СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ Российский патент 2015 года по МПК A61B17/04 A61N5/67 A61K31/33 A61P35/00 A61P43/00 A61B1/07 A61M5/178 

Изобретение относится к медицине, а именно нейрохирургии, нейроонкологии, и может быть использовано при лечении глиальных опухолей головного мозга различной степени злокачественности.

Хирургическое лечение глиальных опухолей головного мозга всегда представляет значительные трудности для оперирующего хирурга, что связано с инфильтративным характером их роста, сложностями интраоперационной дифференцировки здорового мозгового вещества и ткани опухоли.

Известен способ хирургического лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации (Sun H, Zhao JZ. Application of intraoperative ultrasound in neurological surgery. Minim Invasive Neurosurg. 2007; 50:155-159). После введения больного в наркоз выполняют костно-пластическую трепанацию черепа в проекции запланированного хирургического доступа к опухоли. После поднятия костного лоскута обнажают твердую мозговую оболочку, через которую при помощи стерильного УЗ-датчика и УЗ-аппарата проводят ультразвуковое исследование, позволяющее определить размеры и локализацию опухолевой ткани, взаимоотношение между опухолевым узлом и прилежащими к нему структурами мозга. После этого твердую мозговую оболочку вскрывают, повторяют УЗИ исследование, проводят кортикотомию в функционально незначимой зоне и приступают к поэтапному удалению опухоли. Подобное ультразвуковое исследование многократно повторяют в течение операции. Таким образом, удается визуализировать фрагменты опухолевой ткани, не видимые хирургу, при помощи стандартной увеличительной техники (операционный микроскоп, налобная лампа), используемой во время проведения оперативного вмешательства, и, следовательно, увеличить радикальность удаления опухоли. После удаления опухоли проводят контрольное УЗ-исследование, подтверждающее радикальность операции. Твердую мозговую оболочку ушивают, костный лоскут устанавливают и фиксируют, после чего послойно ушивают мягкие ткани.

Недостатки способа:

1) трудности, связанные с диагностикой мелких фрагментов опухоли, приводят к снижению радикальности удаления опухоли;

2) объективные сложности получения достоверной УЗ-информации при удалении опухолей большого размера, связанные с наличием в раневом канале воздуха;

3) трудности при дифференциальной диагностике перифокальной зоны опухоли и отека мозгового вещества;

4) невозможность провести адекватную циторедукцию клеток перифокальной области;

5) отсутствие возможности для хирурга одновременно удалять опухоль и проводить ультразвуковое исследование;

6) необходимость привлечения во время проведения оперативного вмешательства специалиста по ультразвуковой диагностике.

Наиболее близким к заявляемому является способ хирургического лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации, принятый за прототип (Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T, Wiestler OD, Zanella F, Reulen HJ. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol. 2006; 7:392-401). Больному за 4 часа до предполагаемого времени удаления опухоли перорально вводят препарат 5-аминолевуленовую кислоту в дозировке, рассчитанной на массу тела. Препарат имеет свойство избирательно накапливаться в ткани глиальной опухоли в значительной концентрации, при этом концентрация препарата в ткани нормального мозгового вещества минимальна. Во время проведения оперативного вмешательства после введения больного в наркоз производят костно-пластическую трепанацию черепа, фрагмент кости на время операции удаляют, рассекают твердую мозговую оболочку, осуществляют кортикотомию в проекции расположения опухолевой ткани с учетом близкорасположенных функционально значимых зон головного мозга, после чего осуществляют доступ к опухолевой ткани. Визуализация операционной раны во время проведения манипуляций на мозговой ткани и опухолевой ткани проводится при помощи операционного микроскопа Pentero, оснащенного диагностическим светофильтром синего цвета (длина волны 400 нм). Во время операции хирург имеет возможность переключения осветителя, встроенного в операционный микроскоп, с обычного белого света на синий. При визуализации операционной раны в синем свете 5-аминолевуленовая кислота, накопившаяся в опухолевой ткани, начинает флюорисцировать красно-фиолетовым спектром, отличающимся по яркости от нормальной мозговой ткани, не накопившей 5-аминолевуленовую кислоту. Таким образом, граница между нормальной мозговой тканью и тканью опухоли становится более явной, что позволяет хирургу провести более полное удаление опухолевой ткани. После удаления опухоли проводят тщательный гемостаз, зашивают твердую мозговую оболочку, устанавливают на место и фиксируют костный лоскут. Операцию заканчивают установкой подкожного дренажа и ушиванием мягких тканей.

Однако прототип недостаточно эффективен, так как:

1) не все глиальные опухоли одинаково накапливают 5-аминолевуленовую кислоту. Накопление ее тем хуже, чем ниже степень злокачественности опухоли. Поэтому определение флюорисценции в относительно доброкачественных глиальных опухолях зачастую невозможно и метод оказывается неэффективен;

2) накопление препарата в доброкачественных глиальных опухолях (Grade I-II), за исключением тучноклеточной астроцитомы, крайне низкое, либо отсутствует, что затрудняет интраоперационное определение границ опухоли при помощи флюорисценции, либо делает его невозможным;

3) трудности определения границы между опухолевой тканью и тканью нормального мозгового вещества при возникающем во время удаления опухоли кровотечении, поскольку кровь, излившаяся в раневой канал, мешает определению флюорисценции;

4) невозможность провести адекватную циторедукцию клеток перифокальной области;

5) невысокое качество картинки, получаемой при помощи операционного микроскопа, при использовании его в режиме синего цвета;

6) необходимость использования специального дорогостоящего операционного микроскопа (Pentero или Leyca), оснащенного встроенным диагностическим светофильтром с длиной волны 400 нм.

Изобретение направлено на создание способа лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации, обеспечивающего повышение эффективности способа за счет достоверного и четкого определения границ опухолевой ткани с нормальным мозговым веществом вне зависимости от степени злокачественности и характера опухолевого роста для увеличения радикальности ее удаления, а также за счет разрушения клеток, находящихся в перифокальной зоне.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается тем, что в известном способе лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации, включающем введение фотосенсибилизатора, хирургический доступ к опухоли, освещение операционной раны синим цветом длиной волны 400 нм, определение границ опухоли при помощи флюорисценции избирательно накопившегося в опухолевой ткани фотосенсибилизатора, удаление опухоли под контролем свечения опухоли в синем свете с использованием операционного микроскопа, особенность заключается в том, что качестве фотосенсибилизатора используют препарат группы хлоринов Е6 - фотодитазин, который вводят больному за 2 часа перед удалением опухоли в дозе 1 мг/кг массы тела, а после удаления в ложе опухоли помещают световод и облучают перифокальную зону опухоли, дозу облучения определяют по исчезновению флюорисцентного свечения. Кроме того, операционную рану освещают синим светом от источника излучения - ртутной короткодуговой лампы с эллиптическим отражателем мощностью 120 Вт, спектральный диапазон возбуждающего излучения - 387-447 нм, плотность мощности возбуждающего излучения - 50 мВт/см², приемник излучения - цифровая ТВ камера с чересстрочным сканированием 1/2", PAL, 752×582, максимальная частота кадров - 25 Гц, время интегрирования - 40…160 мс, шум считывания - 10 электронов, длина волны 400 нм.

Способ осуществляется следующим образом. Во время нахождения больного на операционном столе, после вводного наркоза, за 1,5-2 часа до предполагаемого удаления опухолевой ткани больному внутривенно вводят препарат группы хлоринов Е6 - фотодитазин, разведенный на 200 мл физиологического раствора, из расчета 1 мг препарата на 1 кг массы тела больного. При этом флакон физиологического раствора с разведенным в нем фотодитазином оборачивают непрозрачным материалом. Препарат фотодитазин избирательно накапливается в ткани опухоли, при этом его концентрация в нормальной мозговой ткани остается минимальной. После введения больного в наркоз голову обрабатывают стерильным антисептическим раствором. Производят разрез кожи, отсепаровывание кожно-апоневротического лоскута и скелетирование кости. При помощи высокооборотного бора формируют достаточное по размерам трепанационное окно в проекции расположения опухолевой ткани. Сформированный костный лоскут на время операции удаляют. Производят разрез твердой мозговой оболочки. Доступ к опухоли осуществляют вне функционально-значимых зон головного мозга. Для определения флюорисценции фотодитазина освещают операционную рану синим цветом, используя микроскоп (например, Leyca OHS - 1), дооснащенный осветителем синего света. Источник излучения - ртутная короткодуговая лампа с эллиптическим отражателем мощностью 120 Вт. Спектральный диапазон возбуждающего излучения - 387-447 нм. Плотность мощности возбуждающего излучения - 50 мВт/см². Приемник излучения: цифровая ТВ камера с чересстрочным сканированием (1/2", PAL, 752×582), максимальная частота кадров - 25 Гц, время интегрирования - 40…160 мс, шум считывания - 10 электронов, длина волны 400 нм. Флюорисценцию фотодитазина в опухолевой ткани в виде яркого красного свечения в режиме реального времени можно наблюдать с экрана ноутбука или монитора компьютера.

Для определения флюорисценции через окуляры операционного микроскопа на них дополнительно устанавливают желтые светофильтры. Полученное изображение позволяет с высокой четкостью определить ткань, накопившую фотосенсибилизатор, и, следовательно, являющуюся опухолевой, и ткань, в которую фотосенсибилизатор не проник (неизмененное мозговое вещество). Ткань, накопившую фотосенсибилизатор, поэтапно, пофрагментарно удаляют с учетом физиологической дозволенности. После удаления опухолевой ткани по перифокальной зоне производят тщательный гемостаз. Затем в ложе удаленной опухоли помещают гибкий световод от источника излучения длиной волны 662 нм и облучают перифокальную зону, содержащую опухолевые клетки. Для этого мощность лазера с длиной волны 662 нм устанавливают на 2.0 Вт и при помощи рассеивающей свет насадки на световод облучают ложе удаленной опухоли в течение 5 мин. При этом достигается разложение фотодитазина, находящегося в клетках опухоли, расположенных в перифокальной зоне, с образованием синглетного кислорода, являющегося сильным окислителем и оказывающего поражающее действие на клетки опухоли, которые накопили фотосенсибилизатор. Длительность облучения определяют по эффекту фотовыцветания препарата фотодитазин. После этого световод извлекают из раны и проводят контрольное освещение перифокальной зоны при помощи осветителя с синим светом длиной волны около 400 нм и системы телевизионной регистрации. При обнаружении остаточного свечения облучение перифокальной зоны повторяют. При отсутствии свечения в перифокальной зоне ее больше не облучают. Таким образом, время облучения определяют по фактическому результату, т.е. по достижению эффекта фотовыцветания. После облучения перифокальной области твердую мозговую оболочку непрерывно наглухо ушивают. Костный лоскут устанавливают на место и фиксируют. Мягкие ткани послойно ушивают. В ближайшем послеоперационном периоде в течение суток больной находится в темных очках для предотвращения попадания прямых солнечных лучей на сетчатку глаза, которая, также как и опухолевая ткань, способна накапливать фотодитазин, для предотвращения ухудшения зрения.

Заявляемый способ разработан и прошел клиническое испытание в ФГБУ РНХИ им проф. А.Л. Поленова.

Приводим пример - выписку из истории болезни.

Пациент М., 37 лет, ИБ №3213 находился на лечении в отделении хирургии опухолей головного и спинного мозга ФГБУ РНХИ им. A.Л. Поленова с 15.12.11 по 08.01.12 г.

С апреля 2011 года пациента беспокоили головные боли гипертензионного характера. 10 июля 2011 у пациента развился единичный генераллизованный судорожный приступ. При выполнении МРТ головного мозга 14.07.2011 г. в базальных отделах левой височной доли была выявлена опухоль максимальными размерами до 28×30×48 мм, с зоной перифокального отека, компримирующая левый височный рог, не вызывающая смещения срединных структур.

В РНХИ им А.Л. Поленова пациент поступил в компенсированном состоянии. Оценка по шкале Карновского 80 баллов. При поступлении сознание ясное, клиническая картина была представлена преимущественно общемозговой симптоматикой, интеллектуально - мнестическими нарушениями, эписиндромом. При осмотре смежными специалистами грубой патологии выявлено не было. Данные ЭЭГ указывали на выраженные диффузные изменения, очаговые патологические в левой височной области, дисфункцию диэнцефальных структур.

Больному 26.12.2011 выполнена операция: КПТЧ в левой височной области, микрохирургическое удаление опухоли под контролем УЗИ навигации, фотодиагностики с фотодитазином, фотодинамическая терапия. Световая доза 120 Дж/см² ЭКоГ.

Доступ к опухоли осуществлялся через передние отделы средней височной извилины головного мозга. Для определения флюорисценции фотодитазина использовали флюорисцентный микроскоп, построенном на базе микроскопа Leyca OHS - 1, который был дооснащен осветителем синего цвета и системой телевизионной регистрации. Источник излучения - ртутная короткодуговая лампа с эллиптическим отражателем мощностью 120 Вт. Спектральный диапазон возбуждающего излучения - 387-447 нм. Плотность мощности возбуждающего излучения - 50 мВт/см². Приемник излучения: цифровая ТВ камера с чересстрочным сканированием (1/2”, PAL, 752×582), максимальная частота кадров - 25 Гц, время интегрирования - 40…160 мс, шум считывания - 10 электронов, длина волны 400 Нм. Флюорисценцию фотодитазина в опухолевой ткани в виде яркого красного свечения в режиме реального времени наблюдали с экрана ноутбука.

Для определения флюорисценции через окуляры операционного микроскопа на них были установлены желтые светофильтры. При этом с высокой четкостью определялась опухолевая ткань, накопившая фотосенсибилизатор, в отличие от неизмененного мозгового вещества, в которое фотосенсибилизатор не проник. Ткань, накопившая фотосенсибилизатор, поэтапно, пофрагментарно была удалена, оставлен фрагмент опухоли, расположенный в области зоны Вернике. Был произведен тщательный гемостаз. Затем в ложе удаленной опухоли поместили гибкий световод от источника излучения длиной волны 662 нм и провели фотодинамическую терапию, общей световой дозой 120 Дж/см². Необходимую световую дозу определили по факту исчезновения флюорисцентного свечения фотодитазина в перифокальной зоне опухоли, определенного при контрольном освещении перифокальной зоны синим светом длиной волны 400 нм и зарегистрированного при помощи системы видеотрансляции. После проведения фотодинамической терапии твердая мозговая оболочка была наглухо ушита, костный лоскут установлен на место и фиксирован краниофиксами, после чего послойно ушиты мягкие ткани.

Гистологическое заключение от 26.12.2011 г. №12633-40/11: «Фибриллярно-протоплазматическая астроцитома» Ст. анаплазии. II.

Послеоперационный период протекал спокойно, проводилась антибактериальная, противоотечная, противосудорожная, симптоматическая терапия. Послеоперационная рана зажила первичным натяжением, швы сняты на 10 сутки.

При контрольной МСКТ головного мозга данных за наличие опухолевой ткани не было. Контроль радикальности удаления опухоли проводился при помощи МРТ, подтвердившей данные, полученные во время проведения операции.

Пациент выписан в стабильном, компенсированном по витальным функциям состоянии. Оценка по шкале Карновского 80 баллов. В неврологическом статусе отмечался регресс общемозговой симптоматики. Судорожных приступов не было.

Изобретение относится к медицине, а именно нейрохирургии, нейроонкологии, и может быть использовано для лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации. Для этого за 2 часа перед удалением опухоли больному вводят фотодитазин в дозе 1 мг/кг массы тела. После этого осуществляют хирургический доступ к опухоли. Операционную рану освещают синим цветом длиной волны 400 нм и определяют границы опухоли при помощи флуоресценции избирательно накопившегося в опухолевой ткани фотодитазина. Опухоль удаляют под контролем свечения опухоли в синем свете с использованием операционного микроскопа. Затем в ложе опухоли помещают гибкий световод от источника излучения длиной волны 662 нм мощностью 2,0 Вт с рассеивающей свет насадкой и облучают перифокальную зону опухоли. При этом дозу облучения определяют по исчезновению флуоресцентного свечения. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения за счёт достоверного чёткого определения границ опухолевой ткани с нормальным мозговым веществом, вне зависимости от степени злокачественности и характера опухолевого роста, при увеличении радикальности её удаления, а также за счёт разрушения клеток, находящихся в перифокальной зоне. 1 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Способ лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации, включающий введение фотосенсибилизатора, хирургический доступ к опухоли, освещение операционной раны синим цветом длиной волны 400 нм, определение границ опухоли при помощи флюоресценции избирательно накопившегося в опухолевой ткани фотосенсибилизатора, удаление опухоли под контролем свечения опухоли в синем свете с использованием операционного микроскопа, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют препарат группы хлоринов Е6 - фотодитазин, который вводят больному за 2 часа перед удалением опухоли в дозе 1 мг/кг массы тела, а после удаления в ложе опухоли помещают гибкий световод от источника излучения длиной волны 662 нм, мощностью 2.0 Вт с рассеивающей свет насадкой и облучают перифокальную зону опухоли, дозу облучения определяют по исчезновению флюоресцентного свечения.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что операционную рану освещают синим светом от источника излучения - ртутной короткодуговой лампы с эллиптическим отражателем мощностью 120 Вт, спектральный диапазон возбуждающего излучения - 387-447 нм, плотность мощности возбуждающего излучения - 50 мВт/см², приемник излучения - цифровая ТВ камера с чересстрочным сканированием 1/2", PAL, 752×582, максимальная частота кадров - 25 Гц, время интегрирования - 40…160 мс, шум считывания - 10 электронов, длина волны - 400 нм.