1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к биоадгезивному носителю, пригодному для слизистых оболочек, который обеспечивает замедленное высвобождение и предназначен для пролонгированного и контролируемого высвобождения активного компонента. Также предложен способ изготовления биоадгезивной системы, способ доставки активного ингредиента в организм млекопитающего, а также способы лечения, облегчения и предотвращения различных медицинских состояний.
2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Слизистые оболочки представляют собой выстилающие ткани эктодермального происхождения, покрытые эпителием, которые участвуют в процессах абсорбции и секреции. Они выстилают различные полости тела, на которые может оказывать воздействие внешняя среда, а также внутренние органы например, ноздри, губы, уши, генитальную область, пищеварительный тракт и анус. Большая часть дыхательных путей, весь желудочно-кишечный тракт, а также влагалище, цервикальный канал, клитор, покровные ткани головки пениса и внутренняя часть крайней плоти покрыты слизистыми оболочками. Многие из вышеупомянутых слизистых оболочек секретируют слизь, которая представляет собой вязкую коллоидную систему, содержащую антисептические ферменты, например лизоцимы, и иммуноглобулины, и состоит из муцинов и неорганических солей, взвешенных в воде.
Одной из проблем, связанных с биоадгезивными системами доставки лекарственных веществ, предназначенными для слизистых оболочек, является вымывание активного вещества или его разбавление, обусловленные скользящими свойствами слизистых оболочек, что снижает биодоступность лекарственного препарата настолько, что введенный медикамент оказывается неэффективным при лечении имеющегося патологического состояния. Другая проблема состоит в том, что процессы, происходящие в ротовой полости, т.е. еда, питье и речь, а также постоянное замещение слюны, часто оказывают влияние на доставку активного вещества.
В данной области техники хорошо известны биоадгезивные системы доставки медикамента через слизистую оболочку ротовой полости, которые применяют для лечения различных заболеваний. Такие системы доставки в основном получают из водорастворимых карбомеров или нерастворимых полимеров, которые в качестве дезинтегрирующего вещества могут содержать маисовый крахмал и/или в качестве разбавителя или связующего вещества - лактозу. Обычно доставка активного компонента завершается менее чем за 11 часов. Таким образом, в указанных системах доставки медикамента замену носителя следует производить по меньшей мере 2 раза в сутки.
Например, в патенте США No.5643603 предложен состав биоадгезивного носителя для замедленной доставки лекарственного препарата, причем указанный состав содержит смесь пептизированного крахмала и синтетического полимера, например полиакриловой кислоты, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, ПВА, ПВП и ПЭГ (95%), и лекарственный препарат (от 0,1 до 5%). Указанный биоадгезив может удерживаться за счет адгезии к слизистой оболочке или зубам и, как полагают, обеспечивать доставку медикамента в течение до 7 часов.
Другая форма биоадгезивной таблетки, в которой активный ингредиент защищен от воды и воздействия окружающей среды, предложена в патенте США No.6248358. Указанная таблетка содержит от 5 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, от 0,5 до 25 мас.% кукурузного крахмала, от 1 до 50 мас.% лактозы, от 0,5 до 10 мас.% нерастворимого поперечно-сшитого поликарбофила и от 1 до 17 мас.% карбомера или карбомера 974Р. Введение указанной гидратированной таблетки с замедленным высвобождением в вагинальную или буккальную полости пациента позволяет обеспечить доставку активных ингредиентов в кровоток.
В патенте США No.6303147 предложена биоадгезивная твердая лекарственная форма, содержащая от 0,001 до 10% активного ингредиента, от 80 до 98% пептизированного крахмала, от 1 до 10% гидрофильного матрицеобразующего полимера, например полиакриловой кислоты, карбомера, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), карбоксиметилцеллюлозы, ПВА или смеси указанных гидрофильных полимеров, от 0,2 до 5% стеарилфумарата натрия и от О до 1% вещества, способствующего скольжению. Указанная лекарственная форма может быть использована для буккального, назального, ректального или вагинального введения. Продолжительность адгезии для указанных таблеток составляет примерно 9 часов.
В патенте США No.6916485 предложена терапевтическая биоадгезивная система с пролонгированным высвобождением, содержащая от 10 до 2000 мг активного ингредиента, 50 мас.% природных белков, по меньшей мере 20 мас.% молочного белкового концентрата, от 10 до 20 мас.% гидрофильного полимера, прессовочный наполнитель, например кукурузный крахмал, лактозу или полиол, и от 3,5 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла. Указанная система представляет собой мукоадгезивную таблетку для обеспечения доставки к слизистым оболочкам.
Во всех вышеупомянутых опубликованных патентах в качестве дезинтегрирующего вещества или вещества, способствующего пролонгированному высвобождению активного ингредиента, используют кукурузный крахмал. Также во всех указанных патентах в качестве разбавителя или связующего вещества, добавляемого в составы, используют лактозу. В патентах США No.5643603, 6303147 и 6916485 указано, что время доставки активных компонентов составляет от 7 до 13 часов.
Однако у многих людей наблюдается непереносимость лактозы и аллергия на кукурузу. Поэтому для этой группы людей не подходят системы доставки к слизистым оболочкам, содержащие лактозу или кукурузный крахмал.
Кроме того, получение составов на основе плохо растворимых или нерастворимых в воде активных компонентов в случае большинства вышеперечисленных биоадгезивных систем с замедленным высвобождением является затруднительным. Различные категории лекарственных препаратов, например антивирусные, обезболивающие, противовоспалительные вещества, антибиотики и антисептики содержат вещества, которые сложно ввести в композицию и затем в организм из-за их низкой растворимости или нерастворимости в воде. Примером антисептика с низкой растворимостью в воде является йод, который при попадании в воду кристаллизуется. Другой пример нерастворимого анальгетика, который сложно вводить в композицию, представляет собой основание фентанила. Многие антивирусные и иммунодепрессивные средства, например ацикловир, также трудно вводить в композиции; они плохо проникают через кожу и вызывают осложнения, возникающие при внутримышечном введении препарата в сильно щелочной среде (при рН, составляющем 10-11).
Например, абсорбция ацикловира при пероральном введении сильно варьируется, при этом его биодоступность может изменяться в диапазоне от 15% до 30%. Систематическое лечение пациентов включает режим приема таблеток по 200 мг пять раз в сутки. Кроме того, после систематического перорального введения ацикловира пиковые концентрации ацикловира в слюне составляли от 50% дозы, необходимой для подавления вируса простого герпеса первого типа. Местное лечение ацикловиром, применяемым в виде крема, также дает неудовлетворительные результаты из-за его плохой абсорбции через кожу. Указанный крем следует наносить по меньшей мере 5 раз в сутки в течение пяти суток.
У пациентов, подвергающихся лечению злокачественных заболеваний или ВИЧ, в результате снижения иммунитета также развиваются осложнения в полости рта, вызванные основным заболеванием. Например, некоторые наиболее распространенные проявления осложнений в полости рта у людей, инфицированных вирусом СПИДа, включают бактериальные инфекции, такие как гингиво-периодонтальные заболевания, грибковые инфекции, например кандидоз, вирусные инфекции, например вирус Эпштейна-Барра, оральную волосистую лейкоплакию, вирус простого герпеса первого типа, вирус Варицелла-Зостер, вирус папилломы человека, цитомегаловирус, новообразования, например саркому Калоши и лимфому, и другие повреждения полости рта, включающие язвы в полости рта и увеличение слюнных желез. Боль в полости рта может быть связана с любым из указанных осложнений.
Аналогично, у людей, подвергающихся химиотерапии и радиотерапии в области головы/шеи, также наблюдаются осложнения в полости рта, включающие воспаления слизистой оболочки, инфекции, нарушение функции слюнных желез, нарушение вкусовой чувствительности, вирусные, грибковые и бактериальные инфекции, сухость во рту и воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вызванные вторичными изменениями в ротовой полости. Приблизительно у 40% пациентов, подвергающихся химиотерапии, возникают язвенные воспаления слизистой оболочки полости рта. У пациентов, подвергающихся облучению в области шеи, воспаления слизистой оболочки возникают почти в каждом случае.
Таким образом, существует необходимость объединения целого ряда лекарственных препаратов, предназначенных для лечения различных медицинских состояний, в единую систему доставки, что позволит избежать введения различных лекарственных препаратов по отдельности.
Кроме того, если для лечения осложнений в полости рта вводят большое количество лекарственных препаратов, то указанные препараты необходимо вводить очень часто, поскольку, как правило, время их высвобождения из биоадгезивной системы доставки составляет от 7 до 13 часов. Таким образом, необходима частая замена биоадгезивной системы доставки, что может являться дополнительной нагрузкой для млекопитающего, получающего указанное лечение.
Таким образом, в данной области техники имеются проблемы, связанные с системами доставки лекарственных препаратов через слизистые оболочки, обеспечивающие доставку активного компонента, предназначенного для лечения различных медицинских осложнений, в течение длительного периода времени, в частности в течение периода времени, составляющего более 20 часов. Кроме того, известные из уровня техники технические решения не решают задачу доставки активных компонентов, плохо растворимых или совсем не растворимых в воде. Кроме того, в данной области техники требуются способы, позволяющие сократить количество принимаемых лекарственных препаратов, предназначенных для лечения различных заболеваний.
Таким образом, задачей настоящего изобретения является устранение недостатков, присущих биоадгезивным системам доставки, известным из уровня техники.
Задачей настоящего изобретения является предоставление биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, обеспечивающего доставку активного компонента к слизистым оболочкам в течение по меньшей мере 20 часов.
Другая задача настоящего изобретения состоит в предоставлении биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, обеспечивающего доставку к слизистым оболочкам растворимого или нерастворимого активного компонента.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в предоставлении биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, обеспечивающего доставку к слизистым оболочкам, который позволяет вводить активный компонент один раз в сутки.
Другой задачей настоящего изобретения является предоставление биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, обеспечивающего доставку медикамента к слизистым оболочкам, при этом указанный носитель обеспечивает немедленное высвобождение активного компонента с последующим высвобождением активного компонента в течение длительного периода времени, составляющего более 20 часов.
Еще одна задача настоящего изобретения состоит в обеспечении биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, предназначенного для применения на слизистых оболочках, при этом указанный носитель может содержать по меньшей мере два различных активных компонента.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, предназначенного для применения на слизистых оболочках, не содержащего лактозу или кукурузный крахмал.
Другая задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа получения биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, предназначенного для применения на слизистых оболочках, который обеспечивает доставку растворимого или нерастворимого активного компонента.
Еще одна задача настоящего изобретения заключается в обеспечении способа доставки активного компонента в организм млекопитающего, в частности млекопитающего со сниженным иммунитетом.
К задачам настоящего изобретения также относятся способы лечения, облегчения и профилактики различных медицинских состояний и заболеваний.
К задачам настоящего изобретения также относятся способы лечения, облегчения и профилактики заболеваний слизистых оболочек, например, заболеваний полости рта (buccal diseases).
Задачей настоящего изобретения также является применение биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, предназначенного для применения на слизистых оболочках, для изготовления лекарственных препаратов, предназначенных для лечения, облегчения и профилактики некоторых заболеваний.
Эти и другие задачи решены в настоящем изобретении, как следует из краткого описания настоящего изобретения, описания предпочтительных вариантов реализации и формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложен биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением, предназначенный для применения на слизистых оболочках, содержащий смачивающее вещество, включающее по меньшей мере один активный компонент, от 1 до 75 мас.% разбавителя и от 1 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла, и дополнительно содержащий от 0,5 до 5 мас.% связующего вещества и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы природных полимеров, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды или природные белки животного или растительного происхождения, или синтетические полимеры, а также смеси указанных веществ, и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента.
Указанный по меньшей мере один полисахарид, который может быть использован согласно настоящему изобретению, включает хитозан, альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, циклодекстрин, гиалуронат натрия и ксантановую камедь.
Указанный по меньшей мере один природный белок животного или растительного происхождения, который может быть использован согласно настоящему изобретению, включает природный белок молока, природный белок гороха, природный белок сои, природный белок картофеля, природный белок пшеницы и глиадиновый белок.
Указанный по меньшей мере один синтетический полимер, который можно использовать согласно настоящему изобретению, включает карбомер, поливиниловый спирт и акриловые полимеры.
Указанный по меньшей мере один активный компонент, который можно использовать согласно настоящему изобретению, включает обезболивающие средства, анестетики, например лидокаин, болеутоляющие средства, антивирусные средства, противовоспалительные средства, противорвотные средства, антибиотики и антисептики. Кроме перечисленных выше средств, в состав биоадгезивного носителя согласно настоящему изобретению также могут входить два или более других активных компонентов, включающих антивирусные средства, спектр действия которых отличен от действия средств, описанных выше, противогрибковое средство и средство, стимулирующее слюноотделение.
Согласно другому аспекту в настоящем изобретении также предложен способ приготовления биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, предназначенного для применения на слизистых оболочках, при этом указанный способ включает:
a) гранулирование смеси, содержащей по меньшей мере один активный компонент и алкилсульфат щелочного металла, разбавитель и связующее вещество;
b) смешивание указанной гранулированной смеси по меньшей мере с одним биоадгезивным полимером, по меньшей мере одним полимером, обеспечивающим замедленное высвобождение, и по меньшей мере одной прессовочной добавкой; и
c) прессование подвергнутой перемешиванию смеси, полученной на стадии b).
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу доставки активного компонента в организм млекопитающего, причем указанный способ включает введение млекопитающему, которое нуждается во введении указанного активного компонента, через слизистую оболочку биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, содержащего смачивающее вещество, содержащее по меньшей мере один активный компонент, от 1 до 75 мас.% разбавителя и от 1 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла, и дополнительно содержащее от 0,5 до 5 мас.% связующего вещества и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы, включающей природные полимеры, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды или природные белки животного или растительного происхождения, или синтетические полимеры, а также смеси указанных веществ, и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента.
Настоящее изобретение также включает способы облегчения, лечения и предотвращения различных медицинских состояний. Так, биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением для применения на слизистых оболочках, согласно настоящему изобретению, подходит для применения для лечения таких медицинских состояний или заболеваний, как орофациальный герпес, вызываемый вирусом простого герпеса первого типа (HSV-1), генитальный герпес, вызываемый вирусом простого герпеса второго типа (HSV-2), воспаление слизистой оболочки полости рта, грибковые инфекции, например кандидозы, вирусные инфекции, например вирус Эпштейна-Барра, оральная волосистая лейкоплакия, вирус Варицелла-Зостер, вирус папилломы человека, цитомегаловирус, саркома Калоши, вызываемая вирусом V8гepпeca человека, и генитальные бородавки, вызываемые вирусом папилломы человека, а также другие поражения полости рта, включающие язвы полости рта и поражение слюнных желез, изменения флоры полости рта (сниженное содержание бактериальной флоры), нарушение вкусового восприятия, периодонтит, сухость во рту (нарушение функции слюнных желез), воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, вызывающее вторичные изменения в полости рта, включающие воспаление, не связанное с несоблюдением требований гигиены и режимом питания, и боль в полости рта.
Предложенные в настоящем изобретении способы облегчения, лечения и предотвращения вышеперечисленных медицинских состояний с применением биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, предназначенного для слизистых оболочек, подходят для лечения млекопитающих, страдающих иммунной недостаточностью.
Настоящее изобретение также включает применение биоадгезивного носителя для замедленного высвобождения, предназначенного для слизистых оболочек для изготовления лекарственного препарата для облегчения, лечения или предотвращения заболеваний слизистых оболочек, заболеваний полости рта (buccal diseases) или генитальных заболеваний.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фиг.1. схематически представлен способ согласно настоящему изобретению.
На Фиг.2. представлена диаграмма распределения частиц по размерам, полученная для композиции, предлагаемой согласно настоящему изобретению в сравнении с композицией, описанной в патенте США No.6,916,485.
На Фиг.3. представлен график скоростирастворения (от времени, в часах) ацикловира из биоадгезивного носителя, обеспечивающего замедленное высвобождение, согласно настоящему изобретению. Применяли дозировки, составляющие 50 мг и 100 мг.
На Фиг.4. представлен график зависимости концентрации ацикловира в плазме крови от времени (в часах), полученный для биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, в сравнении с аналогичной зависимостью, полученной при пероральном введении таблеток ацикловира.
На Фиг.5. представлен график зависимости концентрации ацикловира в слюне от времени, полученный для биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, в сравнении с аналогичной зависимостью, полученной при пероральном введении таблеток ацикловира.
На Фиг.6. представлен график зависимости концентрации ацикловира на губах от времени, полученный для биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, в сравнении с аналогичной зависимостью, полученной при пероральном введении таблеток ацикловира.
На Фиг.7. представлен график зависимости силы адгезии биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, полученный при использовании различных биоадгезивных составляющих.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемый в настоящем описании термин «через слизистую оболочку» включает доставку пероральный/буккальный, вагинальный, эзофагеальный (через пищевод), назальный и ректальный способы доставки.
Термин «биоадгезивный» относится к любому адгезивному материалу, способному взаимодействовать с живой тканью и/или биологической жидкостью.
Термин «носитель» обозначает любой объект, который может переносить (транспортировать) по меньшей мере один активный компонент.
Используемые в настоящем описании термины «активный компонент», «лекарственное средство» и «активный ингредиент» взаимозаменяемы. Активный компонент применяют для облегчения, лечения или предотвращения медицинского состояния или заболевания. Согласно некоторым вариантам реализации активные компоненты можно использовать для лечения медицинских состояний или заболеваний.
Используемые в настоящем описании термины «медицинское состояние» или «заболевание» взаимозаменяемы и включают любое состояние организма млекопитающего или одной из его частей, при котором нарушено нормальное функционирование организма. Указанное нарушение может приводить к заболеванию или недомоганию, которые характеризуются определенными симптомами и физическими проявлениями, испытываемыми млекопитающим.
Термин «млекопитающее» включает любого представителя различных теплокровных позвоночных животных класса Mammalia, включая человека, для которых характерно наличие волосяного покрова на коже и лактогенных молочных желез у самок для выкармливания потомства.
Используемый в настоящем описании термин «буккальный» означает имеющий отношение, протекающий или расположенный в полости рта.
Используемый в настоящем описании термин «разбавитель» означает разбавляющее вещество и включает вещества, которые представляют собой нерастворимые разбавители и растворимые разбавители.
Используемый в настоящем описании термин «связующее вещество» означает любую фармацевтически приемлемую пленку, которую можно использовать для связывания вместе активного и инертного компонентов носителя с получением связанных между собой дискретных частей. Связующие вещества образуют матрицу, из которой постепенно выделяется активный компонент.
Используемое в настоящем описании выражение «время удерживания» относится к промежутку времени, в течение которого носитель, помещенный на обрабатываемую поверхность слизистой оболочки, остается по существу без изменений.
Аналогично, используемые в настоящем описании выражения «медленное высвобождение» и «замедленное высвобождение» являются взаимозаменяемыми и означают, что активный компонент высвобождается сразу по истечении 30 минут и затем высвобождается в течение длительного периода времени, составляющего по меньшей мере 15 часов, или по меньшей мере 18 часов, или по меньшей мере 20 часов, или по меньшей мере 24 часа, и вплоть до 36 часов.
Применяемый по отношению к активному компоненту термин «нерастворимый» означает, что лекарственный препарат может быть полностью нерастворим в водной среде или иметь ограниченную растворимость в водной среде.
Под «ограниченной растворимостью» следует понимать то, что растворимость активного компонента составляет менее 10 мг/мл в 250 мл воды при рН, находящемся в диапазоне от 1.0 до 7.5. Классы лекарственных препаратов, которые могут иметь «ограниченную растворимость», включают гидрофобные лекарственные препараты или лекарственные препараты, обозначенные в соответствии с Классификационной системой биофармацевтических препаратов (Biopharmaceutical Classification System - BSC) как лекарственные препараты III или IV типа
Более конкретно, настоящее изобретение относится к биоадгезивному носителю с замедленным высвобождением для слизистых оболочек, обеспечивающему доставку активного компонента в течение периода времени, составляющего по меньшей мере от 20 часов до 36 часов. Более конкретно, активный компонент может быть доставлен в течение времени, составляющего от 30 минут до 15 часов, от 30 минут до 18 часов, от 30 минут до 20 часов или от 30 минут до 24 часов, или от 30 минут до 36 часов. Таким образом, преимуществом указанного носителя является то, что он обеспечивает эффективное время удерживания активного компонента, так что необходимо введение только одной дозы препарата в сутки.
Кроме того, благодаря повышенной биодоступности активного компонента в указанной системе доставки медикамента может использоваться сниженная дозировка активного компонента, поскольку, как показано в Примерах, количество доставляемого активного компонента оказывается выше минимальной ингибирующей концентрации в течение длительного периода времени.
Более конкретно, биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением, предложенный согласно настоящему изобретению, может быть использован для предотвращения, лечения или облегчения заболеваний слизистых оболочек, а также инфекций полости рта вагинальных инфекций или инфекций пищевода у млекопитающих.
Более конкретно, биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением, предложенный согласно настоящему изобретению, можно использовать для предотвращения, лечения и облегчения инфекций полости рта, вызываемых вирусом простого герпеса первого типа (HSV-1), в частности у млекопитающих с пониженным иммунитетом, например, страдающих СПИДом или зараженных вирусом иммунодефицита обезьяны (SIV), или подвергаемых химиотерапии или лучевой терапии.
Настоящее изобретение не ограничено лечением людей, но также включает применения в области ветеринарии, в частности, поскольку уже хорошо известно, что у животных также могут развиваться медицинские осложнения в полости рта.
Способ получения биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, предложенного согласно настоящему изобретению, включает использование активного компонента, который может быть растворимым, нерастворимым или иметь ограниченную растворимость в водном растворе, например в воде. В данной области техники известно, что получение композиций, содержащих нерастворимые лекарственные препараты или лекарственные препараты с ограниченной растворимостью, сопряжено с трудностями и накладывает ограничения на выбор системы доставки. Биодоступность активного компонента во многих системах доставки является низкой, или же наблюдается неполное высвобождение активного компонента из лекарственной формы или значительные различия в протекании высвобождения в случае разных пациентов. Таким образом, во многих случаях требуется более частое введение активного компонента и более пристальное наблюдение. Настоящее изобретение позволяет преодолеть указанные трудности.
Носитель, применяемый согласно настоящему изобретению, может быть изготовлен в виде таблеток, микросфер и подобных им форм. Они могут иметь любую форму, например прямоугольную, круглую, квадратную, овальную или другую. Следует принимать во внимание, что размеры носителя зависят от используемого способа доставки. Например, для доставки через слизистую десен носитель должен иметь гладкую и изогнутую поверхность. Носитель также может быть покрыт активным компонентом, описанным далее.
Согласно настоящему изобретению биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением для слизистых оболочек содержит по меньшей мере один активный компонент, разбавитель, алкилсульфат щелочного металла, связующее вещество, по меньшей мере один биоадгезивный полимер и по меньшей мере один полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение активного компонента.
Более конкретно, биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением для слизистых оболочек содержит смачивающий агент, содержащий по меньшей мере один активный компонент, от 1 до 75 мас.% разбавителя и от 1 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла, и дополнительно от 0,5 до 5 мас.% связующего вещества и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы природных полимеров, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды или природные белки животного или растительного происхождения, или синтетические полимеры, а также смеси указанных веществ, и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента.
По меньшей мере один полисахарид, который можно использовать согласно настоящему изобретению, включает, например, хитозан, альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтил целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, циклодекстрин, гиалуронат натрия и ксантановую камедь.
По меньшей мере один природный белок животного или растительного происхождения, который можно использовать согласно настоящему изобретению, включает природный белок молока, природный белок гороха, природный белок сои, природный белок картофеля, природный белок пшеницы и глиадиновый (зерновой) белок.
По меньшей мере один синтетический полимер, который можно использовать согласно настоящему изобретению, включает карбомер, поливиниловый спирт и акриловые полимеры.
Более конкретно, активный компонент, который вводят в биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением, включает антивирусные средства, противогрибковые средства, обезболивающие средства, анестетики, болеутоляющие средства, противовоспалительные средства, противорвотные средства, антибиотики и антисептики. В зависимости от цели применения можно использовать не один, а несколько активных компонентов. Например, можно проводить лечение вируса простого герпеса первого типа, при котором в один и тот же биоадгезивный носитель вводят антивирусный препарат, например ацикловир, а также противовоспалительное средство, снимающее боль.
Примеры антивирусных средств, которые подходят для введения в биоадгезивный носитель, включают, например, видарабин, ацикловир, ганцикловир, цидовир, валганцикловир, нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы, например зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например, невирапин и делавридин, ингибиторы протеаз, например саквинавир, ритонавир, индинавир, нелфинавир, рибавирин, амантадин, римантадин, реленца, тамифлю, плеконатил, пенцикловир, фамцикловир, фоскарнет, интерфероны, например, IFN-α и препараты, подобные указанным.
Антивирусный агент присутствует в биоадгезивном носителе в концентрации, составляющей от 10 до 200 мг. Его концентрация также может составлять от 50 до 100 мг. Следует понимать, что количество антивирусного агента может быть различным в зависимости как от вида млекопитающего, подвергаемого лечению, так и от медицинского состояния млекопитающего.
Примеры противогрибковых средств, которые могут быть введены в биоадгезивный носитель, включают, например, полиеновые противогрибковые средства и имидазоловые и триазоловые средства, например клотримазол.
Дозировка противогрибкового средства в биоадгезивном носителе может быть различной в зависимости от типа применяемого противогрибкового средства. Обычно дозировка составляет от 10 до 150 мг.
Примеры антибиотиков, которые могут быть включены в биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением, включают сульфапрепараты и аналоги фолиевой кислоты, бета-лактамы, включая пенициллины, ванкомицин, ампициллин и амоксициллины и цефалоспорины, аминогликозиды, например стрептомицин, канамицин, неомицин и гентамицин, тетрациклины, например доксициклин, макролиды, ликосамиды, стрептограмины, фторхинолины, например ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин, полимиксины, рифампин, мупироцин, циклосерин, аминоциклитолы, гликопептиды и оксазолидиноны.
Дозировка антибиотика в биоадгезивном носителе может быть различной в зависимости от типа применяемого антибиотика. Обычно дозировка составляет от 10 до 150 мг.
Примеры противовоспалительных средств, которые могут быть включены в биоадгезивный носитель, включают аспирин, салсалат, дифлюнизал, ибупрофен, кетопрофен, набуметон, пироксикам, напроксен, диклофенак, индометацин, сулиндак, толметин, этодолак, кеторолак, оксапрозин, трисалицилат, ацетаминофен, супрофен, кортикоиды, целекоксиб и талидомид.
Дозировка противовоспалительного средства в биоадгезивном носителе с замедленным высвобождением составляет от 25 до 1500 мг или от 50 до 500 мг, в зависимости от типа применяемого противовоспалительного средства.
Антисептики, которые подходят для применения согласно настоящему изобретению, включают лаурилсульфат натрия, йодофор, йод, хлоргексидина глюконат, соединения четвертичного аммония, такие как, хлорид цетилпиридиния, феноловые антисептики, например Листерин®, повидон-йод, гексетидин, триклозан, делмопинол, салифлор (salifluor), сангвинарин, алкисульфаты щелочных металлов и прополис.
Биоадгезивный носитель согласно настоящему изобретению содержит от 0 до 5% антисептика.
Противорвотные средства, которые можно использовать для лечения тошноты и рвоты, в особенности после химиотерапии, включают гранисетрон, ондансетрон, дексаметазон и метоклопрамид, ингибиторы 5-гидрокситриптамина (серотонина), дронабинол и прохлорперазин, а также трописетрон. Указанные средства и их сочетания могут быть введены в состав биоадгезивного носителя.
Противорвотное средство обычно вводят в носитель в количестве, составляющем от 1 до 100 мг.
Помимо активного компонента биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением содержит адгезивную систему, которая обеспечивает закрепление носителя на поверхности слизистых оболочек в течение длительного времени. Адгезивная система содержит разбавитель, алкилсульфат щелочного металла, связующее вещество, по меньшей мере один биоадгезивный полимер и по меньшей мере один полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение.
Разбавитель, используемый согласно настоящему изобретению, может быть нерастворимым или растворимым. Нерастворимый разбавитель применяют в случае, если активный компонент растворим, а растворимый разбавитель - в случае, если активный компонент нерастворим.
Примеры нерастворимых разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, дикальцийфосфат, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, трикальцийфосфат и подобные им вещества.
Примеры растворимых разбавителей включают маннит, глюкозу, сорбит, декстраты мальтозы, декстрины, декстрозу и подобные им вещества.
Биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением содержит разбавитель в количестве от 1 до 75 мас.%.
Биоадгезивный носитель согласно настоящему изобретению также содержит алкилсульфат щелочного металла. Выступая в качестве солюбилизирующего агента, указанный алкилсульфат щелочного металла облегчает гранулирование активного компонента. Алкилсульфаты щелочного металла, которые могут входить в состав композиции, включают лаурилсульфат магния, лаурилсульфат калия, лаурилсульфат натрия и диэтилсульфосукцинат. Обычно концентрация алкилсульфата в биоадгезивном носителе составляет от 1 до 10 мас.% или от 2 до 10 мас.%.
Биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением для слизистых оболочек, согласно настоящему изобретению обеспечивает немедленное локальное высвобождение активного компонента, а также пролонгированное высвобождение активного компонента.
Связующие вещества, применяемые согласно настоящему изобретению, могут быть выбраны из группы, включающей карбоксивиниловый полимер, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и подобные им вещества. Биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением содержит от 0,5 до 5 мас.% связующих веществ.
Биоадгезивные полимеры выбирают из группы, включающей природные полимеры, полисахариды, хитозан, алгинат, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, циклодекстрин, гиалуронат натрия, ксантановую камедь, природные белки животного или растительного происхождения, природные белки молока, природные белки гороховых, природные белки сои, природные белки картофеля, природные белки пшеницы, глиадиновые белки, синтетические полимеры, карбомер, поливиниловый спирт, акриловые полимеры и смеси указанных веществ.
Концентрация указанных биоадгезивных полимеров в биоадгезивном носителе составляет от 5 до 80 мас.% Их количество также может составлять от 10 до 40 мас.%
Подходящие природные белки молока описаны в заявке ЕР 0542824. Они могут быть получены из пастеризованного сырого молока и включать цельномолочные белки, казеиновые белковые концентраты и сывороточные белковые концентраты.
Цельномолочные белки извлекают из снятого молока после ультрафильтрации. Казеиновые белковые продукты получают, переводя казеин молока в нерастворимую форму в его изоэлектрической точке с последующей промывкой и сушкой казеина. Сывороточные белковые концентраты получают после коагуляции сыра под действием ферментов и отделения остаточной желто-зеленой жидкости, которая представляет собой сыворотку. Сыворотку затем концентрируют с помощью ультрафильтрации, ионообменной хроматографии или осаждения при нагревании.
Примеры молочных белков включают белки, при титровании которых обнаруживают минимум 85% белка, например, Prosobel L85, 1180, 1380 или 1395 или Promilk85A, поставляемые Armor Proteins или Alaplex range (4850, 1180, 1380 или 1395) или NZMP (Париж, Франция).
Подходящие растительные белки могут быть получены из гороха, сои, картофеля, пшеницы или клейковины. Способ получения белка из гороха описан в заявке WO 2007/017571.
Примеры белков гороха представляют собой белки, при титровании которых обнаруживают минимум 85% белка, например, Nutralys®, поставляемые Roquette (Франция).
Полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, которые могут входить в состав биоадгезивного носителя, включают гидрофильные полимеры, включающие полисахариды, например, простые эфиры целлюлозы, ксантановую камедь, склероглюкан, смолу плодоворожкового дерева, Аравийскую камедь, трагакантовую камедь, камедь плодов рожкового дерева, альгиновую кислоту, алгинаты, каррагенаты, агар-агар и гуаровую камедь, используемые как по отдельности, так и в виде смесей. Другие полимеры, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, включают полимеры на основе целлюлозы, например гидромеллозу, ацетатцеллюлозу, сложные эфиры целлюлозы, целлобиозу, целлюлозные смолы, используемые как по отдельности, так и в виде смесей.
Содержание полимеров, обеспечивающих замедленное высвобождение, составляет от 5% до 80 мас.% Количество указанных полимеров также может составлять от 10% до 40 мас.%
Содержание алкилсульфатов щелочного металла составляет от 1% до 10 мас.% Количество указанных алкилсульфатов также может составлять от 2% до 6 мас.%
В носитель, согласно настоящему изобретению, также могут быть добавлены средства, вызывающие слюноотделение, например пилокарпин и бетанехол, и вкусовые добавки. Вкусовые добавки включают цитрат кальция, Сафрол (Safrole), а также подсластители, например аспартам, цикламаты, сахарин и ксилит. Дополнительно, при проведении операции смешивания в биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением могут быть добавлены вещества, повышающие прессуемость, например добавки для повышения текучести, включающие тальк, коллоидный диоксид кремния, коллоидный оксид кремния, и смазывающие вещества, включающие стеарат магния, стеариновую кислоту и полиэтиленгликоль.
Содержание указанных добавок, добавляемых в носитель, может составлять от 0,1 до 10 мас.% от общей массы компонентов носителя.
Согласно одному из вариантов реализации биоадгезивные носители с замедленным высвобождением предназначены для предотвращения и лечения HSV-1, HSV-2, вируса варицелла-Зостер (VZV), вируса Эпштейна-Барра, вируса человеческого герпеса 8 типа, птичьего гриппа, эпидемического паротита, ВИЧ, респираторного вируса синцития, гриппа, парагриппа и цитомегаловирусных инфекций. Предпочтительный активный компонент представляет собой соединение, выбранное из ряда нуклеозидных противовирусных препаратов, предпочтительно из группы, включающей ацикловир, валацикловир, ганцикловир и зидовудин. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов изобретения противовирусное нуклеозидное соединение в составе биоадгезива представляет собой ацикловир, количество которого в носителе составляет от 10 до 200 мг.
Согласно еще одному варианту реализации настоящее изобретение относится к биоадгезивному носителю с замедленным высвобождением для слизистых оболочек, содержащему смачивающее вещество, включающее от 10 до 200 мг противовирусного средства, выбранного из группы, включающей ацикловир, валацикловир, ганцикловир и зидовудин, от 1 до 75 мас.% разбавителя, представляющего собой микрокристаллическую целлюлозу, и от 2 до 10 мас.% лаурилсульфата натрия и дополнительно содержащему от 0,5 до 5 мас.% поливинилпирролидина и от 10 до 40 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы природных белков молока и их смесей, и от 10 до 20 мас.% гипромеллозы.
Кроме того, в частности, в случае лечения двух различных медицинских состояний вышеуказанный активный компонент может применяться в сочетании с противовирусным, противогрибковым, обезболивающим, анестезирующим, болеутоляющим, противорвотным, вызывающим слюноотделение, антисептическим, противовоспалительным, антибактериальным средством и смесью указанных средств.
Например, если пациент заражен вирусом простого герпеса первого типа и страдает болями, особенно предпочтительным является комбинированное использование ацикловира и анальгетика, например ибупрофена, поскольку поражения, вызванные HSV-1, иногда сопровождаются болью в области губ и полости рта.
Таким образом, в настоящем изобретении предложен биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением для слизистых оболочек, содержащий смачивающее вещество, включающее по меньшей мере два активных компонента, выбранных из группы, включающей противовирусные средства, обезболивающие средства, анестетики, болеутоляющие средства, противовоспалительные средства, противорвотные средства, антибиотики, антисептики, противовирусные, противогрибковые средства, средства, вызывающие слюноотделение, от 1 до 75 мас.% разбавителя и от 1 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла, и дополнительно содержащий от 0,5 до 5 мас.% связующего вещества и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы природных полимеров, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды и природные белки животного или растительного происхождения, или синтетические полимеры и смеси указанных веществ, и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента.
Применение сочетания по меньшей мере двух активных компонентов также является важным при лечении осложнений полости рта, вызываемых непосредственными летальными или сублетальными повреждениями тканей полости рта, обусловленными химиотерапией и радиотерапией области головы и шеи. Кроме того, иммунная система многих пациентов подавлена, что приводит к проблемам при заживлении тканей полости рта. Таким образом, осложнения, возникающие у пациентов, подвергаемых химиотерапии и лучевой терапии, включают воспаления слизистой полости рта (мукозиты), вирусные, бактериальные и грибковые инфекции полости рта, дисфункции слюнных желез, изменения микрофлоры полости рта, нарушение вкусового восприятия, ксеростомию (сухость во рту) и воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, вызывающее вторичные изменения в состоянии полости рта, включающие воспаление, не связанное с несоблюдением требований гигиены и режимом питания. Воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта вызывает тошноту и рвоту. Лечение указанных осложнений следует проводить с применением нескольких медикаментов. Например, можно использовать обезболивающее фентаниловое основание, цитрат фентанила или сульфентанил, которые эффективны при лечении сильной устойчивой боли, в частности, сопровождающей раковые заболевания, и противорвотное средство, предназначенное для лечения тошноты и рвоты. Следует понимать, что сочетание различных применяемых активных компонентов следует выбирать на основании медицинского состояния пациента/ млекопитающего и с учетом необходимого типа лечения.
Таким образом, в настоящем изобретении предложен биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением для слизистых оболочек, который можно использовать для лечения осложнений полости рта, вызываемых химиотерапией или радиотерапией, содержащий смачивающее вещество, содержащее по меньшей мере два активных ингредиента, выбранных из группы, включающей противовирусные средства, анальгетики, анестетики, болеутоляющие средства, противовоспалительные средства, противорвотные средства, антибиотики, антисептики, противовирусные средства, противогрибковые средства, средства, вызывающие слюноотделение, от 1 до 75 мас.% разбавителя и от 1 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла, и дополнительно содержащий от 0,5 до 5 мас.% связующего вещества и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы природных полимеров, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды или природные белки животного или растительного происхождения или синтетические полимеры, а также смеси указанных веществ, и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента.
Уникальные свойства биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением для слизистых оболочек, определяются его рецептурой. При этом согласно настоящему изобретению носитель приготовляют с применением технологии влажного гранулирования.
Согласно известным из уровня техники способам приготовления на начальных стадиях процесса получения состава обычно применяют смачивающее вещество, такое как лактоза. В способе согласно настоящему изобретению лактозу не используют. Напротив, в предложенном способе в качестве смачивающего вещества используют сочетание активного компонента, разбавителя и алкилсульфата щелочного металла.
Один из аспектов настоящего изобретения также относится к способу получения биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением для применения на слизистых оболочках, включающему:
а) гранулирование смеси, содержащей по меньшей мере один активный компонент, алкилсульфат щелочного металла, разбавитель и связующее вещество;
b) смешивание указанной гранулированной смеси с по меньшей мере одним биоадгезивным полимером, по меньшей мере одним полимером, обеспечивающим замедленное высвобождение, и по меньшей мере одной прессовочной добавкой; и
c) прессование перемешанной смеси, полученной на стадии b).
Другой аспект настоящего изобретения также относится к способу получения биоадгезивного носителя, причем указанный способ включает:
a) смешивание по меньшей мере одного активного компонента с алкилсульфатом щелочного металла и разбавителем с образованием смеси;
b) смачивание указанной смеси связующим веществом;
c) сушку и сортировку указанной смеси;
d) гранулирование указанной смеси с образованием первичных гранул;
e) смешивание указанных первичных гранул с по меньшей мере одним биоадгезивным полимером и по меньшей мере одним полимером, обеспечивающим замедленное высвобождение, и по меньшей мере одной прессовочной добавкой; и
f) прессование указанной перемешанной смеси, полученной на стадии е).
Более конкретно, сначала активный компонент, разбавитель и алкилсульфат щелочного металла по отдельности взвешивают, просеивают и подвергают предварительному перемешиванию в смесителе. Затем связующее вещество взвешивают и растворяют в очищенной воде. Растворенное связующее вещество затем добавляют к смеси, содержащей активный ингредиент, и перемешивают с образованием влажного гранулята. Смесь гранулируют с помощью подходящего для фармацевтических целей миксера или гранулятора, например планетарного смесителя или смесителя с большими сдвиговыми усилиями, а затем сушат и сортируют.
Затем взвешивают и просеивают биоадгезивный полимер, полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение, и прессовочные наполнители. Указанные ингредиенты затем добавляют в первичную гранулированную смесь с образованием конечной перемешанной смеси, которую далее прессуют, используя подходящий пресс для изготовления таблеток, например ротационный пресс.
Активный компонент, который можно использовать для осуществления способа согласно настоящему изобретению, а также конкретные разбавители, связующие вещества, алкилсульфаты щелочных металлов, биоадгезивные полимеры и полимеры, обеспечивающие замедленное высвобождение, применяемые для осуществления предложенного способа, описаны выше.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу получения биоадгезивного носителя, причем указанный способ включает:
a) смешивание по меньшей мере одного активного компонента, выбранного из группы, включающей:
противовирусное средство, анальгетик, противовоспалительное средство, антибиотик, антисептик, противорвотное средство и смеси указанных средств, с 1-10 мас.% алкилсульфата щелочного металла и 1-75 мас.% разбавителя;
b) смачивание указанной смеси 0,5-5 мас.% связующего вещества, находящегося в растворенном состоянии;
c) сушку и сортировку указанной смеси;
d) гранулирование указанной смеси с образованием первичных гранул;
e) смешивание указанных первичных гранул с 5-80 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы природных полимеров, например полисахаридов или природных белков животного или растительного происхождения или синтетических полимеров и смесей указанных веществ, и с 5-80 мас.% по меньшей мере одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента, и с по меньшей мере одной прессовочной добавкой; и
f) прессование перемешанной смеси, полученной на стадии е)
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением для применения на слизистых оболочках, согласно настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения заболеваний слизистых оболочек.
Согласно этому аспекту заболевания слизистых оболочек могут представлять собой заболевания полости рта, включая вирус простого герпеса 1 типа (HSV-1), вирус простого герпеса 2 типа (HSV-2), воспаления слизистой оболочки полости рта (мукозиты), кандидоз полости рта, оральная волосистая лейкоплакия, язвы полости рта, нарушение функции слюнных желез, изменения флоры полости рта (сниженное содержание бактериальной флоры), нарушение вкусового восприятия, периодонтиты, сухость во рту, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, вызывающее вторичные изменения состояния полости рта, включающие воспаление, не связанные с несоблюдением требований гигиены и режимом питания, и боль в полости рта. Указанные заболевания можно лечить с помощью по меньшей мере одного активного компонента или по меньшей мере двух различных активных компонентов.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения заболевания слизистых оболочек могут представлять собой генитальные заболевания, включающие вирус простого герпеса 2 типа (HSV-2), вирус простого герпеса 1 типа (HSV-1) или вирус папилломы человека. Указанные заболевания можно лечить с помощью по меньшей мере одного активного компонента или по меньшей мере двух активных компонентов.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением для применения на слизистых оболочках согласно настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения вируса простого герпеса 1 типа (HSV-1), вируса простого герпеса 2 типа (HSV-2), вируса Эпштейна-Барра, вируса папилломы человека, цитомегатовируса, вируса варицелла-Зостер, саркомы Калоши, вызываемой вирусом человеческого герпеса V8, и генитальных бородавок, вызываемых вирусом папилломы человека.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу доставки по меньшей мере одного активного компонента в организм млекопитающего, нуждающегося в указанном активном компоненте, включающему введение биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, подробное описание которого приведено выше.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний слизистых оболочек у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ включает введение биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению, подробное описание которого приведено выше. Заболевания слизистых оболочек также определены выше.
В настоящем описании приведен ряд вариантов реализации изобретения. Однако следует понимать, что различные возможные модификации также находятся в рамках настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.
Получение биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению
100 мг ацикловира, 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 45 мас.% лаурилсульфата натрия взвешивали и просеивали через сита с размером ячеек, составляющим от 0,7 до 2 мм, а затем производили предварительное смешивание в смесителе с образованием «исходной смеси».
Одновременно с этим 0,4 мас.% поливинилпирролидона растворяли в очищенной воде. Полученный раствор добавляли к исходной смеси и перемешивали. Увлажненную смесь затем гранулировали с использованием смесителя или гранулятора, подходящих для фармацевтических целей, например планетарного смесителя или смесителя с большими сдвиговыми усилиями, а затем сушили и сортировали с получением фракции частиц размером 500 мкм. Полученные гранулы представляли собой «первичные гранулы».
20% белка молочного концентрата, 15% гипромеллозы, 1% стеарата магния и 0,4% коллоидного оксида кремния взвешивали и просеивали через сита с размером ячеек, составляющим 500 мкм. Эти ингредиенты затем добавляли к первичному грануляту и получали «конечную перемешанную смесь». Конечную перемешанную смесь затем прессовали при помощи таблеточного пресса, например ротационного пресса, с образованием спрессованных носителей согласно настоящему изобретению.
Размер таблеток составлял примерно 10 мм в диаметре. Размер был выбран таким образом, чтобы обеспечивать удобное размещение таблетки в клыковой ямке.
Вышеописанный способ подходит для изготовления партий прессованного носителя, составляющих от 2 до 23 кг.
Пример 2. Распределение первичных гранул по размеру
Первичные гранулы, полученные в соответствии с Примером 1, после гранулирования, сушки и сортировки оценивали с помощью ситового анализа, основанного на процедуре, описанной в Европейской фармакопее (European Pharmacopoeia). Также был проведен анализ с целью определения содержания ацикловира в различных фракциях гранулята или в целой грануле. Содержание ацикловира в грануле определяли с использованием фосфатного буфера при рН 6. Сравнивали два различных состава. Первый состав соответствовал составу носителя, полученного согласно Примеру 1 настоящего изобретения, в то время как «контрольный состав» соответствовал составу, описанному в патенте США 6916485, из которого были получены «первичные зерна», показанные на прилагаемой Фиг.1.
Полученные результаты представлены на Фиг.2. В случае, когда гранулы были получены в соответствии с рецептурой, описанной в патенте США 6916485 (белые столбцы), распределение гранул по размеру оказывалось очень неоднородным, при наличии двух преобладающих крайних групп с диаметром гранул, превышающим 1000 мкм или составляющим менее 125 мкм, соответственно. В дальнейшем оказалось, что содержание ацикловира в гранулах размером менее 125 мкм является недостаточным.
Напротив, в случае, когда гранулы были получены в соответствии со способом, предложенным в настоящем изобретении (темные столбцы на Фиг.2), диаметр преобладающей части гранул составлял менее 125 мкм. Распределение гранул по размеру было однородным, так же как и распределение наполнителей, которые были добавлены во внешнюю фазу. Кроме того, текучесть гранул, полученных в соответствии с приведенным выше Примером 1, полностью соответствовала требованиям операции прессования, и конечная смесь имела очень хорошую прессуемость. Наконец, готовые гранулы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, содержали 100% от заданного количества ацикловира, так же как и соответствующий прессованный носитель, что говорит об однородности смеси и надежности способа получения.
Пример 3. Оценка биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением ацикловира in vitro
Биоадгезивные носители с замедленным высвобождением, полученные по способу, описанному в Примере 1, были протестированы на высвобождение ацикловира методом растворения. Испытания проводили в соответствии с действующими правилами проведения испытаний методом растворения, описанными в Фармакопее США (U.S.Pharmocopoeia), 23-ем издании, главе 711 (Растворение), на страницах 1791-1793. Более конкретно, емкости с образцами помещали на водяную баню с температурой 37°С, при этом использовали подходящую среду для растворения, содержащую фосфатный буфер, с рН 6, и содержимое емкостей перемешивали с использованием «вращающейся корзины», присоединенной к валу, который, в свою очередь, был присоединен к другому валу. В начальный момент времени твердые биоадгезивные носители с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению были помещены в емкость, заполненную средой. Температуру водяной бани поддерживали на уровне 37°С в течение всего эксперимента, а скорость перемешивания составляла 60 оборотов в минуту. Каждый час в течение первых восьми часов из емкостей отбирали аликвоты объемом 1 мл, а затем - спустя 10, 11, 12, 15 и 24 часа, и количество ацикловира, высвобожденного в среду для растворения, измеряли при помощи ВЭЖХ.
Полученный профиль растворимости приведен на Фиг.3. Как показано на этом графике, высвобождение ацикловира из биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, предложенного в настоящем изобретении, является постепенным и длится в течение 24 часов, при этом преобладающее количество ацикловира (80%) высвобождается спустя 10 часов.
Пример 4. Фармакокинетика биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением ацикловира
Основная задача данного фармакокинетического исследования заключалась в оценке системного прохождения ацикловира после нанесения биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением в области canine fossa у здоровых добровольцев. Дополнительные задачи включали оценку местной концентрации ацикловира в слюне, которая является местом обитания вирусов, и в области губ, которые являются местом проявления инфекции - вируса-простого герпеса 1 типа.
Для оценки степени абсорбции ацикловира при новом способе введения, предложенном в настоящем изобретении, полученные результаты для биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению сравнивали с результатами, полученными при пероральном введении ацикловира в таблетках по 200 мг. Далее, для оценки терапевтического потенциала нового биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, предложенного в настоящем изобретении, концентрацию препарата в плазме крови и местную концентрации сравнивали с минимальной ингибирующей концентрацией (MIC) ацикловира по отношению к вирусу HSV-1, которая составляет 22,5 нг/мл.
Исследование проводили при участии 12 здоровых добровольцев в моноцентрическом, рандомизированном, перекрестном и открытом режимах.
Исследовали два биоадгезивных носителя с замедленным высвобождением ацикловира, полученные согласно Примеру 1 и содержащие 50 мг или 100 мг ацикловира.
Плазма крови, слюна и пробы ткани губ брали перед началом лечения, а затем регулярно через 24 часа, 36 часов и 48 часов после введения лекарственного препарата. Пробы ткани губ брали соскобом, т.е. для сбора клеток поверхностного слоя губ применяли адгезивный диск. Во избежание инфицирования губ слюной, пробы ткани губ были выполнены до отбора проб слюны и после тщательного промывания губ.
Затем экстрагировали ацикловир, и его концентрацию измеряли при помощи ВЭЖХ. Порог определения устанавливали равным 10 нг/мл для плазмы крови и проб слюны, и 6,5 нг/см2 для проб ткани губ.
Пример 5. Оценка системного переноса ацикловира
Профили концентрации в плазме крови представлены на Фиг.4. Контрольная таблетка для перорального введения ацикловира характеризуется профилем с немедленным высвобождением, для которого характерна фаза быстрой абсорбции с максимумом концентрации, составляющим 254 нг/мл спустя 1,5 часа. Как видно из Фиг.4, введение контрольной таблетки обеспечивает концентрацию ацикловира в плазме крови, превышающую минимальную ингибирующую концентрацию (MIC), в течение 14 часов.
Напротив, биоадгезивные носители с замедленным высвобождением ацикловира согласно настоящему изобретению характеризуются профилем замедленного высвобождения с 6-ти часовой отсрочкой абсорбции ацикловира и максимальной концентрацией, составляющей 45,9 мкг/мл спустя 12 часов. После фазы увеличения абсорбции средние концентрации в плазме крови оставались постоянными и составляли от 30,9 до 37,8 нг/мл в течение 8 часов. Кроме того, в этом случае концентрация ацикловира в плазме крови остается выше минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в течение 16 часов. На основании результатов, полученных при изучении действия контрольной таблетки, может быть произведена оценка сравнительной биодоступности ацикловира, высвобождаемого из биоадгезивного носителя. Указанная биодоступность составляет 35% для дозы, которая в два раза меньше контрольной дозы. При пересчете на соответствующую дозу для контрольной таблетки указанное значение биодоступности составляет 70%.
Этот пример доказывает, что системный перенос ацикловира может осуществляться через слизистую оболочку с последующим проникновением в сосуды при сильном воспалении слизистой оболочки полости рта, или пероральным путем, с последующим глотанием слюны, обогащенной растворенным ацикловиром.
Пример 6. Оценка концентрации ацикловира в слюне
На Фиг.5 показаны профили концентрации ацикловира в слюне, полученные либо при введении контрольной таблетки, либо при использовании биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, предложенного в настоящем изобретении. Как видно из Фиг.5, при введении контрольной таблетки ацикловир появляется в слюне спустя примерно 30 минут после введения, и его пик соответствует максимальной концентрации, равной 112 нг/мл. Концентрация ацикловира в слюне остается более высокой, чем минимальная ингибирующая концентрация (MIC), в течение 4 часов, но после прохождения указанного максимума быстро снижается до уровня, на котором она не поддается определению, по истечении 10 часов после введения.
Напротив, применение биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению обеспечивает очень высокие концентрации ацикловира в слюне, даже если отбор первой пробы производили спутся 30 минут после введения. Например, было показано, что спустя 30 минут концентрация ацикловира в слюне составляла 6,8 мкг/мл после введения 50 мг биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, и 20 мкг/мл после введения 100 мг биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением.
Концентрации ацикловира оставались очень высокими на протяжении 24 -36 часов с максимальными значениями концентраций, составляющими 387 мкг/мл и 471 мкг/мл для биоадгезивных носителей с замедленным высвобождением, содержащих 50 и 100 мг ацикловира, соответственно. Эти результаты показывают, что биоадгезивные носители с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению обеспечивают очень быстрое высвобождение ацикловира (спустя 30 минут) с последующим высвобождением в течение длительного периода времени (36 часов) в месте нахождения вируса простого герпеса 1 типа. Эти концентрации намного выше, чем минимальная ингибирующая концентрация (MIC) ацикловира, необходимая для лечения вируса простого герпеса 1 типа, так как они соответственно в 17000 раз (для 50 мг носителя) и в 21000 (для 100 мг) раз превышают требуемую минимальную ингибирующую концентрацию (MIC).
Кроме того, отношение AUC/MIC (площадь под графиком/минимальная ингибирующая концентрация) в слюне, полученные для биоадгезивного носителя согласно настоящему изобретению, составляет от 103000 до 216000, в то время как отношение AUC/MIC для носителя с немедленным высвобождением составляет лишь 8. Эти исключительно высокие отношения указывают на наличие очень большого количества ацикловира в слюне, которая находится в тесном контакте с местом нахождения инфекции, что обеспечивает значительное повышение локальной эффективности лекарственного препарата.
На основании вышеизложенного можно заключить, что полученные результаты указывают на то, что биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением ацикловира согласно настоящему изобретению обеспечивает очень быстрое и длительное высвобождение ацикловира в области нахождения источника вируса. Кроме того, очень значительные количества ацикловира в слюне могут способствовать ограничению внутреннего и взаимного инфицирования индивидуумов, поскольку хорошо известно, что слюна в качестве источника вируса играет ключевую роль в распространении вируса.
Пример 7. Определение концентрации ацикловира в области губ
Как показано на Фиг.6, ацикловир не обнаружен в пробах, взятых с губ, после введения контрольной таблетки.
Напротив, при введении биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением ацикловира согласно настоящему изобретению количество ацикловира, обнаруженное в области губ, достигало таких концентраций, как 1 мг/мл. Такая высокая концентрация ацикловира в области губ сохранялась в течение по меньшей мере 24 часов.
Таким образом, представленные результаты показывают, что носители согласно настоящему изобретению способствуют длительному сохранению очень высоких концентраций ацикловира в области губ, то есть в области, где выражено заболевание. Полученные результаты указывают на повышенное противовирусное действие в отношении HSV-1, особенно на уровне эпидермиса, и высокую эффективность ацикловира против герпеса на губах.
Пример 8. Получение биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, содержащего различные биоадгезивные полимеры
50 мг ацикловира, 15 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 4,5 мас.% лаурилсульфата натрия взвешивали и просеивали через сита с размером ячеек, составляющим от 0,7 до 2 мм, а затем производили предварительное смешивание в смесителе, в результате чего получали «исходную смесь».
Одновременно с этим 0,4 мас.% поливинилпирролидона растворяли в очищенной воде. Полученный раствор добавляли к исходной смеси и перемешивали. Увлажненную смесь затем гранулировали с использованием миксера или гранулятора, подходящего для фармацевтических целей, например планетарного смесителя или смесителя с большими сдвиговыми усилиями, а затем сушили и сортировали с получением частиц размером 500 мкм. Полученные гранулы представляли собой «первичные гранулы».
20% мукоадгезивного компонента (белка молочного концентрата, или горохового белка, или карбопола 974, или хитозана), 15% гипромеллозы, 1% стеарата магния и 0,4% коллоидного оксида кремния взвешивали и просеивали через сита с размером ячеек, составляющим 500 мкм. Эти ингредиенты затем добавляли к первичному грануляту и получали «конечную перемешанную смесь». Конечную перемешанную смесь далее подвергали прессованию при помощи таблеточного пресса, например ротационного пресса, с образованием прессованных носителей в соответствии с настоящим изобретением.
Размер таблеток составлял примерно 8 мм в диаметре. Размер был выбран таким образом, чтобы обеспечить удобное размещение таблетки в клыковой ямке.
Вышеописанный способ подходит для изготовления партий прессованного носителя, составляющих от 2 до 23 кг.
Пример 9. Определение in vitro адгезионной способности биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением ацикловира
Адгезионную способность биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, полученного согласно Примеру 8, измеряли с использованием текстурометрического оборудования. Носитель, содержащий ацикловир, был закреплен на пластиковом датчике. Датчик опускали на погруженную площадку из нержавеющей стали, оставляли на некоторое время и затем поднимали.
Адгезионную способность выражали через «силу адгезии» (g), т.е. максимальную силу, необходимую для отделения таблетки, зафиксированной на датчике, от центральных частей площадки, изготовленной из нержавеющей стали.
Результаты измерения адгезионной силы для различных мукоадгезивных агентов представлены на Фиг.7.
Полученные результаты показывают, что различные мукоадгезивные агенты способны проявлять сходные адгезивные свойства.
Пример 10. Определение in vivo продолжительности адгезионного действия биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением ацикловира
Для определения времени сохранения адгезионных свойств биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению указанный носитель, содержащий ацикловир, наносили под верхнюю губу 12 здоровым добровольцам. Наличие носителя проверяли несколько раз в течение 48 часов. Уменьшение количества носителя у волонтеров регулярно проверяли в течение 24 часов после нанесения.
Результаты определения представлены в нижеследующей Таблице 1.
Эти результаты показывают, что адгезия носителя полностью совместима с формой введения «один раз в сутки». Действительно, пока носитель остается на поверхности нанесения, ацикповир локально высвобождается в непосредственной близости от заданной области инфицирования. Таким образом, биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением, полученный по способу, приведенному в Примере 1, обеспечивает возможность локального введения ацикловира «один раз в сутки», обеспечивая эффективные локальные концентрации активного компонента относительно MIC.
Пример 11. Получение биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением, содержащего фентанил
2000 мкг цитрата фентанила, 30 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 2 мас.% лаурилсульфата натрия взвешивали и просеивали через сита с размером ячеек, составляющим от 0,7 до 2 мм, а затем производили предварительное смешивание в смесителе, после чего получали «исходную смесь».
Одновременно с этим 0,5 мас.% поливинилпирролидона растворяли в очищенной воде. Полученный раствор добавляли к исходной смеси и перемешивали. Увлажненную смесь затем гранулировали с использованием миксера или гранулятора, подходящих для фармацевтических целей, например планетарного смесителя или смесителя с большими сдвиговыми усилиями, а затем сушили и сортировали с получением гранул размером 500 мкм. Полученные гранулы представляли собой «первичные гранулы».
30% белка молочного концентрата, 20% гипромеллозы, 0,2% стеарата магния и 0,2% коллоидного оксида кремния взвешивали и просеивали через сита с размером ячеек, составляющим 500 мкм. Эти ингредиенты затем добавили к первичному грануляту и получили «конечную перемешанную смесь». Конечную перемешанную смесь далее подвергали прессованию при помощи таблеточного пресса, например ротационного пресса, с получением прессованных носителей в соответствии с настоящим изобретением.
Способ, аналогичный описанному выше, используют для получения дозированных форм, содержащих 800 мкг фентанила.
Пример 12. Определение in vivo продолжительности адгезионного действия биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением фентанила
Для определения времени сохранения адгезионных свойств биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению указанный носитель, содержащий фентанил, наносили под верхнюю губу 12 здоровым добровольцам в соответствии со способом, описанным в Примере 8. Результаты определения представлены в нижеследующей Таблице 2.
Пример 13. Получение биоадгезивного носителя с замедленным высвобождением с использованием трех активных компонентов
Согласно Примеру 1 получали аналогичный биоадгезивный носитель с замедленным высвобождением, используя 70 мг ацикловира, 80 мкг фентанила и 5 мас.% пилокарпина. Для определения адгезионных свойств этого носителя применяли тот же способ, что и в Примере 8. Полученное время сохранения адгезионных свойств близко ко времени, полученному в Примере 10.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описано с помощью различных вариантов реализации, для специалиста в данной области техники является очевидным, что возможны различные модификации, замены, сокращения и изменения, не выходящие за рамки настоящего изобретения. Соответственно, объем настоящего изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, содержащей эквивалентные варианты реализации.
Изобретение относится к биоадгезивному носителю для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента. Носитель содержит первичные гранулы, включающее активный компонент, 1-75 мас.% разбавителя, 1-10 мас.% алкилсульфата щелочного металла и 0,5-5 мас.% связующего вещества, а также 5-80 мас.% биоадгезивного полимера, выбранного из группы, включающей природные полимеры, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды, природные белки животного или растительного происхождения, или синтетические полимеры и 5-80 мас.% полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента, при этом носитель не содержит лактозу и кукурузный крахмал. Указанный носитель обеспечивает доставку активного компонента в течение длительного периода, составляющего более 20 часов. Изобретение также относится к способу получения биоадгезивного носителя и к применению его для лечения заболеваний слизистых оболочек. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл.
1. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента, содержащий:
a) первичные гранулы, включающие по меньшей мере один активный компонент, от 1 до 75 мас.% разбавителя и от 1 до 10 мас.% алкилсульфата щелочного металла, и дополнительно содержащие от 0,5 до 5 мас.% связующего вещества;
b) и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного биоадгезивного полимера, выбранного из группы, включающей природные полимеры, причем указанные природные полимеры представляют собой полисахариды или природные белки животного происхождения, такие как белки молока, или растительного происхождения, такие как соевый белок, или синтетические полимеры, а также смеси указанных веществ, и от 5 до 80 мас.% по меньшей мере одного полимера, обеспечивающего замедленное высвобождение активного компонента, причем указанный биоадгезивный носитель не содержит лактозу и кукурузный крахмал.
2. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.1, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент выбирают из группы, включающей антивирусное средство, обезболивающее средство, анестетик, болеутоляющее средство, противовоспалительное средство, антибиотик, антисептик, противорвотное средство и смеси указанных средств.
3. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.1, отличающийся тем, что указанный алкилсульфат щелочного металла представляет собой лаурилсульфат натрия.
4. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.1, отличающийся тем, что указанное связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон.
5. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.1, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один адгезивный полимер содержит природные белки молока в количестве от 10 до 40 мас.%.
6. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение по меньшей мере одного активного компонента, является гидрофильным и предпочтительно представляет собой полимер на основе целлюлозы.
7. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.6, отличающийся тем, что указанный полимер на основе целлюлозы представляет собой гипромеллозу.
8. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-5 и 7, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент представляет собой противовирусное средство, выбранное из группы, включающей ацикловир, валацикловир, зидовудин, ганцикловир, пенцикловир, фамцикловир, фоскарнет, рибавирин, ламивудин, амантадин, IFN-α (интерферон-α), цидофовир или римантадин.
9. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.8, отличающийся тем, что указанное противовирусное средство представляет собой ацикловир.
10. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.9, отличающийся тем, что количество указанного ацикловира в указанном носителе составляет от 10 до 500 мг.
11. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.9, отличающийся тем, что количество указанного ацикловира в указанном носителе составляет от 50 до 100 мг.
12. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-5 или 7, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент представляет собой фентанил, или цитрат фентанила, или сульфентанил, при этом количество указанного активного компонента в указанном носителе составляет от 50 до 1600 мкг.
13. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.12, отличающийся тем, что количество указанного фентанила, цитрата фентанила или сульфентанила в указанном носителе составляет от 200 до 1200 мкг.
14. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-5 или 7, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент представляет собой противовоспалительное средство.
15. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.14, отличающийся тем, что указанное противовоспалительное средство представляет собой кортикоид.
16. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-5, 7, 9-11, 13 или 15, отличающийся тем, что указанный носитель не содержит лактозу и кукурузный крахмал.
17. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-5 или 7, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент представляет собой противовирусное средство, активное в отношении вируса простого герпеса (HSV), вируса варицелла-Зостер (VZV), вируса Эпштейна-Барра, вируса человеческого герпеса 8 типа, вируса птичьего гриппа, вируса эпидемического паротита, ВИЧ, респираторного синцитиального вируса, вируса гриппа, вируса парагриппа и цитомегаловируса.
18. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-5, 7, 9-11, 13 или 15, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент находится в сочетании с по меньшей мере двумя другими активными компонентами, выбранными из группы, включающей противовирусное средство, противогрибковое средство, обезболивающее средство, анестетик, болеутоляющее средство, противорвотное средство, средство, вызывающее слюноотделение, антисептик, противовоспалительное средство, антибиотик и смесь указанных средств.
19. Биоадгезивный носитель для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.2, отличающийся тем, что указанный антисептик представляет собой лаурилсульфат натрия, минимальная концентрация которого составляет от 2 до 10 мас.%.
20. Способ получения биоадгезивного носителя для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по любому из пп.1-19, включающий:
a) гранулирование смеси, содержащей по меньшей мере один активный компонент, алкилсульфат щелочного металла и разбавитель;
b) смачивание указанной смеси связующим веществом;
c) сушку и сортировку полученной смеси;
d) гранулирование указанной смеси с получением первичных гранул;
e) смешивание указанных первичных гранул по меньшей мере с одним биоадгезивным полимером по меньшей мере одним полимером, обеспечивающим замедленное высвобождение, и по меньшей мере одной прессовочной добавкой; и
f) прессование перемешанной смеси, полученной на стадии е).
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанную смесь сначала гранулируют и сушат, а затем сортируют.
22. Способ по п.20, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент представляет собой водорастворимый активный компонент, а указанный по меньшей мере один разбавитель представляет собой нерастворимый разбавитель.
23. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент представляет собой нерастворимый активный компонент, а указанный по меньшей мере один разбавитель представляет собой водорастворимый разбавитель.
24. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что указанное связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон.
25. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один биоадгезивный полимер включает природные белки, выбранные из группы, включающей природные белки молока, карбомер, альгинат, хитозан, ксантановую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гиалуронат натрия, акриловые полимеры и смеси указанных веществ.
26. Способ по любому из пп.20-22, отличающийся тем, что по меньшей мере один полимер, обеспечивающий замедленное высвобождение, представляет собой полимер на основе целлюлозы или полимер на основе производного целлюлозы.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что указанный полимер на основе целлюлозы представляет собой гипромеллозу.
28. Способ по любому из пп.20-22 или 27, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент выбирают из группы, включающей противовирусное средство, противогрибковое средство, обезболивающее средство, анестетик, болеутоляющее средство, противорвотное средство, средство, вызывающее слюноотделение, антисептик, противовоспалительное средство, антибиотик и смеси указанных средств.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что указанный по меньшей мере один активный компонент используют в сочетании с по меньшей мере двумя другими активными компонентами, выбранными из группы, включающей противовирусное средство, противогрибковое средство, обезболивающее средство, анестетик, болеутоляющее средство, противорвотное средство, средство, вызывающее слюноотделение, антисептик, противовоспалительное средство, антибиотик и смеси указанных средств.
30. Применение биоадгезивного носителя для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.1 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний слизистых оболочек.
31. Применение по п.30, отличающееся тем, что указанные заболевания слизистых оболочек представляют собой заболевания полости рта.
32. Применение по п.31, отличающееся тем, что указанные заболевания полости рта выбирают из группы, включающей вирус простого герпеса первого типа (HSV-1), вирус генитального герпеса (HSV-2), воспаление слизистой оболочки полости рта (мукозиты), кандидоз полости рта, оральную волосистую лейкоплакию, язвы полости рта, нарушение функции слюнных желез, изменения флоры полости рта (сниженное содержание бактериальной флоры), нарушение вкусового восприятия, периодонтит, сухость во рту, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, вызывающее вторичные изменения состояния полости рта, при этом указанные вторичные изменения включают воспаление, не связанные с несоблюдением требований гигиены и режимом питания, и боль в полости рта.
33. Применение биоадгезивного носителя для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента по п.1 для изготовления лекарственного препарата для лечения вируса простого герпеса первого типа (HSV-1), вируса генитального герпеса (HSV-2), вируса Эпштейна-Барра, вируса человеческой папилломы, цитомегаловируса, вируса варицелла-Зостер, саркомы Калоши, вызываемой вирусом человеческого герпеса V8, и генитальных бородавок, вызываемых вирусом папилломы человека.
| US 6916485 В2, 12.07.2005 | |||
| KIRAN | |||
| L | |||
| KADAM «Granulation technology for bioproducts» [он-лайн], Google Book search, с.43 | |||
| US 5362498 A, 08.11.1994 | |||
| US 6210699 B1, 03.04.2001 | |||
| MICHAEL E | |||
| AULTON «Pharmaceutics | |||
| Топчак-трактор для канатной вспашки | 1923 |
|
SU2002A1 |
| ЧУЕШОВ В.И | |||
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
