СИСТЕМА ДОСТАВКИ ДЛЯ ДОСТАВКИ ВЕЩЕСТВА В РОТОВУЮ ПОЛОСТЬ Российский патент 2015 года по МПК A61K47/48 A61K9/20 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к системе доставки, используемой применительно к ротовой полости, где указанная система включает носитель для биологически активного вещества.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известен ряд проблем, ассоциированных с пероральной доставкой фармацевтических препаратов, когда фармацевтический препарат проглатывается и проходит через желудочно-кишечный тракт.

Основной проблемой, возникающей при пероральной доставке, является метаболический распад фармацевтических средств по мере их прохождения через желудочно-кишечный тракт. Процессы метаболизма могут привести к расщеплению лекарственного средства до неактивных или даже вредных метаболитов. Это означает, что требуемая терапевтическая доза может оказаться слишком большой и вызвать нежелательные побочные реакции. Другой недостаток связан с трудностью оптимизации дозы для конкретного индивидуума. Кроме того, метаболизация некоторых фармацевтических средств делает их неприемлемыми для пероральной доставки.

Риск применения преднамеренной или непреднамеренной передозировки также вызывает озабоченность, поскольку требуемая терапевтическая доза должна быть выше теоретически рассчитанной дозы, с тем чтобы можно было компенсировать потери, связанные с метаболическим расщеплением.

Принимаемое путем глотания лекарственное вещество лишь через некоторое относительно продолжительное время может продемонстрировать заметный эффект. Это значит, что если быстрая реакция особенно важна, как в случае обезболивающих препаратов или средств, принимаемых при двигательных дисфункциях, то возникает потребность в более совершенной системе доставки.

Тошнота и рвота также могут стать препятствием для перорального приема препарата. Мигрени и двигательные нарушения, которые сопровождаются такими симптомами, являются примерами состояний, при которых зачастую слишком поздно принимать глотаемые препараты для того, чтобы они оказали воздействие при появлении таких симптомов.

Для того чтобы преодолеть указанные трудности, возникающие при пероральной доставке, ранее было предложено использовать инъецируемые или распыляемые средства, которые вводятся в ротовую или носовую полость. Другой альтернативой является анальный путь доставки. Однако все эти способы не свободны от недостатков, определяемых усложненной технической стороной этих процедур, их высокой стоимостью, вызываемым ими дискомфортом или болезненностью.

Кроме того, было предложено вводить фармацевтические средства посредством таблеток, которые растворяются в ротовой полости и высвобождают соответствующий фармацевтический агент. Такого рода таблетка описана в EP 1295595 A1. Однако разлагаемые во рту таблетки также имеют ряд свойственных им серьезных недостатков, связанных с тем, что уровень поглощения фармацевтических средств через слизистую ротовой полости может быть низким, и, соответственно, меньшая или большая пропорция фармацевтического средства будет по неосторожности проглочена субъектом, проходящим лечение. Кроме того, в случае введения фармацевтического средства с использованием таблеток указанные таблетки обязательно будут содержать вспомогательные вещества, такие как наполнители, вкусовые вещества и т.п., в смеси с активным веществом. А когда таблетки содержат небольшое количество активного вещества, возникает проблема достижения однородности распределения активного вещества в таблетках, с тем чтобы все таблетки содержали одинаковое количество активного вещества.

В случае таблеток, описанных в EP 1295595 A1, точную дозу, которая фактически вводится в каждом случае, не удается контролироваться. Следовательно, возникает риск того, что вводимая доза будет слишком малой для достижения желательного эффекта у подлежащего лечению индивидуума или она будет слишком высокой, если таблетка случайно будет содержать большее количество активного вещества, чем это предполагалось. Более того, могут также возникать проблемы, ассоциированные с метаболическим разложением фармацевтических средств. Для облегчения проблемы, связанной с поглощением фармацевтического при его глотании средства через слюну, в US2007/0031502 A1 было предложено смешивать фармацевтически активное средство с соединением, способствующим биоадгезии или мукоадгезии.

Однако все еще существует потребность в улучшенной и упрощенной системе доставки, которая могла бы использоваться для широкого диапазона биологически активных веществ, включающих такие вещества, которые не могут быть проглочены без последующего их метаболического распада, и это решает проблемы доставки точной дозы даже в случае малых доз биологически активных веществ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к системе доставки в ротовую полость, где указанная система включает носитель для биологически активного вещества. Указанный носитель представляет собой материал, поверхность которого включает кислородсвязывающие сайты (X), и где по меньшей мере одна связующая единица включает пентозную группу и одну или более дополнительных сахарных групп, где указанная пентозная группа присоединена к одному из указанных кислородсвязывающих сайтов (X) и где одно или более биологически активных веществ (R) связаны непосредственно с одной из сахарных групп по меньшей мере в одной из связующих единиц или с одним или более заместителями на одной или более сахарных группах по меньшей мере в одной из связующих единиц.

Одна или более других сахарных групп на сахарной связующей единице может представлять собой пентозу или гексозур при желании.

Настоящее изобретение имеет более преимуществ относительно ранее использовавшихся систем доставки лекарственных средств, таких как системы, основанные на глотании лекарственных средств, инъецируемая система, доставка через анальный путь, аэрозольная система доставки, доставка посредством сублингвальных таблеток и ингаляционная доставка дозы.

Когда носитель попадает в ротовую полость и приходит в контакт со слюной, ферменты слюны расщепляют соединение по сахарной связи, что приводит к высвобождению биологически активного вещества (R) в ротовую полость. Биологически активное вещество высвобождается непосредственно в ротовую полость в виде биоактивной молекулы, содержащей сахарную группу, связанную с биологически активным веществом (R). Гидрофильная сахарная группа, которая связана с активным веществом (R), действует в качестве промотора, который облегчает проникновение и быстрый захват биоактивных молекул через слизистые мембраны в ротовой полости. Соответственно, биоактивные молекулы сразу переносятся в кровеносные сосуды слизистой и далее транспортируются в кровоток и затем в головной мозг, в обход желудочно-кишечного тракта.

Поскольку многие биологически активные вещества имеют гидрофобный характер, они в основном не захватываются гидрофильной слизистой ротовой полости или захватываются лишь в очень малой степени, так что большая доля от введенной дозы теряется за счет глотания биологически активного вещества до его возможного проникновения через слизистую. При использовании системы доставки по настоящему изобретению риск потери активного вещества при глотании устраняется за счет того, что слюна активирует механизм высвобождения, как только нерастворяющийся носитель вместе с активным веществом приходит в контакт со слизистой ротовой полости, так что при этом высвобождение происходит точно в то время, когда это нужно. Кроме того, усиливающий проникновение эффект гидрофильной сахарной группы в биоактивной молекуле, высвободившейся из носителя, приводит к быстрому и практически полному захвату высвобожденного вещества, независимо от того, гидрофильное оно или гидрофобное. В основном, до 98% или более активного вещества должно поглощаться через слизистую ротовой полости.

В связи с гидрофильным характером биомолекулы, содержащей определенное вещество, а также в связи с высокой точностью введения активного вещества, система доставки по настоящему изобретению позволяет использовать ее для более широкого диапазона биологически активных веществ, вводимых пероральным способом, чем это было возможно при использовании известных ранее таблеток и композиций, которые просто растворяются и высвобождают вещество в ротовой полости.

Носитель сам по себе не растворяется в ротовой полости, но остается интактным, будучи в контакте со слизистой, вплоть до его удаления после завершения лечения.

Слюна образуется в слюнных железах. Человеческая слюна содержит 98% воды, а также содержит вещества, включающие электролиты, слизь, антибактериальные соединения и различные ферменты.

Известны три основных фермента и более минорных ферментов, обнаруженных в слюне:

а) α-амилаза. Амилаза начинает расщепление крахмала, а липаза - жиров еще до того, как пища будет проглочена.

b) Лизоцим. Действие лизоцима направлено на лизис бактерий.

c) Липаза языка. Липаза языка имеет оптимум pH примерно 4,0, и это означает, что она не активируется до тех пор, пока не попадает в кислую среду.

d) Минорные ферменты включают кислые фосфатазы A+B слюны, N-ацетилмурамил-L-аланин-амидазу, НАД(Ф)H-дегидрогеназу хинонов, лактопероксидазу слюны, супероксиддисмутазу, глютатион-трансферазу, альдегиддегидрогеназу класса 3, глюкозо-6-фосфат-изомеразу, альдегиддегидрогеназу и тканевой калликреин.

Все ферменты слюны, которые способны расщеплять сахара и связываться с заместителями на сахарных цепях, способствуют реализации функции высвобождения по настоящему изобретению. Постоянно открываются все новые ферменты, и следует ожидать, что в будущем перечень известных ферментов будет расширен.

Система доставки по настоящему изобретению делает возможным использование существенно сниженных доз, чем в случае пероральной доставки, без потери эффекта активного компонента. В сравнении с лекарственными средствами, предназначенными для глотания, использование системы доставки лекарственных средств по настоящему изобретению позволяет снизить дозы до 1/10 относительно глотаемой дозы. Механизм доставки действует быстро, высокоэффективно, просто и безболезненно и включает только биосовместимые компоненты и вещества, такие как сахара, которые даже при распаде продуцируют метаболиты, безвредные для организма человека. Любые заместители на сахарных связях или на материалах носителя по настоящему изобретению должны быть выбраны таким образом, чтобы они продуцировали только нетоксичные метаболиты.

Система доставки по настоящему изобретению обладает преимуществами в отношении стандартных сублингвальных таблеток или других помещаемых в ротовую полость фармацевтических форм, которые предназначены для растворения внутри ротовой полости. Система доставки по настоящему изобретению может быть изготовлена для достижения точности в доставке и переноса четко определенной и очень низкой дозы биологически активного вещества. Структура носителя помещается в ротовую полость и будет находиться в нужном месте, и при этом она не будет растворяться или каким-то иным образом меняться, вплоть до ее окончательного удаления индивидуумом, принимающим это лечение, или наблюдающим эту процедуру специалистом, по завершению лечения. Как только биомолекулы, состоящие из сахарной группы, связанной с биологически активным веществом, высвобождаются из носителя, они сразу переносятся в слизистую ротовой полости благодаря гидрофильному характеру сахарной группы. Следовательно, в этом случае устраняется риск потери какого-либо биологически активного вещества за счет его проглатывания по невнимательности.

Согласно настоящему изобретению сахарные связующие единицы на носителе могут быть так ориентированы по его длине, ветвям и заместителям, чтобы это способствовало специфическому связыванию с одним или более биологически активными веществами. Можно также создать такие связующие единицы, которые разрываются под действием добавок, что дает дополнительные возможности по организации сахарных связующих единиц, с тем чтобы лучше контролировать механизм высвобождения.

Длина сахарных связующих единиц может варьировать от самых простых связующих единиц, содержащих только связанную с носителем пентозу и одну дополнительную сахарную группу, до более длинных и более сложных сахарных цепей. Длина сахарных цепей определяет количество одного или более биологически активных веществ, которые могут связаться с носителем. В случае объемных молекул предпочтительно использовать более длинные цепи для достижения достаточного пространства между поверхностью носителя и отдельными молекулами, соединенными с указанной связующей единицей.

Сахарные связующие единицы могут представлять собой моносахариды, дисахариды и т.п., но предпочтительно это неразветвленные олигосахариды или полисахариды.

Особенно предпочтительной сахарной связующей единицей является сахарная цепь, состоящая из следующих компонентов: ксилоза - галактоза - галактоза - глюкозамин. Указанная связующая единица связана по ксилозному концу с носителем. Сахарная связующая единица такого рода отличается высокой биосовместимостью, поскольку она присутствует в естественном состоянии в соединительной ткани животных и человека, где она действует в качестве промотора при транспорте гидрофобных молекул через биологические мембраны. В том случае, когда носитель, содержащий присоединенные к нему такие связующие единицы, помещается в ротовую полость, ферменты слюны будут расщеплять сахарные группы, начиная от свободного конца цепи. Соответственно, первой связью, которая будет разорвана, станет связь между глюкозамином и следующей группой галактозы. Если биологически активное вещество связано с глюкоамином, то полученная биоактивная молекула будет состоять из биологически активного вещества и глюкозамина, где глюкозамин будет находиться на гидрофильном конце биоактивной молекулы.

Такие сахарные связующие единицы могут быть получены из протеогликанов, выделенных из соединительной ткани, такой как соединительная ткань коровы или свиньи. Протеогликаны представляют собой соединения, включающие ядерный белок и одну или более ковалентно присоединенных сахарных цепей обычно через сериновый остаток. При желании указанный белок может быть удален от серинового остатка с использованием протеиназы перед проведением процедуры отделения сахарных связующих единиц от серина. Указанные сахарные связующие единицы могут быть высвобождены из протеогликанов энзиматически, при обработке водного раствора протеогликанов хондроитиназой, с последующим выделением сахарных связующих единиц из раствора путем центрифугирования. Как только связь между сериновой группой и сахарной связующей единицей будет разрушена хондроитиназой, ксилозная группа в конце цепи тут же обнажается, так что кислород в образованной группе ксилита будет доступен для преференциального соединения с кислородсвязывающей группой, такой как нитрогруппа, на поверхности носителя.

При желании указанные сахарные связующие единицы биологического происхождения могут быть укорочены под действием хондроитиназ с получением связующих единиц, содержащих меньшее число сахарных групп после начальной группы ксилозы. Хондроитиназы представляют собой ферменты, специфичные для разных сахаров.

Протеогликаны и их состав описаны в литературе (Moses et al, 1997 a, 1997, b, 1998, and 1999, a and b (Doctoral Dissertation, Medical Faculty of Lund University, titled "Biosynthesis of the Proteoglycan Decorin, published 1999").

Другим способом получения сахарных связующих единиц для их использования по настоящему изобретению является синтез. В ходе синтеза сахарных связующих единиц указанные связующие единицы могут быть сконструированы с нужным составом и желательной длины. Синтезированные сахарные связующие единицы могут быть далее присоединены к носителю, содержащему кислородсвязывающие группы, при открытии концевой пентозной группы, например, с использованием водного раствора бората натрия, NaBH₄, или при обработке водным раствором NaCI, как это хорошо известно в данной области. Кроме указанной исходной пентозы дополнительные сахарные группы могут быть представлены пентозой или гексозой.

При получении носителя с сахарными связующими единицами по настоящему изобретению реакции предпочтительно проводят при pH 5,6 или ниже.

В ротовой полости связи в сахарных связующих единицах разрываются ферментами, присутствующими в слюне большинства людей. Особое исключение составляют индивидуумы с синдромом Шегрена, у которых отсутствует нужный вид амилазы, и в этой связи у них не происходит распад сахарных связующих единиц. Другие состояния, меняющие содержание слюны или влияющие на продукцию слюны, также могут затрагивать ферментативную активность. Такие состояния могут быть вызваны, например, определенными видами терапии, травмой или опухолями.

Однако система доставки по настоящему изобретению не будет полностью неэффективной, даже в случае индивидуумов с ферментативной недостаточностью, поскольку связи будут разрушаться и не при таком низком pH, как pH ниже примерно 5,6. Снижение значения pH в ротовой полости до уровней, достаточных для разрушения сахарных связующих единиц, часто происходит после принятия пищи и ведет к высвобождению биологически активного вещества из системы доставки.

Система доставки по настоящему изобретению имеет более преимуществ перед используемыми в настоящее время системами доставки, такими как таблетки, инъецируемые формы и т.п. Основным преимуществом является легкость прекращения лечения при достижении желательного эффекта путем простого удаления носителя из ротовой полости. А это означает, что лечение может быть запланировано и проведено на индивидуальной основе.

Кроме того, практически отсутствует риск передозировки, поскольку носитель с биологически активным веществом может быть удален из ротовой полости в любое время. Дополнительно, за счет высокой нацеливающей способности системы доставки по настоящему изобретению доза, необходимая для получения желательного эффекта, столь мала, что невозможно образование вредных уровней вещества.

Настоящее изобретение может быть осуществлено с использованием любых видов лекарственных средств и веществ, действующих на центральную нервную систему и запускающих сигнал из головного мозга. Соответственно, местно действующие лекарственные средства будут неприемлемы для доставки по настоящему изобретению, если такое лекарственное средство не будет обладать местной активностью для ротовой полости. Кроме того, лекарственные средства, которые разрушаются слюной, такие как парацетамол, неприемлемы для доставки с использованием системы по настоящему изобретению. Необходимым условием является тот факт, что биоактивная молекула должна включать активную группу, которая способна сформировать связь с сахарной связующей единицей. Действующие на ЦНС лекарственные средства найдены среди опиоидных агонистов и опиоидных антагонистов, бензофенонов и бензодиазепинов. Другие приемлемые лекарственные средства включают такие средства, которые оказывают эффект на сердечно-сосудистую систему и сосудистую систему почек.

Некоторые конкретные примеры лекарственных средств, которые приемлемы для доставки по способу настоящего изобретения, включают лекарственные средства, которые используются при нарушениях двигательной функции, такие как скополамин или циталопрам. Другие примеры включают обезболивающие средства, такие как ибуметин, кодеины, морфины и трамадолы, антигипертензивные средства, антиаритмические средства, психотропные фармацевтические препараты, диуретики центрального действия, бронходилататоры и т.п.

Указанный носитель может представлять собой носитель на основе целлюлозы, такой как нитроцеллюлоза, или носитель на основе крахмала. Указанный крахмал может быть получен путем синтеза, биохимически или в результате биосинтеза. Другие подходящие носители включают коллаген, желатин, эластин или другие биомолекулы, которые способны формировать аналогичные матрицы. Носители на основе целлюлозы и носители на основе крахмала являются предпочтительными из-за их низкой стоимости и легкой доступности материалов. Материал носителя предпочтительно остается инертным в ротовой полости и не растворяется или иным образом не меняется, по меньшей мере, в течение всего периода лечения.

В связи с высокой эффективностью доставки активного вещества, достигаемой при использовании системы доставки по настоящему изобретению, указанный носитель, присутствующий в сочетании с сахарными связующими единицами и активным веществом, может быть очень малым и все еще содержать достаточную дозу активного вещества. Для облегчения манипулирования носителем, который помещают в ротовую полость и затем удаляют после завершения лечения, указанный носитель может быть встроен в манипулирующее устройство. Так, носитель может быть присоединен к материалу, имеющему практически применимый размер. Без ограничения можно отметить, что система доставки может быть представлена в такой физической форме, как пленка, полоска, пластырь, шарик, лента и т.п., где к указанной системе в соответствующей форме может быть присоединен носитель. Возможно также использовать микрошарики и т.п., содержащиеся в обертке, проницаемой для слюны.

Указанная система доставки может также включать усилители действия лекарственных средств и/или средства, способствующие проникновению, и/или вкусовые вещества.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Далее настоящее изобретение описывается более подробно с использованием прилагаемых к описанию чертежей. Следует понимать, что все приведенные чертежи и диаграммы даны лишь с целью иллюстрации, и их не следует трактовать как определяющие границы области настоящего изобретения, поскольку его область определена в прилагаемой формуле изобретения.

На приведенных чертежах:

фиг.1 представляет диаграмму, иллюстрирующую результаты сравнительного теста;

фиг.2 содержит описание групп тестирования А, В и С по процедуре первого примера;

фиг.3 представляет диаграмму, иллюстрирующую процедуру тестирования согласно второму примеру; и

фиг.4 показывает пример поверхности носителя с сахарными связующими единицами.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Для того чтобы продемонстрировать эффект системы доставки, включающей носитель с присоединенными сахарными связующими единицами по настоящему изобретению, в сравнении с носителем без сахарных связующих единиц, проводили следующие тесты.

Результаты тестирования приведены на диаграмме, показанной на фиг.1. В этих тестах в качестве биологически активного вещества был взят циталопром, а носитель представлял собой носитель на основе матрицы нитроцеллюлозы, при наличии сахарных цепей, присоединенных к носителю, и без них. Все носители в образцах A, В, С и D обрабатывали одним и тем же количеством активного вещества (R) по поверхности носителя. Обработанные веществом носители затем подвергали обработке ферментом слюны для восстановления любого вещества, которое соединилось с носителями.

Тесты, проведенные с другими веществами, такими как скополамин и ибуметинолы, продемонстрировали результаты, аналогичные тем, что показаны на фиг.1.

Колонка на диаграмме на фиг.1 иллюстрирует связывание циталопрама с носителем, соединенным с нитроцеллюлозой, сахарной связующей единицей по настоящему изобретению. Носитель насыщали циталопрамом, так чтобы все доступные сайты связывания были заняты циталопрамом, как это видно по результату восстановления циталопрама на уровне 99,6% при высвобождении вновь при обработке ферментом слюны. Соответственно, практически весь циталопрам восстановился из нитроцеллюлозной/сахарной мембраны.

На колонке В показано связывание циталопрама с нитроцеллюлозным носителем без каких-либо сахарных связующих единиц. Как показано на фиг.1, лишь примерно 24,8% циталопрама восстановилось при обработке носителя ферментом слюны. Этот опыт показывает, что материал носителя сам по себе, без сахарных связующих единиц, обладает ограниченной способностью связываться с веществом.

Колонка С иллюстрирует результат теста, проведенного с целью связывания и высвобождения вещества из носителя с нитроцеллюлозой/сахарными цепями, содержащего сахарные связующие единицы, блокированные за счет предварительного насыщения другим веществом. Указанное предварительное насыщение проводили путем метилирования сахарных групп в сахарных связующих единицах.

Колонка D иллюстрирует результат сравнительного теста, проведенного только с использованием предварительно насыщенного носителя, без присоединенных к нему сахарных связующих единиц.

Проведенные тесты показывают, что, когда все потенциальные сайты связывания на носителях блокированы, циталопрам не абсорбируется или иным образом не захватывается носителями, как видно из того факта, что из носителей затем не восстанавливается вещество.

Пример 2

Процедура примера 2 была проведена для того, чтобы продемонстрировать высвобождение циталопрама in vivo при использовании системы доставки по настоящему изобретению.

Для этих тестов были использованы стандартные белые лабораторные (white/white) крысы. Животных разделили на три исследуемые группы А, В и С, включающие по 10 крыс на группу, как показано на фиг.2. В исследуемой группе A крысам давали скополамин. Указанное активное вещество было связано с сахарными цепями, которые, в свою очередь, были связаны с простой крахмальной матрицей, в соответствии с настоящим изобретением. Матрицу фиксировали на колонке, а сахарные цепи пометили тритированной ксилозой по описанной процедуре (Moses et al, 1997 a, 1997, b, 1998, and 1999, a and b (Doctoral Dissertation, Medical Faculty of Lund University, titled "Biosynthesis of the Proteoglycan Decorin, published 1999"), что позволило позже отслеживать сахарные цепи в организме крысы.

Группа В выполняла функцию контроля, и животным в этой группе давали несвязанный скополамин и крахмальную матрицу без сахарных цепей.

Животным в группе С не давали ни носитель, ни активное вещество.

Все отобранные крысы характеризовались нормальной продукцией слюны, и слюну крыс также тестировали (результат не показан) для установления способности высвобождать соединение из сахарного носителя.

Размер мембраны составлял 1×1 мм, и указанная мембрана была выполнена из крахмала. С ней связывали сахарные цепи, и одну такую мембрану помещали под верхнюю губу каждой крысы.

В данном тесте использовали три равным образом откалиброванные центрифуги, по одной для каждой из групп крыс: А, В и С. Каждую центрифугу помещали в коробку, имеющую вход/выход, через которые крысы могли свободно проходить при перемещении между клеткой и центрифужной коробкой. Вначале крысам разрешали находить путь в центрифужную коробку, после чего их поднимали и помещали в центрифугу.

Затем крыс подвергали центрифугированию со скоростью 3 G в течение 30 секунд.

После центрифугирования отслеживали способность животных в каждой из групп А, В и С определять выход из центрифужной коробки и возвращаться в клетку, а также в целом оценивали их устойчивость.

У животных в группе А, которым давали 1/10 от нормальной дозы скополамина, связанного с носителем по настоящему изобретению, не отмечалось каких-либо отклонений в нормальном поведении, таких как признаки двигательной слабости, и они могли сразу определить выход в центрифужной коробке.

У животных в группе В, которые получали то же количество вещества, но это вещество не было связано через сахарную цепь с матрицей, наблюдались явные признаки двигательной слабости, и они не могли отыскать выход в течение 1-часового периода времени.

Поведение животных в группе С, которым не давали ни матрицу, ни вещество, было примерно таким же, как у животных в группе B.

Указанный тест повторили с новыми группами животных, распределенных на группы А, В и С, но им давали циталопрам вместо скополамина. Результаты второго теста были аналогичны результатам, полученным в первом тесте. Соответственно, на крыс в группе А центрифугирование не оказало неблагоприятного воздействия, тогда как крысы в группах В и С демонстрировали явные признаки двигательной слабости.

Крыс умертвили двуокисью углерода через 4 часа после центрифугирования, после чего отобрали для исследования внутренние органы. Присутствие скополамина или циталопрама в организме крыс определяли по методу спектрофотометрирования и с использованием цифрового изображения, как описано в работе Goncalves, Diaz and Moses et al.

У животных в группе A почки содержали менее чем 0,1%, печень - менее чем 0,2% и головной мозг - 99% активного вещества. Остаток лекарственного средства был распределен по другим частям тела.

У животных в группе обнаружили лишь менее 4% активного вещества в головном мозге, свыше 75% - в почке или печени, и остальное количество было распределено по всему телу.

У животных в группе С, как и ожидалось, активное вещество не было обнаружено нигде.

Таким образом, полученные результаты, идентичные для скополамина и циталопрама, указывают на то, что само по себе вещество не обладает нацеливающим действием.

Пример 3

Приведенное ниже испытание было проведено на людях-добровольцах.

Указанное испытание включало группу из 19 человек. Каждому испытуемому, независимо от пола, давали 2 л красного вина. Указанное вино принимали вечером в течение 3 часов накануне тестирования. На следующее утро всех участников испытания разделили на две группы: A и B, соответственно. Испытуемым в группе A давали по 40 мг (1/10 от нормальной перорально вводимой дозы) ибуметина, связанного с носителем, в соответствии с настоящим изобретением. Испытуемым в группе В давали пустую мембрану лишь с сахарными цепями, но без активного вещества. Участники испытания в группе A почувствовали полное облегчение от головной боли, вызванной красным вином, в течение 5 минут, тогда как участники испытания в группе В вовсе не испытали облегчения от голой мембраны с сахарными цепями. И в этой связи испытуемые в группе В принимали по 400 мг ибуметамина путем стандартной пероральной доставки. Отмечалась разная степень облегчения через 45 минут - 1 час. Процедура тестирования проиллюстрирована на фиг.3 в виде диаграммы.

Соответственно, проведенные эксперименты показали, что система доставки по настоящему изобретению является быстродействующей и точной. Кроме того, высвобожденное вещество быстро проникает через слизистую ротовой полости и транспортируется непосредственно в головной мозг, без метаболических потерь вещества.

На фиг.4 в схематическом виде показана структура носителя (мембраны) 1, содержащего сахарные связующие единицы 2, соединенные с кислородсвязывающими сайтами (X) на носителе 1. Кислородсвязывающие сайты (X) могут представлять собой P, C, S или N. Сахарные связующие единицы содержат заместители, такие как OH, NH, SO₄ или PO₄, что способствует формированию сайтов связывания (B) для соединения биологически активного вещества (R) с сахарными цепями.

Носитель может представлять собой любой нетоксичный материал, содержащий кислородсвязывающие группы, и может быть построен на основе целлюлозы или на основе крахмала. Крахмал может быть получен путем синтеза, биохимически или как результат биосинтеза. Другие подходящие носители включают коллаген, желатин, эластин или другие биомолекулы, способные формировать аналогичные матрицы. Носители на основе целлюлозы, такие как нитроцеллюлоза, являются предпочтительными из-за их низкой стоимости и доступности материалов. Предпочтительно, указанный носитель по существу является нерастворимым или не растворяющимся в слюне, по меньшей мере, в течение того периода времени, которое, предположительно, соответствует продолжительности курса лечения.

Согласно настоящему изобретению сайты связывания (B) на сахарных связующих единицах 2 содержат присоединенное к ним биологически активное вещество R. Указанное биологически активное вещество может представлять собой любое фармацевтическое средство или другое вещество, действующее на центральную нервную систему и запускающее сигнал из головного мозга, как только поступает в него.

Сахарные связующие единицы могут содержать одну или более сахарных групп. В зависимости от количества желательных сайтов связывания (B), а также от размера и стереохимии биоактивных молекул, присоединенных к сахарной цепи, могут быть сконструированы сахарные цепи, специфически подходящие для каждой из целей их применения.

При помещении препарата в ротовую полость здорового индивидуума ферменты слюнных желез начинают действовать на сахарные цепи и расщеплять связи между сахарными группами, что приводит к высвобождению связанных биоактивных молекул, включающих сахарный фрагмент и биологически активное вещество (R), в ротовую полость, где указанные биоактивные молекулы могут непосредственно пройти через слизистую, как было описано выше.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно представляет собой систему доставки для использования в ротовой полости, применение и способ получения этой системы доставки. Система доставки включает носитель, который включает материал на основе целлюлозы или материал на основе крахмала и имеет поверхность, включающую кислородсвязывающие сайты и одну связующую единицу, присоединенную к носителю, где указанная связующая единица включает сахарную цепь следующей формулы: ксилоза-галактоза-галактоза-глюкозамин. Реализация изобретения обеспечивает возможность улучшенной и упрощенной доставки широкого диапазона биологически активных веществ, обеспечивая при этом точную дозу биологически активного вещества. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 пр.

1. Система доставки для применения в ротовой полости, где указанная система включает носитель (1) для биологически активного вещества, характеризующаяся тем, что указанный носитель (1) включает материал на основе целлюлозы или материал на основе крахмала и имеет поверхность, включающую кислородсвязывающие сайты, и тем, что система включает по меньшей мере одну связующую единицу (2), присоединенную к носителю (1), где указанная связующая единица включает одну или более сахарных групп, где одна или более биоактивных молекул (R) присоединены непосредственно к одной или более из сахарных групп или к одному или более заместителям на одной или более сахарных группах по меньшей мере одной связующей единицы (2), где связующая единица
(2) представляет собой неразветвленный олигосахарид или полисахарид, где связующая единица (2) содержит первый конец, который присоединен к кислородсвязывающей группе на носителе,
(1) и где на первом конце содержится пентозная группа и где связующая единица (2) включает сахарную цепь следующей формулы: ксилоза-галактоза-галактоза-глюкозамин.

2. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанные кислородсвязывающие сайты (X) на носителе (1) выбраны из: Р, С, S или N.

3. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанный носитель (1) включает нитроцеллюлозу.

4. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанная по меньшей мере одна связующая единица (2) содержит второй конец, на котором находится глюкозамин.

5. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что указанная по меньшей мере одна связующая единица (2) включает по меньшей мере один заместитель, выбранный из ОН, NH, SO₄ и PO₄, составляющий сайт связывания (В) для биологически активного вещества (R).

6. Применение носителя (1), который содержит материал на основе целлюлозы или материал на основе крахмала и имеет поверхность, включающую кислородсвязывающие сайты, и дополнительно включает по меньшей мере одну связующую единицу (2), присоединенную к носителю (1), где указанная связующая единица включает одну или более сахарных групп, где связующая единица (2) представляет собой неразветвленный олигосахарид или полисахарид и где связующая единица (2) содержит первый конец, который присоединен к кислородсвязывающей группе на носителе (1), и где на первом конце содержится пентозная группа, где связующая единица (2) включает сахарную цепь следующей формулы: ксилоза-галактоза-галактоза-глюкозамин, для получения системы доставки для высвобождения биологически активного вещества в ротовую полость, где система доставки характеризуется тем, что одно или более биологически активных веществ (R) присоединены непосредственно к одной или более сахарным группам или к одному или более заместителям на одной или более сахарных группах в указанной связующей единице (2), а носитель (1) с биологически активным веществом (R) помещается в ротовую полость и организован так, что при контакте с ферментами слюны происходит высвобождение биологически активного вещества (R).

7. Применение по п.6, где ферменты слюны расщепляют связи между сахарными группами в связующей единице (2), приводя к высвобождению по меньшей мере одной биоактивной молекулы, включающей биологически активное вещество (R), присоединенное к сахарной группе в указанной связующей единице (2).

8. Способ получения системы доставки для высвобождения биологически активного вещества (R) в ротовую полость, характеризующийся тем, что
a) получают носитель (1), который имеет поверхность, включающую кислородсвязывающие сайты (X);
b) проводят связывание по меньшей мере одной связующей единицы (2) с носителем (1), где указанная связующая единица (2) на первом конце содержит пентозную группу и включает также одну или более сахарных групп, где связующая единица (2) включает сахарную цепь следующей формулы: ксилоза-галактоза-галактоза-глюкозамин, и где указанная пентозная группа присоединена к одному из указанных выше кислородсвязывающих сайтов (X);
c) проводят связывание одной или более биоактивных молекул (R) непосредственно с одной или более сахарными группами или с одним или более заместителями на одной или более сахарных группах по меньшей мере в одной из указанных связующих единиц (2).

9. Способ по п.8, в котором связывание по меньшей мере одной связующей единицы (2) с носителем (1) проводят в водном растворе, имеющем рН 5,6 или ниже.

10. Способ по п.8 или 9, в котором указанные кислородсвязывающие сайты (X) на носителе (1) выбраны из Р, С, S и N.

11. Способ по п.8, в котором указанный носитель (1) включает материал на основе целлюлозы или материал на основе крахмала.

12. Способ по п.8, в котором указанный носитель (1) включает нитроцеллюлозу.

13. Способ по п.8, в котором указанная связующая единица (2) представляет собой неразветвленный олигосахарид или полисахарид.

14. Способ по п.8, в котором указанные сахарные связующие единицы (2) включают по меньшей мере один заместитель, выбранный из ОН, NH, SO₄ или PO₄, составляющий сайт связывания (В) для биологически активного вещества.