ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ИНТРАОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НИКОТИНА, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ БУФЕРНОГО АГЕНТА Российский патент 2011 года по МПК A61K9/00 A61K31/465 A61K47/18 A61P25/34 

Описание патента на изобретение RU2436566C2

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к никотинсодержащим фармацевтическим составам для интраорального введения никотина субъекту. Составы включают буфер трометамол. Изобретение также относится к способу и системе для доставки никотина, а также - к применению и производству данных составов.

Уровень техники

Поставленная задача - снижение табачной зависимости. В последние годы с осознанием вредных эффектов курения табака имели место многочисленные кампании и программы правительственных учреждений, различных групп здоровья и других заинтересованных организаций по распространению информации о вредном воздействии на здоровье, обусловленном курением табака. Помимо этого и как результат осознания вредных эффектов, существовало много программ, направленных на снижение распространения курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин - основной вызывающий зависимость компонент в табаке, используемом в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и тому подобном. Никотин также является вызывающим зависимость средством, и у курильщиков, как правило, имеет место сильная тенденция к рецидиву после успешного прекращения курения на некоторое время. Никотин является вторым в мире наиболее употребляемым средством, вызывающим зависимость, после кофеина из кофе и чая.

Главной проблемой, связанной с курением табака, являются его огромное вредное воздействие на здоровье. Установлено, что связанные с курением заболевания вызывают в мировом масштабе около 3-4 миллионов смертей в год. Согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний (Cigarette smoking among adults - United States, 1995. MMWR 1997; 46:1217-1220), примерно 500000 человек в США умирают каждый год в результате употребления табака.

Несмотря на то, что сегодня курение табака сокращается во многих развитых странах, сложно представить себе, как общество могло бы избавиться от второго по употребляемости в мире средства, вызывающего зависимость. Распространенность курения все еще возрастает во многих странах, особенно - в развивающихся.

Самое полезное действие, которое может предпринять активный курильщик - это полностью прекратить курение, во всяком случае, его/ее курение. Опыт показывает, однако, что большинство курильщиков находят это крайне сложным, поскольку, обычно курение табака приводит к возникновению расстройства в виде зависимости или тяги. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) имеет в своей международной классификации болезней диагноз, называемый табакозависимостью. Другие организации, например, Американская ассоциация психиатров, называют данное пристрастие никотиновой зависимостью. Является общепринятым, что эти трудности с прекращением курения являются следствием того факта, что активные курильщики зависимы от никотина. Наиболее важными факторами риска, связанными со здоровьем, при этом являются вещества, которые образуются во время сгорания табака, такие как смолы, угарный газ, альдегиды и синильная кислота.

Эффекты никотина

Никотин - вызывающий зависимость токсичный алкалоид C5H4NC4H7NCH3, получаемый из растения табак. Никотин также используется как средство для истребления насекомых. Приблизительно 40 миллиграмм никотина в качестве разовой дозы может убить взрослого человека (Мерк Индекс). Введение никотина (например, при курении сигареты, сигары или трубки) может вызывать чувство удовлетворения у курильщика. Однако курение опасно для здоровья, и, следовательно, желательно разработать альтернативный путь введения никотина приятным и безвредным способом, который может быть использован для облегчения синдрома отмены курения и/или применять как замену курения.

Во время курения сигареты никотин быстро абсорбируется в кровь курильщика и достигает мозга в течение десяти секунд после затяжки. Быстрое поглощение никотина вызывает у курильщика быстрое чувство удовлетворения или «встряску». Удовлетворение обычно длится на протяжении времени курения сигареты и в течение некоторого промежутка времени после этого. Отравляющая, токсическая, канцерогенная и вызывающая привыкание природа курения обусловила усилия по созданию способов, композиций и устройств, которые помогают прервать привычку курения сигарет.

Замещающие никотин продукты

Одним из способов снижения курения является предложение никотина в форме или в способе, отличных от курения, и были разработаны некоторые продукты для удовлетворения этой потребности. Составы, содержащие никотин, в настоящее время являются доминирующими средствами лечения зависимости от табака.

Успехи в достижении снижения курения с помощью известных в настоящее время продуктов были относительно небольшими. Существующий уровень техники включает как поведенческие подходы, так и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков табака, которые первоначально прекращают курить после применения какого-либо поведенческого или фармакологического подхода для самостоятельного снижения степени курения, обычно имеют рецидив и возвращаются к привычке курить с их прежней интенсивностью курения в пределах примерно одного года.

В качестве помощи тем, кто хочет прекратить курить, существуют несколько способов и форм никотинзаменяющих составов, общедоступных на рынке. Описано несколько методов и средств для снижения желания субъекта употреблять табак, которые включают в себя стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте US 5810018 (пероральный никотинсодержащий спрей), патенте US 5939100 (никотинсодержащие микросферы) и патенте US 4967773 (никотинсодержащая пастилка).

Были описаны никотинсодержащие капли для носа (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction. Vol. 82, p. 983 (1987)). Капли для носа, однако, трудно вводить, и они являются неудобными для применения на работе или в других публичных ситуациях. Способы введения никотина путем доставки прямо в полость носа путем распыления известны из US 4579858, DE 3241437 и WO 93/12764. Однако при применении назальных никотиновых составов может иметь место местное назальное раздражение. Сложность в таком приеме состоит также в непредсказуемости дозы принятого никотина.

Сообщалось также о кожных пластырях для трансдермального приема никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Никотинсодержащие кожные пластыри, широко используемые сегодня, могут вызывать местное раздражение, а абсорбция никотина является медленной и может нарушаться кожным кровотоком.

Также известны имитирующие сигарету ингаляционные устройства для поглощения паров никотина, как предложено в US 5167242. Вышеуказанные средства и методы затрагивают проблемы, связанные с никотиновой зависимостью.

Одним успешным продуктом, который используют в качестве заместителя курения и/или как помощь в прекращении курения и который базируется на никотине, является жевательная резинка Nicorette®. Этот продукт был одной из первых форм замены никотина, которая была одобрена Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA), и все еще является одним из наиболее употребляемых продуктов замены никотина. Жевательная резинка Nicorette® находится на рынке примерно в 60 странах в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимым катионообменником (полакрилекс), который диспергирован в основе резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки при жевании и достигает такого же уровня в плазме, как при курении сигареты, примерно через 30 минут в зависимости от способа жевания, то есть медленного или активного жевания. Патентами, имеющими отношение к этому продукту, являются патенты US 3877468, US 3901248 и US 3845217.

Предшествующий уровень техники и его проблемы

В заявке WO 02/102357 описана жевательная резинка, в которой никотин содержится в покрытии. Эта жевательная резинка обеспечивает усовершенствованную чрезслизистую абсорбцию никотина в ротовой полости. Вследствие этого обеспечивается более сильное ощущение удовлетворения, подобное тому, что получают от сигареты, и более скорое уменьшение желания закурить. Буферы, предложенные в заявке WO 02/102357, придают посторонний вкус, поэтому, по меньшей мере, одну вкусовую добавку нужно добавить в жевательную резинку, чтобы обеспечить отсутствие привкуса.

Проблемы с оттенками вкуса буферов могут возникать со всеми другими никотинсодержащими фармацевтическими составами для перорального введения, такими как спреи для полости рта, жевательные таблетки, таблетки, пастилки, капсулы, насыщенные жирами микрогели, оральные пленки и различные составы из ассортимента леденцов.

Таким образом, необходимо повышать качество никотинсодержащих фармацевтических составов для перорального введения, чтобы избежать привкуса при использовании буферов.

Сущность изобретения

При разработке рецептуры медицинского продукта, который должен быть растворен в ротовой полости, важно учитывать органолептические характеристики. Во многих случаях необходимо достичь оптимальных значений pH в ротовой полости, чтобы обеспечить достаточное усвоение активного ингредиента. Вышеуказанный рН может быть отрегулирован путем использования буферного агента в продукте. Однако обычно используемые буферные агенты имеют явный привкус. По этой причине одну или несколько вкусовых добавок обычно добавляют в состав, чтобы обеспечить устранение привкуса. Кроме того, вкусовые добавки также используются в составе для создания продукта с приятным вкусом. Возможность использования буферного агента с отсутствием привкуса облегчают работу по приготовлению дозированной формы и уменьшают сложность процесса внесения вкусовых веществ. Буферный агент трометамол не обладает собственным вкусом и, следовательно, применение трометамола в продуктах для орального потребления было найдено благоприятным.

Ввиду вышеупомянутых недостатков, известных в области техники, когда пытаются вводить никотин субъекту с тем, чтобы получить чресслизистное всасывание никотина в ротовой полости субъекта, настоящее изобретение представляет новый усовершенствованный продукт, системы и способы достижения чресслизистного всасывания никотина в ротовой полости субъекта, в то же время избегая привкуса используемого буфера.

Задачей настоящего изобретения является предоставление действенного и эффективного продукта, а также способов и систем для введения никотина субъекту, и устранение недостатков подобных продуктов и способов, известных ранее.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ доставки никотина в любой форме субъекту, включающий введение субъекту орального состава, содержащего никотин в любой форме в ротовую полость субъекта и, в случае необходимости, обеспечивающий высвобождение никотина, содержащегося в оральном составе в любой форме, в слюну в ротовой полости, и всасывание в системный кровоток субъекта, а также способ производства вышеуказанного орального состава. В спрее для полости рта никотин доступен для усвоения напрямую по той причине, что нет необходимости в высвобождении никотина собственно в слюне, как сказано выше. Таким образом, фраза «в случае необходимости» вставлена в предыдущее предложение и соответственные предложения далее и в пункты формулы.

Настоящее изобретение также представляет собой способ для снижения тяги к курению или использованию табакосодержащего материала, и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без самого курения, включающий последовательность действий замещения, по меньшей мере, частично, табакосодержащего материала вышеупомянутым оральным составом, введение субъекту орального состава, содержащего никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта и, в случае необходимости, обеспечивающего высвобождение никотина, содержащегося в оральном составе в любой форме в слюну в ротовой полости и его всасывание у субъекта.

Кроме того, настоящее изобретение представляет собой систему для доставки никотина в любой форме субъекту, включающую вышеуказанный оральный состав и, по меньшей мере, одно дополнительное средство для снижения желания курить или по-другому использовать табак, а также систему для снижения тяги к курению или использованию табака иным способом и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без самого курения, включающую оральный состав, как описано выше, и, по меньшей мере, один дополнительный способ для снижения тяги к курению или по другому использовать табак. Вышеуказанная система может быть системой, где, по меньшей мере, один способ выбран из группы, состоящей из введения посредством спреев для полости рта, назальных спреев, трансдермальных пластырей, устройств для ингаляции, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и чресслизистных способов или другого потребления табака.

Посредством использования трометамола в качестве единственного буфера или основного буфера в вышеуказанном оральном составе вышеизложенная проблема с наличием привкуса используемых буферов была решена.

Трометамол, в химии известен как 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, также называемый трометамин, три-(гидроксиметил)аминометан и ТРИС. Он известен как «биологический буфер» и «ощелачивающее средство», см., например Мерк Индекс, 13-е издание, 2001.

Известны никотинсодержащие клизмы, включающие трометамол в качестве буферного агента, см. Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, 1998 June. Вышеуказанные клизмы предназначены для лечения неспецифических язвенных колитов, т.е. для местной терапии. Это по сути отличается от настоящего использования, которое предназначено для системного лечения и для абсолютно другого использования.

Патент US 5783207 раскрывает устройство, похожее на леденец на палочке, включающее в себя никотинсодержащую матрицу, прикрепленнную к держателю, так что никотин может быть введен в полость рта сосанием матрицы. Матрица может содержать буфер, такой как трометамол. US 5783207 явным образом не претендует на использование жевательных резинок, таблеток, пастилок и других дозированных форм, не присоединенных к держателю. Это означает, что US 5783207 не сообщает о дозированных формах, не включающих держатель. Настоящее изобретение не включает дозированные формы, похожие на леденец, или другие дозированные формы, включающие держатель. Все варианты осуществления настоящего изобретения такие, что как только они были применены в ротовой полости, они не требуют дальнейшего взятия руками любым образом извне ротовой полости в течение периода введения.

Заявка WO 01/30288 раскрывает в подробном перечне никотин и трометамол для использования в дозированных составах для оральной чресслизистой доставки, такие составы имеют растворимый агент, например никотин в особом виде твердого раствора. В настоящем изобретении никотин присутствует не в таком твердом растворе.

Оральный состав, согласно настоящему изобретению, забуферен, по меньшей мере, трометамолом, таким образом, что при введении состава рН слюны увеличивается на 0,2-4 единицы рН или предпочтительно на 0,5-2 единицы рН. Буферный агент трометамол может быть дополнен одним или несколькими буферами, выбранными из группы, состоящей из карбоната (в том числе бикарбонат или сесквикарбонат), глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла (такого, как калий и натрий), например, тринатрийцитрата и трикалийцитрата или аммония и их смесей. Основной причиной для добавления трометамола с другими буферами, как указано выше, является увеличение буферной емкости посредством влияния добавленных буферов.

Подробное описание изобретения

Характеристики

Как использовано здесь, термин «оральный состав» или подобные, предполагает обозначение всех составов, подходящих для помещения в ротовую полость для доставки никотина в ткани ротовой полости.

Термин «интраоральное введение» подразумевает здесь обозначение доставки в системный кровоток путем всасывания активного компонента любой тканью ротовой полости.

Термин «полное восстановление» или «полное» подразумевает здесь обозначение полного или по существу полного восстановления.

Термин «контролируемое высвобождение» подразумевает обозначение высвобождения никотина из орального состава в ротовой полости субъекта, в соответствии с чем, активное всасывание или другое воздействие на оральный состав контролирует количество высвобожденного никотина.

Термин «медленное высвобождение» подразумевает обозначение того, что никотин высвобождается из орального состава в результате всасывания или другого воздействия в течение периода времени, к примеру, от нескольких минут до часа.

Термин «стандартная формула» подразумевает обозначение одного стандартного орального состава.

Термин «неустановившийся» подразумевает обозначение непостоянного обмена, при котором соответственное состояние, к примеру, биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к его значению или характеристике до вышеуказанного изменения.

Термин «буккальный» или «буккально» подразумевает здесь отношение ко всей ткани ротовой полости или некоторой ее части.

Термин «держатель» относится к элементу, прикрепленному к дозированной форме и дающему возможность избирательного передвижения и введения дозированной формы из ротовой полости и внутрь нее. Примером такого держателя является палочка леденца.

Используемые оральные составы

В большинстве дозированных форм, предназначенных для оральной доставки никотина, выгодно использование трометамола в качестве единственного или главного буферного агента. Эти составы, включающие, к примеру, спреи для рта, жевательные резинки, таблетки, растворимые таблетки, пастилки, карамельки, жевательные конфеты, леденцы, жевательный мармелад, капсулы, оральные пленки и жидкости, а также порошковые составы для интраоральной и легочной ингаляции.

Особыми химическими составами являются спреи для рта. Они являются легкими дозированными формами, используемыми для получения быстрого поглощения никотина через слизистую ротовой полости. Спреи для рта могут, в частности, быть распыленными под язык. Расположенный ниже пример 3 раскрывает производство спрея для рта согласно изобретению.

Величина гуммиосновы в жевательной резинке согласно изобретению - около 15-80% по массе целого ядра жевательной резинки, а предпочтительно около 40-80%. Количество гуммиосновы, используемой для медленного высвобождения никотина, обычно находится в высоких пределах, когда никотин используется в чистом виде, или когда используется впитывающаяся форма.

Гуммиоснова может быть любой природы, общеупотребительной и известной из уровня техники. Например, может быть включена гуммиоснова натурального или синтетического происхождения, доступная из источников коммерческой информации. Натуральные гуммиосновы содержат, к примеру, чикл, джелутонг, лечи де каспи, со, сиак, катяу, сорва, балата, пендаре, малаю и персиковые смолы, натуральный каучук и натуральные смолы, такие как дамара и мастика. Синтетические гуммиосновы являются совокупностью:

- эластомеров (например, полимеров и/или пластифицированных материалов),

- пластификаторы (например, смолы, эластомеры и/или растворители),

- наполнители (например, структурообразователи и/или не растворимые в воде вспомогательные лекарственные вещества),

- умягчители (например, жиры).

- эмульгаторы,

- воски,

- антиоксиданты,

- и противослеживающие агенты (например, винилполимеры и/или гидрофильные смолы).

Другими примерами гуммиоснов являются гумми, включающие агар, альгинат, гуммиарабик, камедь рожкового дерева, каррагенан, гумми-гхатти, гуаровую камедь, камедь карайи, пектин, трагакантовую камедь, камедь ствола рожкового дерева, геллановую камедь и ксантановую камедь.

Примеры агентов желатинизации включают гуммиарабик, крахмал, желатин, агар и пектин.

Когда никотин в любой форме и буферный агент или агенты, включенные в состав жевательной гумми-массы в соответствии с настоящим изобретением, то возможно использовать широкий выбор композиций жевательных резинок и количеств жевательных гуммиоснов. Различные продукты, касающиеся жевательной резинки, могут быть созданы в зависимости от предпочтения потребителей и цели использования с учетом дозировки никотина, локализации никотина и других вспомогательных веществ.

Далее, ниже следуют примеры используемых жевательных резинок, таблеток, растворимых таблеток, спреев для полости рта, мягких капсул, карамелек, оральных пленок, жевательных мармеладок и конфет, согласно настоящему изобретению. На основе вышеуказанных примеров, также предусмотрены другие применимые варианты выполнения. Хотя настоящее изобретение не включает устройства, похожие на леденец на палочке или другие устройства, которые необходимо держать потребителю во время приема. Такие устройства не являются пригодными, в частности, так как они представляют собой риск вызвать повреждения зубов, не учитывают точность дозировки никотина и представляют нежелательную ассоциацию с конфетой. Все дозированные формы настоящего изобретения таковы, что как только они попали в ротовую полость, к ним не нужно прикасаться любым образом извне ротовой полости для избирательного удаления и помещения дозированных форм в ротовую полость и из нее.

Буферный агент

Абсорбция никотина из ротовой полости в системную циркуляцию зависит от рН слюны, рН плазмы крови и pKa никотина, которая около 7,8. Исходя из того, что рН слюны 6,8, только около 10% никотина будет в форме свободного основания. Таким образом, для того, чтобы ускорить абсорбцию никотина в форме свободного основания, которая является формой, преимущественно абсорбируемой через слизистую, рН слюны должен быть увеличен. При рН 8,0 около 90% никотина будут, таким образом, в форме свободного основания.

Таким образом, согласно изобретению, оральный состав буферизован, путем использования веществ, агентов или прочих средств, которые, по меньшей мере, частично содержат трометамол.

Буферное действие спланировано таким образом, чтобы добиться временного забуферивания слюны субъекта во время таяния во рту, разложения или растворения орального состава. Так как изменение временное, рН возвратится к его нормальному значению после определенного периода времени.

Используя вышеуказанное изменение, в данном случае повышение, указанного рН слюны, меняют чресслизистное усвоение никотина, например, повышено по сравнению с усвоением никотина, когда слюна не забуферена согласно изобретению. Также, поскольку чресслизистное усвоение никотина в ротовой полости согласно изобретению обладает большим быстродействием, чем для никотина не забуференного согласно изобретению, меньше никотина, будучи проглоченным, достигнет желудочно-кишечного (ЖК) тракта. Никотин, проникший в ЖК тракт, будет подвержен воздействию пресистемного метаболизма, который уменьшает общее количество исходного поглощенного никотина. Это означает, что биодоступность никотина, который применен не в месте с буфером, будет в большинстве случаев ниже, чем когда применен вместе с буфером.

Дальнейшее осуществление изобретения включает оральные дозированные формы, забуференные трометамолом с другими буферами из группы, состоящей из карбоната, в том числе бикарбоната или сесквикарбоната, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого, как калий и натрий, или аммония и их смесей.

Дальнейшие примеры осуществления могут включать комбинации трометамола с тринатриевым или трикалиевым цитратом и их смесями. Используемые отношения трометамола и таких агентов указаны в следующих примерах.

Дальнейшие примеры осуществления могут касаться сочетаний трометамола вместе с другими различными фосфатными системами, такими как тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия и трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксид кальция, глицинат натрия и их смеси.

Карбонаты щелочных металлов, глицинаты и фосфаты предпочитают добавочным буферным агентам.

Для того чтобы увеличить буферную емкость без, соответственно, увеличения рН, можно в особых случаях осуществления использовать второй или вспомогательный буферный агент с первым буферным агентом, такие как, к примеру, натриевый или калиевый бикарбонатные буферы. Таким образом, следует приложить усилия для поддержания приятного вкуса. Второй или вспомогательный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, которые предпочитают для этой цели. Таким образом, дальнейшие примеры осуществления изобретения могут включать трометамол и смесь карбоната или фосфата щелочного металла и бикарбоната щелочного металла. Используемые отношения в смеси обеспечены следующими примерами.

Предпочтительно, в особых вариантах осуществления, количество буферного агента или агентов в оральном составе достаточно для повышения рН слюны более 7, как определено выше, и временного поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например, рН 7-10.

Никотин может быть введен в различных формах, например, в составе различных комплексов или солей. Количество буфера, необходимое для достижения увеличения рН различных форм введенного никотина с легкостью рассчитывается специалистом в области техники. Величина и продолжительность увеличения рН зависят от типа и количества буферного агента(-тов), используемых так, как описано далее в нижележащих абзацах.

Активный ингредиент

Согласно изобретению настоящий оральный состав содержит никотин в любой форме (например, свободное основание, соль или комплекс).

Подразумевается, что никотин включает никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридин, с его основной формой, включая синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, таких как растения только из рода Nikotiana или в комбинации, или фармацевтически подходящие соли.

Никотин должен находиться в слюне в растворимой форме, что способствует высвобождению никотина в слюне и, следующему далее всасыванию никотина из слюны в ротовой полости в системный кровоток субъекта. Когда никотин действует в форме комплекса резината никотина, NRC, его растворимость снижена в присутствии буфера.

В целесообразных вариантах выполнения, никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из никотина в форме свободного основания, соли никотина, производного никотина, такого как никотиновый катионообменник, никотинового комплекса включения или никотина в любой форме не ковалентного связывания, никотина, связанного с целлюлозой или микросферами крахмала и их комбинаций.

Известны и могут быть использованы многочисленные соли никотина, например, соли, представленные в таблице 1, предпочтительно монотартрат, гидротартрат (также называемый битартратом или битартрат дигидратом), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 1
Кислоты, используемые для образования солей никотина
Кислота Молярное соотношение*
кислота: никотин
Муравьиная 2:1 Уксусная 3:1 Пропионовая 3:1 Масляная 3:1 2-метилмасляная 3:1 3-метилмасляная 3:1 Валериановая 3:1 Лауриновая 3:1 Пальмитиновая 3:1 Винная 2:1 Лимонная 2:1 Яблочная 2:1 Щавелевая 2:1 Бензойная 1:1 Гентизиновая 1:1 Галлиевая 1:1 Фенилуксусная 3:1 Салициловая 1:1 Фталиевая 1:1 Пикриновая 2:1 Сульфосалициловая 1:1 Дубильная 1:5 Пектиновая 1:3 Альгиновая 1:2 Соляная 2:1 Хлороплатиновая 1:1 Кремневольфрамовая 1:1 Пировиноградная 2:1 Глутаминовая 1:1 Аспарагиновая 1:1 *рекомендованное при производстве

Комплексом включения может быть циклодекстрин, такой как β-циклодекстрин.

Подходящие катионообменники даны в расположенной ниже таблице 2 и далее раскрыты в патенте US 3845217. Предпочтительными являются никотиновые катионообменники полиакрилатов, такие как набор амберлитов от Rohm&Haas.

Таблица 2
Типичные катионообменники
Название Тип сшитого полимера Фирма-изготовитель Amberlite IRC 50 Дивинилбензол-метакриловая кислота Rohm & Haas Amberlite IRP 64 Дивинилбензол-метакриловая кислота Rohm & Haas Amberlite IRP 64M Дивинилбензол-метакриловая кислота Rohm & Haas BIO-REX 70 Дивинилбензол-акриловая кислота BIO-RAD Lab Amberlite IR 118 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas Amberlite IRP 69 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas Amberlite IRP 69M Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas BIO-REX 40 Фенольный BIO-RAD Lab Amberlite IR 120 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas Dowex 50 Стирол-дивинилбензол Dow Chemical Dowex 5OW Стирол-дивинилбензол Dow Chemical Duolite C 25 Стирол-дивинилбензол Chemical Process Co Lewatit S 100 Стирол-дивинилбензол Farbenfabriken Bayer Ionac C 240 Стирол-дивинилбензол Ionac Chem. Wofatit KP S 200 Стирол-дивинилбензол I.G. Farben Wolfen Amberlyst 15 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas Duolite C-3 Фенольный Chemical Process Duolite C-IO Фенольный Chemical Process Lewatit KS Фенольный Farbenfabriken Bayer Zerolit 215 Фенольный The Permutit Co. Duolite ES-62 Стирол-дивинилбензол Chemical Process BIO-REX 63 Стирол-дивинилбензол BIO-RAD Lab. Duolite ES-63 Стирол-дивинилбензол Chemical Process Duolite ES-65 Фенольный Chemical Process Ohelex 100 Стирол-дивинилбензол BIO-RAD Lab Dow Chelating Resin A-1 Стирол-дивинилбензол Dow Chemical Company CM Sephadex C-25 Декстран Pharmacia Fine Chemicals SE Sephadex C-25 Декстран Pharmacia Fine Chemicals

Одно или несколько вспомогательных веществ могут быть добавлены к настоящему оральному составу. Добавки описаны далее в расположенном ниже абзаце другие добавки к оральному составу.

Количество и расположение никотина в оральном составе

Никотин в любой форме, согласно изобретению, создан для обеспечения субъекта дозой, обеспечивающей эффект. Эффект может обеспечивать чувство удовольствия от курения без самого курения. Другим эффектом применения никотина в любой форме может быть уменьшение побуждения курить или потреблять табак.

Эффектом может также быть сочетание уменьшения вышеуказанного побуждения и обеспечения чувства удовольствия от курения без самого курения. Количество никотина должно быть достаточно для обеспечения такого эффекта у субъекта. Это количество может, конечно, отличаться от человека к человеку.

Согласно изобретению, варианты выполнения орального состава охватывают варианты, где никотин в любой форме представлен в количестве 0,05-8 мг, рассчитанном для никотина в форме свободного основания на единицу дозы орального состава. Это может в различных вариантах осуществления включать 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 8 мг, рассчитанных для никотина в форме свободного основания на единицу дозы.

Еще целесообразные примеры осуществления могут включать примеры, где никотин в любой форме представлен в количестве 0,5-6 мг, рассчитанных для никотина в форме свободного основания на единицу дозы орального состава.

Более того, целесообразные примеры осуществления включают никотин в любой форме в количестве 0,5-5 мг, рассчитанных для никотина в форме свободного основания на единицу дозы орального состава.

Никотин в любой форме может быть распределен в оральных составах в различных вариантах исполнения. Различные варианты распределения никотина по всему оральному составу будут подразумевать введение никотина субъекту различными путями. Это может, таким образом, обеспечить несколько возможностей орального состава согласно различным необходимостям разных субъектов, зависимых от тяги к курению или потребления табака субъектом. В нижеприведенных примерах раскрыты различные варианты такого осуществления.

Другие добавки к оральному составу

Другие вспомогательные вещества могут быть добавлены дополнительно к оральному составу. Возможные добавки включают, по меньшей мере, одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из растворителей, таких как этиловый спирт и вода, вспомогательных растворителей, таких как пропиленгликоль, стабилизаторов, таких как консерванты, например, антиоксиданты, умягчителей, таких как сорбитол и глицерин, загустителей, таких как коллоидный диоксид кремния, связующих агентов, таких как ксантановая камедь, наполнителей, таких как маннит, изомальт, порошок какао и кросповидон, солюбилизаторов, таких как Polysorbat 80 и Atmos 300, каучуков, липидных барьеров, таких как сахароза, жирные кислоты, сложные эфиры и гидрогенизированные растительные масла, пленкообразователей, таких как свиной желатин, пуллулан, каррагенан, пектин, камедь бобов рожкового дерева и ксантановая камедь, эмульгаторов, таких как пектин, соевый лецитин, глицеролмоностеарат, касторовое масло и полоксамер, глидантов, таких как коллоидный диоксид кремния, лубрикантов, таких как стеарат магния, покровных веществ, таких как касторовое масло и сорбитол, тающих носителей, таких как растительные масла, подсластителей, вкусовых добавок, ароматических веществ, охлаждающих средств, интенсификаторов, красителей, витаминов, минералов, фтора, освежителей, веществ, отбеливающих зубы и их смесей. Согласно изобретению, по меньшей мере, одно из таких вспомогательных веществ дополнительно добавляют в продукт.

Усиливающие агенты могут быть добавлены, в основном, для увеличения чресслизистного усвоения никотина из ротовой полости.

Подсластители добавляют, по сути, для улучшения вкуса. Подсластители включают один или несколько синтетических или натуральных сахаров, а именно, углеводы в любой форме, подходящие для использования в качестве подсластителя, а также и так называемые искусственные подсластители, такие как сахарин, сахаринат натрия, аспартам, например, NutraSweet®, ацесульфам или ацесульфам калия, ацесульфам натрия, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалькон, алитам, миракулин, монеллин, стивсайд и неотам.

Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбитол, ксилитол, отдельных сахаров, включая сахара, выделенные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахарозу), декстрозу (также называемую глюкозой), фруктозу (также называемую левулозой) и лактозу (также называемую молочным сахаром), сорбитол, маннит, глицерол, ксилитол, эритритол, сироп из мальтитола (или гидрогенизированный гидролизованный крахмал), изомальт, лактитол, и смесей сахаров, включая крахмальную патоку, например, гидролизаты крахмала, включая смесь декстрозы, мальтозы и ряд комплексов сахаров, инвертированный сахарный сироп, например, сахароза, инвертированная инвертазой (также называемая сукразой или сахаразой), содержащая смесь декстрозы и фруктозы, сиропы с высоким содержанием сахара, такие как патока и мед, содержащие смесь отдельных левулозы, декстрозы, мальтозы, лактозы, сахарозы, смол, декстрина и высших сахаров, и солод или экстракты солода.

Вкусовые и ароматические добавки могут включать один или несколько синтетических или натуральных вкусомаскирующих, вкусовых или ароматизирующих агентов. Вкусовые и ароматические агенты могут быть выбраны из дистиллятов эфирных масел, экстрактов растворителя или прессованных на холоде измельченных цветов, листьев, кожуры или превращенного в мягкую массу цельного плода, содержащих смеси спиртов, сложных эфиров, альдегидов и лактонов; эссенций, включающих любые слабые растворы эфирных масел или смеси синтетических химических продуктов, смешанные с подобранным натуральным вкусом фрукта, например клубники, малины и черной смородины, искусственным и натуральными вкусами сваренных и спиртных напитков, например коньяка, виски, рома, джина, хереса, порта, и вина, табака, кофе, чая, какао и мяты, фруктовых соков, включая выжатый сок из вымытых, очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм, кудрявой мяты, перечной мяты, грушанки, корицы, какао, ванили, солодки, ментола, эвкалипта, аниса, орехов (например, арахиса, кокосовых орехов, лесных орехов, каштанов, грецких орехов, кола орехов, миндаля, изюма, и измельченных, размолотых в муку частей растительного происхождения, включая части растения табак, например, род Nicotiana, в количестве, не способствующем значительному уровню никотина, и имбиря.

Красильные добавки могут быть выбраны из красителей, утвержденных в качестве добавки к пищевому продукту.

Стабилизирующие добавки могут быть выбраны из группы, состоящей из антиоксидантов, включая витамин Е, то есть токоферол, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированного гидроксианизол, эдетовую кислоту и эдетатные соли; и консервантов, включая лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные варианты выполнения включают антиоксидант в качестве стабилизатора и, еще более предпочтителен антиоксидант витамин Е и/или бутилированный гидрокситолуол (БГТ).

Способ доставки никотина в любой форме субъекту

Изобретение может быть использовано, чтобы доставить никотин субъекту (человеку) различными путями. Согласно вариантам осуществления изобретения, способ доставки никотина в любой форме субъекту включает этапы:

а) введение субъекту орального состава, содержащего никотин в любой форме, согласно изобретению, в ротовую полость субъекта и

b) если необходимо, допускают никотин в любой форме в оральном составе для высвобождения в слюне в ротовой полости и абсорбции в плазму крови субъекта.

Способ доставки никотина в любой форме может далее включать:

с) введение никотина в любой форме субъекту в продолжительный период времени. Такой период времени может быть длительностью 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Способ получения снижения желания закурить

или потребить табак

Другой особенностью изобретения является возможность использовать изобретение для снижения желания закурить. Способ получения снижения желания закурить или потребить табак, включающий материал, и/или обеспечения чувства удовлетворения от курения без самого курения, согласно изобретению, включает этапы:

а) замена, по меньшей мере частично, табакосодержащего материала на оральный никотинсодержащий состав,

b) введение субъекту орального состава, содержащего никотин в любой форме в ротовую полость субъекта и

с) если необходимо, допускают никотин в любой форме в покрытии орального состава для высвобождения в слюне в ротовой полости и абсорбции субъектом.

В другом варианте выполнения, способ, согласно изобретению, далее включает этапы введения никотина в любой форме субъекту в продолжительный период времени. Период времени может быть длительностью 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Далее варианты выполнения способа для доставки никотина субъекту могут включать этапы совмещения введения орального состава с, по меньшей мере, одним другим способом получения снижения желания закурить или потребить табак.

Табакосодержащий материал может быть материалом, используемым для, например, курения, нюханья табака или жевания и может включать сигареты, сигары, трубочный табак, нюхательный табак, снюс и жевательный табак.

Устойчивое снижение желания закурить или потребить табак

Изобретение может также быть использовано для снижения желания закурить или использовать табак. А еще продолжать ощущать или чувствовать удовлетворение субъекта и избегать возврата пристрастия, устойчивое облегчение желания может быть получено после первого облегчения тяги. Устойчивое облегчение желания получено путем использования орального состава, таким путем, как обеспечение устойчивого усвоения никотина. Устойчивое облегчение желания и/или ощущение или чувство удовлетворения субъекта будет продолжаться так долго, пока субъект содержит уровни никотина в плазме крови на уровне достаточно высоком, чтобы достигать чувство ощущения.

Субъект может достигнуть этого, используя оральный состав в течение периода времени, такого как 5, 10, 20, 30 или 40 минут или больше, например, медленное высвобождение никотина обусловлено регулируемым высвобождением, например, согласно индивидуальному потреблению.

Прекращение желания закурить или потреблять табак

У некоторых потребителей может быть цель завершить потребление никотина полностью вследствие нескольких причин, например здоровья, экономической, социальной или поведенческой. Это прекращение курения или желания потреблять табак может быть достигнуто дальнейшим сокращением количества никотина в любой форме с течением времени. В особых вариантах выполнения изобретения способ вышеуказанного получения облегчения пристрастия может далее включать этапы снижения содержания никотина в оральном составе, как описано выше, постепенно с течением времени так, чтобы достигнуть осуществления облегчения желания табака. Этот способ сводится к процессу отвыкания постепенно в течение времени.

Разные представители курильщиков достигают чувства ослабления пристрастия при различных уровнях никотина в плазме. Это может, конечно, влиять на различные типы программ введения орального состава согласно изобретению. Различные представители курильщиков включают, к примеру, искателей пика или курильщиков, которые желают плазменный уровень никотина, постоянно являющийся вышеупомянутым уровнем для синдрома отмены.

Одна стратегия может снижать частоту введения орального состава. Другие варианты осуществления включают изменение дозы никотина в вышеуказанных оральных составах, а также комбинацию этих двух. Также стратегия может включать оральный состав с незначительным содержанием никотина в любой форме. Такой оральный состав может быть введен в конце периода лечения, когда тяга низкая или, главным образом, отсутствует.

Системы для доставки никотина и для получения

облегчения желания

Согласно изобретению, это система для доставки никотина в любой форме субъекту частично для получения облегчения пристрастия. Такая система включает оральный состав согласно изобретению и самое меньшее одно другое средство для достижения снижения стремления закурить.

Другая система, согласно изобретению, может также быть системой для достижения снижения стремления закурить или использовать табак и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без самого курения. Такая система включает оральный состав согласно изобретению и самое меньшее один другой способ для достижения снижения стремления закурить или использовать табак. Другие способы и средства могут также быть сопутствующим или действующим одновременно способом, выбранным из группы, состоящей из введения посредством спреев для рта, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляционных устройств, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и чресслизистных способов; или потребления табака.

В особых вариантах выполнения по меньшей мере один другой способ включает введение никотина.

Применение орального состава

Применение орального состава согласно изобретению может включать получение стойкого, и/или длительного, и/или полного снижения желания закурить, или потреблять табак, или для обеспечения ощущения курения без самого курения как указано выше.

Выбранная доза никотина дает субъекту индивидуальное чувственное восприятие и удовлетворение эффектом никотина в любой форме. Применение орального состава может также быть единственным, согласно изобретению, или комбинацией с другими средствами и способами, известными в области наркотической зависимости. В частности, настоящее изобретение может быть использовано в комбинации с другими средствами как в вышеуказанных способах в абзаце до этого.

Применение может давать быстрое снижение тяги к курению или потреблению табака.

Другие варианты осуществления будут подразумевать применение, дающее медленное снижение тяги к курению или потреблению табака.

Применение для терапии и лечения

Оральный состав согласно изобретению может быть применен в терапии и лечении. Вышеуказанная терапия может быть лечением заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и при контроле веса после прекращения курения.

Никотин может также быть использован для орального состава, согласно изобретению, для лечения названных заболеваний.

Далее, никотин может быть использован в изготовлении никотинсодержащего орального состава, согласно изобретению, для лечения указанных заболеваний.

Изготовление орального состава

Оральный состав, согласно настоящему изобретению, в основном, произведен согласно способам, известным из уровня техники. Примерные, но не исчерпывающие способы изготовления представлены ниже под примерами.

В нижеприведенных примерах рассмотрены смешивание, раскатывание и рифление, а также компрессия жевательных резинок.

Нижеприведенные примеры также предоставляют информацию по изготовлению других вариантов осуществления настоящего изобретения.

Условно, композиции добавок, согласно изобретению, например буферная система, изготавливаются одновременно, согласно известным в уровне техники методикам для составления рецептуры, например буферов. В зависимости от физических свойств введенной в состав буферной системы, может быть подходящим добавление буферной системы/систем с жидкой частью или с твердой частью композиции. В случае буферных систем имеются в наличии тонкоизмельченные порошки, возможно, конечно, наиболее подходяще добавить эти порошки с твердой порошкообразной частью других добавок.

Итоговый продукт может затем быть проанализирован и далее упакован.

Анализ никотина

Анализ усвоения никотина и его эффекта, согласно изобретению, может быть сделан согласно стандартным методикам, известным из уровня техники, например, используя биоанализ для определения никотина или его метаболитов в плазме субъекта.

Примеры

Нижеприведенные примеры вариантов выполнения настоящего изобретения наглядные и неограниченные. Квалифицированный специалист может на основе следующих примеров представить себе также другие варианты осуществления настоящего изобретения. Объем партии для производства нижеприведенных составов может быть изменен в согласии с фактической необходимостью и фактической производственной базой. Если не заявлены другие методики и устройства, то в нижеприведенном производстве используют известные из уровня техники.

Пример 1 Таблетки

275 мг таблетки с 2 мг никотина

Ингредиенты Содержание в композиции (мг) Никотина битартрат дигидрат 6,1 Трометамол 12,4 Маннит 216,4 Ксантановая камедь 11,0 Кросповидон 11,0 Вкусовые агенты 9,9 Аспартам 1,6 Ацесульфам калия 1,1 Стеарат магния 5,5

Процесс изготовления:

Вышеприведенные ингредиенты смешаны. Смесь затем спрессована в таблетки посредством компрессии согласно способам, известным в уровне техники.

Пример 2 Растворимые таблетки

Это таблетка предназначена для растворения во рту, где тающий материал прилегает к слизистой рта, где никотин осаждается для вхождения в ткань.

400 мг растворимой таблетки с 2 мг никотина

Ингредиенты Относительное содержание в композиции (% в весовом соотношении) Никотина битартрат дигидрат 1,5 Порошок какао 35,0 Растительное масло 41,6 Трометамол 3,1 Маннит 11,8 Диоксид титана 2,7 Соевый лецитин 1,0 Аспартам 0,4 Ацесульфам калия 0,2 Вкусовые агенты 2,7

Процесс изготовления:

Производство как таковое происходит при комнатной температуре. Часть жирового компонента, то есть растительное масло, жидкая. Твердые компоненты, т.е. соль никотина, порошок какао, буферный агент, манит, оксид титана, подсластители и вкусовые агенты добавляют и смешивают. Уменьшение величины частиц твердых компонентов осуществляют измельчением смеси в ролл-рафинере. Если твердые компоненты уже имеют необходимый размер частиц, например, благодаря размельчению перед смешиванием с жировым компонентом, обходятся без размола. После возможной обработки в ролл-рафинере смесь смешивают с остатком жидкого растительного масла. Смешивание растворенного материала выполняют в подходящем миксере. Добавляют жидкий компонент, например соевый лецитин.

Таблетки далее производят, используя соответствующие приемы, такие как литье под давлением, прессование выдавливанием или сгущение, включая пастилляцию, когда это необходимо после соответствующей предварительной обработки. Также могут быть использованы другие подходящие способы производства, известные в уровне техники.

Пример 3 Спреи для рта

Никотиновый спрей для рта с 14,3 мг никотина/мл и рН 9,0

Ингредиенты мг/мл Никотин в форме свободного основания 14,3 Этанол 100,0 Пропиленгликоль 150,0 Глицерин 25,0 Трометамол 40,5 Бикарбонат натрия 14,3 Полоксамер 40,0 Левоментол 10,0 Вкусовой агент 4,0 Охладитель 3,0 Подсластитель 3,0 Соляная кислота до рН 9,0 Дистиллированная вода достаточное количество

Процесс изготовления:

1. Наполняют этанолом контейнер.

2. Добавляют вкусовые агенты и полоксамер. Компоненты растворяются во время смешивания.

3. Осторожно добавляют дистиллированную воду во время перемешивания.

4. Добавляют тетрацеминдинатрий, трометамол, подсластители и продолжают смешивать.

5. Добавляют в раствор никотин, во время осторожного перемешивания.

6. Измеряют рН раствора. Когда необходимо, корректируют рН до 9,0, добавляя 1М соляную кислоту.

7. Добавляют достаточное количество дистиллированной воды в объем партии. Раствор перемешивают до тех пор, пока не будет получен чистый раствор.

Пример 4 Капсулы

Никотиновые мягкие капсулы 2 мг

Ингредиенты Относительное содержание в композиции (% в весовом соотношении) Ингредиенты содержимого: Никотин в форме свободного основания 2,2% Триглицерид средней цепи 87,5% Вкусовые добавки и подсластители 7,8% Трометамол 2,0% Коллоидный диоксид кремния 0,5% Ингредиенты внутренней оболочки: Сложный эфир сахарозы и жирной кислоты 60,0% Гидрогенизированное растительное масло 40,0% Ингредиенты внешней оболочки: Свиной желатин 80,0% Сорбитол 18,0% Глицерин 2,0% Весовое соотношение: Содержимое/Внутренняя оболочка/Внешняя оболочка 64/30/6 Общий вес капсулы: 142 мг

Применение:

Бесшовные мягкие гелеобразные капсулы являются мягкими желатиновыми капсулами, которые известны своей сферической формой и тонкой, бесшовной желатиновой оболочкой. Тонкая оболочка делает капсулу пригодной для применения в оральных растворяющихся составах по сравнению с традиционно изготовленными мягкими желатиновыми капсулами, которые предполагают пережевывание или проглатывание.

Процесс изготовления:

Бесшовные мягкие гелеобразные капсулы произведены путем образования капель, состоящих из двух или более концентрических оболочек. Капли сформированы путем загустевания различных жидкостей посредством концентрических насадок. Внешняя насадка подает гидрофильный раствор, состоящий из желатина и добавок, например пластификаторов. Одна или несколько внутренних насадок подает липофильную жидкость (например, масла, триглицериды), где одно или несколько активных веществ могут быть диспергированными. Липофильный центр и гидрофильный периметр сформированных капель обеспечивают хорошее фазовое разнесение между оболочкой и внутренним содержимым. Сформированные капсулы затем подвергают последовательной обработке, такой как охлаждение, высыхание, промывание и выбор размера и формы.

Пример 5 Карамельные изделия

Никотиновые карамельные изделия с 2 мг никотина.

Ингредиенты Относительное содержание в композиции (% в весовом соотношении) Дистиллированная вода - Изомальт 78,5 Мальтитола раствор 75% 19,5 Никотина битартрат дигидрат 0,2 Трометамол 1,1 Вкусовая добавка 0,7 Всего 100,0

Цельный вес 3,5 г

Доля никотина 2 мг

Процесс изготовления:

1. В химический стакан из нержавеющей стали добавляют дистиллированную воду, изомальт и раствор мальтитола. Смешивают и нагревают, непрерывно перемешивая.

2. Прекращают нагревание и охлаждают до 135-140°С. Добавляют никотина битартрат дигидрат и перемешивают до полного диспергирования. Добавляют трометамол и перемешивают при 120°С до диспергирования.

3. Добавляют вкусовую добавку, перемешивают до однородности.

4. Вливают в формы, дают остыть.

Пример 6 Оральные пленки

Никотиновая двухслойная пленка с 2 мг никотина

Ингредиент мг/пленку
(активная часть)
мг/пленку
(буферная часть)
Никотин в форме свободного основания 2,00 - Пуллулан 30,0 30,0 Ксантановая камедь 0,04 0,04 Камедь бобов рожкового дерева 0,08 0,08 Каррагенан 0,38 0,38 Пектин 0,27 0,27 Полисорбат 80 0,46 0,46 Атмос 300 0,46 0,46 Сукралоза 2,10 2,10 Сорбитол 2,90 2,90 Ментол 1,95 1,95 Вкусовая добавка 12,7 12,7 Краситель 0,02 0,02 Трометамол - 2,84 Натрия карбонат обезвоженный - 1,23 Винная кислота 3,7 - Дистиллированная вода около 4,20 около 4,20 Подсумма 60 60 Общая сумма 120

Процесс изготовления (Часть 1)

1. Смешивают вместе пуллулан, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан и пектин.

2. Добавляют нагретую воду к смеси.

3. Добавляют сукралозу и сорбитол, смешивают до растворения. Охлаждают до комнатной температуры.

4. Перемешивают Полисорбат 80, Атмос 300, краситель, ментол и вкусовую добавку и добавляют в смесь.

5. Добавляют винную кислоту и затем никотин в форме свободного основания и перемешивают.

6. Льют раствор пуллулана на субстрат желаемой толщины и сушат, используя горячий воздух.

Процесс изготовления (Часть 2)

1. Смешивают вместе пуллулан, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан, пектин, трометамол и карбонат натрия.

2. Добавляют нагретую воду к смеси.

3. Добавляют сукралозу и сорбитол, смешивают до растворения. Охлаждают до комнатной температуры.

4. Перемешивают Полисорбат 80, Атмос 300, краситель, ментол и вкусовую добавку и добавляют в смесь.

5. Льют раствор пуллулана на субстрат желаемой толщины и сушат, используя горячий воздух.

Изготовление (Часть 3)

1. Вылитую пленку (Актив) и вылитую пленку (Буфер) наносят ровным слоем одну на другую, практически не прессуя вместе.

2. Разрезают на необходимый размер. Подходящий размер, к примеру, 24 мм х 33 мм. При необходимости можно поместить защитный слой между вылитой активнодействующей пленкой и вылитой буферсодержащей пленкой, для того, чтобы избежать химических реакций между этими двумя пленками. Также предусмотрены однослойные и мультислойные оральные пленки.

Пример 7 Гумми

Никотиновое гумми с 1 мг никотина

Ингредиенты г на единицу продукта Изомальт 3,7 Подсластитель 1,0 Вода 0,1 Пектин 0,1 Трометамол 0,025 Вкусовая добавка 0,1 Никотина битартрат дигидрат 0,0032 Общая сумма 5 г

Процесс изготовления:

1. Нагревают изомальт до температуры плавления и добавляют подсластитель, и дают смеси остыть.

2. В охлажденную смесь добавляют раствор пектина, трометамол и вкусовую добавку.

3. Добавляют никотина битартрат дигидрат, тщательно перемешивают.

4. Льют, используя крахмальные формы в заданный контур и размер, используя способы, известные из уровня техники.

Пример 8 Жевательные конфеты

Никотиновые жевательные конфеты с 1 мг никотина

Ингредиенты г на единицу продукта Изомальт 3,4 Подсластитель 1,0 Вода 0,1 Растительное масло 0,3 Глицеролмоностеарат 0,1 Трометамол 0,025 Вкусовая добавка 0,1 Никотина битартрат дигидрат 0,0032 Общая сумма 5 г

Процесс изготовления:

1. Нагревают изомальт до температуры плавления и добавляют подсластитель, и дают смеси остыть.

2. В охлажденную смесь добавляют растительное масло, трометамол и вкусовую добавку. Хорошо размешивают.

3. Добавляют никотина битартрат дигидрат. Хорошо размешивают. Льют в формы или формуют выдавливанием и режут на необходимый размер, используя способы, известные из уровня техники.

Пример 9 Спрессованные жевательные резинки

Пример 9А

Никотиновая спрессованная жевательная резинка с 2 мг никотина

Ингредиенты Количество в композиции (мг) Комплекс никотиновой смолы (НСК) 20% 10 Основа жевательной резинки 556 Трометамол 25 Карбонат натрия 10 Касторовое масло 60 Сорбитол 140 Вкусовые агенты 129 Подсластители 5 Коллоидный диоксид кремния 22,5 Стеарат магния 20 Тальк 22,5

Процесс изготовления:

1) Комплекс никотиновой смолы смешивают с гидрофильным водорастворимым веществом, то есть сорбитолом.

2) Гидрофобное вещество, которое практически нерастворимо в воде, то есть касторовое масло, нагревают до подходящей температуры, пока не получат раствор.

3) К смеси, полулунной в пункте 1) добавляют раствор 2) при энергичном перемешивании.

4) Вышеуказанную смесь из пункта 3) охлаждают ниже комнатной температуры и смешивают с гуммиосновой и другими добавками.

5) Вышеуказанную смесь из пункта 4) в случае необходимости просеивают, чтобы удалить примеси и прессуют в жевательные резинки посредством прямого прессования.

Пример 9Б

Никотиновая спрессованная жевательная резинка

с 2 мг никотина

Ингредиенты Количество в композиции (мг) Комплекс никотиновой смолы 20% 10 Основа жевательной резинки 300 Трометамол 25 Карбонат натрия 10 Изомальт 100 Сорбитол 497 Вкусовые агенты 30 Подсластители 3 Коллоидный диоксид кремния 5 Стеарат магния 20

Описание процесса изготовления:

1) Приготовление смеси: порошок основы жевательной резинки, подсластители и глидант смешивают с активным веществом, вкусовым агентом, глидантом, искусственными подсластителями, буферными агентами и лубрикантом.

2) Таблетирование: вышеуказанную смесь просеивают, чтобы удалить примеси, если это необходимо, и прессуют в жевательные резинки посредством прямого прессования.

Пример 10

Жевательные резинки, сделанные путем смешивания,

скатывания и оценки

2 мг элементарная формула (мг) 4 мг элементарная формула (мг) Комплекс никотиновой смолы 20% 10 20 Основа жевательной резинки 660 660 Ксилитол 260 240 Трометамол 30 45 Вкусовые агенты 32 22 Левоментол 2 2 Оксид магния 1 1

Процесс изготовления:

Смешивание, раскатывание и рифление делают, применяя стандартную методику. Двойные лопастные миксеры сигма используют для смешивания основы жевательной резинки с другими компонентами состава. Основу жевательной резинки размягчают в миксере. Путем нагревания (от нагревательного колпака) и смешивания основа жевательной резинки становится пластичной. Таким образом, смягченную основу смешивают с жидкими компонентами и твердыми веществами как порошковую смесь. Теплую массу вынимают из миксера, в форме лепешек укладывают на лотки на машине и хранят в приспособленном пространстве, пока не начнут следующий этап. А именно, охлаждение резинки.

После этого, имеют место раскатывание и рифление. Резинку вытягивают в толстый пласт, который прокатывают путем множества раз плющильными валиками для корректировки толщины. Проведя рифление роллов, обычно два раза, режут пласт на куски правильного размера.

Затем пласты отправляют в приспособленное пространство на лотки, где пласты охлаждаются, чтобы сделать их достаточно ломкими для того, чтобы сломать. Приспособленные пласты резинки затем пропускают через устройство для ломки, которое является вращающимся барабаном, который разделяет пласты на отдельные части резинки в соответствии с метками.

На стадии сортировки деформированные резинки отсортировывают. Нормальные резинки проводят через металлодетектор.

Похожие патенты RU2436566C2

название год авторы номер документа
НИКОТИНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АМИНОКИСЛОТНЫЙ БУФЕР 2008
  • Андерссон Свен-Берье
  • Бергенгрен Гуннар
  • Боссон Бенгт
  • Хугерт Андреас
  • Никлассон Фредрик
  • Ольссон Роланд
RU2465904C2
ПОКРЫТЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ДОСТАВКИ НИКОТИНА В РОТОВУЮ ПОЛОСТЬ, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ ПРИДАЮЩЕГО БУФЕРНЫЕ СВОЙСТВА АГЕНТА 2007
  • Стен Пер
  • Димитрович Дарек
  • Вальтермо Оса
  • Ольссон Роланд
  • Линделль Катарина
RU2448707C2
ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ НИКОТИН, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Линделл Катарина
  • Линдберг Нильс-Олоф
  • Олссон Роланд
RU2291688C2
СОСТОЯЩАЯ ИЗ МНОГИХ ЧАСТЕЙ ВНУТРИРОТОВАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА С ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ 2010
  • Хугерт Андреас
  • Линделль Катарина
  • Тюрессон Кристина
  • Никлассон Фредрик
RU2490010C2
НИКОТИНСОДЕРЖАЩАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Ланд Томас
  • Линдберг Нильс-Олоф
RU2282447C2
ЖИДКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НИКОТИН, ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ В ПОЛОСТЬ РТА 2002
  • Линделль Катарина
  • Боссон Бенгт
  • Бергенгрен Гуннар
  • Шлютер Анетте
RU2279871C2
НОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ 2002
  • Линдберг Нильс-Олоф
RU2286153C2
СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ НИКОТИН, С ПОКРЫТИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С БУФЕРНЫМИ СВОЙСТВАМИ, ПРИДАННЫМИ АМИНОКИСЛОТОЙ 2008
  • Андерссон Свен-Берье
  • Бергенгрен Гуннар
  • Боссон Бенгт
  • Хугерт Андреас
  • Никлассон Фредрик
  • Ольссон Роланд
RU2476221C2
ТВЕРДАЯ НИКОТИНСОДЕРЖАЩАЯ ДОЗИРОВАННАЯ ФОРМА СО СНИЖЕННЫМ НЕПРИЯТНЫМ ОРГАНОЛЕПТИЧЕСКИМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ 2013
  • Хугерт Андреас
  • Линделль Катарина
  • Никлассон Фредрик
  • Тюрессон Кристина
RU2623018C2
ПРИДАНИЕ ВКУСА ЖЕВАТЕЛЬНЫМ РЕЗИНКАМ, СОДЕРЖАЩИМ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО 2006
  • Колл Грегори Эдвин
  • Моди Сима Киртикумар
RU2429827C2

Реферат патента 2011 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ИНТРАОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ НИКОТИНА, ВКЛЮЧАЮЩИЙ ТРОМЕТАМОЛ В КАЧЕСТВЕ БУФЕРНОГО АГЕНТА

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается фармацевтического орального состава для доставки никотина, или его производных, субъекту посредством всасывания чрез слизистую ротовой полости, включающий никотин, где вышеуказанный оральный состав забуферен, по меньшей мере, трометамолом. Также предоставляется способ оральной доставки никотина для уменьшения тяги к курению или употреблению табака, а также способы производства орального состава, применения орального состава для усвоения никотина в ротовой полости субъекта и применения никотина для производства орального состава для лечения табачной или никотиновой зависимости. 18 н. и 34 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 436 566 C2

1. Забуференный фармацевтический оральный состав, содержащий никотин, выбранный из группы, состоящей из соли никотина, никотина в форме свободного основания, производного никотина, такого как никотиновый катионообменник, никотинового комплекса включения или никотина в любой форме нековалентного связывания, никотина, связанного с цеолитами, никотина, связанного с целлюлозой или микросферами крахмала и их комбинаций, характеризующийся тем, что он забуферен, по меньшей мере, трометамолом таким образом, что при оральном введении орального состава субъекту рН слюны субъекта повышается на 0,2-4 рН-единиц.

2. Оральный состав по п.1, забуференный таким образом, что при введении орального состава субъекту рН слюны субъекта повышается на 0,5-2 рН-единиц.

3. Оральный состав по п.1, забуференный трометамолом совместно с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, такого как монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония и их смесей.

4. Оральный состав по п.1, где никотиновый комплекс включения является комплексом циклодекстрина, такого как β-циклодекстрин.

5. Оральный состав по п.1, где никотиновый катионообменник является полиакрилатным катионообменником.

6. Оральный состав по п.5, где соль никотина является монотартратом, гидротартратом, цитратом, малатом и/или гидрохлоридом.

7. Оральный состав по п.1, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-8 мг, рассчитанном для никотина в форме свободного основания на единицу дозы.

8. Оральный состав по п.7, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-6 мг, рассчитанном для никотина в форме свободного основания на единицу дозы.

9. Оральный состав по п.8, где никотин в любой форме присутствует в количестве 2-5 мг, рассчитанном для никотина в форме свободного основания на единицу дозы.

10. Оральный состав по п.1, где необязательно по меньшей мере одна или более добавок выбрана из группы, состоящей из растворителей, вспомогательных растворителей, стабилизаторов, консервантов, антиоксидантов, умягчителей, загустителей, связующих агентов, наполнителей, солюбилизаторов, каучуков, липидных барьеров, пленкообразователей, эмульгаторов, глидантов, лубрикантов, веществ покрытия, тающих носителей, подсластителей, вкусовых добавок, ароматических веществ, охлаждающих средств, интенсификаторов, красителей, витаминов, минералов, фтора, освежителей дыхания, веществ, отбеливающих зубы и их смесей.

11. Оральный состав по п.1 в форме спрея для рта, капсулы, жевательной резинки, жевательной таблетки, пастилки, карамельки, жевательной конфеты, мармелада, оральной пленки или орального состава без держателя.

12. Оральный состав по п.1, не содержащий покрытие.

13. Оральный состав по любому из пп.1-12 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

14. Способ доставки никотина субъекту, включающий этапы:
a) введение субъекту орального состава по пп.1-12 в ротовую полость субъекта и
b) если необходимо, обеспечение высвобождения никотина, присутствующего в любой форме в оральном составе в слюне ротовой полости, и всасывания в системный кровоток субъекта.

15. Система для доставки никотина субъекту, включающая оральный состав по любому из пп.1-12 и, по меньшей мере, одно другое средство или способ для уменьшения тяги к курению или употреблению табака, где, по меньшей мере, одно другое средство или способ является сопутствующим или действующим одновременно средством или способом, выбранным из группы, состоящей из введения посредством спреев для рта, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляционных устройств, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и чресслизистых способов, или употребления табака.

16. Система по п.15, где, по меньшей мере, другое средство или способ включает введение никотина.

17. Система для уменьшения тяги к курению или употреблению табака и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без самого курения, включающая оральный состав по любому из пп.1-12 и, по меньшей мере, одно другое средство или способ для уменьшения тяги к курению или употреблению табака, где, по меньшей мере, одно другое средство или способ является сопутствующим или действующим одновременно средством или способом, выбранным из группы, состоящей из введения посредством спреев для рта, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляционных устройств, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и чресслизистых способов, или употребления табака.

18. Система по п.17, где, по меньшей мере, другое средство или способ включает введение никотина.

19. Применение орального состава по любому из пп.1-12 для получения быстрого, и/или длительного, и/или полного снижения тяги к курению или употреблению табака, и/или для обеспечения удовлетворения от курения без самого курения.

20. Применение орального состава по любому из пп.1-12 для доставки никотина субъекту.

21. Никотинсодержащая таблетка, содержащая никотина битартрат дигидрат, трометамол, маннит или наполнитель, ксантановую камедь, или другое связующее вещество, кросповидон или другой разрыхлитель, одну или более вкусовых добавок и один или более искусственных подсластителей.

22. Таблетка по п.21, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого, как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

23. Таблетка по п.21 или 22 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

24. Никотинсодержащая растворимая таблетка, содержащая никотин битартрат дигидрат, порошок какао или другой наполнитель/текстуризатор/маскирующее вкус вещество, растительное масло или другой тающий носитель, трометамол, маннит или другой разбавитель, лецитин сои или другой эмульгатор, краситель, искусственные подсластители и вкусовые агенты.

25. Таблетка по п.24, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

26. Таблетка по п.24 или 25 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

27. Никотинсодержащий спрей для рта, содержащий никотин в форме свободного основания, этанол или другой растворитель, трометамол, полоксамер или другой солюбилизатор, тетрацеминдинатрий или другой стабилизатор и искусственные подсластители.

28. Спрей по п.27, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

29. Спрей по п.27 или 28 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

30. Никотинсодержащая мягкая капсула, содержащая внутри ядра никотин в форме свободного основания, триглицериды со средней длиной цепи или другие липофильные носители, вкусовые агенты, трометамол и загуститель, причем во внутренней оболочке содержатся материалы, образующие гидрофильную оболочку, а во внешней оболочке содержатся материалы, образующие оболочку и размягчители.

31. Капсула по п.30, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

32. Капсула по п.30 или 31 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

33. Никотинсодержащее карамельное изделие, содержащее никотин битартрат дигидрат, изомальт, мальтитол, трометамол и вкусовой агент.

34. Карамельное изделие по п.33, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

35. Карамельное изделие по п.33 или 34 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

36. Никотинсодержащая оральная пленка, содержащая никотина битартрат дигидрат, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан, пектин, пуллулан, трометамол, полисорбат, искусственный подсластитель и вкусовой агент.

37. Пленка по п.36, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

38. Пленка по п.36 или 37 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

39. Никотинсодержащий мармелад, содержащий никотина битартрат дигидрат, изомальт, пектин, трометамол, искусственные подсластители и вкусовой агент.

40. Мармелад по п.39, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого, как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

41. Мармелад по п.39 или 40 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

42. Никотинсодержащая жевательная конфета, содержащая никотина битартрат дигидрат, изомальт, растительное масло, трометамол, подсластитель и вкусовой агент.

43. Конфета по п.42, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

44. Конфета по п.42 или 43 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

45. Никотинсодержащая жевательная резинка, созданная посредством непосредственного прессования, включающая комплекс никотиновой смолы, гуммиоснову, трометамол и один или более подсластителей, искусственные подсластители, глиданты, вкусовые агенты и лубриканты, и необязательно гидрофобные агенты.

46. Жевательная резинка по п.45, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

47. Жевательная резинка по п.45 или 46 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

48. Никотинсодержащая жевательная резинка, созданная посредством смешивания, раскатывания и рифления, содержащая комплекс никотиновой смолы, гуммиоснову, подсластитель, вкусовые агенты и трометамол.

49. Жевательная резинка по п.48, где трометамол присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий и натрий, или аммония, включая тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксида кальция, глицината натрия и их смесей.

50. Жевательная резинка по п.48 или 49 для использования в лечении табачной или никотиновой зависимости.

51. Применение никотина для создания продукта по любому из пп.1-12, 21, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 48 и 49 для лечения табачной или никотиновой зависимости.

52. Применение никотина для создания орального состава по любому из пп.1-12, 21, 22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 33, 34, 36, 37, 39, 40, 42, 43, 45, 46, 48 и 49 для лечения табачной или никотиновой зависимости.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2436566C2

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
US 20040052851 A1, 18.03.2004
РАСТВОРИМЫЙ В СЛЮНЕ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ИСКЛЮЧЕНИЯ КУРЕНИЯ ТАБАКА 1990
  • Андерс Дам[Dk]
RU2108099C1

RU 2 436 566 C2

Авторы

Стен Пер

Димитрович Дарек

Хугерт Андреас

Вальтермо Оса

Польссон Магнус

Ольссон Роланд

Никлассон Фредрик

Шлютер Анетте

Тюрессон Кристина

Моди Сима К.

Боссон Бенгт

Линделль Катарина

Даты

2011-12-20Публикация

2007-04-18Подача