СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА СНИЖЕНИЯ СКОРОСТИ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ АОРТОКОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ НА РАБОТАЮЩЕМ СЕРДЦЕ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/50 G01N33/68 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиохирургии и нефрологии, и может быть использовано в отделениях кардиохирургии, терапии, а также в поликлиниках (на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи).

Аортокоронарное шунтирование (АКШ) зарекомендовало себя в качестве эффективного метода лечения ишемической болезни сердца (ИБС). Методика операции на работающем сердце (без искусственного кровообращения, без ИК) считается предпочтительной ввиду меньшего риска развития острого почечного повреждения (ОПП), системного воспалительного ответа и прочих неблагоприятных последствий ИК [1-3]. Продолжается поиск ранних предикторов развития ОПП после кардиохирургических вмешательств и оценка их информативности в сравнении с классическим маркером почечной функции - сывороточным креатинином (сКр) [4-6]. На основании значений сКр одним из расчетных способов оценивается скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В качестве альтернативы сКр и СКФ изучаются биомаркеры: цистатин С, интерлейкин-18, молекула почечного повреждения 1 типа (kidney injury molecule-1, KIM-1) и др. [7-9]. При этом необходимо отметить, что в большинстве исследований период наблюдения ограничен 48-72 часами послеоперационного периода [11, 12], то есть в качестве временной точки избрана точка диагностики ОПП. Сведения о динамике функции почек в периоде длительного наблюдения (месяцы - годы) у пациентов, перенесших АКШ без ИК, практически не встречаются, несмотря на то, что наличие хронической болезни почек ассоциировано с повышенным сердечно-сосудистым риском и достоверно уменьшает продолжительность жизни. KIM-1 - поверхностный белок из суперсемейства иммуноглобулинов, локализованный преимущественно в апикальной мембране проксимальных эпителиальных клеток - признан одним из самых чувствительных маркеров ОПП [5, 12]. После повреждения канальцев почек KIM-1 начинает выводиться с мочой. Исследуется концентрация KIM-1 в моче и сыворотке крови [13]. Ее высокие уровни предполагают неблагоприятный исход ОПП [14]. Кроме того, KIМ-1 воздействует на сохранившие жизнеспособность эпителиальные клетки и превращает их в фагоциты, способные поглощать погибшие клетки, что значительно ускоряет процесс восстановления функции почек [15]. Таким образом, KIM-1 является не только диагностическим маркером, но и повышает интенсивность процессов восстановления структуры и функции почечной ткани. Данные о динамике уровней KIM-1 и их прогностической ценности при длительном мониторинге функции почек после конкретной методики АКШ без ИК крайне немногочисленны.

Цель работы: оценить возможность использования раннего послеоперационного уровня KIM-1 в качестве биомаркера для прогнозирования снижения СКФ через 3 месяца наблюдения после АКШ без ИК.

На основании исследовательской модели разработан способ прогнозирования ухудшения почечной функции (снижения СКФ) в отдаленном периоде после АКШ без ПК. Аналогом разработанной модели является работа [9], авторы которой предлагают использовать ранние послеоперационные уровни KIM-1 и печеночного белка, связанного с жирными кислотами (liver fatty acid-binding protein, L-FABP) для прогнозирования ОПП после кардиохирургических вмешательств (не только после изолированной методики АКШ без ИК). Модель аналога построена на основании уровней 2 биомаркеров (KIM-1 и L-FABP), измеренных в первые 6-12 часов после операции, то есть является более трудоемкой. Даннная модель предполагает измерение уровня одного биомаркера KIM-1 в двух точках. Площадь под ROC-кривой модели-аналога 0,78, в то время как для авторской модели площадь составляет 0,818, а, значит, последняя обладает большей прогностической силой. К тому же авторы аналога предлагают способ прогнозирования ОПП (развивается в пределах 48-72 час после операции), не рассматривая долгосрочную динамику почечной функции. Предлагаемый способ прогнозирования направлен на оценку риска ухудшения почечной функции (снижения СКФ) в периоде длительного наблюдения после АКШ без ИК.

Описание выполнения способа: для определения риска снижения СКФ через 3 месяца после АКШ без ИК через 48 часов и через 7 суток после операции определяют сывороточный уровень KIM-1 и отношение уровней KIM-1 в указанных точках и при значении данного отношения более 1,5 делают заключение о риске снижения СКФ через 3 месяца, то есть о риске отдаленного ухудшения почечной функции. Вероятность прогноза (чувствительность) составляет 82%, специфичность способа - 81%. Прогностичность положительного результата теста 58%. Прогностичность отрицательного результата теста 80%. Отношение правдоподобия для положительного результата составляет 4,3.

Положительный эффект: прогнозирование снижения СКФ позволяет в раннем послеоперационном периоде выделить группу риска для целенаправленного наблюдения за угрожаемыми пациентами после АКШ без ИК, проводить регулярную оценку почечной функции доступными на амбулаторном этапе методами (уровни сКр и СКФ) и при наличии показаний своевременно направлять пациентов на консультацию к нефрологу. При использовании предлагаемого способа оценки риска в указанной группе возможно будет назначать лекарственные препараты с нефропротективными свойствами и избежать необоснованного назначения нефротоксичных средств. Например, после кардиохирургических вмешательств часто назначаются антибактериальные средства, которые могу снижать СКФ, особенно у пациентов с компрометированной функцией почек (аминогликозиды, некоторые цефалоспорины). В этом случае возможно избежать необоснованного назначения препаратов либо использовать менее нефротоксичные средства. При нарушенной функции почек нежелательно назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактона). При потребности в мочегонных препаратах в группе риска следует использовать петлевые или тиазидные диуретики. Указание риска снижения СКФ при выписке из отделения кардиохирургии может быть полезно для настороженности амбулаторного звена в плане возможного ухудшения почечной функции отдаленном периоде после операции АКШ без ИК. Кроме того, информация о возможности снижения СКФ после АКШ без RОС будет полезной для вторичной профилактики ИБС, поскольку развитие ХБП и нарастание ее тяжести свидетельствует об увеличении сердечно-сосудистого риска.

Материал и методы. В исследование были включены 30 пациентов с ИБС, из них 23 мужчины (76,7%) и 7 женщин (23,3%), перенесших операцию изолированного АКШ без ИК, средний возраст 57,9±4,7 года.

Через 48 часов и 7 суток после АКШ без ИК измерялись уровни сКр и СКФ по стандартным методикам. В тех же временных точках методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих реактивов определялись сывороточные уровни KIM-1. На основании сКр через 48 часов после АКШ без ИК ОПП было диагностировано в 3 случаях (10%). Снижение СКФ через 3 месяца после операции имело место у 11 пациентов (36,7%), то есть у каждого 3-4-го. Исходный уровень KIM-1 составил 30,8 (11,0-65,6) нг/мл.

Было рассчитано отношение концентраций KIM-1 через 48 часов и 7 дней после АКШ без ИК: KIM-1_{48 ч}/KIM-1_{7 дней} - Методом построения ROC-кривых определено, что значение данного отношения 1,5 и выше с чувствительностью 82% и специфичностью 81% будет прогнозировать снижение СКФ через 3 месяца после АКШ без ИК (Рис.1). Снижение СКФ - на 17,3 мл/мин/1,73 м² (на 17%) (95% ДИ 8-26), t (3, 27)=4,22, p=0,001.

Полученные данные подтверждает метод логистической регрессии: отношение KIM-1_{48 ч}/KIM-1_{7 сут} являлось предиктором исхода (СКФ снижение/повышение) через 3 месяца наблюдения после операции (таблица 1).

Таблица 1. Предикторы изменения СКФ (снижение/повышение) через 3 месяца после АКШ без ИК (n=27)   B(SE) 95% ДИ для отношения шансов (ОШ) Р Нижний ОШ Верхний Константа 2,064 (0,829)       0,013 KIM-1_{48 ч}/KIM-1_{7 сут} -0,940 (0,428) 0,169 0,390 0,903 0,028 Примечание. Для снижения СКФ: R²=0,285 (Кокса и Снелла); R²=0,385 (Нэйджелкерка). Модель χ²=9,062, р=0,003

Клинический пример использования способа

Пациенту М., 54 лет, страдающему ИБС, выполнена операция изолированного АКШ без ИК в отделении кардиохирургии ГБУЗ Архангельской области «Первая городская клиническая больница им. Е.Е. Волосевич» в 2012 г.

Исходная функция почек была нормальной с уровнями сКр и СКФ 82,0 мкмоль/л и 90,4 мл/мин/1,73 м² соответственно. Уровень KIM-1 был определен в сыворотке крови за сутки до оперативного лечения (57,2 нг/мл), а также через 48 часов (101,9 нг/мл) и 7 дней (24,0 нг/мл) после АКШ без ИК. Отношение KIM-1_{48 ч}/KIM-1_{7 днейу} у пациента М. составило 4,25, то есть превышало предлагаемое диагностическое значение (1,5), на основании чего было сделано заключение о риске снижения СКФ через 3 месяца после операции.

Данный прогноз подтвердился. Через 3 месяца наблюдения в условиях поликлиники произошло ухудшение почечной функции: снижение СКФ на 16,7 мл/мин/1,73 м² (на 18,5%), - фактическая СКФ составила на 73,7 мл/мин/1,73 м².

Данный клинический пример подтверждает положительный эффект при использовании предлагаемого способа.

Отношение сывороточных концентраций KIM-1, определенных через 48 часов и 7 дней после оперативного лечения, может быть использовано в качестве маркера определения риска снижения СКФ в отдаленном периоде после АКШ без ИК.

Список источников

1. Nigwekar SU, Kandula P, Hix JK et al. Off-pump coronary artery bypass surgery and acute kidney injury: a meta-analysis of randomized and observational studies. American Journal of Kidney Diseases 2009; 54(3): 413-423.

2. Massoudy P, Wagner S, Thielmann M et al. Coronary artery bypass surgery and acute kidney injury - impact of the off-pump technique. Nephrology, Dialysis and Transplantation 2008; 23 (9): 2853-2860.

3. Nair S, Iqbal K, Phadke M et al. Effect ofcardiopulmonary bypass on tissue injury markers and endothelial activation during coronary artery bypass graft surgery. Journal Postgraduate Medicine 2012; 58 (1): 8-13.

4. Eren Z, Ozveren O, Buyukoner E et al. A Single-centre study of acute cardiorenal syndrome: incidence, risk factors and consequences. Cardiorenal Medicine 2012; 2: 168-176.

5. Huo W, Zhang K, Nie Z et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a novel kidney-specific injury molecule playing potential double-edged functions in kidney injury. Transplantation Reviews 2010; 24: 143-146.

6. Sprenkle P, Russo P. Molecular markers for ischemia, do we have something better then creatinine and glomerular filtration rate? Arch Esp Urol 2013; 66(1): 99-114.

7. Che M, Xie B, Xue S et al. Clinical usefulness of novel biomarkers for the detection of acute kidney injury following elective cardiac surgery. Nephron Clinical Practice 2010; 115: 66-72.

8. Tsigou E, Psallida V, Demponeras C et al. Role of new biomarkers: functional and structural damage. Crit Care Res Pract 2013 February 5: [Epub ahead of print].

9. Parikh CR, Thiessen-Philbrook H, Garg AX et al. Performance of kidney injury molecule-1 and liver fatty acid-binding protein and combined biomarkers of AKI after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2013 Apr 18. [Epub ahead of print].

10. Sidebotham D. Novel biomarkers for cardiac surgery-associated acute kidney injury: a skeptical assessment of their role. J Extra Corpor Technol 2012; 44 (4): 235-240.

11. Han WK, Wagener G, Zhu Y et al. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4 (5): 873-882.

12. Huo W, Zhang K, Nie Z et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a novel kidney-specific injury molecule playing potential double-edged functions in kidney injury. Transplantation Reviews 2010; 24: 143-146.

13. Han WK, Bailly V, Abichandani R et al. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int 2002; 62(1): 237-44.

14. Liangos O, Perianayagam MC, Vaidya VS et al. Urinary N-acetyl-beta-(D)-glucosaminidase activity and kidney injury molecule-1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure. J Am Soc Nephrol 2007; 18 (3): 904-912.

15. Ichimura T, Asseldonk EJ, Humphreys BD et al. Kidney injury molecule-1 is a phosphatidylserine receptor that confers a phagocytic phenotype on epithelial cells. J Clin Invest 2008; 118 (5): 1657-1668.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования вероятности снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через 3 месяца наблюдения после аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения (АКШ без ИК). Сущность способа состоит в том, что определяют концентрацию молекулы почечного повреждения типа 1 (КIM-1) в сыворотке крови, рассчитывают отношение концентраций биомаркера KIM-1 в двух временных точках через 48 часов и 7 дней после операции и при его значении более 1,5 делают заключение о вероятности снижения СКФ в отдаленном периоде после АКШ без ИК. Использование заявленного способа позволяет эффективно и точно спрогнозировать вероятность снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через 3 месяца наблюдения после аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения. 1 табл., 1 ил., 1 пр.

Способ прогнозирования вероятности снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) через 3 мес наблюдения после аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения (АКШ без ИК), включающий определение концентрации биомаркера - молекулы почечного повреждения типа 1 (KIM-1), отличающийся тем, что в сыворотке крови определяют концентрацию KIM-1, рассчитывают отношение концентраций биомаркера KIM-1 в двух временных точках через 48 ч и 7 дней после операции и при его значении более 1,5 прогнозируют вероятность снижения СКФ в отдаленном периоде после АКШ без ИК.