла между дихроичным зеркалом 205 и входящим светом 205, таким образом, будет снижать процент входящего света 205, отраженного дихроичным зеркалом 211.

В этом варианте осуществления изобретения большая часть входящего света 205 отражается дихроичным зеркалом 211 и фокусируется внутри кожи 213 субъекта второй линзой 215. Фокусная точка 217 входящего света 205 определяется фокусным расстоянием 218 второй линзы 215 и расстоянием, на котором линза отстоит от окна 219, и в частности, от его удаленной поверхности, сцепляемой с кожей во время использования. Вторая линза 215 предпочтительно является выпуклой, но может также быть асферической или плоской.

Дихроичное зеркало 211 в настоящем варианте осуществления изобретения находится под углом 45° по отношению к направлению распространения входящего света 205. Основная часть входящего света 205 в результате отражается под углом 90°. Дихроичное зеркало 211 можно также расположить под углом 0-90°.

В одном варианте осуществления изобретения процент входящего света 205, который отражается (re_in) и передается (tr_in) дихроичным зеркалом 211, составляет re_in≥90% от (re_in+tr_in) и tr_in≤10% от {re_in+tr_in).

В одном варианте осуществления изобретения процент входящего света 205, который отражается и передается дихроичным зеркалом 211, составляет re_in≥98% от величины {re_in+tr_in) и tr_in≤2% от {re_in+tr_in), соответственно.

Иллюстрированный оптический зонд 201 дополнительно содержит тонкое окно 219, которое располагается между второй линзой 215 и кожей 213. Толщина окна 219 меньше фокусного расстояния второй линзы 215, т.е. меньше расстояния от второй линзы 215 до фокусной точки 217 внутри кожи 213. Окно 219 может служить для защиты второй линзы 215, таким образом, обеспечивая легкую очистку оптического зонда 201 после контакта с кожей 213. Окно 219 действует как элемент для сцепления с кожей, и расстояние от поверхности, сцепляемой с кожей, до фокусной точки линзы 215 определяет глубину 220 ниже поверхности кожи, на которой генерируются сигналы комбинационного рассеяния. Это является идеальной установкой, поскольку большая часть лазерного света фокусируется на 250 мкм ниже поверхности кожи. Если аппарат нужно приспособить для других целей, можно установить окна 219 другой толщины, таким образом, изменяя глубину проникновения в образец 220. Типичные значения глубины проникновения в образец 220 находятся в диапазоне от 150 до 500 мкм, в зависимости от фокусного расстояния 218 второй линзы 215 и толщины окна 219. Также можно получить меньшую или большую глубину проникновения 220.

В другом варианте осуществления изобретения нет окна, а вторая линза 215 находится в непосредственном контакте с кожей 213. Фокусное расстояние линзы для света, проходящего через кожу, в идеале составляет 200-300 мкм. Вновь, если необходимо, аппарат можно приспособить также для других целей, и линзу можно заменить на линзы с другими фокусными расстояниями.

В дополнение к фокусированию входящего света 205 на кожу 13, вторая линза 215 коллимирует измененный свет 221 от фокусной точки 217. В настоящем варианте осуществления изобретения, дихроичное зеркало 211 передает основную часть измененного света 211, но отражает обратное рассеяние входящего света 205. Это обеспечивает фильтрацию нежелательных частот, т.е. частоту обратно отраженного входящего света 205, от измененного света 221, генерируемого в результате взаимодействий с кожей 213.

В одном варианте осуществления изобретения, процент измененного света 221, который отражается (re_se) и передается (tr_se) дихроичным зеркалом 211, составляет re_se≤30% от (re_se+tr_se) и tr_se≥70% от (re_se+tr_se) соответственно.

В другом варианте осуществления изобретения, процент измененного света 221, который отражается и передается дихроичным зеркалом 211, составляет re_se≤10% от (re_se+tr_se) и tr_se≥90% от (re_se+tr_se) соответственно.

Измененный свет 221 далее оптически фильтруется пропусканием через второй фильтр 223 перед фокусированием света третьей линзой 225 на второе волокно 227. Второй фильтр 223 предпочтительно является полосовым фильтром, режекторным фильтром, щелевым фильтром и т.п., и характеризуется пропусканием любой доли от 0 до 100% измененного света 221, собираемого второй линзой 215, и блокированием любой доли, от 0 до 100%), излучения на частотах, близких или равных частоте входящего света. Это позволяет, например, обеспечивать снижение доли нежелательного рэлеевского рассеяния, проходящего через второй фильтр 223, до незначительного уровня, в то время как почти весь свет при комбинационном рассеянии от кожи 213 проходит через него.

При измерении эмиссии, такой как флуоресценция, может быть полезно снизить интенсивность света, достигающего устройства обнаружения, чтобы избежать насыщения и/или повреждения устройства обнаружения. Для достижения этого можно применить второй фильтр 223, обеспечивающий пропускание менее 100% от эмиссии.

В данном варианте осуществления изобретения дихроичное зеркало 211 не отражает весь входящий лазерный свет 205. Вместо этого оно позволяет меньшей фракции света 229 проходить через дихроичное зеркало 211 на устройство регистрации света 231, которое обнаруживает интенсивность и/или мощность света 229 после пропускания через дихроичное зеркало 211. Устройство регистрации света 231 может быть фотодиодом, ПЗС детектором, тепловым транзистором или волокном, направляющим к этому устройству, и т.п.

Одним преимуществом применения устройства регистрации света 231 является то, что оно позволяет проводить точные измерения вариаций интенсивности входящего света в течение всего времени. Это обеспечивает компенсацию вариаций интенсивности измененного света 221, обусловленных смещением интенсивности лазерного света для предотвращения явной вариабельности концентрации глюкозы, которая в противном случае вызвана вариациями интенсивности входящего света. Сигнал, регистрируемый блоком обнаружения света в спектрофотометре, нормализуют с применением измеренного значения интенсивности первичного света. Нормализацию можно проводить с применением программного обеспечения при анализе данных, а не в режиме реального времени.

Встраивание устройства регистрации света 231 в оптический зонд 201 и его размещение после соединения входящего света 205 из первого волокна 203 является явным преимуществом, поскольку процесс связывания лазерного света в волокне является достаточно чувствительным к углу фокусирования лазерного света в волокне и к расстоянию между фокусной точкой линзы, фокусирующей лазер в волокне, и самим волокном. Вариации интенсивности света, выходящего из волокна, таким образом меняются в результате эффективности взаимодействия лазерного света с волокном. Применение устройства регистрации света, расположенного между лазером и волокном, как в ранее описанных патентах/статьях, таким образом, не обеспечивает точного измерения вариаций интенсивности света, фокусированного в коже. Однако измерение вариаций интенсивности входящего света на источнике света или в какой-либо точке между источником света и кожей находится в рамках изобретения в этом и других вариантах осуществления.

В дополнение к вышеописанным оптическим элементам, оптический зонд 201 может также быть оснащен по меньшей мере одной оптической апертурой 233, расположенной перед вторым волокном 227. Первая оптическая апертура 233 работает как 3D глубинный фильтр, устраняющий оптические сигналы, генерируемые вне конфокальной области, т.е. фокусного пятна 217. Преимущество применения конфокального оптического зонда состоит в том, что измененный свет 221, проникающий во второе волокно 227, возникает отдельно от взаимодействия между входящим светом 205 и кожей 213 на фокусном пятне 217; таким образом, устраняется вклад от конусообразных областей выше и ниже фокусного пятна 217.

В соответствии с первым вариантом осуществления изобретения, первая апертура 233 отображается как отдельный элемент. Однако узкое отверстие во втором волокне 227 может в равной степени функционировать как первая апертура 233.

В дополнение к первой апертуре 233, можно применять одну или несколько апертур для достижения более четкого 3D глубинного изображения. Вторая апертура 235 предпочтительно располагается между второй линзой 215 и кожей 213. В предпочтительном варианте осуществления, где нет окна 219 и вторая линза 215 является выпуклой, вторая линза 215 остается в прямом контакте с кожей 213, даже с тонкой второй апертурой 235, расположенной между кожей 213 и второй линзой 215.

В данном варианте осуществления изобретения, вторая апертура 235 отображается как отдельный элемент. Однако узкое отверстие оптического зонда 201 в точке, где выходит свет, собираемый второй линзой 215, может в равной степени функционировать как вторая апертура 235.

Третья апертура 237 может предпочтительно располагаться непосредственно перед третьей линзой 225, как показано на текущей фигуре. Это позволяет дополнительно улучшить 3D глубинное изображение.

Два волокна 203 и 227 обычно располагаются так, что направление 239 света, покидающего первое волокно, и направление 241 света, поступающего во второе волокно 227, находятся под углом α=90° по отношению друг к другу. Альтернативные размещения двух волокон 203 и 227, и соответственно, направление света, выходящего/поступающего в них (239 и 241 соответственно), можно также найти, используя угол α≠90°.

Два волокна 203 и 227 предпочтительно являются многомодовыми волокнами, но также могут быть одномодовыми волокнами.

На фиг.3 показан второй вариант осуществления настоящего изобретения, где оптический зонд 301 содержит первое оптическое волокно 203 для проведения света в оптический зонд 301, первую линзу 207 для коллимации входящего света 205; первый фильтр 209, блокирующий любой процент от 0 до 100 от частот вне частоты входящего света; вторую линзу 215, фокусирующую входящий свет 205 на кожу, и собирающую измененный свет 221 от кожи 213; второй фильтр 223 для оптической фильтрации измененного света 221, третью линзу 225 для фокусирования измененного света 221 на второе оптическое волокно 227, и устройство регистрации света 231, выявляющее вариации интенсивности входящего света.

Два волокна 203 и 227 предпочтительно являются многомодовыми волокнами, но также могут быть одномодовыми волокнами. Два волокна 203 и 227 обычно располагаются так, чтобы направление света, выходящего из первого волокна 203, и направление света, поступающего на второе волокно 227, были перпендикулярны друг другу. Также возможны альтернативные расположения двух волокон 203 и 227 и соответственно, направление света, выходящего/поступающего в них.

Два фильтра 209 и 223 обычно являются полосовыми фильтрами, режекторными фильтрами, щелевыми фильтрами, или тому подобными. Вторая линза 215 предпочтительно является выпуклой, но также может быть асферической или плоской.

Оптический зонд 301 дополнительно содержит дихроичное зеркало 303, которое отражает или пропускает любой процент от 0 до 100 света. Дихроичное зеркало 303 в настоящем варианте осуществления расположено под углом 45° по отношению к направлению распространения входящего света 205, но его можно также расположить под углом 0-90°.

В соответствии со вторым вариантом осуществления изобретения, дихроичное зеркало 303 обеспечивает пропускание основной части входящего света 205 через дихроичное зеркало 303 и отражение только малой части 229 входящего света, который выявляется устройством регистрации света 231. Измененный свет 221 отражается дихроичным зеркалом 303 под углом примерно 90 градусов.

В одном варианте осуществления изобретения процент входящего света 205, который отражается и пропускается дихроичным зеркалом 303, составляет re_in≤30% от {re_in+tr_in) и tr_in≥70% от {re_in+tr_in), соответственно, а процент измененного света 221, который отражается и пропускается дихроичным зеркалом 303, составляет re_se≥70% от {re_se+tr_se) и tr_se≤30% от {re_se+tr_se) соответственно.

В другом варианте осуществления изобретения процент входящего света 205, который отражается и пропускается дихроичным зеркалом 303, составляет re_in≤10% от (re_in+tr_in) и tr_in≥90% от (re_in+tr_in) соответственно, а процент измененного света 221, который отражается и пропускается дихроичным зеркалом 303, составляет re_se≥90% от (re_se+tr_se) и tr_se≤10% от (re_se+tr_se) соответственно.

Оптический зонд 301 может дополнительно факультативно содержать тонкое окно 219, составляющее элемент для сцепления с кожей, который располагается между второй линзой 215 и кожей 213, первую оптическую апертуру 233; вторую апертуру, обычно расположенную между второй линзой 215 и кожей 213, и третью апертуру 237, обычно расположенную непосредственно перед третьей линзой 225. В соответствии с этим вторым вариантом осуществления изобретения, апертуры 233 и 235 отображены как отдельный элемент. Однако узкое отверстие второго волокна 227 может в равной степени функционировать как первая апертура 233, а узкое отверстие оптического зонда 301 в точке, где свет выходит/собирается второй линзой 215, может в равной степени функционировать в качестве первой апертуры 233.

Глубина проникновения в кожу 220 вновь устанавливается в идеале на 200 (или 210) - 300 мкм. Кроме того, ее можно регулировать для других целей, и вновь, обычная глубина проникновения в образец 220 находится в диапазоне 1/10-3 мм, в зависимости от фокусного расстояния 218 второй линзы 215 и толщины окна 219, если оно является частью оптического зонда 301. Также возможны большие или меньшие значения глубины проникновения 220.

Преимущества оптического зонда 301 являются такими же, как описано по отношению к оптическому зонду 201, показанному на фиг.2.

На фиг.4 показан третий вариант осуществления изобретения, где оптический зонд 401 содержит первое оптическое волокно 203 для проведения света в оптический зонд 301, первую линзу 207 для коллимации входящего света 205; первый фильтр 209, блокирующий какой-либо процент от 0 до 100 от частот вне частоты входящего света; вторую линзу 215, фокусирующую входящий свет 205 на кожу и собирающую измененный свет 221 от кожи; второй фильтр 223 для оптической фильтрации измененного света 221, третью линзу 225 для фокусирования измененного света 221 на втором оптическом волокне 227, и устройство регистрации света 231, которое выявляет вариации интенсивности входящего света.

Два волокна 203 и 227 предпочтительно являются многомодовыми волокнами, но также могут быть одномодовыми волокнами. Два волокна 203 и 227 обычно располагаются так, чтобы направление света, выходящего из первого волокна 203 и направление света, входящего во второе волокно 227, были перпендикулярным друг другу. Также возможны альтернативные размещения двух волокон 203 и 227 и соответственно, направление входящего/исходящего света.

Два фильтра 209 и 223 обычно являются полосовыми фильтрами, режекторными фильтрами, щелевыми фильтрами, или тому подобными. Вторая линза 215 предпочтительно является выпуклой, но может также быть асферической или плоской.

Оптический зонд 401 дополнительно содержит дихроичное зеркало 403, которое отражает или пропускает любой процент света от 0 до 100. Дихроичное зеркало 403 в настоящем варианте осуществления располагается под углом 45° по отношению к направлению распространения входящего света 205, но также может располагаться под углом от 0 до 90°.

В соответствии с третьим вариантом осуществления изобретения, дихроичное зеркало 403 отражает основную часть входящего света 205 под углом 90 градусов на кожу 213, и пропускает измененный свет 221. В отличие от первого и второго вариантов осуществления, малая часть 229 входящего света, применяемая для регистрации света, не собирается после пропускания через дихроичное зеркало 403 или отражения от него. Вместо этого оптическое расщепляющее устройство 405, расположенное между первым фильтром 209 и дихроичным зеркалом 403, применяется для направления малой фракции 229 входящего света на устройство регистрации света 231. Расщепляющее устройство 405 может быть светоделителем; дихроичным зеркалом, пропускающим основную часть входящего света, или фильтром низкой плотности, или тому подобным.

В одном варианте осуществления изобретения процент входящего света 205, отражаемого и пропускаемого дихроичным зеркалом 403, составляет re_in≥90% от {re_in+tr_in) и tr_in≤10% от {re_in+tr_in), соответственно, а процент измененного света 221, отражаемого и пропускаемого дихроичным зеркалом 403, составляет re_se≤10% от {re_se+tr_se) и tr_se≥90% от {re_se+tr_se), соответственно.

Оптический зонд 401 может дополнительно содержать тонкое окно 219, расположенное между второй линзой 215 и кожей 213, первую оптическую апертуру 233, вторую апертуру 235, обычно расположенную между второй линзой 215 и кожей 213, и третью апертуру 237, обычно расположенную непосредственно перед третьей линзой 225. В соответствии с этим вторым вариантом осуществления изобретения, апертуры 233 и 235 изображены в виде отдельного элемента. Однако узкое отверстие второго волокна 227 может в равной степени функционировать в качестве первой апертуры 233, а узкое отверстие оптического зонда 201 в точке, где свет выходит/собирается второй линзой 215, может в равной степени функционировать в качестве первой апертуры 233.

Типичный образец глубины проникновения 220 находится в диапазоне от 1/10 до 3 мм, в зависимости от фокусного расстояния 218 второй линзы 215 и толщины окна 219, если оно является частью оптического зонда 401. Также возможны меньшие или большие глубины проникновения 220.

Преимущества оптического зонда 401 являются такими же самыми, как преимущества, описанные по отношению к оптическому зонду 201, показанному на фиг.2.

Оптические зонды 201, 301 и-401 сконструированы так, что оптические элементы внутри расположены очень близко друг к другу, и фиг.2-4 являются только иллюстрациями, и не показывают точных расстояний между разными оптическими элементами.

Преимуществом размещения оптических элементов внутри оптического зонда как можно более близко является то, что эта характеристика усиливает как интенсивность входящего света в фокусной точке образца, так и эффективность, с которой измененный свет собирается, поскольку устраняются эффекты дифракции входящего света и/или измененного света.

Примеры

Аппарат, как описано выше со ссылкой на фиг.2, устанавливали для фокусирования света на выводе на глубине примерно 250 мкм под поверхностью полистирольного образца, к которому прилагали окно 219. На фиг.5 показан профиль света при комбинационном рассеянии на детекторе в зависимости от глубины. Как можно наблюдать, наибольшая интенсивность сигнала достигалась от глубины, на которой фокусировался свет. Примерно 15% от принятого сигнала возникало на 200-300 мкм за поверхностью, а более 60% от выходного сигнала возникало примерно на 60-400 за поверхностью. Зависимость от глубины измеряли с применением тонкого (примерно 200-220 мкм) прозрачного полистирольного материала. Линзу аппарата помещали прямо против этих собранных сигналов на глубине 0, и материал постепенно отодвигали от линзы на 50 мкм для сбора рамановских сигналов от других расстояний. Зависимость от глубины рассчитывали как интегрированную площадь пиков полистирола при коррекции базовой линии. График зависимости от глубины затем строили как нормализованную версию интегрированной площади рамановских сигналов для каждого расстояния.

Более 90% от принятых сигналов возникало на глубине менее 600 мкм. При этом менее 20% сигналов возникало на глубине менее 100 мкм.

Для сравнения, регулировали фокусировку аппарата для приложения света на глубине примерно 750 мкм под поверхностью, и получали соответствующую зависимость от глубины, показанную на фиг.6. Затем регулировали фокусировку аппарата для приложения света непосредственно под поверхностью, и получали соответствующую зависимость от глубины, как показано на фиг.7.

Аппарат, отрегулированный каждым из этих трех указанных способов, использовали для измерения глюкозы у добровольцев. Было установлено, что невозможно проводить измерения, если фокус установлен на поверхности, поскольку это вызывало неприятное ощущение жжения.

Кривая данных, полученных на глубине фокуса 250 мкм в соответствии с изобретением, показана на фиг.8, а кривая данных, полученных на глубине фокуса 750 мкм, показана на фиг.9.

У каждого пациента проводили 4-6 последовательных оптических измерений. Их наносили на график по вертикальной оси как прогнозируемые значения глюкозы против соответствующих действительных значений уровня глюкозы, измеренных с помощью анализатора Hemocue 201+, используемых в качестве эталонных, по горизонтальной оси.

Устройство было калибровано с помощью измерений у группы пациентов, и ту же самую калибровку использовали для всех последующих пациентов.

Сравнение фиг.8 и 9 показало, что корреляция, полученная при 250 мкм, является очень высокой. Далее, в то время как ожидалось, что аппарат для анализа уровней глюкозы через кожу будет нуждаться во внешней калибровке для каждого пациента по сравнению с уровнем глюкозы, измеренным независимо, например, с помощью химического анализа крови, было установлено, что калибровку, проведенную у группы пациентов, можно применять для других пациентов, и она остается пригодной в течение нескольких дней, недель или месяцев. Действительно, пока не меняются некоторые части аппарата, калибровка должна оставаться независимо пригодной. Таким образом, изобретение обеспечивает сохранение правильной калибровки и переносимость калибровки между отдельными субъектами.

В данном описании, если точно не указано иное, слово «или» применяется как элемент, сохраняющий истинное значение, когда любое или оба из установленных состояний выполняются, в противоположность элементу, исключающему «или», который требует выполнения только одного из условий. Термин «содержащий» применяется скорее в смысле «включающий», чем «состоящий из». Все приведенные учения из предшествующего уровня техники включены посредством ссылки. Не подтверждается, что какой-либо из опубликованных документов предшествующего уровня техники позволяет допустить или сделать предположение, что приведенные учения относятся к общеизвестным сведениям в Австралии или где-либо еще ко времени подачи.

Обозначения

101: Оптический зонд

103: Источник света, например, лазер

105: Первое волокно

107: Образец, т.е. рука пациента

109: Второе волокно

111: Спектрометр

113: Компьютер

201: Оптический зонд в соответствии с первым вариантом осуществления

203: Первое волокно

205: Входящий свет

207: Первая линза

209: Первый фильтр

211: Дихроичное зеркало

213: Образец

215: Вторая линза

217: Фокусная точка

218: Фокусное расстояние первой линзы

219: Окно

220: Глубина проникновения

221: Измененный свет

223: Второй фильтр

225: Третья линза

227: Второе волокно

229: Меньшая часть входящего света, используемая для регистрации света

231: Устройство регистрации света

233: Первая апертура

235: Вторая апертура

237: Третья апертура

301: Оптический зонд в соответствии со вторым вариантом осуществления

303: Дихроичное зеркало

401: Оптический зонд в соответствии с третьим вариантом осуществления

403: Дихроичное зеркало

405: Оптическое расщепляющее устройство

Группа изобретений относится к медицинской диагностике. Аппарат для неинвазивного анализа in vivo глюкозы, присутствующей в интерстициальной жидкости в коже субъекта, с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния, содержит источник света, оптические компоненты, определяющие путь света от указанного источника света к месту измерения, блок обнаружения света, оптические компоненты, определяющие обратный путь для света комбинационного рассеяния от указанного места измерения к указанному блоку обнаружения света, и элемент для сцепления с кожей, имеющий дистальную поверхность для определения положения указанных оптических компонентов, определяющих обратный путь по отношению к поверхности кожи при использовании. Оптические компоненты, определяющие обратный путь света комбинационного рассеяния, выполнены с возможностью избирательно пропускать к указанному блоку обнаружения света свет, рассеянный рядом с указанным местом измерения, так что по меньшей мере 50% света комбинационного рассеяния, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине от 60 до 400 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей. Оптические компоненты, определяющие путь света от источника света к месту измерения под поверхностью кожи, выполнены с возможностью фокусировать свет, испускаемый источником света, на глубине от 200 до 300 мкм под поверхностью кожи. Раскрыт способ неинвазивного анализа in vivo глюкозы. Технический результат состоит в сохранении правильной калибровки и использовании калибровки для разных субъектов. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 9 ил.

1. Аппарат для неинвазивного анализа in vivo глюкозы, присутствующей в интерстициальной жидкости в коже субъекта, с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния, содержащий источник света, оптические компоненты, определяющие путь света от указанного источника света к месту измерения, блок обнаружения света, оптические компоненты, определяющие обратный путь для света комбинационного рассеяния от указанного места измерения к указанному блоку обнаружения света, и элемент для сцепления с кожей, имеющий дистальную поверхность для определения положения указанных оптических компонентов, определяющих обратный путь по отношению к поверхности кожи при использовании, при этом указанные оптические компоненты, определяющие обратный путь света комбинационного рассеяния, выполнены с возможностью избирательно пропускать к указанному блоку обнаружения света свет, рассеянный рядом с указанным местом измерения, так что по меньшей мере 50% света комбинационного рассеяния, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине от 60 до 400 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей, при этом указанные оптические компоненты, определяющие путь света от источника света к месту измерения под поверхностью кожи, выполнены с возможностью фокусировать свет, испускаемый источником света, на глубине от 200 до 300 мкм под поверхностью кожи.

2. Аппарат по п. 1, в котором указанная процентная доля составляет по меньшей мере 55%.

3. Аппарат по п. 1, в котором дополнительно по меньшей мере 90% света комбинационного рассеяния, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине менее 600 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей.

4. Аппарат по п. 1, в котором дополнительно менее 25% света комбинационного рассеяния, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине менее 100 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей.

5. Аппарат по п. 1, в котором дополнительно по меньшей мере 15% света комбинационного рассеяния, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине от 200 до 300 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей.

6. Аппарат по п. 1, в котором указанный источник света является по существу монохроматическим источником света с длиной волны 830 нм.

7. Аппарат по п. 1, дополнительно содержащий ручной блок для наложения на кожу, включающий в себя компоненты, определяющие указанное место измерения при использовании, и одно или более оптических волокон, соединяющих ручной блок с источником света и блоком обработки, включающим в себя электронную схему для анализа сигналов, принятых от указанного блока обнаружения света, для обеспечения указанных измерений.

8. Аппарат по любому из пп. 1-7, в котором удаление элемента для сцепления с кожей от указанного места измерения является регулируемым и установлено так, как определено в п. 1.

9. Аппарат по любому из пп. 1-7, в котором удаление элемента для сцепления с кожей от указанного места измерения является фиксированным.

10. Способ неинвазивного анализа in vivo глюкозы, присутствующей в интерстициальной жидкости в коже субъекта, с помощью спектроскопии комбинационного рассеяния, включающий направление света от источника света на кожу через оптические компоненты, определяющие путь света от указанного источника света к месту измерения, прием света комбинационного рассеяния от кожи на блоке обнаружения света через оптические компоненты, определяющие обратный путь для света комбинационного рассеянии от указанного места измерения к указанному блоку обнаружения света, при этом используют элемент для сцепления с кожей, имеющий дистальную поверхность для определения положения указанных оптических компонентов, определяющих обратный путь по отношению к поверхности указанной кожи при использовании, причем указанные оптические компоненты, определяющие обратный путь света комбинационного рассеяния, избирательно пропускают к указанному блоку обнаружения света свет, рассеянный рядом с указанным местом измерения, так что по меньшей мере 50% света комбинационного рассеяния, принятого блоком обнаружения света, возникает на глубине от 60 до 400 мкм под указанной дистальной поверхностью элемента для сцепления с кожей, при этом указанные оптические компоненты, определяющие путь света от источника света к месту измерения под поверхностью кожи, выполнены с возможностью фокусировать свет, испускаемый источником света, на глубине от 200 до 300 мкм под поверхностью кожи.