ЗАМЕЩЕННЫЕ ФЕНИЛМОЧЕВИНЫ И ФЕНИЛАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ ВАНИЛЛОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2015 года по МПК C07D231/12 C07D249/08 A61K31/415 A61K31/4196 A61P29/00 

Изобретение относится к замещенным фенилмочевинам и фениламидам, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к применению этих соединений для приготовления фармацевтических композиций.

Лечение боли, в частности невропатической боли, является очень важным в медицине. Потребность в эффективных методах лечения боли существует во всем мире. Острая необходимость работ для обеспечения ориентированного на пациента и целевого лечения хронических и нехронических болевых состояний, что подразумевает лечение боли, которое является успешным и достаточным для пациента, также задокументирована в большом числе научных исследований, которые недавно вышли в области практической аналгезии или фундаментального исследования ноцицепции.

Ваниллоидный рецептор подтипа 1 (VR1/TRPV1), который часто также называют капсаициновым рецептором, является пригодной начальной точкой для лечения боли, в частности боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли, особенно предпочтительно невропатической боли. Рецептор стимулируется, среди прочего, ваниллоидами, такими как капсаицин, повышенной температурой и протонами и играет центральную роль в возникновении боли. Он, кроме того, важен для большого числа других физиологических и патофизиологических процессов и является пригодной мишенью для лечения большого числа дальнейших расстройств, таких как, например, мигрень, депрессия, нейродегенеративные заболевания, когнитивные расстройства, состояния тревоги, эпилепсия, кашель, диарея, зуд, воспаления, расстройства сердечнососудистой системы, нарушения в приеме пищи, зависимость от лекарственных средств, злоупотребление лекарственными средствами и, в частности, недержание мочи.

Существует потребность в дополнительных соединениях, обладающих сравнимыми или лучшими свойствами, не только относительно сродства к ваниллоидным рецепторам 1 (рецепторам VR1/TRPV1) непосредственно (действенность, эффективность).

Таким образом, может быть полезным улучшение метаболической стабильности, растворимости в водной среде или проницаемости соединений. Эти факторы могут оказывать благоприятное воздействие на биодоступность при пероральном введении препарата или могут изменять ФК/ФД (фармакокинетический/фармакодинамический) профиль; это, например, может приводить к более выгодному периоду действенности.

Слабое взаимодействие или отсутствие такового с молекулами-переносчиками, которые вовлечены во всасывание и экскрецию фармацевтических композиций, также должно быть расценено как признак улучшенной биодоступности и как можно меньшего взаимодействия фармацевтических композиций. Кроме того, взаимодействия с ферментами, вовлеченными в разложение и экскрецию фармацевтических композиций, также должны быть как можно меньшими, как таковые результаты тестов также говорят, что следует рассчитывать на фармацевтические композиции с самыми низкими взаимодействиями, или с отсутствием взаимодействий вообще.

Следовательно, цель изобретения заключалась в обеспечении новых соединений, обладающих преимуществами над соединениями предшествующего уровня техники. Соединения должны быть пригодными, в частности, в качестве фармакологических активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предпочтительно в фармацевтических композициях для лечения и/или профилактики нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере, в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1 (рецепторами VR1/TRPV1).

Эта цель достигается с помощью объектов формулы изобретения.

В настоящее время, неожиданно было обнаружено, что замещенные соединения общей формулы (I), как указано ниже, показывают отличное сродство к рецептору ваниллоидного рецептора подтипа 1 (рецептор VR1/TRPV1) и, следовательно, являются особенно пригодными для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере, в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1 (VR1/TRPV1). Замещенные соединения общей формулы (I), как указано ниже, также обладают противовоспалительным действием.

Следовательно, настоящее изобретение относится к замещенным соединениям общей формулы (I),

,

в которой

X означает CR³ или N,

где R³ означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

А означает N или CR^5b,

n означает 0, 1, 2, 3 или 4; предпочтительно 1, 2, 3 или 4,

R⁰ означает C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, присоединенный с помощью С_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно-или полизамещенной; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью С_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной;

R¹ означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный;

С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; C(=O)-R⁰; C(=O)-OH; C(=O)-OR⁰; C(=O)-NHR⁰; C(=O)-N(R⁰)₂; ОН; O-R⁰; SH; S-R⁰; S(=O)₂-R⁰; S(=O)₂-OR⁰; S(=O)₂-NHR⁰; S(=O)₂-N(R⁰)₂; NH₂; NHR⁰; N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂-R⁰; N(R⁰)(S(=O)₂-R⁰); или SCl₃; предпочтительно означает C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной; C(=O)-R⁰; C(=O)-OH; C(=O)-OR⁰; C(=O)-NHR⁰; C(=O)-N(R⁰)₂; ОН; O-R⁰; SH; S-R⁰; S(=O)₂-R⁰; S(=O)₂-OR⁰; S(=O)₂-NHR⁰; S(=O)₂-N(R⁰)₂; NH₂; NHR⁰; N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂-R⁰; N(R⁰)(S(=O)₂-R⁰); или SCl₃;

R² означает H; R⁰; F; Cl; Br; I; CN; N02; ОН; SH; CFs; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; CH₂CF₃; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; S(=O)₂-CF₃; S(=O)₂-CF₂H; S(=O)₂-CFH₂; или SF₅; предпочтительно означает H; R⁰; F; I; CN; NO₂; ОН; SH; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; CH₂CF₃; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; S(=O)₂-CF₃; S(=O)₂-CF₂H; S(=O)₂-CFH₂; или SF₅;

R⁴ означает H; F; Cl; Br; I; OH; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R^5a означает H; ОН; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R^5b означает H; или R⁰;

или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный;

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга означает H; F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₀; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O); N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; 0-S(=O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR⁰; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂OR^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR^O-S(=O)2NHR^O; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга означает H; F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₀; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O); N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; 0-S(=O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR⁰; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂OR^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR^O-S(=O)2NHR^O; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно R⁸ означает H; F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₀; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R°; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O); N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; 0-S(=O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R⁰)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR⁰; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂OR^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR^O-S(=O)2NHR^O; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂; где, если R⁸ означает R⁰ и R⁰ означает гетероарил, указанный гетероарил выбран из группы, состоящей из бензофуранила, бензоимидазолила, бензотиенила, бензотиадиазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензооксазолила, бензоксадиазолила, хиназолинила, хиноксалинила, карбазолила, хинолинила, дибензофуранила, дибензотиенила, фурила (фуранила), имидазотиазолила, индазолила, индолизинила, индолила, изохинолинила, изоксазоила, изотиазолила, индолила, нафтиридинила, оксазолила, оксадиазолила, феназинила, фенотиазинила, фталазинила, пиразолила, пиридила (2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила), пирролила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пуринила, феназинила, тиенила (тиофенила), триазолила, тетразолила, тиазолила, тиадиазолила и триазинила;

при этом "замещенный алкил", "замещенный гетероциклил" и "замещенный циклоалкил" относятся, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =O; =NH; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

при этом "замещенный циклоалкил¹" и "замещенный гетероциклил¹" относятся, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =О; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

при этом "замещенный арил" и "замещенный гетероарил" относятся, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно при этом "замещенный арил" относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

предпочтительно при этом "замещенный гетероарил" относится, что касается соответствующих остатков, к замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством F; Cl; Br; I; NO₂; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂;

в виде свободных соединений; таутомеров; N-оксидов; рацемата; энантиомеров, диастереоизомеров, смесей энантиомеров или диастереоизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; или в виде солей физиологически совместимых кислот или оснований; или при необходимости в виде сольватов.

Термины "алкил" или "C_1-10 алкил", "C_1-8 алкил", "С_1-6 алкил", "C_1-4 алкил" включают в смысле данного изобретения ациклические насыщенные или ненасыщенные алифатические углеводородные остатки, то есть С_1-10 алифатические остатки, C_1-8 алифатические остатки, C_1-6 алифатические остатки и C_1-4 алифатические остатки, которые могут быть, соответственно, разветвленными или неразветвленными и также незамещенными или моно- или полизамещенными, содержащие от 1 до 10 или от 1 до 8 или от 1 до 6 или от 1 до 4 атомов углерода, то есть С_1-10 алканилы, C_2-10 алкенилы и C_2-10 алкинилы или С_1-8 алканилы, C_2-8 алкенилы и C_2-8 алкинилы или C_1-6 алканилы, C_2-6 алкенилы и C_2-6 алкинилы или С_1-4 алканилы, C_2-4 алкенилы и C_2-4 алкинилы. В этом случае, алкенилы включают, по меньшей мере, одну С-С двойную связь и алкинилы включают, по меньшей мере, одну С-С тройную связь. Предпочтительно алкил выбирают из группы, содержащей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С(=СН₂)-СН₃), пропинил (-СН-С≡СН, -С≡С-СН₃), бутенил, бутинил, пентенил, пентинил, гексенил и гексинил, гептенил, гептинил, октенил, октинил, ноненил, нонинил, деценил и децинил.

Термины "циклоалкил" или "С_3-10 циклоалкил" и "циклоалкил¹" или "С_3-10 циклоалкил¹" для целей настоящего изобретения означают циклические алифатические (циклоалифатические) углеводороды, содержащие 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, то есть С_3-10-циклоалифатические остатки, где углеводороды могут быть насыщенными или ненасыщенными (но не ароматическими), незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалкил может быть присоединен к соответствующей общий структуре высшего порядка через любой желаемый и возможный член кольца циклоалкильного остатка. Циклоалкильные остатки также могут быть сконденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Циклоалкильные остатки могут, кроме того, могут содержать одну или несколько мостиковых связей, так как, например, в случае адамантила, бицикло[2.2.1]гептила или бицикло[2.2.2]октила. Предпочтительно циклоалкил выбирают из группы, содержащей циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, адамантил,

Термины "гетероциклил" или "гетероциклоалкил" и "гетероциклил " или "гетероциклоалкил¹" включают алифатические насыщенные или ненасыщенные (но не ароматические) циклоалкилы, содержащие от трех до десяти, то есть 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, кольцевых членов, в которых по меньшей мере один, при необходимости также два или три атома углерода заменены на гетероатом или гетероатомную группу, каждый(-ая) из которых независимо друг от друга выбран(-а) из группы, состоящей из О, S, S(=O)₂, N, NH и N(C_1-8 алкила), предпочтительно N(CH₃), где кольцевые члены могут быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклилы означают таким образом гетероциклоалифатические остатки. Гетероциклил может быть присоединен к общий структуре высшего порядка через любой желаемый и возможный член кольца гетероциклильного остатка. Гетероциклильные остатки, следовательно, могут быть сконденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероциклильные остатки из группы, состоящей из азетидинила, азиридинила, азепанила, азоканила, диазепанила, дитиоланила, дигидрохинолинила, дигидропирролила, диоксанила, диоксоланила, диоксепанила, дигидроинденила, дигидропиридинила, дигидрофуранила, дигидроизохинолинила, дигидроиндолинила, дигидроизоиндолила, имидазолидинила, изоксазолидинила, морфолинила, оксиранила, оксетанила, пирролидинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, пиперидинила, пиразолидинила, пиранила, тетрагидропирролила, тетрагидропиранила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидроиндолинила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридинила, тетрагидротиофенила, тетрагидропиридоиндолила, тетрагидронафтила, тетрагидрокарболинила, тетрагидроизоксазолопиридинила, тиазолидинила и тиоморфолинила являются предпочтительными.

Термин "арил" в смысле данного изобретения означает ароматические углеводороды, содержащие до 14 кольцевых членов, включая фенилы и нафтилы. Каждый арильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным, где заместители арила могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в любом желаемом и возможном положении арила. Арил может быть присоединен к общий структуре высшего порядка через любой желаемый и возможный член кольца арильного остатка. Арильные остатки также могут быть сконденсированы с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими, ароматическими или гетероароматическими кольцевыми системами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Примерами конденсированных арильных остатков являются бензодиоксоланил и бензодиоксанил. Предпочтительно арил выбирают из группы, содержащей фенил, 1-нафтил и 2-нафтил, которые могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными. Особенно предпочтительным арилом является фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный.

Термин "гетероарил" означает 5 или 6-членный циклический ароматический остаток, содержащий, по меньшей мере, 1, при необходимости также 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, где каждый из гетероатомов независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из S, N и О, причем гетероарильный остаток может быть незамещенным или моно- или полизамещенным; в случае замещения на гетероариле, заместители могут быть одинаковыми или разными и могут находиться в любом желаемом и возможном положении гетероарила. Присоединение к общий структуре высшего порядка может быть выполнено через любой желаемый и возможный член кольца гетероарильного остатка. Гетероарил также может быть частью би- или полициклической системы содержащей до 14 кольцевых членов, где кольцевая система может быть образована с дополнительными насыщенными, (частично) ненасыщенными, (гетеро)циклическими или ароматическими или гетероароматическими кольцами, то есть с циклоалкилом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, которые могут в свою очередь быть незамещенными или моно- или полизамещенными. Гетероарильный остаток предпочтительно выбирают из группы, состоящей из бензофуранила, бензоимидазолила, бензотиенила, бензотиадиазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, бензооксазолила, бензоксадиазолила, хиназолинила, хиноксалинила, карбазолила, хинолинила, дибензофуранила, дибензотиенила, фурила (фуранила), имидазолила, имидазотиазолила, индазолила, индолизинила, индолила, изохинолинила, изоксазоила, изотиазолила, индолила, нафтиридинила, оксазолила, оксадиазолила, феназинила, фенотиазинила, фталазинила, пиразолила, пиридила (2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила), пирролила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пуринила, феназинила, тиенила (тиофенила), триазолила, тетразолила, тиазолила, тиадиазолила или триазинила. Фурил, пиридил и тиенил являются особенно предпочтительными.

Термины "арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил, гетероциклил¹ или циклоалкил¹ присоединенный с помощью C_1-4 алкильного мостика или C_1-8 алкила" в смысле изобретение означает то, что C_1-4 алкил или C_1-8 алкил и арил или гетероарил или гетероциклил или циклоалкил или гетероциклил¹ или циклоалкил имеют значения согласно вышеприведенным определениям и арильный или гетероарильный или гетероциклильный или циклоалкильный или гетероциклильный или циклоалкильный¹ остаток присоединен к соответствующей общей структуре высшего порядка через C_1-4 алкильную или С_1-8 алкильную группу. Алкильная цепь алкильной группы может быть во всех случаях разветвленной или неразветвленной, незамещенной или моно- или полизамещенной. Кроме того, алкильная цепь алкильной группы может быть во всех случаях насыщенной или ненасыщенной, то есть может быть алкиленовой группой, то есть С_1-4 алкиленовой группой или C_1-8 алкиленовой группой, алкениленовой группой, то есть C_2-4 алкениленовой группа или C_2-8 алкениленовой группой, или алкиниленовой группой, то есть C_2-4 алкиниленовой группой или С_2-8 алкиниленовой группой. Предпочтительно С_1-4 алкил выбирают из группы, содержащей -СН₂-, -CH₂-CH₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН2)₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₃)(СН₂СН₃)-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -С(СН₃)=СН₂-, -СН=СН-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН₃)=СН-СН₂-, -СН=С(СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)=С(СН₃)-, -С(СН₂СН₃)=СН-, -С≡С-, -С≡С-СН₂-, -С≡С-СН2-СН₂-, -С≡С-СН(СН₃)-, -СН₂-С≡С-СН₂- и -С≡С-С≡С- и C_1-8 алкил выбирают из группы, содержащей -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН₂)₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₃)(СН₂СН₃)-, -СН₂-(СН₂)₃-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН(СН₃)-СН₂-СН(СН₃)-, -СН(СН₃)-СН(СН₃)-СН₂-, -С(СН₂)₂-СН₂-СН₂-, -СН2-С(СН₃)₂-СН₂-, -СН(СН₂СН₃)-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН(СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)₂-СН(СН₃)-, -СН(СН₂СН₃)-СН(СН₃)-, -С(СН₃)(СН-СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН₃)-СН₂-, -С(СН₂СН₂СН₃)-СН₂-, -СН(СН₂СН₂СН2СНз)-, -С(СН₃)(СН₂СН₂СН₃)-, -С(СН₂СН₃)₂-, -СН₂-(СН₂)₄-СН₂-, -СН=СН-, -СН=СН-СН₂-, -С(СН₃)=СН₂-, -СН=СН-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН-СН₂-, -СН=СН-СН=СН-, -С(СН₃)=СН-СН₂-, -СН=С(СН₃)-СН₂-, -С(СН₃)=С(СН₃)-, -С(СН₂СН₃)=СН-, -СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-СН=СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН=СН-СН₂-СН₂-, -CH=CH₂-CH-CH=CH₂-, -С≡С-, -С≡С-СН₂-, -С≡С-СН₂-СН₂-, -С≡С-СН(СН₃)-, -СН₂-С≡С-СН₂-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-С(СН₃)₂-, -С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-, -С≡С-С≡С-СН₂- и -С≡С-СН₂-С≡С-.

Что касается "алкила", "гетероциклила" и "циклоалкила", термин "моно- или полизамещенный" в смысле данного изобретения относится к однократному или многократному, например двойному, тройному или четырехкратному, замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, посредством заместителей, выбранных из группы F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =O; =NH; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂; где термин "полизамещенные остатки" относится к такого типа остаткам, которые являются полизамещенными, например ди-, три- или тетразамещенными, или на разных, или на одних и тех же атомах, например тризамещенными на одном и том же С атоме, как в случае CF₃ или CH₂CF₃, или в различных точках, как в случае CH(OH)-CH=CH-CHCl₂. При необходимости, заместитель, в своей части, в свою очередь может быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно проводить, используя одинаковые или разные заместители.

Что касается "циклоалкила¹" и "гетероциклила¹", термин "моно- или полизамещенный" в смысле данного изобретения относится к однократному или многократному, например двойному, тройному или четырехкратному, замещению одного или нескольких атомов водорода, каждого независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы: F; Cl; Br; I; NO₂; CN; =O; =NH; =C(NH₂)₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂; где термин "полизамещенные остатки" относится к такого типа остаткам, которые являются многократно замещенными, например ди-, три- или тетразамещенными, или на разных, или на одних и тех же атомах, например тризамещенными на одном и том же С атоме, как в случае 1,1-дифторциклогексила, или в различных точках, как в случае 1,2-дифторциклогексила. При необходимости, заместитель, в своей части, в свою очередь может быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение можно проводить, используя одинаковые или разные заместители.

Предпочтительные заместители для "алкила", "гетероциклила" и "циклоалкила" выбирают из группы: F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; =O; =NH; R⁰; C(=O)(R⁰ или Н); C(=O)O(R⁰ или Н); C(=O)N(R⁰ или Н)₂; ОН; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-(C_1-8 алкил)-ОН; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкил; OCF₃; N(R⁰ или Н)₂; N(R⁰ или H)-C(=O)-R⁰; N(R⁰ или H)-C(=O)-N(R⁰ или Н)₂; SH; SCF₃; SR⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂O(R⁰ или Н) и S(=O)₂-N(R⁰ или Н)₂.

Особенно предпочтительные заместители для "алкила", "гетероциклила" и "циклоалкила" выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; =O; C_1-8 алкила; арила; гетероарила; С_3-10 циклоалкила; гетероциклила; арила, гетероарила, С_3-10 циклоалкила или гетероциклила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика; СНО; C(=O)C_1-8 алкила; С(=O)арила; С(=O)гетероарила; CO₂H; C(=O)O-C_1-8 алкила; C(=O)O-арила; С(=O)O-гетероарила; CONH₂; C(=O)NH-C_1-8 алкила; C(=O)N(C_1-8 алкила)₂; C(=O)NH-арила; C(=O)N(арила)₂; C(=O)NH-гетероарила; С(=O)N(гетероарила)₂; С(=O)N(С_1-8алкил)(арила); С(=O)N(С_1-8алкил)(гетероарила); С(=O)(гетероарил)(арила); ОН; O-C_1-8 алкила; OCF₃; O-(C_1-8 алкил)-ОН; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкила; O-бензила; O-арила; O-гетероарила; O-C(=O)C_1-8 алкила; O-С(=O)арила; O-С(=O)гетероарила; NH₂; NH-C_1-8 алкила; N(C_1-8 алкила)₂; NH-C(=O)C_1-8 алкила; NH-C(=O)-арила; NH-C(=O)-гетероарила; SH; S-C_1-8 алкила; SCF₃; S-бензила; S-арила; S-гетероарила; S(=O)₂C_1-8 алкила; S(=O)₂ арила; S(=O)₂ гетероарила; S(=O)₂OH; S(=O)₂O-C_1-8 алкила; S(=O)₂O-арила; S(=O)₂O-гетероарила; S(=O)2-NH-C_1-8 алкила; S(=O)₂-NH-арила; и S(=O)₂-NH-C_1-8 гетероарила.

Предпочтительные заместители для "циклоалкила¹" и "гетероциклила¹" выбирают из группы: F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; =O; R⁰; C(=O)(R⁰ или Н); C(=O)O(R⁰ или Н); C(=O)N(R⁰ или Н)₂; ОН; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-(C_1-8 алкил)-ОН; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкила; OCF₃; SH; SCF₃; SR⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂O(R^O или Н) и S(=O)₂-N(R⁰ или Н)₂.

Особенно предпочтительные заместители для "циклоалкила¹" и "гетероциклила¹" выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; =O; C_1-8 алкила; арила; гетероарила; С_3-10 циклоалкила; гетероциклила; арила, гетероарила, С_3-10 циклоалкила или гетероциклила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика; СНО; C(=O)C_1-8 алкила; С(=O)арила; С(=O)гетероарила; CO₂H; C(=O)O-C_1-8 алкила; С(=O)O-арила; С(=O)O-гетероарила; CONH₂; C(=O)NH-C_1-8 алкила; C(=O)N(C_1-8 алкила)₂; C(=O)NH-арила; C(=O)N(арила)₂; С(=O)NH-гетероарила; С(=O)М(гетероарила)₂; С(=O)(С_1-8алкил)(арила); С(=O)(С_1-8алкил)(гетероарила); С(=O)N(гетероарил)(арила); ОН; O-C_1-8 алкила; OCF₃; O-(C_1-8 алкил)-ОН; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкила; O-бензила; O-арила; O-гетероарила; O-C(=O)C_1-8 алкила; O-С(=O)арила; O-С(=O)гетероарила; SH; S-C_1-8 алкила; SCF₃; S-бензила; S-арила; S-гетероарила; S(=O)₂C_1-8 алкила; S(=O)₂арила; S(=O)₂ гетероарила; S(=O)₂OH; S(=O)₂O-C_1-8 алкила; S(=O)₂O-арила; S(=O)₂O-гетероарила; S(=O)₂-NH-C_1-8 алкила; S(=O)₂-NH-арила; и S(=O)₂-NH-C_1-8 гетероарила.

Что касается "арила" и "гетероарила", термин "моно- или полизамещенный" в смысле данного изобретения относится к однократному или многократному, например двойному, тройному или четырехкратному, замещению одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы, каждого независимо друг от друга, заместителями, выбранными из группы: F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; R⁰; C(=O)H; C(=O)R⁰; CO₂H; C(=O)OR⁰; CONH₂; C(=O)NHR⁰; C(=O)N(R⁰)₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-C(=O)-O-R⁰; O-(C=O)-NH-R⁰; O-C(=O)-N(R⁰)₂; O-S(=O)₂-R⁰; O-S(=O)₂OH; O-S(=O)₂OR⁰; O-S(O)₂NH₂; O-S(=O)₂NHR⁰; O-S(=O)₂N(R⁰)₂; NH₂; NH-R⁰; N(R⁰)₂; NH-C(=O)-R⁰; NH-C(=O)-O-R⁰; NH-C(=O)-NH₂; NH-C(=O)-NH-R⁰; NH-C(=O)-N(R⁰)₂; NR⁰-C(=O)-R⁰; NR⁰-C(=O)-O-R⁰; NR⁰-C(=O)-NH₂; NR⁰-C(=O)-NH-R⁰; NR^O-C(=O)-N(R^O)₂; NH-S(=O)₂OH; NH-S(=O)₂R⁰; NH-S(=O)₂OR⁰; NH-S(=O)₂NH₂; NH-S(=O)₂NHR°; NH-S(=O)₂N(R⁰)₂; NR⁰-S(=O)₂OH; NR⁰-S(=O)₂R⁰; NR^O-S(=O)₂0R^O; NR⁰-S(=O)₂NH₂; NR⁰-S(=O)₂NHR⁰; NR^O-S(=O)₂N(R^O)₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; SR⁰; S(=O)R⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂OH; S(=O)₂OR⁰; S(=O)₂NH₂; S(=O)₂NHR⁰; или S(=O)₂N(R⁰)₂, на одном или, при необходимости, разных атомах, где заместитель, при необходимости в своей части, в свою очередь может быть моно- или полизамещенным. Многократное замещение проводят, используя одинаковые или разные заместители.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения заместители для "арила" ≠ CN.

Предпочтительными заместителями для "арила" и "гетероарила" являются F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; R⁰; C(=O)(R⁰ или Н); C(=O)O(R⁰ или Н); C(=O)N(R⁰ или Н)₂; ОН; OR⁰; O-C(=O)-R⁰; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкила; OCF₃; N(R⁰ или Н)₂; N(R⁰ или H)-C(=O)-R⁰; N(R⁰ или H)-C(=O)-N(R⁰ или Н)₂; SH; SCF₃; SR⁰; S(=O)₂R⁰; S(=O)₂O(R⁰ или Н); S(=O)₂-N(R⁰ или Н)₂.

Особенно предпочтительные заместители для "арила" и "гетероарила" выбирают из группы, состоящей из F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃, CN; C_1-8 алкила; арила; гетероарила; С_3-10 циклоалкила; гетероциклила; арила, гетероарила, С_3-10 циклоалкила или гетероциклила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика; СНО; C(=O)C_1-8 алкила; С(=O)арила; С(=O)гетероарила; CO₂H; C(=O)O-C_1-8 алкила; С(=O)0-арила; С(=О)O-гетероарила; CONH₂; C(=O)NH-C_1-8 алкила; C(=O)N(C_1-8 алкила)2; C(=O)NH-арила; C(=O)N(арила)₂; C(=O)NH-гетероарила; С(=O)(гетероарила)₂; C(=O)N(C_1-8 алкил)(арила); C(=O)N(C_1-8 алкил)(гетероарила); С(=O)(гетероарил)(арила); ОН; O-C_1-8 алкила; OCF₃; O-(C_1-8 алкил)-ОН; O-(C_1-8 алкил)-O-С_1-8 алкила; O-бензила; O-арила; O-гетероарила; O-C(=O)C_1-8 алкила; O-С(=O)арила; O-С(=O)гетероарила; NH₂; NH-C_1-8 алкила; N(C_1-8 алкила)₂; NH-C(=O)C_1-8 алкила; NH-C(=O)-арила; NH-C(=O)-гетероарила; SH; S-C_1-8 алкила; SCF₃; S-бензила; S-арила; S-гетероарила; S(=O)₂C_1-8 алкила; S(=O)₂арила; S(=O)₂ гетероарила; S(=O)₂OH; S(=O)₂O-C_1-8 алкила; S(=O)₂O-арила; S(=O)₂O-гетероарила; S(=O)₂-NH-C_1-8 алкила; S(=O)₂-NH-арила; S(=O)₂-NH-C_1-8 гетероарила.

Соединения в соответствии с изобретением характеризуются заместителями, например R¹, R² и R³ (заместители 1^-й генерации), которые, что касается их части, при необходимости замещены (заместители 2^-й генерации). В зависимости от определения, эти заместители заместителей, что касается их части, могут быть еще раз замещены (заместители 3^-й генерации). Если, например, R¹=арил (заместитель 1^-й генерации), то арил, что касается его части, может быть замещен, например C_1-8 алкилом (заместитель 2^-й генерации). Это приводит к функциональной группе арил-C_1-8 алкил. Затем C_1-8 алкил, что касается его части, может быть еще раз замещен, например Cl (заместитель 3^-й генерации). В сумме, это затем приводит к функциональной группе арил-C_1-8 алкил-Cl.

Тем не менее в предпочтительном варианте осуществления изобретения, заместители 3^-й генерации не могут быть еще раз замещены, то есть заместители 4^-й генерации отсутствуют.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, заместители 2^-й генерации не могут еще раз быть замещены, то есть отсутствуют заместители даже какой-либо 3^-й генерации. Другими словами, в этом варианте осуществления изобретения, в случае общей формулы (I), например, функциональные группы для R¹-R¹⁰ могут, каждый при необходимости, быть замещены; тем не менее соответствующие заместители, что касается их части, затем не могут быть еще раз замещены.

В некоторых случаях соединения в соответствии с изобретением характеризуются заместителями, которые являются или несут арильный или гетероарильный остаток, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые образуют вместе с атомом(-ами) углерода или гетероатом(-ами), соединяющих их, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный. Оба этих остатка, арильный или гетероарильный, и ароматические кольцевые системы, образованные таким путем, при необходимости могут быть конденсированы с С_3-10 циклоалкилом или гетероциклилом, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, или с арилом или гетероарилом, то есть с С_3-10 циклоалкилом, таким как циклопентил, или гетероциклилом, таким как морфолинил, или арилом, таким как фенил, или гетероарилом, таким как пиридил, где С_3-10 циклоалкильный или гетероциклильный остатки, арильный или гетероарильный остатки, конденсированные таким путем, что касается их части, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.

В некоторых случаях соединения в соответствии с изобретением характеризуются заместителями, которые являются или несут С_3-10 циклоалкильный или гетероциклильный остаток, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный, или которые образуют вместе с атомом(-ами) углерода или гетероатом(-ами), соединяющих их, в качестве кольцевого члена или в качестве кольцевых членов, кольцо, например С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный. Оба этих остатка, С_3-10 циклоалкильный или гетероциклильный, и образованные алифатические кольцевые системы могут, при необходимости быть конденсированы с арилом или гетероарилом или с С_3-10 циклоалкилом или гетероциклилом, то есть с арилом, таким как фенил, или гетероарилом, таким как пиридил, или С_3-10 циклоалкилом, таким как циклогексил, или гетероциклилом, таким как морфолинил, где арильный или гетероарильный остатки или С_3-10 циклоалкильный или гетероциклильный остатки, конденсированные таким путем, что касается их части, могут быть соответственно незамещенными или моно- или полизамещенными.

В рамках объема настоящего изобретения символ использованный в формулах, обозначает связь соответствующего остатка с соответствующей общей структурой высшего порядка.

Термин "(R⁰ или Н)" в рамках остатка означает, что R⁰ и Н могут встречаться в рамках этого остатка в любой возможной комбинации. Так, например, остаток "N(R⁰ или Н)₂" может означать "NH₂", "NHR⁰" и "N(R⁰)₂". Если, как в случае "N(R⁰)₂", R встречается многократно в рамках остатка, то R⁰ могут, соответственно, иметь одинаковые или разные значения: в данном примере "N(R⁰)₂", R⁰ может, например, представлять арил дважды, таким образом функциональную группу "N(арил)₂", или R⁰ может означать один раз арил и один раз C_1-10 алкил, таким образом образуя функциональную группу "N(арил)(С_1-10 алкил)".

Если остаток в молекуле встречается многократно, так как, например, остаток R⁰, то этот остаток, соответственно, может иметь разные значения для разных заместителей: если, например, оба R¹=R⁰ и R²=R⁰, то R⁰ может означать R¹=арил и R⁰ может означать R²=C_1-10 алкил.

Термин "соль, образованная с физиологически совместимой кислотой" в смысле данного изобретения относится к соли соответствующего активного ингредиента с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически совместимыми - в частности, когда используются для людей и/или других млекопитающих. Гидрохлорид является особенно предпочтительным. Примерами физиологически совместимых кислот являются: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, угольная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, винная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, лимонная кислота, глутаминовая кислота, сахарная кислота, монометилсебациновая кислота, 5-оксопролин, гексан-1-сульфоновая кислота, никотиновая кислота, 2, 3 или 4-аминобензойная кислота, 2,4,6-триметилбензойная кислота, α-липоевая кислота, ацетилглицин, гиппуровая кислота, фосфорная кислота, аспарагиновая кислота. Лимонная кислота и соляная кислота являются особенно предпочтительными.

Физиологически совместимыми солями с катионами или основаниями являются соли соответствующего соединения - в виде аниона с, по меньшей мере, одним, предпочтительно неорганическим, катионом - которые являются физиологически совместимыми - в частности, когда используются для людей и/или других млекопитающих. Особенно предпочтительными являются соли щелочных и щелочноземельных металлов, но также соли аммония [NH_xR_4-x]⁺, где х=0, 1, 2, 3 или 4 и R означает разветвленный или неразветвленный C_1-4 алкильный остаток, в частности (моно-) или (ди)натриевые, (моно-) или (ди)калиевые, магниевые или кальциевые соли.

В предпочтительных вариантах соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), n означает 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1, 2 или 3, особенно предпочтительно 1 или 2, наиболее предпочтительно 1.

Дальнейшие предпочтительные варианты соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I) имеют общую формулу (Ia), (Ib), (Ic) или (Id):

, ,

, .

Соединения общих формул (Ia) и (Ib) являются наиболее предпочтительными.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R¹≠H.

В дальнейшем предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), остаток R¹ означает Н; С_1-10 алкил, C(=O)-C_1-10 алкил, C(=O)-NH-C_1-10 алкил, С(=O)-N(C_1-10 алкил)₂, O-C_1-10 алкил, S-C_1-10 алкил, NH(C_1-10 алкил), N(C_1-10 алкил)₂, NH-C(=O)-C_1-10 алкил, NH-S(=O)₂-C_1-10 алкил, N(C_1-10 алкил)-S(=O)₂-C_1-10 алкил, S(=O)₂-C_1-10 алкил, S(=O)₂-NH-C_1-10 алкил, S(=O)₂-N(C_1-10 алкил)₂, при этом С_1-10 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, -О, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, фенила и пиридила, где фенил или пиридил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH;

или С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, фенила и пиридила, где фенил или пиридил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH;

или С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, фенила и пиридила, где фенил или пиридил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH; где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила;

или С(=O)-С_3-10 циклоалкил, O-С_3-10 циклоалкил или S-С_3-10 циклоалкил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, фенила и пиридила, где фенил или пиридил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH;

или арил, гетероарил, С(=O)-арил, С(=O)-гетероарил, O-арил, O-гетероарил, NH(арил), N(арил)₂, NH(гетероарил), N(гетероарил)₂, NH-С(=O)-арил, NH-C(=O)-гетероарил, NH-S(=O)₂-арил, NH-S(=O)₂-гетероарил, S(=O)₂-арил, S(=O)₂-гетероарил или присоединенный с помощью С_1-8 алкильного мостика арил или гетероарил, который может быть, соответственно, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, S(=O)₂OH и NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН и O-C_1-4 алкила.

В другом предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), остаток

R¹ означает субструктуру (Т1)

в которой Y означает С(=O), О, S, S(=O)₂, NH-C(=O) или NR¹²,

где R¹² означает Н; C_1-8 алкил или S(=O)₂-C_1-8 алкил, при этом C_1-8 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, NH₂, NH-C_1-4 алкила и N(C_1-4 алкила)₂;

о означает 0 или 1,

R^11a и R^11b каждый независимо друг от друга означает Н; F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; ОН; OCF₃; NH₂; C_1-4 алкил, O-C_1-4 алкил, NH-C_1-4 алкил, N(C_1-4 алкил)₂, при этом С_1-4 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, O-C_1-4 алкила, ОН и OCF₃;

при условии, что если R^11a и R^11b присоединены к одному и тому же атому углерода, только один из заместителей R^11a и R^11b может означать ОН, OCF₃, NH₂, O-C_1-4 алкил, NH-C_1-4 алкил или N(C_1-4 алкил)₂;

m означает 0, 1, 2, 3 или 4;

Z означает С 1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, S(=O)₂OH, бензила, фенила, пиридила и тиенила, где бензил, фенил, пиридил, тиенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, N02, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-С_1-4 алкила, SCF₃, S(=O)₂OH, бензила, фенила, пиридила и тиенила, где бензил, фенил, пиридил, тиенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-8 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH.

Если m≠0, то остатки R^11a и R^11b могут, принимая во внимание предшествующие условия, и оба на одном и том же атоме углерода, и на разных атомах углерода, каждый независимо друг от друга означать Н; F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; ОН; OCF₃; NH₂; C_1-4 алкил, O-C_1-4 алкил, NH-C_1-4 алкил, N(C_1-4 алкил)₂, при этом C_1-4 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, O-C_1-4 алкила, ОН и OCF₃.

Предпочтительно остаток

R¹ означает субструктуру (Т1) в которой

Y означает С(=O), О, S, S(=O)₂, NH-C(=O) или NR¹²,

где R¹² означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; S(=O)₂-метил; S(=O)₂-этил;

о означает 0 или 1;

R^11a и R^11b каждый независимо друг от друга означает Н; F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; CH₂CF₃; ОН; O-метил; O-этил; O-(СН₂)₂-O-СН₃; O-(СН₂)₂-ОН; OCF₃; NH₂; NH-метил; N(метил)₂; NH-этил; N(этил)₂; или N(метил)(этил);

при условии, что если R^11a и R^11b присоединены к одному и тому же атому углерода, только один из заместителей R^11a и R^11b может означать ОН; OCF₃; O-метил; O-этил; O-(СН₂)₂-O-СН₃; O-(СН₂)₂-ОН; NH₂; NH-метил; N(метил)₂; NH-этил; N(этил)₂; или N(метил)(этил);

m означает 0, 1 или 2;

Z означает С_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, С(=O)-ОН и CF₃; фенил, нафтил, фурил, пиридил или тиенил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-8 алкила, SCF₃, бензила и фенила, где бензил и фенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила и SCF₃; С_3-10 циклоалкил¹ или гетероциклил¹, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, бензила, фенила и пиридила, где бензил, фенил и пиридил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила и SCF₃.

Если m≠0, то остатки R^11a и R^11b могут, принимая во внимание предшествующие условия, и оба на одном и том же атоме углерода, и на разных атомах углерода, каждый независимо друг от друга означать Н; F; Cl; Br; I; NO₂; CF₃; CN; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; CH₂CF₃; ОН; O-метил; O-этил; O-(СН₂)₂-O-СН₃; O-(СН₂)₂-ОН; OCF₃; NH₂; NH-метил; N(метил)₂; NH-этил; N(этил)₂; или N(метил)(этил).

Особенно предпочтительно, остаток

R¹ означает субструктуру (Т1) в которой

Y означает С(=O), О, S, S(=O)₂, NH-C(=O) или NR¹²,

где R¹² означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; S(=O)₂-метил; S(=O)₂-этил;

о означает 0 или 1;

R^11a и R^11b каждый независимо друг от друга означает Н; F; Cl; Br; I; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; ОН; O-метил; O-этил;

при условии, что если R^11a и R^11b присоединены к одному и тому же атому углерода, только один из заместителей R^11a и R^11b может означать ОН; O-метил; O-этил;

m означает 0, 1 или 2;

Z означает С_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, и CF₃; С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, бензила и фенила, где бензил и фенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, и SCF₃; морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пирролидинил, 4-метилпиперазинил, пиперазинил, соответственно, незамещенные или моно- или полизамещенные одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, бензила и фенила, где бензил и фенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃ и SCF₃; фенил, нафтил, пиридил или тиенил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, бензила и фенила, где бензил и фенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃ и SCF₃.

Если m≠0, то остатки R^11a и R^11b могут, принимая во внимание предшествующие условия, и оба на одном и том же атоме углерода, и на разных атомах углерода, каждый независимо друг от друга означать Н; F; Cl; Br; I; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; ОН; O-метил; O-этил.

Наиболее предпочтительно остаток

R¹ означает субструктуру (Т1) в которой

Y означает С(=O), O, S, S(=O)₂, NH-C(=O) или NR¹²,

где R¹² означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; S(=O)₂-метил;

о означает 0 или 1;

R^11a и R^11b каждый независимо друг от друга означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил;

m означает 0, 1 или 2;

Z означает C_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила; С_3-10 циклоалкил¹, насыщенный или ненасыщенный, морфолинил, пиперидинил, 4-метилпиперазинил, пиперазинил, соответственно, незамещенные или моно- или полизамещенные одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила и С_1-4 алкила; фенил или пиридил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃.

Если m≠0, то остатки R^11a и R^11b могут, и оба на одном и том же атоме углерода, и на разных атомах углерода, каждый независимо друг от друга означать Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R²≠Br и ≠ Cl.

В дальнейшем предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), остаток

R² означает Н; F; Cl; Br; I; CN; NO₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; SH; SCF₃; SCF₂H, SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ S(=O)₂OH, бензила, фенила, пиридила и тиенила, где бензил, фенил, пиридил, тиенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH; С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O, C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, OCF₃, С(=O)-ОН и CF₃; или С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O, C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, OCF₃, С(=O)-ОН и CF₃, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-8 алкила, SCF₃, S(=O)₂OH, бензила, фенила, пиридила и тиенила, где бензил, фенил, пиридил, тиенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-8 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₂, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-8 алкила, SCF₃, S(=O)₂OH, бензила, фенила, пиридила и тиенила, где бензил, фенил, пиридил, тиенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-8 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила.

Предпочтительно остаток

R² означает Н; F; Cl; Br; I; CN; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; ОН; OCF₃; OCF₂H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, =O, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃; С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O, C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, OCF₃ и CF₃; или С_3-10 циклоалкил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, =O, C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, OCF₃ и CF₃, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной; арил или гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-8 алкила, SCF₃, бензила, фенила, пиридила и тиенила, где бензил, фенил, пиридил, тиенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-8 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-8 алкила, SCF₃, бензила, фенила, пиридила и тиенила, где бензил, фенил, пиридил, тиенил могут быть, соответственно, незамещенными или моно- или полизамещенными одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-8 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и S(=O)₂OH, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной.

Особенно предпочтительно

R² означает Н; F; Cl; Br; I; CN; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и ОН; С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или С_3-10 циклоалкил, присоединенный с помощью С_1-4 алкильного мостика, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, где алкильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной; или фенил, пиридил, тиенил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, ОН, SH и SCF₃; или фенил, пиридил или тиенил, присоединенный с помощью С_1-4 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из С_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, ОН, SH и SCF₃, где алкильная цепь может быть разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной.

Наиболее предпочтительно заместитель

R² выбран из группы, состоящей из Н; F; Cl; Br; I; CN; циклопропила; циклобутила; С_1-10 алкила, насыщенного или ненасыщенного, разветвленного или неразветвленного, незамещенного, или моно- или полизамещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br; фенила, незамещенного или моно- или полизамещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, F, Cl, Br, I, CF₃ и OCF₃.

Особенно предпочтительно заместитель

R² означает Н; F; Cl; Br; I; CF₃; CN; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; циклопропил; циклобутил; фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, F, Cl, Br, I, CF₃ и OCF₃;

Чрезвычайно предпочтительно R² означает трет-бутил или CF₃.

В дальнейшем предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I),

Х означает CR³ или N, предпочтительно CR³,

где R³ означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный, моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и ОН;

Предпочтительно

Х означает CR³ или N, предпочтительно CR³,

где R³ означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; или CF₃.

Особенно предпочтительно

X означает CR³ или N, предпочтительно CR³,

где R³ означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; или CF₃.

Наиболее предпочтительно

Х означает CR³ или N, предпочтительно CR³,

где R³ означает И или СН₃, наиболее предпочтительно Н.

В дальнейшем предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), остаток

R⁴ означает Н; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила;

А означает N или CR^5b;

R^5a означает Н; ОН; C_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила;

R^5b означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила; С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила; или С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила; или арил, гетероарил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, S(=O)₂OH и NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила; или арил или гетероарил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, С(=O)-ОН, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃, S(=O)₂OH и NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила;

или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила.

Предпочтительно остаток

R⁴ означает Н; или С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный;

А означает N или CR^5b;

R^5a означает Н; или С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный;

R^5b означает Н; С_1-10 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН и O-C_1-4 алкила; С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и C_1-4 алкила; или С_3-10 циклоалкил, присоединенный с помощью C_1-4 алкильного мостика, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I и С_1-4 алкила, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной; или фенил или пиридил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила; или фенил или пиридил, присоединенный с помощью С_1-4 алкильного мостика, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃ и NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, где алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной,

или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила.

Особенно предпочтительно остаток

R⁴ означает Н; метил; этил; н-пропил; или изопропил;

А означает N или CR^5b;

R^5a означает Н или СН₃, предпочтительно Н, если А означает N;

или R^5a означает Н или СН₃, предпочтительно Н, если А означает CR^5b,

где R^5b означает Н; или C_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный; или фенил или бензил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, O-C_1-4 алкила, OCF₃ и C_1-4 алкила,

или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, предпочтительно насыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН, =O и O-C_1-4 алкила, предпочтительно незамещенный.

Наиболее предпочтительно остаток А означает N или CR^5b;

R⁴ означает Н;

R^5a означает Н;

R^5b означает Н; или С_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; циклогексил, незамещенный; или фенил или бензил, в каждом случае незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, O-C_1-4 алкила, CF₃, OCF₃ и C_1-4 алкила,

или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный.

В дальнейшем предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), остатки

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; Br; I; CN; NO₂; CF₃; CF₂H; CFH₂; CF₂Cl; CFCl₂; ОН; OCF₃; OCF₃H; OCFH₂; OCF₂Cl; OCFCl₂; SH; SCF₃; SCF₂H; SCFH₂; SCF₂Cl; SCFCl₂; NH₂; C(=O)-NH₂; C_1-10 алкила, C_1-10 алкил-O-C_1-10 алкила, C(=O)-NH-C_1-10 алкила, О-C_1-10 алкила, NH(C_1-10 алкила), N(C_1-10 алкила)₂, NH-C(=O)-C_1-10 алкила, N(C_1-10 алкил)-С(=O)-С_1-10 алкила, NH-S(=O)₂-C_1-10 алкила, S-С_1-10 алкила, SO₂-C_1-10 алкила, SO₂-NH(C_1-10 алкила), SO₂-N(C_1-10 алкила)₂, при этом C_1-10 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, N(C_1-4 алкил)-S(=O)₂-С_1-4 алкила, SH, S-C_1-4 алкила, S(=O)₂-C_1-4 алкила и SCF₃;

С_3-10 циклоалкила, гетероциклила или С_3-10 циклоалкила или гетероциклила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного или моно- или полизамещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, C_1-4 алкила, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, N(C_1-4 алкила)-S(=O)₂-С_1-4 алкила, SH, S-C_1-4 алкила, S(=O)₂-C_1-4 алкила и SCF₃, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила;

арила, гетероарила, C(=O)-NH-арила, С(=O)-NH-гетероарила, NH-C(=O)-арила, NH(C=O)-гетероарила, NH(арила), NH(гетероарила), N(арила)₂, N(гетероарила)₂ или арила или гетероарила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, незамещенного или моно- или полизамещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, SH, S-C_1-4 алкила и SCF₃, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила.

В другом предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), остатки

R⁶ и R¹⁰ каждый означают Н.

В дальнейшем предпочтительном варианте соединений в соответствии с изобретением общей формулы (I), остатки

R⁶ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; Br; I; CN; CF₃; ОН; OCF₃; SH; SCF₃; C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила и NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, при этом С_1-4 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным;

и остатки R⁷, R⁸ и R⁹ каждый, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; Br; I; CN; NO₂; CF₃; ОН; OCF₃; SH; SCF₃; NH₂; C(=O)-NH₂; C_1-4 алкила, C_1-4 алкил-O-С_1-4 алкила, C(=O)-NH-C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, NH-C(=O)-C_1-4 алкила, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, S-C_1-4 алкила, SO₂-C_1-4 алкила, SO₂-NH(C_1-4 алкила), SO₂-N(C_1-4 алкила)₂, при этом C_1-4 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, SH, S-C_1-4 алкила, S(=O)₂-C_1-4 алкила и SCF₃; С_3-10 циклоалкил, гетероциклил или С_3-10 циклоалкил или гетероциклил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, N(C_1-4 алкил)-S(=O)₂-С_1-4 алкила, SH, S-C_1-4 алкила, S(=O)₂-C_1-4 алкила и SCF₃, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1- алкила; фенил, пиридил, фурил, тиенил, С(=O)-NH-фенил, NH-С(=O)-фенил, NH(фенил), С(=O)-NH-пиридил, NH-С(=O)-пиридил, NH(пиридил) или фенил или пиридил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, где фенил, пиридил, фурил или тиенил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила и SCF₃, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила.

Предпочтительно

R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый, независимо друг от друга, выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; Br; I; CF₃; OCF₃; SCF₃; C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила и NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, при этом C_1-4 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным;

и R⁸ выбирают из группы, состоящей из Н; F; Cl; Br; I; CN; NO₂; CF₃; ОН; OCF₃; SH; SCF₃; NH₂; C(=O)-NH₂; C_1-4 алкила, C_1-4 алкил-O-С_1-4 алкила, C(=O)-NH-C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, NH-C(=O)-C_1-4 алкила, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, S-C_1-4 алкила, SO₂-C_1-4 алкила, SO₂-NH(C_1-4 алкила), SO₂-N(C_1-4 алкила)₂, при этом C_1-4 алкил может быть, соответственно, насыщенным или ненасыщенным, разветвленным или неразветвленным, незамещенным или моно- или полизамещенным одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, CF₃, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, SH, S-C_1-4 алкила, S(=O)₂-C_1-4 алкила и SCF₃; С_3-10 циклоалкила, гетероциклила или С_3-10 циклоалкила или гетероциклила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенного или ненасыщенного, незамещенного или моно- или полизамещенного одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, NO₂, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, NH₂, NH(C_1-4 алкила), N(C_1-4 алкила)₂, NH-S(=O)₂-C_1-4 алкила, N(C_1-4 алкил)-S(=O)₂-С_1-4 алкила, SH, S-C_1-4 алкила, S(=O)₂-C_1-4 алкила и SCF₃, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила; фенила, пиридила, фурила, тиснила, С(=O)-NH-фенила, NH-С(=O)-фенила, NH(фенила), С(=O)-NH-пиридила, NH-С(=O)-пиридила, NH(пиридила) или фенила или пиридила, присоединенного с помощью C_1-8 алкильного мостика, где фенил, пиридил, фурил или тиенил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила и SCF₃, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной, моно- или полизамещенной одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br; I, ОН и O-C_1-4 алкила.

Особенно предпочтительно

R⁶ и R¹⁰ каждый означают Н;

R⁷ и R⁹ каждый независимо друг от друга означает Н; F; Cl; Br; I; C_1-4 алкил, O-C_1-4 алкил;

R⁸ означает Н; F; Cl; Br; I; CN; NO₂; CF₃; ОН; OCF₃; SH; SCF₃; NH₂; С(=O)-NH₂; С(=O)-NH(метил); С(=O)-NH(этил); C(=O)-N (метил)₂; С(=O)-N(этил)₂; C_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством ОН; NH-С(=O)-метил; NH-С(=O)-этил; CH₂-NH-S(=O)₂-метил; СН₂-NH-S(=O)₂-этил; NH-S(=O)₂-метил; NH-S(=O)₂-этил; S-метил; S-этил; S(=O)₂-метил; S(=O)₂-этил; S(=O)₂-NH-метил; S(=O)₂-NH-этил; S(=O)₂-N(метил)₂; S(=O)₂-N(этил)₂; СН₂-S(=O)₂-(метил); CH₂-S(=O)₂-этил); ОС_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; C_1-4 алкил-O-С_1-4 алкил-O-С_1-4 алкил, С_3-10 циклоалкил или С_3-10 циклоалкил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной; пиперидинил; пиперазинил; 4-метилпиперазинил; морфолинил; диоксидоизотиазолидинил; фенил, пиридил, фурил, тиенил, С(=O)-NH-фенил, NH-С(=O)-фенил, NH(фенил), С(=O)-NH-пиридил, NH-С(=O)-пиридил, NH(пиридил), где фенил, пиридил, тиенил или фурил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила и SCF₃.

В дальнейшем, особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединения в соответствии с изобретением общей формулы (I) имеют общую формулу (If),

,

в которой

X означает CR³ или N,

где R³ означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; или CF₃;

А означает N или CR^5b;

R¹ означает субструктуру (Т1)

в которой

Y означает С(=O), О, S, S(=O)₂, NH-C(=O) или NR¹²,

где R¹² означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; S(=O)₂-метил;

о означает 0 или 1;

R^5a и R^5b каждый независимо друг от друга означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил;

m означает 0, 1 или 2;

Z означает С_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила; С_3-10 циклоалкил¹, насыщенный или ненасыщенный, морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 4-метилпиперазинил, пиперазинил, соответственно, незамещенные или моно- или полизамещенные одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, O-C_1-4 алкила и C_1-4 алкила; фенил или пиридил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃;

R² означает Н; F; Cl; Br; I; CF₃; CN; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; циклопропил; циклобутил; фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из C_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, F, Cl, Br, I, CF₃ и OCF₃;

R⁴ означает Н; метил; этил; н-пропил; или изопропил;

R^5a означает Н или СН₃, если А означает N; или

означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил, если А означает CR^5b;

R^5b означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; циклопентил; циклогексил; или фенил или бензил, в каждом случае незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из С_1-4 алкила, O-C_1-4 алкила, F, Cl, Br, I, CF ₃ и OCF₃;

или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный,

R⁷ и R⁹ каждый независимо друг от друга означает Н; F; Cl; Br; I; C_1-4 алкил, O-C_1-4 алкил; F; Cl; Br; I;

R⁸ означает Н; F; Cl; Br; I; CN; NO₂; CF₃; ОН; OCF₃; SH; SCF₃; NH₂; С(=O)-NH₂; С(=O)-NH(метил); С(=O)-NH(этил); C(=O)-N (метил)₂; С(=O)-N(этил)₂; С_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством ОН; NH-С(=O)-метил; NH-С(=О)-этил; CH₂-NH-S(=O)₂-метил; СН₂-NH-S(=O)₂-этил; NH-S(=O)₂-метил; NH-S(=O)₂-этил; S-метил; S-этил; S(=O)₂-метил; S(=O)₂-этил; S(=O)₂-NH-метил; S(=O)₂-NH-этил; S(=O)₂-N(метил)₂; S(=O)₂-N(этил)₂; СН₂-S(=O)₂-метил; СН₂-S(=O)₂-этил; ОС_1-4 алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; C_1-4 алкил-O-С_1-4 алкил-O-С_1-4 алкил, С_3-10 циклоалкил, или С_3-10 циклоалкил, присоединенный с помощью C_1-8 алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной; пиперидинил; пиперазинил; 4-метилпиперазинил; морфолинил; диоксидоизотиазолидинил; фенил, пиридил, фурил, тиенил, С(=O)-NH-фенил, NH-С(=O)-фенил, NH(фенил), С(=O)-NH-пиридил, NH-С(=O)-пиридил, NH(пиридил), где фенил, пиридил, тиенил или фурил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, O-C_1-4 алкила, OCF₃, C_1-4 алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила и SCF₃.

Особенно предпочтительными являются соединения в соответствии с изобретением из группы, состоящей из

1 N-((3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

2 (S)-N-((3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

3 N-((3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

4 (S)-N-((3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

5 N-((3-трет-бутил-1-гексил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

6 (S)-N-((3-трет-бутил-1-гексил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

7 N-((3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

8 (S)-N-((3-трет-бутил-1-циклогексенил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

9 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-N-((3-метил-1-фенил-lH-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;

10 N-((3-хлор-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

11 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-N-((3-(4-фторфенил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;

12 N-((3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

13 N-((3-трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

14 N-((3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

15 (S)-N-((3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

16 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

17 (S)-N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

18 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

19 (Е)-N-((3-трет-бутил-1-(4-метилстирил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

20 N-((3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

21 N-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-lH-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

22 (R)-N-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

23 (S)-N-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

24 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-lH-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

25 (R)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

26 (S)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

27 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-метокси-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

28 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-метокси-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

29 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;

30 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифторфенил)пропанамида;

31 2-(4-бром-3-фторфенил)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;

32 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-изобутилфенил)пропанамида;

33 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидометил)фенил)пропанамида;

34 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(фуран-3-ил)фенил)пропанамида;

35 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(2-фторбифенил-4-ил)пропанамида;

36 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(1,2-дигидроксиэтил)-3-фторфенил)пропанамида;

37 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-2-фторбензамида;

38 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-этилбензамида;

39 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-2-фтор-N-фенилбензамида;

40 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-(4-фторфенил)бензамида;

41 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамида;

42 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-(пиридин-4-ил)бензамида;

43 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)пропанамида;

44 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)ацетамида;

45 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)пропанамида;

46 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропанамида;

47 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)пропанамида;

48 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)ацетамида;

49 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(N,N-диметилсульфамоил)-3-фторфенил)пропанамида;

50 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(4-хлорфениламино)фенил)пропанамида;

51 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(4-метоксифениламино)фенил)пропанамида;

52 2-(4-амино-3,5-дифторфенил)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;

53 2-(4-ацетамидо-3-фторфенил)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;

54 N-(4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-2-фторфенил)бензамида;

55 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-3-фторфенил]пропанамида;

56 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(N,N-диметилсульфамоил)-3-фторфенил)пропанамида;

57 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины;

58 1-(4-бром-3-фторфенил)-3-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)мочевины;

59 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;

60 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(дифторметокси)фенил)мочевины;

61 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)мочевины;

62 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-метокси-3,5-диметилфенил)мочевины;

63 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)мочевины;

64 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(фениламино)фенил)мочевины;

65 4-(3-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)уреидо)-N-(4-фторфенил)бензамида;

66 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;

67 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-циклогексил-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)ацетамида;

68 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-п-толилацетамида;

69 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-хлор-4-(метилтио)фенил)пропанамида;

70 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)пропанамида;

71 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)пропанамида;

72 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)пропанамида;

73 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;

74 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;

75 N-[[5-трет-бутил-2-(3-хлорфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

76 N-[[2-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-2H-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

77 N-[(5-трет-бутил-2-циклогексил-2H-[1,2,4]триазол-3-ил)-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

78 N-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

79 N-[(5-трет-бутил-2-пиридин-3-ил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

80 2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]-N-[[2-пиридин-3-ил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]пропионамида;

81 N-[[5-трет-бутил-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

82 N-[[5-трет-бутил-2-(3,3-дифторциклобутанкарбонил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

83 N-[[2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(трифторметил)-2H-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

84 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;

85 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2H-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]пропионамида;

86 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

87 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;

88 4-[1-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-2-фторбензамида;

89 4-[1-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-N-пиридин-2-ил-бензамида;

90 2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;

91 2-[3-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;

92 2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;

93 2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;

94 2-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-3-фторфенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;

95 2-(3-фторфенил)-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил] ацетамида;

96 2-фтор-4-[1-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]бензамида;

97 2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]-N-[[2-[(4-фторфенил)метилметиламино]-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;

98 N-[[5-трет-бутил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

99 N-[[2-бутокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]пропионамида;

100 N-[[2-бутокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

101 N-[[2-бутокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;

102 N-[(2-бутокси-5-трет-бутил-2H-пиразол-3-ил)-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;

103 N-[[2-циклопентилокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

104 N-[[2-циклопентилокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;

105 2-(3-фторфенил)-N-[[2-[(4-метоксифенил)метокси]-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]ацетамида;

106 N-[[5-трет-бутил-2-(3-циано-5-фторфенокси)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;

107 N-[[2-(циклогексилсульфанил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

108 N-[[2-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;

109 N-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;

110 N-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;

111 4-[1-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-2-фторбензамида;

112 2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]-N-[[2-гексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]пропионамида;

113 4-[1-[[2-циклобутил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-2-фторбензамида;

114 N-[[5-трет-бутил-2-(3,3-дифторциклобутанкарбонил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;

115 N-[[5-трет-бутил-2-(3-циано-5-фторфенокси)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;

116 N-[[2-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;

117 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)-2-метилпропанамида;

118 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамида;

119 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклобутанкарбоксамида;

120 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклопентанкарбоксамида;

121 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклогексанкарбоксамида;

122 1-((3-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3-фторфенил)мочевины;

123 3-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)-1-метилмочевины;

124 N-((1-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонилметил)фенил)пропанамида;

125 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-циклопропил-3-фторфенил)пропанамида;

126 1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-циклопропил-3-фторфенил)мочевины;

127 N-((3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)пропанамида;

128 N-((1-(3-хлорфенил)-3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонилметил)фенил)пропанамида;

129 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)-N-((1-(пиридин-2-илметиламино)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;

130 N-((1-(3-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;

131 2-(3-фторфенил)-N-((1-пентил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)ацетамида;

132 2-(3-фторфенил)-N-((1-(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)ацетамида;

133 N-((3-трет-бутил-1-(2,2,2-трифторэтиламино)-1H-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;

134 N-((1-(3-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)пропанамида;

135 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1H-l,2,4-триазол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;

136 2-(3-фторфенил)-N-((1-(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)ацетамида;

137 N-((1-циклогексил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)пропанамида;

138 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)-N-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;

139 1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(циклопропилэтинил)-3-фторфенил)мочевины;

140 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)ацетамида;

141 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пропанамида;

142 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пропанамида;

143 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-фенилбензамида;

144 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3-фтор-4-морфолинфенил)мочевины;

145 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамид)фенил)-3-фенилпропанамида;

146 N-(5-((2-(3-фторфенил)ацетамид)метил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензамида;

147 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)ацетамида;

соответственно в виде свободных соединений; рацемата; энантиомеров, диастереоизомеров, смесей энантиомеров или диастереоизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; или в виде солей физиологически совместимых кислот или оснований; или в виде сольватов.

Кроме того, предпочтение может быть отдано соединениям в соответствии с изобретением общей формулы (I), которые вызывают 50 процентное замещение капсаицина, который присутствует в концентрации 100 нМ, в FLIPR-анализе с использованием клеток СНО-К1, которые были трансфицированы геном человека VR1 в концентрации менее чем 2,000 нМ, предпочтительно менее чем 1,000 нМ, особенно предпочтительно менее чем 300 нМ, наиболее предпочтительно менее чем 100 нМ, еще более предпочтительно менее чем 75 нМ, кроме того предпочтительно менее чем 50 нМ, исключительно предпочтительно менее чем 10 нМ.

В способе, Са²⁺ приток определяют количественно в FLIPR-анализе при помощи Са²⁺ чувствительного красителя (тип Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Лейден, Нидерланды) в флуориметрическом планшетном анализаторе (FLIPR, Molecular Devices, Саннивейл, США), как описано ниже.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения соединений вышеуказанной общей формулы (I), в соответствии с которым по меньшей мере одно соединение общей формулы (II),

в которой X, R¹, R², R⁴ и n имеют одно из вышеупомянутых значений, вводят в реакцию в реакционной среде, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного пригодного реагента сочетания, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного основания, с соединением общей формулы (III) или (IV),

в которой Hal означает галоген, предпочтительно Cl или Br, и R^5a, R^5b, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ каждый имеет одно из вышеупомянутых значений, в реакционной среде, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного пригодного реагента сочетания, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного основания, с образованием соединения общей формулы (I),

в которой А означает CR5b и X, R1, R2, R4, R5a, R5b, R6, R7, R8, R9, R10 и n имеют одно из вышеупомянутых значений;

или в котором по меньшей мере одно соединение общей формулы (II),

в которой X, R¹, R², R⁴ и n имеют одно из вышеупомянутых значений, вводят в реакцию с образованием соединения общей формулы (V),

,

в которой X, R¹, R², R⁴ и n имеют одно из вышеупомянутых значений, в реакционной среде, в присутствии фенилхлорформиата, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного основания и/или реагента сочетания, и указанное соединение при необходимости очищают и/или выделяют, и соединение общей формулы (V) вводят в реакцию с соединением общей формулы (VI),

в которой R, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют одно из вышеупомянутых значений, в реакционной среде, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного пригодного реагента сочетания, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного основания, с образованием соединения общей формулы (I),

,

в которой А означает N и X, R¹, R², R⁴, R^5a, R⁶, R⁷, R⁸ R⁹ и R¹⁰ и n имеют одно из вышеупомянутых значений.

Реакцию соединений вышеуказанных общих формул (II) и (VI) с карбоновыми кислотами вышеуказанной общей формулы (III) с образованием соединений вышеуказанной общей формулы (I) проводят предпочтительно в реакционной среде, выбранной из группы, состоящей из диэтилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила, метанола, этанола, (1,2)-дихлорэтана, диметилформамида, дихлорметана и соответствующих смесей, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного реагента сочетания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из гексафторфосфата 1-бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)-фосфония (ВОР), дициклогексилкарбодиимида (DCC), N'-(3-диметиламинопропил)-N-этилкарбодиимида (EDCI), диизопропилкарбодиимида, 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI), N-оксида гексафторфосфата N-[(диметиламино)-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридино-1-ил-метилен]-N-метилметанаминия (HATU), гексафторфосфата O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU), Н-гидроксибензотриазола (HOBt) и 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt), при необходимости в присутствии по меньшей мере одного органического основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, пиридина, диметиламинопиридина, N-метилморфолина и диизопропилэтиламина, предпочтительно при температурах от -70°С до 100°С.

Альтернативно, реакцию соединений вышеуказанных общих формул (II) и (VI) с галогенангидридами карбоновых кислот вышеуказанной общей формулы (IV), в которой Hal означает галоген в качестве уходящей группы, предпочтительно атом хлора или брома, с образованием соединений вышеуказанной общей формулы (I) проводят в реакционной среде, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из диэтилового эфира, тетрагидрофурана, ацетонитрила, метанола, этанола, диметилформамида, дихлорметана и соответствующих смесей, при необходимости в присутствии органического или неорганического основания, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, диметиламинопиридина, пиридина и диизопропиламина, при температурах от -70°Сдо 100°С.

Каждое из соединений вышеуказанных формул (II), (III), (IV), (V) и (VI) является доступным для приобретения и/или может быть получено с использованием обычных способов, известных специалисту в данной области техники.

Каждая из описанных выше реакций может быть проведена при обычных условиях, с которыми специалист в данной области техники хорошо знаком, например что касается давления или порядка, в котором добавляют компоненты. При необходимости, специалист в данной области техники может определить оптимальный метод при соответствующих условиях путем проведения несложных предварительных тестов. Все промежуточные и конечные продукты, полученные с использованием описанных выше реакций, могут быть очищены и/или выделены, при желании и/или необходимости, с использованием обычных методов, известных специалисту в данной области техники. Пригодными способами очистки являются, например, способы экстрагирования и хроматографии, такие как колоночная хроматография или препаративная хроматография. Все из стадий способа, описанные выше, а также соответствующая очистка и/или выделение промежуточных или конечных продуктов, могут быть проведены частично или полностью в атмосфере инертного газа, предпочтительно в атмосфере азота.

Замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеупомянутой общей формулы (I), а также соответствующие стереоизомеры могут быть выделены и в виде их свободных оснований, их свободных кислот, и также в виде соответствующих солей, в частности, физиологически совместимых солей.

Свободные основания соответствующих замещенных соединений в соответствии с изобретением вышеупомянутой общей формулы (I), и также соответствующих стереоизомеров могут быть превращены в соответствующие соли, предпочтительно физиологически совместимые соли, например путем реакции с неорганической или органической кислотой, предпочтительно с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, метансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой, сахарной кислотой, монометилсебациновой кислотой, 5-оксопролином, гексан-1-сульфоновой кислотой, никотиновой кислотой, 2, 3 или 4-аминобензойной кислотой, 2,4,6-триметилбензойной кислотой, α-липоевой кислотой, ацетилглицином, гиппуровой кислотой, фосфорной кислота и/или аспарагиновой кислотой. Свободные основания соответствующих замещенных соединений вышеупомянутой общей формулы (I) и соответствующих стереоизомеров подобным образом могут быть превращены в соответствующие физиологически совместимые соли с использованием свободной кислоты или соли сахарного компонента, такого как, например, сахарин, цикламат или ацесульфам.

Соответственно, свободные кислоты замещенных соединений вышеупомянутой общей формулы (I) и соответствующих стереоизомеров могут быть превращены в соответствующие физиологически совместимые соли путем реакции с пригодным основанием. Примеры включают соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металов или соли аммония формулы [NH_xR_4-x]⁺, в которой х=0, 1, 2, 3 или 4, и R означает разветвленный или неразветвленный C_1-4 алкильный остаток.

Замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеупомянутой общей формулы (I) и соответствующие стереоизомеры, при необходимости, подобно соответствующим кислотам, соответствующим основаниям или солям таких соединений, также могут быть получены в виде их сольватов, предпочтительно в виде их гидратов, с использованием обычных методов, известных специалисту в данной области техники.

В случае получения замещенных соединений в соответствии с изобретением вышеупомянутой общей формулы (I), после приготовления соединений в виде смеси их стереоизомеров, предпочтительно в виде их рацематов или других смесей их различных энантиомеров и/или диастереоизомеров, они могут быть разделены и при необходимости выделены с использованием обычных способов, известных специалисту в данной области техники. Примеры включают способы хроматографического разделения, в частности способы жидкостной хроматографии при нормальном или повышенном давлении, предпочтительно способы ЖХСД и ВЭЖХ, а также методы фракционной кристаллизации. Эти способы позволяют разделить друг от друга отдельные энантиомеры, например, диастереоизомерные соли, образованные посредством ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой, или посредством кристаллизации с хиральными кислотами, например (+)-винной кислотой, (-)-винной кислотой или (+)-10-камфорсульфоновой кислотой.

Замещенные соединения в соответствии с изобретением вышеупомянутой общей формулы (I) и соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кислоты, основания, соли и сольваты являются токсикологически безопасными и, следовательно, являются пригодными в качестве фармацевтически активных ингредиентов в фармацевтических композициях.

Следовательно, настоящее изобретение далее относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением вышеуказанной формулы (I), в каждом случае, при необходимости в виде одного из его чистых стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереоизомеров, его рацематов, или в виде смеси стереоизомеров, в частности энантиомеров и/или диастереоизомеров, в любом желаемом соотношении компонентов смеси, или соответственно в виде соответствующей соли, или соответственно в виде соответствующего сольвата, и также, при необходимости, одно или несколько фармацевтически совместимых вспомогательных веществ.

Эти фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, в частности, являются пригодными для регулирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1), предпочтительно для ингибирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1) и/или для стимуляции ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1), то есть они оказывают агонистическое или антагонистическое действие.

Более того, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно являются пригодными для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодной для введения взрослым и детям, включая детей преддошкольного возраста и младенцев.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может находиться в виде жидкой, полутвердой, или твердой фармацевтической формы, например, в виде растворов для инъекции, капель, соков, сиропов, жидкостей для распыления, суспензий, таблеток, повязок, капсул, пластырей, суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов, гелей, эмульсий, аэрозолей, или в виде формы, состоящей из множества частиц, например, в виде пеллет или гранул, при необходимости спрессованных в таблетки, помещенных в капсулы, или суспендированных в жидкости, а также может быть введена сама по себе.

В дополнение к по меньшей мере одному замещенному соединению вышеуказанной формулы (I), при необходимости в виде одного из его чистых стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереоизомеров, его рацематов или в виде смесей стереоизомеров, в частности энантиомеров или диастереоизомеров, в любом желаемом соотношении компонентов смеси, или при необходимости в виде соответствующей соли или соответственно в виде соответствующего сольвата, фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением обычно содержит дополнительные физиологически совместимые фармацевтические вспомогательные вещества, которые, например, могут быть выбраны из группы, состоящей из эксципиентов, наполнителей, растворителей, разбавителей, поверхностно-активных веществ, красителей, консервантов, разрушающих агентов, добавок, улучшающих скольжение, смазывающих веществ, ароматизаторов и связующих агентов.

Выбор физиологически совместимых вспомогательных веществ, а также их количеств, подлежащих применению, зависит от того, должна ли фармацевтическая композиция вводиться перорально, подкожно, парентерально, внутривенно, внутрибрюшинно, внутрикожно, внутримышечно, интраназально, буккально, ректально или местно, например, на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек и глаз. Препараты в виде таблеток, драже, капсул, гранул, пеллет, капель, соков и сиропов предпочтительны для перорального введения; растворы, суспензии, быстро восстанавливаемые сухие препараты, а также жидкости для распыления предпочтительны для парентерального, местного и ингаляционного введения. Замещенные соединения в соответствии с изобретением, применяемые в фармацевтической композиции в соответствии с изобретением в депо в растворенной форме или в пластыре, при необходимости, с добавлением промоторов проникновения через кожу, являются пригодными препаратами для чрезкожного введения. Перорально или чрескожно вводимые препаративные формы могут также высвобождать соответствующее замещенное соединение в соответствии с изобретением отсроченным образом.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением приготовляют при помощи обычных средств, устройств, методов и способов, известных из уровня техники, таких как описанные, например, в «Remington's Pharmaceutical Sciences», A.R.Gennaro (Редактор;), 17^ое изд. Mack Publishing Company, Истон, Пенсильвания, 1985, в частности в части 8, главах 76-93. Соответствующее описание таким образом включено в качестве ссылки и образует часть раскрытия изобретения. Количество, подлежащее введению пациенту, соответствующих замещенных соединений в соответствии с изобретением вышеуказанной общей формулы I может изменяться и, например, зависит от веса или возраста пациента, а также от способа введения, показаний и тяжести расстройства. Обычно по меньшей мере одно такое соединение в соответствии с изобретением вводят в количестве 0.001 - 100 мг/кг, предпочтительно 0.05 - 75 мг/кг, особенно предпочтительно 0.05 - 50 мг на кг веса тела пациента.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предпочтительно является пригодный для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; боли в суставах; гипералгезии; аллодинии; каузалгии; мигрени; депрессии; нервных расстройств; аксональных травм; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; эпилепсии; респираторных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженного кишечника; апоплексических ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных заболеваний; аллергических кожных заболеваний; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии и бронхиального спазма, вызванных введением агонистов ваниллоидного рецептора 1 (рецептор VR1/TRPV1), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

Особенно предпочтительно фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодный для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; боли в суставах; мигрени; депрессии; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно развития толерантности к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю.

Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением является пригодный для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли, и/или недержания мочи.

Настоящее изобретение далее относится к применению по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для приготовления фармацевтической композиции для регулирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1), предпочтительно для ингибирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1) и/или для стимуляции ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1).

Предпочтение отдают применению по меньшей мере одного замещенного соединения в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для приготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1.

Особое предпочтение отдают применению по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли и боли в суставах.

Особое предпочтение отдают применению по меньшей мере одного соединения в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из гипералгезии; аллодинии; каузалгии; мигрени; депрессии; нервных расстройств; аксональных травм; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; эпилепсии; респираторных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженного кишечника; апоплексических ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных заболеваний; аллергических кожных заболеваний; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии и бронхиального спазма, вызванных введением агонистов ваниллоидного рецептора 1 (рецептор VR1/TRPV1), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

Наиболее особое предпочтение отдают применению по меньшей мере одного замещенного соединения в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; боли в суставах; мигрени; депрессии; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно развития толерантности к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю.

Особое предпочтение отдают применению по меньшей мере одного замещенного соединения в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одного или нескольких фармацевтически совместимых вспомогательных веществ для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли, и/или недержания мочи.

Настоящее изобретение далее относится к по меньшей мере одному замещенному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, к одному или несколько фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для регулирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1), предпочтительно для ингибирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1) и/или стимуляция ваниллоидный рецептор 1-(VR1/TRPV1).

Предпочтение отдают по меньшей мере одному замещенному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1.

Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли и боли в суставах.

Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из гипералгезии; аллодинии; каузалгии; мигрени; депрессии; нервных расстройств; аксональных травм; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; эпилепсии; респираторных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженного кишечника; апоплексических ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных заболеваний; аллергических кожных заболеваний; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии и бронхиального спазма, вызванных введением агонистов ваниллоидного рецептора 1 (рецептор VR1/TRPV1), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

Наиболее особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; боли в суставах; мигрени; депрессии; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно развития толерантности к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю.

Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для лечения и/или профилактики боли, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли, и/или недержания мочи.

Настоящее изобретение далее относится к по меньшей мере одному замещенному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, к одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для применения для регулирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1), предпочтительно для применения для ингибирования ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1) и/или для стимуляции ваниллоидного рецептора 1 (VR1/TRPV1).

Предпочтение отдают по меньшей мере одному замещенному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для применения для профилактики и/или лечения нарушений или заболеваний, которые опосредуются, по меньшей мере в некоторых случаях, ваниллоидными рецепторами 1.

Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для применения при лечении и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли и боли в суставах.

Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для применения при лечении и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из гипералгезии; аллодинии; каузалгии; мигрени; депрессии; нервных расстройств; аксональных травм; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; эпилепсии; респираторных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженного кишечника; апоплексических ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных заболеваний; аллергических кожных заболеваний; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии и бронхиального спазма, вызванных введением агонистов ваниллоидного рецептора 1 (рецептор VR1/TRPV1), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

Наиболее особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для применения при лечении и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли; боли в суставах; мигрени; депрессии; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи, или слизистой оболочки носа; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно развития толерантности к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю.

Особое предпочтение отдают по меньшей мере одному соединению в соответствии с изобретением и также, при необходимости, одному или нескольким фармацевтически совместимым вспомогательным веществам для применения при лечении и/или профилактики боли, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли и висцеральной боли, и/или недержания мочи.

Фармакологические методы

I. Функциональное тестирование, проводимое на ваниллоидном рецепторе 1 (рецептор VRI/TRPV1)

Агонистическое или антагонистическое действие веществ, подлежащих тестированию на ваниллоидном рецепторе 1 (VRI/TRPV1) определенного вида крыс может быть определено с использованием следующего анализа. В этом анализе, определяют количественно приток Са²⁺ через канал рецептора при помощи Са²⁺-чувствительного красителя (тип Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Лейден, Нидерланды) в флуориметрическом планшетном анализаторе (FLIPR, Molecular Devices, Саннивейл, США).

Метод:

Полная среда: 50 мл HAMS F12 питательной смеси (Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия) с

10 об.% FCS (фетальная телячья сыворотка, Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия, термоинактивированная);

2 мМ L-глутамином (Sigma, Мюнхен, Германия);

1 мас.% АН раствор (антибиотик/противогрибковый раствор, РАА, Пашинг, Австрия)

и 25 нг/мл NGF среды (2.5 S, Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия)

Планшет для культур клеток: Покрытые поли-D-лизином, черные 96-луночные планшеты с прозрачным дном (96 луночный черный/прозрачный планшет, BD Biosciences, Гейдельберг, Германия) дополнительно покрывают ламинином (Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия), где ламинин разбавлен PBS (Са-Mg-свободный PBS, Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия) до концентрации 100 мкг/мл. Аликвоты, имеющую концентрацию ламинина 100 мкг/мл отбирают и хранят при -20°С. Аликвоты разбавляют с помощью PBS в соотношении 1:10 до 10 мкг/мл ламинина и соответственно 50 мкл раствора пипетируют в лунку планшета для культур клеток. Планшеты для культур клеток инкубируют в течение по меньшей мере двух часов при 37°С, избыток раствора удаляют путем отсасывания и каждую лунку дважды промывают PBS. Покрытый планшет для культур клеток хранят с избытком PBS, который не удаляют до самого внесения клеток.

Приготовление клеток:

Из обезглавленных крыс удаляют позвоночный столб и помещают непосредственно в холодный, т.е. расположенный на бане со льдом, HBSS буфер (забуференный солевой раствор Хэнка, Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия), смешивают с 1 об.% (объемный процент) АП раствора (антибиотик/противогрибковый раствор, РАА, Пашинг, Австрия). Позвоночный столб разрезают вдоль и извлекают из позвоночного канала вместе с фасциальными структурами. Затем, извлекают дорсальные корешковые ганглии (DRG) и вновь хранят в холодном HBSS буфере, смешанном с 1 об.% АП раствора. DRG, из которых удаляют все остатки крови и спинномозговые нервы, переносят в каждом случае в 500 мкл холодной коллагеназы типа 2 (РАА, Пашинг, Австрия) и инкубируют в течение 35 минут при 37°С. После добавления 2.5 об.% трипсина (РАА, Пашинг, Австрия), инкубирование продолжают в течение 10 минут при 37°С. После завершения инкубирования, осторожно отсасывают пипеткой раствор фермента и 500 мкл полной среды добавляют к каждому из оставшихся DRG. DRG несколько раз соответственно суспендируют, протягивают через иглы №1, №12 и №16, используя шприц и переносят в 50 мл пробирки Falcon, которые наполняют до 15 мл полной средой. Массу каждой пробирки Falcon соответственно фильтруют через 70 мкМ фильтрующий элемент Falcon и центрифугируют в течение 10 минут при 1,200 оборотов в минуту и КТ. Получающийся в результате шарик соответственно вносят в 250 мкл полной среды и определяют количество клеток.

Число клеток в суспензии устанавливают равным 3×10⁵ на мл и 150 мкл этой суспензии в каждом случае вносят в лунку планшета для культур клеток, покрытую как описано выше. Планшеты оставляют стоять в инкубаторе в течение от двух до трех дней при температуре 37°С, 5 об.% CO₂ и относительной влажности воздуха 95%. Затем, загружают вместе с 2 мкМ Fluo-4 и 0.01 об.% Pluronic F127 (Molecular Probes Europe BV, Лейден, Нидерланды) в HBSS буфер (забуференный солевой раствор Хэнка, Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия) в течение 30 минут при 37°С, промывают 3 раза HBSS буфером и после дополнительного инкубирования в течение 15 минут при КТ используют для измерения Са²⁺ в FLIPR-анализе. Са²⁺-зависимую флуоресценцию в данном случае измеряют до и после добавления веществ (λ_ех=488 нм, λ_em=540 нм). Количественную оценку проводят путем измерения наибольшей интенсивности флуоресценции (FC, флуоресценция, число отсчетов) с течением времени.

FLIPR-анализ:

FLIPR протокол состоит из 2 добавлений вещества. Во-первых, соединения, подлежащие тестированию (10 мкМ) пипетируют на клетки и приток Са²⁺ сравнивают с контролем (капсаицин 10 мкМ). Это обеспечивает результат в виде %-ной активации на основе Са²⁺ сигнала после добавления 10 мкМ капсаицина (СР). После 5 минут инкубирования, вносят 100 нМ капсаицин и также определяют приток Са²⁺.

Десенсибилизирующие агонисты и антагонисты приводят к супрессии притока Са²⁺ Ингибирование, выраженное в %, рассчитывают в сравнении с максимально достижимым ингибированием с помощью 10 мкМ капсаицина.

Анализы проводят трижды (n=3) и повторяют по меньшей мере в 3 независимых экспериментах (N=4).

Исходя из процента замещения, вызываемого разными концентрациями соединений общей формулы I, подлежащих тестированию, вычисляют IC₅₀ ингибирующие концентрации, которые вызывают 50%-ное замещение капсаицина. K_i значения для тестируемых веществ получали путем преобразования с помощью уравнение Ченга-Пруссова (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

II. Функциональные тесты, проводимые на ваниллоидном рецепторе (VR1)

Агонистическое или антагонистическое действие веществ, подлежащих тестированию на ваниллоидном рецепторе 1 (VR1) также может быть определено с использованием следующего анализа. В этом анализе, приток Са²⁺ через канал определяют количественно при помощи Са²⁺-чувствительного красителя (тип Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Лейден, Нидерланды) в флуориметрическом планшетном анализаторе (FLIPR, Molecular Devices, Саннивейл, США).

Метод:

Клетки яичника китайского хомячка (клетки СНО К1, Европейская коллекция культивируемых клеток (ЕСАСС), Великобритания) устойчиво трансфицируют геном VR1. Для функционального тестирования, эти клетки осаждают на покрытых поли-D-лизином черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном (BD Biosciences, Гейдельберг, Германия) при плотности 25,000 клеток/лунку. Клетки инкубируют в течение ночи при 37°С и 5% СО₂ в культуральной среде (питательная смесь Хемса F12, 10 об.% FCS (фетальная телячья сыворотка), 18 мкг/мл L-пролина). На следующий день клетки инкубируют с Fluo-4 (Fluo-4 2 мкМ, 0.01 об.% Pluronic F127, Molecular Probes) в HBSS (забуференный солевой раствор Хэнка, Gibco Invitrogen GmbH, Карлсруэ, Германия) в течение 30 минут при 37°С. Затем, планшеты три раза промывают HBSS буфером, и после дополнительного инкубировния в течение 15 минут при КТ используют для измерения Са²⁺ в FLIPR-анализе. Са²⁺-зависимую флуоресценцию измеряют до и после добавления веществ, подлежащих тестированию (длина волны λ_ех=488 нМ, λ_em=540 нМ). Количественную оценку проводят путем измерения наибольшей интенсивности флуоресценции (FC, флуоресценция, число отсчетов) с течением времени.

FLIPR-анализ:

FLIPR протокол состоит из 2 добавлений вещества. Во-первых, соединения, подлежащие тестированию (10 мкМ) пипетируют на клетки и приток Са²⁺ сравнивают с контролем (капсаицин 10 мкМ) (%-ная активация на основе сигнала Са²⁺ после добавления 10 мкМ капсаицина). После 5 минут инкубирования, вносят 100 нМ капсаицин и также определяют приток Са²⁺.

Десенсибилизирующие агонисты и антагонисты приводят к супрессии притока Са²⁺. Ингибирование, выраженное в %, рассчитывают в сравнении с максимально достижимым ингибированием с помощью 10 мкМ капсаицина.

Исходя из процента замещения, вызываемого разными концентрациями соединений общей формулы I, подлежащих тестированию, вычисляют IC50 ингибирующие концентрации, которые вызывают 50%-ное замещение капсаицина. Ki значения для тестируемых веществ получали путем преобразования с помощью уравнение Ченга-Пруссова (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).

III. Формалиновый тест, проводимый на мышах

В формалиновом тесте, исследование для определения антиноцицептивного действия соединений в соответствии с изобретением проводят на мышах-самцах (NMRI, вес тела 20-30 г, Iffa, Credo, Бельгия).

В формалиновом тесте, как описано D.Dubuisson и др., Pain 1977, 4, 161-174, очерчены различия между первой (ранней) фазой (0-15 минут после инъекции формалина) и второй (поздней) фазой (15-60 минут после инъекции формалина). Ранняя фаза, в качестве непосредственной реакции на инъекцию формалина, является моделью острой боли, в то время как позднюю фазу расценивают в качестве модели постоянной (хронической) боли (T.J.Coderre и др.. Pain 1993, 52, 259-285). Соответствующие описания в указанной литературе включены таким образом в качестве ссылки и образуют часть раскрытия настоящего изобретения.

Соединения в соответствии с изобретением тестируют во второй фазе формалинового теста с целью получить информацию касательно действия веществ на хроническую/воспалительную боль.

Момент времени, в который соединения в соответствии с изобретением вводят перед инъекцией формалина выбирают в зависимости от способа применения соединений в соответствии с изобретением. 10 мг тестируемых веществ/кг веса тела вводят внутривенно за 5 минут до инъекции формалина, которую проводят путем единичной подкожной инъекции формалина (20 мкл, 1% водный раствор) в верхнюю сторону правой задней лапки животного, таким образом вызывая у подопытных животных, неограниченных в подвижности, ноцицептивную реакцию, которая проявляется в выраженном облизывании и покусывании животным своей соответствующей лапки.

Затем, путем наблюдения за животными на протяжении теста - трех минут во второй (поздней) фазе формалинового теста (21-24 минут после инъекции формалина) непрерывно регистрируют ноцицептивное поведение. Болевое поведение выражают количественно путем сложения секунд, на протяжении которых животные облизывают и покусывают свои соответствующие лапки в течение периода теста.

Сравнение осуществляют, соответственно, с контрольными животными, которые получали наполнители (0.9% водный раствор хлорида натрия) взамен соединений в соответствии с изобретением перед введением формалина. На основе количественной оценки болевого поведения, действие веществ определяют в формалиновом тесте в виде процентного изменения относительно соответствующего контроля.

После инъекции веществ, которые обладают антиноцицептивным действием в формалиновом тесте, описанное поведение животных, то есть проявление облизывания и покусывания, снижается или устраняется полностью.

IV. Исследование анальгезирующей эффективности в тесте «корчей»

Исследование соединений в соответствии с изобретением общей формулы I на предмет анальгезирующей эффективности проводили с помощью вызванной фенилхиноном корчи у мышей (модифицированный метод в соответствии с I.C. Hendershot и J. Forsaith (1959), J. Pharmacol. Exp. Ther. 125. 237-240). Соответствующее описание в указанной литературе включено таким образом в качестве ссылки и образует часть раскрытия настоящего изобретения.

С этой целью использовали мышей-самцов NMRI, имеющих вес 25-30 г. Через 10 минут после внутривенного введения соединений, подлежащих тестированию, группам из 10 животных на полученную дозу соединения внутрибрюшинно вводили 0.3 мл/мышь 0.02% водный раствор фенилхинона (фенилбензохинон, Sigma, Дайзенхофен, Германия; раствор приготовляли путем добавления 5 мас.% этанола и хранили на водяной бане при при 45°С). Животных помещали по отдельности в клетки для наблюдений. Кнопочный счетчик использовали для регистрации числа вызванных болью движений "потягивания" (что известно как реакция корчей = выпрямление туловища с потягиванием задних конечностей) на протяжении от 5 до 20 минут после введения фенилхинона. Контроль обеспечивали с помощью животных, которые получали только физиологический солевой раствор. Все соединения тестировали при стандартной дозировке 10 мг/кг.

V. Гипотермический анализ, проводимый на мышах

Описание метода:

Гипотермический анализ проводят на мышах-самцах NMRI (вес 25-35 грамм, производитель IFFA CREDO, Брюссель, Бельгия). Животных содержали при стандартизированных условиях: цикл дня и ночи (от 6:00 до 18:00 световая фаза; от 18:00 до 6:00 фаза отсутствия освещения), КТ 19-22°С, относительная влажность воздуха 35-70%, 15 циклов воздухообмена в помещении в час, скорость движения воздуха<0.2 м/с. Животные получали стандартный корм (ssniff R/M-Haltung, ssniff Spezialdiäten GmbH, Зост, Германия) и водопроводную воду. Воду и корм во время проведения теста убирали. Всех животных использовали в тесте только один раз. Животных акклиматизировали в течение по меньшей мере 5 дней.

Острое введение капсаицина (VR-1 агонист) вызывает понижение температуры внутри тела у крыс и мышей путем стимуляции тепловых рецепторов. Только специфически действующие антагонисты VR-1-рецептора способны противодействовать вызванной капсаицином гипотермии. В отличие от этого, антагонисты VR-1 не противодействуют гипотермии, вызванной морфином. Вследствие этого, данная модель пригодна для идентификации веществ с VR-1 антагонистическими свойствами по их действию на температуру тела.

Измерение температуры внутри тела проводили, используя цифровой термометр (Thermalert TH-5, physitemp, Клифтон Нью-Джерси, США). Датчик в этом случае вставляли в прямую кишку животных.

Температуру тела измеряют дважды с интервалом приблизительно полчаса для получения индивидуального начального значения для каждого животного. Одна группа животных (n=6-10) затем внутрибрюшинно (в.б.) получает капсаицин 3 мг/кг и наполнитель (контрольная группа). Другая группа животных получает подлежащее тестированию вещество (в.в. или п.о.) и, кроме того, капсаицин (3 мг/кг) в.б. Тестируемое вещество вводят в.в. за 10 минут, или п.о. за 15 минуты, перед капсаицином. Температуру тела затем измеряют через 7.5/15 и 30 минут после введения капсаицина (в.в. + в.б.) или через 15/30/60/90/120 минут после введения (п.о. + в.б.) капсаицина. Кроме того, одна группа животных получает лечение только тестируемым веществом и одна группа - только наполнитель. Оценку или представление измеренных значений в виде среднего значения +/- СОС абсолютных значений выполняют в виде графическое представления. Антагонистическое действие рассчитывают в виде снижения вызванной капсаицином гипотермии в процентах.

VI. Невропатическая боль у мышей

Эффективность по отношению к невропатической боли тестировали, используя модель Беннета (chronic constriction injury; Bennett und Xie, 1988, Pain 33: 87-107).

Мышам NMRI весом 16-18 г под анестезией Кетаветом/Ромпуном, тремя нетугими лигатурами перевязывали правый седалищный нерв. На лапке, раздраженной посредством поврежденного нерва, у животных развивается гиперчувствительность, которую, после периода восстановления, составляющего одну неделю, определяют количественно в течение приблизительно трех недель с помощью холодной металлической пластины (с температурой 4°С) (холодовая аллодиния). Животных наблюдают на этой пластине на протяжении в течение 2 минут и подсчитывают число ответов в виде одергиваний поврежденной лапки. На основе предварительного значения, полученного до применения вещества, действие вещества в течение определенного промежутка времени определяют в разные моменты времени (например, через 15, 30, 45, или 60 мин после введения) и получающуюся в результате площадь под кривой (AUC) и/или ингибирование холодовой аллодинии в отдельных точках измерений представляют в виде выраженного в процентах действия относительно контрольной группы, получающей наполнитель (AUC) или относительно начального значения (отдельные точки измерений). Размер групп составляет n=10, значение антиаллодинического действия (*=р<0.05) определяют при помощи дисперсионного анализа с повторным измерениями и апостериорным тестом Бонферрони.

Изобретение ниже будет описано с помощью некоторых примеров. Это описание предназначено только в качестве примера и не ограничивает общей идеи изобретения.

Примеры

Указание на «эквиваленты» («экв.») означает молярные эквиваленты, «КТ» означает комнатную температуру, «М» и «н.» указывают на концентрации в моль/л, «водн.» означает водный, «насыщ.» означает насыщенный, «раств.» означает раствор, «конц.» означает концентрированный.

Дальнейшие сокращения:

АсОН уксусная кислота д дни ВОР гексафторфосфат 1-бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфония соляной раствор насыщенный раствор хлорида натрия (раств. NaCl) bipy 2,2'-бипиридин/2,2'-бипиридил Boc трет-бутилоксикарбонил DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид ДХМ дихлорметан DIPEA N,N-диизопропилэтиламин ДМФА N,N-диметилформамид DMAP 4-диметиламинопиридин EDC N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид EDCI гидрохлорид N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида ЭА этилацетат эфир диэтиловый эфир EtOH этанол насыщ. насыщенный ч час(-ы) H₂O вода HOBt Н-гидроксибензотриазол LAH алюмогидрид лития LG уходящая группа m/z отношение массы к заряду МеОН метанол мин минуты МС масс-спектрометрия Н.Д. нет данных NEt₃ триэтиламин R_f фактор удержания СК силикагель-колоночная хроматография ТГФ тетрагидрофуран ТФУ трифторуксусная кислота ТСХ тонкослойная хроматография об./об. объемное отношение

Выходы полученных соединений не были оптимизированы. Все температуры приведены без учета поправок.

Все исходные вещества, которые не были явным образом описаны, были либо доступными для приобретения (подробности относительно поставщиков, таких как, например, Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, и т.д. могут быть найдены в доступной базе химических реактивов Symyx® MDL, Сан Рамон, US, например), либо их синтез был уже в подробностях описан в специальной литературе (экспериментальные рекомендации могут быть найдены например, в базе данных Reaxys® фирмы Elsevier, Амстердам, Нидерланды), либо могут быть получены с использованием обычных методов, известных специалисту в данной области техники.

Стационарная фаза, используемая для колоночной хроматографии представляла собой силикагель 60 (0.0-0 - 0.063 мм) от фирмы Е. Merck, Дармштадт. Анализы с помощью тонкослойной хроматографии проводили с использованием предварительно покрытых пластин для ВЭТСХ, силикагель 60 F 254, от фирмы Е.Merck, Дармштадт.

Соотношение компонентов в смеси в случае растворителей, подвижных растворителей или в случае хроматографических исследований, соответственно, указаны в об./об. формате.

Все промежуточные продукты и иллюстративные соединения аналитически описывали с помощью ¹Н-ЯМР спектроскопии. Кроме того, масс-спектрометрические исследования (МС, m/z данные приведены для [М+Н]⁺) проводили для всех иллюстративных соединений и некоторых промежуточных продуктов.

Общая реакционная схема (схема 1а):

На стадии j01 галогенангидрид J-0, в котором Hal предпочтительно означает Cl или Br, может быть эстерифицирован с использованием метанола с образованием соединения J-I с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники.

На стадии j02 метилпивалат J-I может быть превращен в оксоалкилнитрил J-II, где Х=CR³, с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, как, например, с использованием алкилнитрила R³CH₂-CN, при необходимости в присутствии основания.

На стадии j03 соединение J-II может быть превращено в амино-замещенное пиразолильное производное J-III, где Х=CR³, с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, как, например, с использованием гидразингидрата, обеспечивающих циклизацию.

На стадии j04 аминосоединение J-III может быть сначала превращено в диазониевую соль с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, как, например, с использованием нитрита, и диазониевая соль может быть превращена в циано-замещенное пиразолильное производное J-IV, где Х=CR³, с элиминацией азота с использованием цианида, при необходимости в присутствии реагента сочетания.

На стадии j05 соединение J-IV может быть замещено в N положении с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, например, с использованием галогенида R¹-Hal, при необходимости в присутствии основания и/или реагента сочетания, где Hal предпочтительно означает Cl, Br или I, или с использованием бороновой кислоты B(OH)₂R¹ или соответствующего сложного эфира бороновой кислоты, при необходимости в присутствии реагента сочетания и/или основания, и таким путем может быть получено соединение J-V, где Х=CR³. Если R¹ присоединен к общей формуле (I) через гетероатом (если R¹ означает субструктуру (Т-1), например, в которой о означает 1 и Y могут означать среди прочего О, S, S(=O)₂, NH-C(=O) или NR¹²), то замещение может быть проведено с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, например при помощи гидроксиламин-O-сульфоновой кислоты и последующего превращения во вторичные или третичные амины, где Y=NR¹³.

В случае, если Y=О, замещение может быть проведено с использованием методов, известных специалисту в данной области техники, например при помощи пероксидных реагентов, и последующего превращения в эфир. В случае, если Y=S(=O)2, замещение может быть проведено путем сульфонилирования, например, сульфонилхлоридами. В случае, если Y=S, получение продукта может быть проведено путем реакции с дисульфидами или же с сульфенилхлоридами или сульфенамидами, или же путем превращения в меркаптан с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, и последующего превращения в тиоэфир.

Альтернативно, второй путь синтеза, в котором на стадии k01 сложный эфир К-0 сначала восстанавливают с образованием альдегида K-I с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, например, с использованием пригодных реагентов гидрирования, таких как гидриды металлов, является пригодным для получения соединения J-V, где Х=CR³.

На стадии k02 альдегид K-I затем может быть введен в реакцию с гидразином К-V, который может быть получен на стадии k05, исходя из первичного амина К-IV, с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, с образованием гидразина K-II с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, с элиминацией воды.

На стадии k03 гидразин K-II может быть галогенирован, предпочтительно хлорирован, с помощью способов, известных специалисту в данной области техники без затрагивания двойной связи, таких как, например, с использованием хлорирующего реагента, такого как NCS, и таким путем может быть получено соединение K-III.

На стадии k04 гидразоноилгалогенид K-III может быть превращен в циано-замещенное соединение J-V, где Х=CR³, с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, как, например, с использованием галоген-замещенного нитрила, обеспечивающих циклизацию.

На стадии j06 соединение J-V может быть гидрировано с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, например, с использованием пригодного катализатора, такого как палладий на активированном угле, или с использованием пригодных реагентов гидрирования, и таким путем может быть получено соединение (II).

На стадии j07 соединение (II) может быть превращено в соединение (V) с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, как, например, с использованием фенилхлорформиата, при необходимости в присутствии реагента сочетания и/или основания. В дополнение к способам, раскрытым в настоящем документе для получения несимметричных мочевин с использованием фенилхлорформиата, существуют дополнительные способы, с которыми хорошо знаком специалист в данной области техники, основанные на использовании активированных производных угольной кислоты или изоцианатов, если уместно.

На стадии J08 амин (VI) может быть превращен в соединение мочевины (I) (где А=N). Это может быть достигнуто путем реакции с соединением (V) с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники, при необходимости в присутствии основания.

На стадии J09 амин (II) может быть превращен в амид (I) (где А=C-R^5b). Это, например, может быть достигнуто путем реакции с галогенангидридом кислоты, предпочтительно с хлоридом формулы (IV), с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники, при необходимости в присутствии основания или путем реакции с кислотой формулы (III), при необходимости в присутствии пригодного реагента сочетания, например HATU или CDI, при необходимости с добавлением основания. Далее, амин (II) может быть превращен в амид (I) (где А=C-R^5b) путем реакции с соединением (IVa) с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники, при необходимости в присутствии основания.

Для получения соединений (II), где Х=N, необходимо прибегнуть к третьему пути синтеза в соответствии с общей реакционной схемой Ib. Соединения (II), которые при этом получают, где Х=N, потом могут быть дополнительно введены в реакцию в соответствии с вышеописанными стадиями J07-J09.

Общая реакционная схема (схема 1b):

На стадии l01 алкиловый сложный эфир карбоновой кислоты L-0, предпочтительно метиловый или этиловый сложный эфир, можно ввести в реакцию с гидразингидратом с образованием гидразида L-1 с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники.

На стадии l02 амино-замещенный нитрил L-2 или его соли, можно ввести в реакцию с Boc-ангидридом с образованием уретана L-3 с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники.

На стадии l03 соединения L-1 и L-3 могут быть конденсированы в присутствии основания, предпочтительно алкоголятов щелочных металлов, особенно предпочтительно метанолята натрия, с образованием триазола L-4, где Х=N, с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники.

На стадии l04 соединение L-4, где X=N, может быть замещено в N-положении с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, образом, подобным стадии j05 в соответствии с общей реакционной схемой 1а, с помощью способов, описанных выше, и таким путем может быть получено соединение L-5, где Х=N.

На стадии l05 сложноэфирная группа в L-4 может быть элиминирована в присутствии кислоты, предпочтительно трифторуксусной кислоты или соляной кислоты, с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, и таким путем может быть получен амин (II).

Соединения в соответствии с общей формулой (I), где А=N, также могут быть получены с помощью последовательности реакций в соответствии с общей реакционной схемой 1с.

Общая реакционная схема (схема 1с)

На стадии v1 соединение (VI) может быть превращено в соединение (VIa) с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, как, например, с использованием фенилхлорформиата, при необходимости в присутствии реагента сочетания и/или основания. В дополнение к способам, раскрытым в настоящем документе для получения несимметричных мочевин с использованием фенилхлорформиата, существуют дополнительные способы, с которыми хорошо знаком специалист в данной области техники, основанные на использовании активированных производных угольной кислоты или изоцианатов, если уместно.

На стадии v2 амин (II) может быть превращена в соединение мочевины (I) (где А=N). Это может быть достигнуто путем реакции с соединением (VIa) с помощью методов, которые хорошо знакомы специалисту в данной области техники, при необходимости в присутствии основания.

Способы, с которыми хорошо знаком специалист в данной области техники, для проведения реакционных стадий j01-j09, а также k01-k05 и l01-l05, так же как и v1 и v2 могут быть определены из стандартных работ по органической химии, таких как, например, J.March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6-е издание, 2007; F.A.Carey, R.J.Sundberg, Advanced Organic Chemistry, части А и В, Springer, 5-е издание, 2007; коллектив авторов, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Кроме того, дополнительные способы, а также литературные ссылки могут быть выданы общими базами данных, такими как, например, база данных Reaxys® фирмы Elsevier, Амстердам, Нидерланды, или база данных SciFinder® Американского химического общества, Вашингтон, США.

Синтез промежуточных продуктов:

1. Синтез 3-трет-бутил-1-метил-1H-пиразол-5-ил-метанамина (стадии J01-J06)

Стадия j01: К раствору МеОН (120 мл) в течение 30 мин при 0°С добавляли по каплям пивалоилхлорид (J-0) (1 экв., 60 г), и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. После добавления воды (120 мл), отделенную органическую фазу промывали водой (120 мл), сушили над сульфатом натрия и перегоняли совместно с дихлорметаном (150 мл). Жидкий продукт J-I можно было получить с чистотой 98.6% (57 г).

Стадия j02: NaH (50% в парафиновом масле) (1.2 экв., 4.6 г) растворяли в 1,4-диоксане (120 мл), и смесь перемешивали в течение нескольких минут. По каплям в течение 15 мин добавляли ацетонитрил (1.2 экв., 4.2 г), и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин. По каплям в течение 15 мин добавляли метилпивалат (J-I) (1 экв., 10 г), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. После завершения реакции, реакционную смесь помещали в ледяную воду (200 г), подкисляли до рН 4.5 и экстрагировали дихлорметаном (12×250 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, отгоняли и после перекристаллизации из гексана (100 мл) могло быть получено 5 г продукта (J-II) (выход 51%) в виде твердого коричневого вещества.

Стадия j03: При комнатной температуре 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (J-II) (1 экв., 5 г) вносили в EtOH (100 мл), смешивали с гидразингидратом (2 экв., 4.42 г) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученный после удаления EtOH путем отгонки остаток вносили в воду (100 мл) и экстрагировали ЭА (300 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, растворитель удаляли в вакууме и продукт (J-III) (5 г, выход 89%) после перекристаллизации из гексана (200 мл) получали в виде светло-красного твердого вещества.

Стадия j04: 3-трет-Бутил-1Н-пиразол-5-амин (J-III) (1 экв., 40 г) растворяли в разбавленной HCl (120 мл HCl в 120 мл воды), и смешивали по каплям с NaNO₂ (1.03 экв., 25 г в 100 мл) при 0-5°С на протяжении 30 мин. После перемешивания в течение 30 минут, реакционную смесь нейтрализовали с помощью Na₂CO₃. Полученную соль диазония вводили в реакцию с KCN (2.4 экв., 48 г), водой (120 мл) и CuCN (1.12 экв., 31 г) путем добавления к указанной реакционной смеси по каплям в течение 30 минут, и смесь перемешивали в течение дополнительных 30 минут при 75°С. После завершения реакции, реакционную смесь экстрагировали ЭА (3×500 мл), объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Очистка (SiO₂, 20% ЭА/гексан) остатка с помощью колоночной хроматографии давала белое твердое вещество (J-IV) (6.5 г, выход 15.1%).

Стадия j05 (способ 7):

К суспензии NaH (60%) (12.5 ммоль) в ДМФА (20 мл) при комнатной температуре при перемешивании добавляли 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбонитрил (J-IV) (10 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут, к этой реакционной смеси при комнатной температуре по каплям добавляли метилйодид (37.5 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 100°С, реакционную смесь смешивали с водой (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (100 мл) и насыщ. раствором NaCl (100 мл) и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, различные смеси ЭА и циклогексана в качестве подвижного растворителя) и получали продукт J-V.

Стадия j06:

Способ 1:

J-V растворяли вместе с палладием на угле (10%, 500 мг) и концентрированной HCl (3 мл) в МеОН (30 мл) и подвергали воздействию атмосферы водорода в течение 6 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, ЭА) и таким путем получали продукт (II).

Способ 2:

J-V растворяли в ТГФ (10 мл) и к раствору добавляли ВН₃·S(СН₃)₂ (2.0 М в ТГФ, 3 мл, 3 эквивалента). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 часов, к ней добавляли воды. 2 н. HCl (2 н.) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение дополнительных 30 минут. Реакционную смесь смешивали с водн. раствором NaOH (2 н.) и промывали ЭА. Объединенные органические фазы промывали насыщ. водн. раствором NaCl, и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂, различные смеси дихлорметана и метанола в качестве подвижного растворителя) и таким путем получали продукт (II) (3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метанамин).

2. Следующие дополнительные промежуточные продукты синтезировали подобным образом, используя способ, описанный выше под пунктом 1:

3-трет-бутил-1-гексил-1Н-пиразол-5-ил-метанамин  

3. Альтернативно, стадия j05 также может быть проведена как изложено ниже (способ 2):

Стадия j05 (способ 2):

Смесь 3-трет-бутил-1H-пиразол-5-карбонитрила (J-IV) (10 ммоль), бороновой кислоты B(OH)₂R¹ или соответствующего сложного эфира бороновой кислоты (20 ммоль) и ацетата меди (II) (15 ммоль) помещают в дихлорметан (200 мл), смешивают с пиридином (20 ммоль) при перемешивании при комнатной температуре, и смесь перемешивают в течение 16 ч. После удаления растворителя в вакууме, полученный остаток очищают колоночной хроматографией (Si02, различные смеси ЭА и циклогексана в качестве подвижного растворителя), и таким путем получают продукт J-V.

Таким путем получали следующие дополнительные промежуточные продукты (стадии J01-J06):

(3 -трет-бутил-1-циклогексенил-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (3 -трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (3 -трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (Е)-(3-трет-бутил-1-(4-метилстирил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин  

4. Синтез 1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил-метанамина (стадии k01-k05 и j06)

Стадия k01: В сухом диэтиловом эфире (30 мл) в атмосфере защитного газа растворяли LAlH (алюмогидрид лития) (0.25 экв., 0.7 г), и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную суспензию вносили в диэтиловый эфир (20 мл). Этил-2,2,2-трифторацетат (К-0) (1 экв., 10 г) вносили в сухой диэтиловый эфир (20 мл) и при -78°С на протяжении 1 ч добавляли по каплям к суспензии. Смесь затем перемешивали в течение дополнительных 2 ч при -78°С. Затем по каплям добавляли EtOH (95%) (2.5 мл), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и помещали на ледяную воду (30 мл) с концентрированной H₂SO₄ (7.5 мл). Органическую фазу отделяли и концентрировали в вакууме, и продукт реакции K-I непосредственно вводили в следующую реакционную стадию k02.

Стадия k05: 3-Хлоранилин (K-IV) (1 экв., 50 г) растворяли при температуре от -5 до 0°С в концентрированной HCl (300 мл) и перемешивали в течение 10 мин. На протяжении 3 ч, поддерживая указанную температуру, добавляли по каплям смесь NaNO₂ (1.2 экв., 32.4 г), воды (30 мл), SnCl₂·2H₂O (2.2 экв., 70.6 г) и концентрированной HCl (100 мл). После перемешивания в течение следующих 2 ч при температуре от -5 до 0°С, значение рН реакционной смеси устанавливали на 9, используя раствор NaOH, и экстрагировали ЭА (250 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 8% ЭА/гексан) давала 40 г (выход 72%) (3-хлорфенил)гидразина (K-IV) в виде коричневого масла.

Стадия k02: Альдегид (K-I) (2 экв., 300 мл), полученный из k01 и (3-хлорфенил)гидразина (K-IV) (1 экв., 20 г) помещали в EtOH (200 мл), и нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, гексан) и продукт (25 г, выход 72%) K-II получали в виде коричневого масла.

Стадия k03: Гидразин K-II (1 экв., 25 г) растворяли в ДМФА (125 мл). При комнатной температуре в течение 15 мин частями добавляли N-хлорсукцинимид (1.3 экв., 19.5 г), и смесь перемешивали в течение 3 ч. ДМФА удаляли путем отгонки и остаток вносили в ЭА. ЭА удаляли в вакууме, полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, гексан) и продукт K-III (26.5 г, выход 92%) получали в виде розового масла.

Стадия k04: При комнатной температуре гидразоноилхлорид K-III (1 экв., 10 г) вносили в толуол (150 мл) и смешивали с 2-хлоракрилонитрилом (2 экв., 6.1 мл) и TEA (2 экв., 10.7 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 80°С. Смесь затем разбавляли водой (200 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, 5% ЭА/гексан) и продукт (5.5 г, выход 52%) получали в виде белого твердого вещества J-V.

Стадия j06 (способ 3):

Карбонитрил J-V (1 экв., 1 г) растворяли в метанольном растворе аммиака (150 мл, 1:1) и гидрировали в аппарате H-cube (10 бар, 80°С, 1 мл/мин, 0.25 моль/л). После удаления растворителя в вакууме, мог был получен (1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин (II) в виде белого твердого вещества (0.92 г, выход 91%).

5. Следующие дополнительные промежуточные продукты синтезировали подобным образом, используя способ, описанный выше под пунктом 4:

(1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин   (1-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамин  

6. Получение некоторых кислот общей формулы (III)

6.1 Синтез 2-(4-(N,N-диметилсульфамоил)-3-фторфенил)пропионовой кислоты

Стадия а: 4-Бром-2-фторбензолсульфонилхлорид (9.15 ммоль, 2.5 г) при комнатной температуре растворяли в дихлорметане (75 мл), смешивали с диметиламином (2 моль/л в МеОН) (18.3 ммоль, 9.15 мл) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре после добавления пиридина (32 ммоль, 2.58 мл). Реакционную смесь смешивали с водой (75 мл) и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали ЭА (2×75 мл), органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме могло быть получено 2.51 г (выход 97%) продукта.

Стадия b: Продукт стадии а (8.9 ммоль, 2.5 г) и этил-2-хлорпропионат (11.5 ммоль, 1.57 г) при комнатной температуре в атмосфере защитного газа растворяли в ДМФА (15 мл). Затем, добавляли марганец (17.7 ммоль, 0.974 г), дибромид (2,2'-бипиридин)никеля (II) (0.62 ммоль, 0.231 г) и ТФУ (0.23 ммоль, 18 мкл), и перемешивали в течение 48 ч при 50°С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, смесь гидролизировали 1 н. HCl (25 мл), и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×25 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (25 мл) и водн. насыщ. раствором NaCl (25 мл), и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (Si02, дихлорметан/МеОН=15:1), и таким путем был получен продукт.

Стадия с: Продукт стадии b (5.9 ммоль, 1.8 г) растворяли в смеси ТГФ-вода (15 мл, 2:1), добавляли LiOH (17.8 ммоль, 0.414 г) и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (25 мл), водную фазу подкисляли до рН 2, используя 1 н. HCl и экстрагировали ЭА (3×25 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и растворитель концентрировали досуха в вакууме. 2-(4-(N,N-диметилсульфамоил)-3-фторфенил)пропионовая кислота (С) могла быть получена с выходом 48% (0.78 г).

6.2 Синтез 2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)уксусной кислоты

Стадия а: Бром-2,6-диметиланизол (23.2 ммоль, 5 г), CuBr (46.5 ммоль, 6.67 г) и диэтилмалонат (46.5 ммоль, 7.09 мл) растворяли в 1,4-диоксане (30 мл). При комнатной температуре при перемешивании медленно добавляли NaH (60% в минеральном масле) (51.1 ммоль, 1.225 г), и смесь перемешивали в течение 10 ч при 100°С. После охлаждения реакционной смеси, коричневое твердое вещество удаляли путем фильтрования и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, ЭА/циклогексан, 1:2) давала 0.87 г (выход 13%) диэтилового сложного эфира малоновой кислоты.

Стадия b: Полученный диэтиловый сложный эфир малоновой кислоты (0.34 ммоль, 0.1 г) затем растворяли в 2 н. NaOH/ТГФ:H₂O (1:1) (350 мкл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После подкисления реакционной смеси до рН 1, используя конц. HCl, смесь перемешивали в течение дополнительного часа при комнатной температуре. Значение рН раствора затем устанавливали на 13, используя 1 н. NaOH, и экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Значение рН водной фазы устанавливали на рН 5, используя 1 н. HCl, и экстрагировали ЭА (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщ. раствором NaCl, сушили над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя в вакууме, могло быть получено 0.021 г (выход 32%) целевой 2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)уксусной кислоты.

6.3 Синтез 2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (использована для синтеза соединения - примера №147)

Стадия а: 4-Бром-2,6-дифторфенол (5 г, 23.92 ммоль) растворяли в диметилформамиде (50 мл) в 250 мл круглодонной колбе с атмосферой аргона. Добавляли карбонат калия (5 г, 35.55 ммоль), и перемешивали в течение 10 минут, с последующим добавлением бензилбромида (4.5 г, 26.31 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. ТСХ показывала (гексан, R_f: 0.8) полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 5% этилацетат в гексане) с получением чистого соединения (7 г, 95.8%).

Стадия b: В 50 мл двухгорлую круглодонную колбу загружали продукт стадии а (2 г, 6.68 ммоль), этилхлорацетат (1.06 г, 8.69 ммоль), и диметилформамид (14 мл). Систему дегазировали и снова наполняли аргоном с последующим добавлением Mn (735 мг, 13.36 ммоль) и NiBr₂.bipy (202 мг, 0.53 ммоль). В заключение, добавляли трифторуксусную кислоту (14 мкл), и реакционную смесь дегазировали и снова наполняли аргоном. Затем смесь нагревали до 65°С в течение одного с половиной часа. ТСХ показывала (10% этилацетат в гексане, R_f: 0.4) полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и HCl (4 н., 0.5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 10% этилацетат в гексане) с получением 700 мг продукта

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7.54 (t, 1Н), 7.15 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).

Стадия с: Продукт стадии b (700 мг, 2.6 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл). К раствору добавляли LiOH (4 мл, 1М, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ТСХ показывала (60% этилацетат в гексане, R_f: 0.2) полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и промывали этилацетатом (2×30 мл). Водную часть подкисляли 4 н. HCl (рН ~ 2) и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 500 мг чистого соединения. ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 12.45 (s, 1Н), 7.32-7.42 (m, 5H), 7.03 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.56 (s, 2H).

Стадия d: Продукт стадии с (1.4 г, 5 ммоль) растворяли в EtOH (14 мл). К раствору в атмосфере аргона добавляли палладий на угле (140 мг, 10% Pd). Реакционную смесь гидрировали при давлении водорода 50 фунтов на квадратный дюйм в течение 16 ч. ТСХ показывала (в этилацетате, R_f: 0.1) полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали этилацетатом и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (800 мг, 84.5%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 12.38 (bs, 1Н), 10.03 (bs, 1Н), 6.92 (d, 2H), 3.49 (s, 2H); ЖХМС [М-Н]: 187.

6.4 Синтез 2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты (использована для синтеза соединения - примера №46)

Стадия а: К перемешиваемому раствору 4-бром-2,6-дифторфенола (8 г, 38.27 ммоль) в диметилформамиде (80 мл) добавляли карбонат калия (7.9 г, 57.41 ммоль) и перемешивали в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Затем по каплям в течение 10 минут добавляли бензилбромид (7.85 г, 45.93 ммоль). Смеси позволяли перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 10 ч. К смеси добавляли воду (800 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш; элюент: 5% этилацетат в гексане) с получением соединения (10.2 г, 87.8%).

Стадия b: К перемешиваемому раствору продукта стадии а (5 г, 16.72 ммоль) в толуоле (120 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (5 г, 19.68 ммоль) и дважды деоксигенировали. К смеси одновременно добавляли фенолят калия (3.3 г, 24.61 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (0.35 г, 0.49 ммоль) и PPh₃ (0.26 г, 0.98 ммоль), и вновь деоксигенировали аргоном. Реакционную смесь нагревали при 60°С и поддерживали такую температуру в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и фильтрат вносили в этилацетат (200 мл) и промывали водой (2×100 мл). Целевой органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (кремнезем: 100-200 меш, элюент: 3% этилацетат в гексане) с получением соединения (3.0 г, 51.9%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7.35-7.42 (m, 6Н), 7.24 (d, 2H), 5.2 (s, 2H), 1.27 (s, 12H).

Стадия с: К перемешиваемому раствору продукта стадии b (2.5 г, 7.22 ммоль) в смеси толуола и EtOH (1:1, 20 мл) добавляли соединение 4 (2.53 г, 10.83 ммоль) и дважды деоксигенировали. Одновременно добавляли PdCl₂(dppf) (264 мг, 0.36 ммоль) и 2М раствор карбоната натрия (7.2 мл) и в заключение нагревали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением сырого соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (кремнезем: 100-200 меш, элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением чистого соединения (1.2 г, 54.5%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7.35-7.44 (m, 5Н), 7.27 (d, 2H), 6.2 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.7 (s, 3H).

Стадия d: Продукт стадии с (2.5 г, 8.21 ммоль) растворяли в этилацетате (25 мл) и вносили в сосуд гидрогенизатора Парра и, далее, вносили палладий на древесном угле (300 мг, 10% Pd) и гидрировали при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и концентрировали с получением сырого соединения (1.6 г, 90%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 10.08 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 3.70-3.76 (q, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.34 (d, 3H).

Стадия е: К перемешиваемому раствору продукта стадии d (2.0 г, 9.25 ммоль) в ТГФ (19 мл) добавляли водный раствор LiOH (1M, 19 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 ч. ТСХ показывала полное превращение исходного вещества. Органический растворитель концентрировали и к остатку добавляли воду (50 мл). Эту водную часть промывали этилацетатом (30 мл). Водный слой подкисляли 1 н. HCl до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением целевого продукта (1.7 г, 91%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 12.3 (bs0, 1Н), 10.03 (bs, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.58-3.61 (q, 1H), 1.30 (d, 3Н); ГХМС (m/z) [M-H]: 201.

6.5 Синтез 2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты (использована для синтеза соединения - примера №140)

Стадия а: В 50 мл двухгорлую круглодонную колбу загружали 4-бром-2-фтор-1-(трифторметил)бензол (0.5 г, 2.05 ммоль), этилхлорацетат (328 мг, 2.67 ммоль), и диметилформамид (4 мл). Систему дегазировали и снова наполняли аргоном с последующим добавлением Mn (225 мг, 4.1 ммоль) и NiBr₂.bipy (62 мг, 0.16 ммоль). В заключение, добавляли ТФУ (4.1 мкл) и реакционную смесь дегазировали и снова наполняли аргоном. Затем смесь нагревали до 65°С в течение одного часа. ТСХ показывала (10% этилацетат в гексане, R_f: 0.2) полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и HCl (4 н., 0.5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×40 мл). Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого вещества, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 10% этилацетат в гексане) с получением чистого соединения (490 мг, 27%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7.54 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 1.26 (t, 3H).

Стадия b: Продукт стадии а (1.48 г, 6 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл). К раствору добавляли LiOH (9 мл, 1М, 9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ТСХ показывала (60% этилацетат в гексане, R_f: 0.2) полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и промывали этилацетатом (2×40 мл). Водную часть подкисляли 4 н. HCl (рН ~ 2) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенный органический слой промывали водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл). Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1.2 г, 94%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 12.58 (s, 1H), 7.72 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.74 (s, 2H); ЖХМС [М-Н-СО₂]: 177.

6.6 Синтез 2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пропионовой кислоты (использована для синтеза соединения - примера №141)

Стадия а: К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фтор-1-(трифторметил)бензола (5 г, 20.57 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (5.2 г, 20.57 ммоль) и дважды деоксигенировали. К смеси добавляли ацетат калия (6.05 г, 61.72 ммоль), PdCl₂(PPh₃)₂ (0.43 г, 0.61 ммоль) и вновь деоксигенировали. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и упаривали досуха. Остаток вносили в этилацетат (200 мл) и промывали водой (2×100 мл). Целевой органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха с получением сырого соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (кремнезем: 100-20 меш, элюент: 5% этилацетат в гексане) с получением соединения (4 г, 67%).

Стадия b: К перемешиваемому раствору продукта стадии а (4 г, 13.78 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли этил 2-(трифторметилсульфонилокси)акрилат (4.1 г, 17.92 ммоль) и дважды деоксигенировали. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (0.8 г, 0.68 ммоль) и вновь деоксигенировали. Добавляли 2М раствор карбоната натрия (16 мл), и нагревали при 60°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха с получением сырого соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (кремнезем: 100-200 меш, элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением 1.8 г чистого соединения (52.6%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7.78 (t, 1Н), 7.63 (d, 1Н), 7.48 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).

Стадия с: Продукт стадии Ь (1.8 г, 7.62 ммоль) в (20 мл) растворяли в этилацетате и вносили в сосуд гидрогенизатора Парра и, далее, вносили палладий на древесном угле (180 мг, 10% Pd) и гидрировали при давлении 50 фунтов на квадратный дюйм в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и концентрировали с получением 1.7 г сырого соединения (94%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 7.73 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.99 (q, 1H), 3.61 (s, 3H), 1.42 (d, 3H).

Стадия d: К перемешиваемому раствору продукта стадии с (1.7 г, 6.79 ммоль) в ТГФ (12 мл), добавляли 1М LiOH (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. ТСХ показывала полное превращение исходного вещества. Органический растворитель концентрировали и к остатку добавляли воду (50 мл). Эту водную часть промывали этилацетатом (30 мл). Водный слой подкисляли 1 н. HCl до рН 2 и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и упаривали досуха с получением соединения (1.3 г, 81%).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 12.59 (bs, 1Н), 7.73 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 3.86 (q, 1H), 1.40 (d, 3Н); ГХМС (m/z): 236.

6.7 Синтез 2-(4-ииклопропил-3-фторсЬенил)пропионовой кислоты (использована для синтеза соединения - примера №125)

Стадия а: К суспензии йодида калия (9 г, 94.42 ммоль) и изоамилнитрита (4.89 мл, 36.34 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при 0°С добавляли раствор гидрохлорида 4-циклопропил-3-фторанилина (3.4 г, 18.18 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Ацетонитрил упаривали; полученный остаток разбавляли этилацетатом (250 мл), промывали водой (2×100 мл), соляным раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя петролейный эфир в качестве элюента с получением желтой жидкости (4.1 г, 57.6%).

Стадия b: Раствор продукта стадии а (1.9 г, 7.25 ммоль) и метил-2-бромпропаната (2.22 мл, 18.12 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) дегазировали аргоном, при комнатной температуре добавляли 2,2'-бипиридил (0.113 г, 0.723 ммоль), NiBr₂ (158 мг, 0.723 ммоль), Mn порошок (796 мг, 14.49 ммоль), ТФУ (кат.), и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли эфиром (200 мл), промывали водой (100 мл), соляным раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 5% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением продукта в виде бледно-желтой жидкости (520 мг, 32%).

Стадия с: К раствору продукта стадии b (1.2 г, 5.4 ммоль) в МеОН (3 мл), ТГФ (6 мл), Н₂О (6 мл), при комнатной температуре добавляли LiOH.H₂O (900 мг, 21.61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остающийся водный слой разбавляли водой (75 мл), промывали этилацетатом (50 мл) для удаления примесей. Водный слой подкисляли (рН~4), используя 1 н. водн. HCl (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (15 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 5% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (650 мг, 58%).

6.8 Синтез 2-(3-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пропионовой кислоты (использована для синтеза соединения - примера №142)

Стадия а: Суспензию 2-бромакриловой кислоты (10 г, 66.66 ммоль), BnBr (9 мл, 73.72 ммоль) и карбоната калия (18 г, 133.3 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч до полного израсходования. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 5% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением желтой жидкости (10 г, 62.8%).

Стадия b: К перемешиваемому раствору 4-бром-2-фторбензальдегида (15 г, 79.36 ммоль) в МеОН (100 мл) при температуре от 0°С до -5°С в равных долях добавляли NaBH₄ (6.0 г, 158.73 ммоль), и перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли охлажденной льдом водой (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный водный остаток экстрагировали этилацетатом (2×200 мл); этилацетатный слой промывали соляным раствором (50 мл), сушили над безводным NaSO₄, фильтровали и концентрировали с получением бесцветного масла (15 г, 99%).

Стадия с: К перемешиваемому раствору продукта стадии b (10 г, 49.02 ммоль) в ТГФ (250 мл) при 0°С медленно частями добавляли 60% NaH (2.93 г, 73.53 ммоль). После добавления, суспензию нагревали до 50°С в течение 30 минут, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (5 мл, 53.92 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли охлажденной льдом водой (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный водный остаток экстрагировали этилацетатом (2×150 мл); объединенный этилацетатный слой промывали соляным раствором (50 мл), сушили над безводным NaSO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 5% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением продукта в виде желтой жидкости (6 г, 47%).

Стадия d: Перемешиваемую суспензию продукта стадии с (6 г, 22.8 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5.8 г, 22.8 ммоль), ацетата калия (6.7 г, 68.4 ммоль) в ТГФ (50 мл) деоксигенировали путем продувки струей аргона в течение 30 минут, и добавляли Pd(PPh₃)₂Cl₂ (36.5 мг, 0.228 ммоль), продувку продолжали в течение следующих 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 10% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением продукта в виде бледно-желтого масла (5 г, 61.7%).

Стадия е: Суспензию продукта стадии d (5 г, 16.129 ммоль), карбоната цезия (15.7 г, 48.38 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) деоксигенировали путем продувки аргоном в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли Pd(dppf)Cl₂ (657 мг, 0.806 ммоль) и продувку продолжали. Через 10 минут добавляли продукт стадии а (4.6 г, 19.35 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), фильтровали через набивку целита, промывали этилацетатом (2×25 мл). Фильтрат промывали водой (2×100 мл), соляным раствором (50 мл), сушили над безводным NaSO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 10% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением продукта в виде бледно-коричневого масла (1.4 г, 25%).

Стадия f: Суспензию продукта стадии е (2.8 г, 8.139 ммоль), 10% Pd/C (300 мг) в МеОН (20 мл) гидрировали (баллонное давление) при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, промывали МеОН (2×15 мл). Объединенный фильтрат концентрировали, и полученное сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя 30% этилацетат в петролейном эфире в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1.2 г, 57.7%).

6.9 Синтез 2-(4-(фенилкарбамоил)фенил)пиопионовой кислоты (использована для синтеза соединения - примера №143)

Стадия а: К 4-аминобензойной кислоте (150 г, 1094 ммоль) добавляли раствор серной кислоты (118 мл) в воде (500 мл), и массу перемешивали в течение 10 минут при 0°С. Затем в течение 2 ч при 0°С добавляли по каплям раствор нитрита натрия (98.1 г, 1420 ммоль, 1.3 экв.) в воде (500 мл), и массу перемешивали в течение 1 ч при той же температуре.

В другой круглодонной колбе, к йодиду калия (253.3 г, 1520 ммоль, 1.4 экв.) добавляли раствор серной кислоты (118 мл) в воде (500 мл) и массу перемешивали в течение 15 минут при 0°С. По каплям при 0°С в течение 2 ч добавляли полученный выше раствор диазония. Всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С и затем в течение другого 1 ч при 40°С. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат-гексан, R_f~0.1). После завершения реакции, добавляли охлажденную льдом воду (500 мл) и массу отфильтровывали. Остаток промывали раствором тиосульфата натрия (2×100 мл) и сушили с получением сырого продукта в виде темно-коричневого твердого вещества (125 г, сырой).

Стадия b: К раствору сырого продукта стадии а (125 г) в ацетоне (800 мл) добавляли карбонат калия (103 г, 750 ммоль, 1.5 экв.) и перемешивали в течение некоторого времени при комнатной температуре. По каплям в течение 30 минут добавляли DMS (76.2 г, 600 ммоль, 1.2 экв.), внесенный в ацетон (500 мл), и реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 8 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат-гексан, R_f~0.6). После завершения реакции, реакционную массу фильтровали через набивку целита и промывали ацетоном (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток вносили в дихлорметан (250 мл) и промывали холодной водой (2×100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 5% этилацетат-гексан) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (60 г, 45%).

Стадия с: К раствору продукта стадии b (10 г, 39 ммоль) в диметилформамиде (ДМФА) (150 мл, 15 кратное количество), добавляли 2-хлорпропионат (14 г, 110 ммоль, 3 экв.) и массу перемешивали в течение 30 минут, пока барботировали газообразный азот. Добавляли марганец (4.2 г, 70 ммоль, 2 экв.) и массу перемешивали в течение 30 минут в атмосфере N₂. Добавляли NiBr₂.бипиридин (1.42 г, 2.6 ммоль, 0.07 экв.) и перемешивали в течение 30 минут в атмосфере N₂. Затем добавляли 15-20 капель ТФУ, массу перемешивали в течение 1 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат-гексан, R_f~0.4). После завершения реакции добавляли воду (30 мл) и массу перемешивали в течение 30 минут. Затем массу фильтровали и набивку промывали гексаном (2×50 мл). Фильтрат экстрагировали гексаном (4×100 мл) и полученный водный слой экстрагировали гексаном (2×50 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3% этилацетат-гексан) с получением требуемого продукта в виде красной жидкости (6 г, 70%).

Стадия d: К перемешиваемому раствору продукта стадии с (6 г, 27 ммоль) в МеОН (60 мл, 10 кратное количество) при комнатной температуре добавляли по каплям раствор гидроксида натрия (2.7 г, 67 ммоль, 2.5 экв.) в воде (60 мл, 10 кратное количество). Всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат-гексан, R_f~0.1). Так как реакция не завершилась, реакционной массе позволяли перемешиваться в течение других 5 ч. Вновь осуществляли ТСХ контроль, и подтверждали, что исходное вещество исчезало. Метанол отгоняли полностью и остаток охлаждали до 0°С. Затем массу подкисляли при рН~2 с помощью 6 н. раствора HCl и выделившееся твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (4.5 г, 86%).

Стадия d: К перемешиваемому раствору продукта стадии d (2.5 г, 12 ммоль) в сухом МеОН (25 мл, 10 кратное количество) добавляли по каплям TMS хлорид (1.39 г (1.64 мл), 12 ммоль, 1 экв.) и реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат-гексан, R_f~0.4). После завершения реакции, МеОН отгоняли при пониженном давлении полностью. Остаток вносили в дихлорметан (50 мл) и промывали раствором бикарбоната натрия (2×50 мл). Водный слой промывали этилацетатом (50 мл) и, далее, гексаном (50 мл). Затем водный слой охлаждали до 0°С, подкисляли до рН~2 с помощью 6 н. раствора HCl и выделившееся твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (1.54 г, 61%).

Стадия f-g: К перемешиваемому раствору продукта стадии е (2.3 г, 10 ммоль) в дихлорметане (23 мл) при комнатной температуре добавляли оксалилхлорид (2.08 г (1.44 мл), 16 ммоль, 1.5 экв.) и, далее, каталитическое количество диметилформамида. Реакционную массу перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (5% этилацетат-гексан, R_f~0.7). Так как реакция не завершилась, реакционную массу нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1 ч при той же температуре.

Вновь осуществляли ТСХ контроль и подтверждали, что исходное вещество исчезало. Дихлорметан отгоняли при пониженном давлении полностью. В другой круглодонной колбе, к раствору анилина (0.83 г, 9 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли TEA (триэтиламин) (3.2 г (2.5 мл), 25 ммоль, 2.5 экв.), и массу перемешивали в течение 15 минут при 0°С. Затем полученный выше хлорангидрид кислоты вносили в дихлорметан (13 мл) и добавляли по каплям при 0°С, и всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (5% этилацетат-гексан, R_f~0.3). После завершения реакции, добавляли воду (10 мл) и образовавшиеся слои разделяли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (3 г, 96%).

Стадия h: К раствору продукта стадии g (3 г, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл, 10 кратное количество) добавляли воду (30 мл, 10 кратное количество) и реакционную массу перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем LiOH (0.5 г, 21 ммоль, 2 экв.) добавляли и всей реакционной смеси позволяли перемешиваться течение 5 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (5% этилацетат-гексан, R_f~0.1). После завершения реакции, ТГФ отгоняли при пониженном давлении полностью. Водный слой промывали этилацетатом (50 мл) и, далее, гексаном (50 мл). Затем водный слой охлаждали до 0°С, подкисляли до рН~2 с помощью 6 н. раствора HCl и выделившееся твердое вещество отфильтровывали. Полученное твердое вещество растворяли в этилацетате (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (2.15 г, 75%).

6.10 Общая схема синтеза 2-(4-сульфонамидофенил)пропионовых кислот

Схема 2:

На стадии j10 нитро-замещенный фенил J-VII можно ввести в реакцию с образованием соединения J-VIII с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, например в реакции замещения, с использованием однократно галогенированного, предпочтительно однократно хлорированного или бромированного сложного эфира J-VI, при необходимости в присутствии основания.

При необходимости, однократно галогенированный, предпочтительно однократно хлорированный сложный эфир J-VI, такой что R^5b≠Н, может быть получен на предыдущей стадии k06 из дигалогензамещенного сложного эфира карбоновой кислоты K-V, где галоген предпочтительно представляет собой Br или Cl, с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, с целью введения таким путем остатка R^5b (R^5b≠Н) в J-VI.

Если, на стадии j10, используют соединения J-VI, такие, что R^5a и R^5b каждый означает Н, или такие, что заместитель R^5b=Н, то каждая из функциональных групп в положениях R^5a и R^5b или положении R^5b может быть введена в последовательность реакций синтеза в более поздний момент времени, например после стадии j10 и перед стадией j11. В этом случае, соединения J-VIII, в которых R^5b=Н, или соединения J-VIII, в которых R^5a и R^5b каждый = Н, вводят в реакцию на дальнейших стадиях j10a и j10b соответственно, каждую из которых проводят между стадиями j10 и j11, с образованием соединений J-VIII-а, в которых R^5b≠Н, или соединений J-VIII-b, в которых R^5a и R^5b каждый ≠ Н. Затем соединения J-VIII-a и J-VIII-b можно вводить в реакцию далее на стадии J11.

На стадии j11 нитро-функция соединения J-VIII (или J-VIII-a или J-VIII-b) может быть превращена в производное анилина J-IX с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, как например путем гидрирования водородом или путем восстановления раствором кислых солей металлов.

На стадии j12 анилиновое соединение J-IX можно ввести в реакцию с образованием соединения J-X с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, например используя галогенированное, предпочтительно хлорированное сульфонильное соединение формулы R⁰-S(=O)₂-Hal, предпочтительно R⁰-S(=O)₂-Cl, при необходимости в присутствии основания.

J-X можно ввести в реакцию с образованием соединения J-XI непосредственно на стадии j13, используя реакцию расщепления сложного эфира, известную специалисту в данной области техники, например используя основание или кислоту. Тем не менее, альтернативно, сульфониламинная функция J-X на стадии j14 сначала может быть N-замещена с образованием соединения J-XII с помощью способов, известных специалисту в данной области техники, например используя галогенид R⁰-Hal, предпочтительно йодид R⁰-I, а вышеупомянутая реакция расщепления сложного эфира с образованием J-XIII затем может быть проведена на стадии J15.

Знакомые специалисту в данной области техники способы проведения реакционных стадий j10-j15, а также k06, могут быть определены из стандартных работ по органической химии, таких как, например, J. March, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6-е издание, 2007; F.A.Carey, R.J.Sundberg, Advanced Organic Chemistry, части А и В, Springer, 5-е издание, 2007); коллектив авторов. Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sons. Кроме того, дополнительные способы, а также литературные ссылки могут быть выданы общими базами данных, такими как, например, база данных Reaxys® фирмы Elsevier, Амстердам, Нидерланды, или база данных SciFinder® Американского химического общества, Вашингтон, США.

6.10.1 Синтез 2-(3-фтор-4-(сульфонамидо)фенил)пропионовых кислот

Стадия j10: В атмосфере азота, 3 эквивалента трет-бутилата калия суспендируют в ДМФА и охлаждают до -40°С. Затем, поддерживая указанную температуру, добавляют смесь о-фторнитробензола (J-VII) (1 эквивалент) и этил-2-хлорпропионата (J-VI) (1.2 эквивалент), и смесь перемешивают в течение 10 минут. Реакционную смесь при -40°С разбавляют уксусной кислотой и водой. Водную фазу затем многократно экстрагируют 20% ЭА в гексане, объединенные органические фазы промывают водой и насыщ. водн. раств. NaCl и сушат над сульфатом магния. Концентрированную органическую фазу очищают колоночной хроматографией (SiO₂, 10% ЭА/гексан), в результате чего получают продукт J-VIII.

Стадия j11: Суспензию J-VIII (1 эквивалент) и палладия на активированном угле (10% Pd) в EtOH гидрируют в течение 1 ч в атмосфере водорода. Суспензию удаляют путем фильтрования, фильтрат концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, ЭА/гексан), и таким путем получают J-IX.

Стадия j12: J-IX (1 эквивалент) помещают в дихлорметан и пиридин и охлаждают до 0°С. При 0°С добавляют по каплям соединения общей формулы Cl-S(=O)₂-R⁰ (1.5 эквивалента), и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После повторного охлаждения смеси до 0°С, смесь подкисляют до рН 3, используя 4 н. водн. HCl. Органическую фазу многократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщ. водн. раствором NaCl, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха. Очистка (SiO₂, ЭА/гексан) с помощью колоночной хроматографии дает целевой продукт J-X.

Стадия j13: 1 эквивалент J-X растворяют в смеси 2:1 ТГФ/вода и перемешивают в течение 15 минут. 3 эквивалента LiOH, который также растворяют в смеси 2:1 ТГФ/вода, добавляют к этому раствору, и суспензию перемешивают в течение 2 ч при 45°С. При охлаждении, значение рН водной фазы устанавливают на 1, используя 4 н. водн. HCl, и многократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, и таким путем получают продукт J-XI.

6.10.2 Синтез 2-(3,5-дифтор-4-(метилсулъфонамидо)фенил)пропионовой кислоты

Стадия j10: KOtBu (31.85 ммоль, 3.57 г) растворяли в ДМФА (30 мл) и охлаждали до -45°С. Смесь этил-2-хлорпропионата (15.9 ммоль, 2 мл) и 1,3-дифтор-2-нитробензола (15.7 ммоль, 2.5 г) медленно добавляли по каплям к раствору, который выдерживали при -40°С, и после добавления смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Для выделения продукта реакции, значение рН реакционной смеси устанавливали на 4, используя 16% HCl, и разбавляли водой (150 мл). Смесь экстрагировали ЭА (3×50 мл), объединенные органические фазы промывали водой (50 мл) и насыщ. раствором NaCl (2×50 мл) и сушили над сульфатом магния. После удаления растворителя в вакууме, продукт получали в виде масла (4.12 г, выход 99%).

Стадия j11: Дифторнитрофенилпропаноат (10 ммоль, 2.59 г) растворяли в EtOH/ЭА (200 мл, 1: 1) и гидрировали в аппарате H-cube (1 бар, 25°С, 1 мл/мин, 0.25 моль/л). После удаления растворителя в вакууме, дифтораминопропионат мог быть получен в виде масла (2.27 г, выход 99%).

Стадия j12: Дифтораминофенилпропаноат (5 ммоль, 1.15 г) растворяли в пиридине (4 мл), охлаждали до 0°С в атмосфере защитного газа и смешивали по каплям с метансульфонилхлоридом (7.5 ммоль, 582 мкл). После перемешивания в течение одного часа при 0°С, реакционную смесь смешивали с водой (25 мл) при охлаждении льдом, значение рН устанавливали на 1, используя 16% HCl, и экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Очистка (SiO₂, циклогексан/ЭА 2:1) остатка с помощью колоночной хроматографии давала 0.458 г продукта (выход 28%).

Стадия j13: Продукт мезилирования (1.46 ммоль, 0.45 г) растворяли в смеси ТГФ/вода (5 мл, 2:1), добавляли LiOH (4.39 ммоль, 0.105 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл) и диэтиловый эфир (25 мл). После разделения фаз, водную фазу подкисляли до рН 2, используя HCl, и экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Продукт получали в виде белого твердого вещества (0.402 г, выход 98%).

6.10.3 Синтез 2-(3-фтор-4(метилсульфониламино)фенил)пропионовой кислоты

Стадия j10: Трет-бутилат калия (1,000 г, 8.93 моль) помещали в атмосферу азота и взвесь, полученную после добавления 4 л ДМФА, охлаждали до -40°С. Добавляли смесь о-фторнитробензола (420 г, 2.97 моль) и этил-2-хлорпропионата (488 г, 3.57 моль), поддерживая указанную температуру, и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь при -40°С гасили НОАс и разбавляли 30 л воды. Жидкую фазу многократно экстрагировали 20% ЭА в гексане (3×15 л), объединенные органические фазы промывали водой (4×10 л) и насыщ. води. NaCl (10 л) и сушили над MgSO₄. Концентрированную органическую фазу очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель. 100-200 меш, элюент: 10% ЭА в гексане) и получали 483 г нитро-сложного эфира (67.3%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ [м.д.] 8.01 (t, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 4.06- 4.19 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.22 (t, 3Н). ВЭЖХ: 97%.

Стадия j11: В 2 л гидрогенизатор Парра в атмосфере азота вводили нитро-сложный эфир (250 г, 0.248 моль) и МеОН (1.1 л) и, далее, палладий на активированном угле (10 г, 10% Pd), промывали азотом и гидрировали при 45 фунтов на квадратный дюйм в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь удаляли путем фильтрования и промывали 1 л МеОН. Коричневую жидкость, полученную после концентрирования органической фазы, очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 10% ЭА в гексане). Получали 118.8 г амино-сложного эфира (54.24%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [м.д.] 6.88 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.69 (t, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.55-3.60 (q, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.15 (t, 3H). Качественная ВЭЖХ: 99%.

Стадия j12: Амино-сложный эфир (110 г, 0.52 моль) помещали в 900 мл дихлорметана и пиридина (63 мл, 0.78 моль) и охлаждали до 0°С. При 0°С по каплям добавляли метансульфонилхлорид (44.4 мл, 0.57 моль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После повторного охлаждения смеси до 0°С, смесь подкисляли до рН 3, используя 4 н. HCl. Органическую фазу многократно экстрагировали дихлорметаном (3×600 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×1 л) и насыщ. води. раств. NaCl. (1×1 л), сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент; 15% ЭА в гексане) давала 85.8 г продукта (56.9%). ¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ [м.д.] 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.01-4.10 (m, 2H), 3.80 (q, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.37 (d, 3H), 1.13 (t, 3H). Качественная ВЭЖХ: 99%.

Стадию j13 проводят, как описано под пунктом 6.10.2.

6.10.4 Синтез N-метил-2-(3-фтор-(4-метилсульфониламино)фенил)пропионовой кислоты

Стадии j10-j12 проводят, как описано под пунктом 6.10.3.

Стадия j14: К суспензии 1.25 эквивалентов NaH (60%) в ДМФА добавляли 1 эквивалент этил 2-[3-фтор-4(метилсульфониламино)фенил]пропаноата, и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. К этой реакционной смеси частями добавляли 3.75 эквивалентов метилйодида, и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при 100°С и медленно охлаждали до комнатной температуры. После добавления воды, реакционную смесь дважды экстрагировали ЭА, объединенные органические фазы многократно промывали насыщ. водн. раствором NaCl, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Сырой продукт J-XI далее подвергали обработке непосредственно на стадии j15.

Стадия j15: 1 эквивалент J-XI растворяют в смеси 2:1 ТГФ/вода, и перемешивают в течение 15 минут. К этому раствору добавляют 3 эквивалента LiOH, который также растворяют в смеси 2:1 ТГФ/вода, и смесь перемешивают в течение 2 ч при 45°С. При охлаждении, значение рН водной фазы устанавливают на 1, используя 4 н. HCl, и многократно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над MgS04 и концентрируют при пониженном давлении.

6.11 Синтез дополнительных 2-(3-фтор-(4-метилсулъфониламидо)фенил}-пропионовой и уксусной кислот

6.11.1 Кислоты, где R^5b=С_1-10 алкил (предпочтительно CH₃, CH₂-CH₃, СН₂-СН₂-СН₃)

Заместитель R^5b вводят на реакционной стадии j10a, расположенной между J10 и j11, как в схеме 2.

Стадии J10 и также j11-j13 проводят, как описано выше.

Стадия j10a: 0.75 эквивалентов алкилйодида (R^5b-I) при 0°С медленно по каплям добавляют к раствору J-VIII (1 эквивалент) и NaH (0.6 эквивалентов) в ДМФА и реакционную партию перемешивают в течение приблизительно 10 минут. После реакционная смесь гасят 1 н. раств. HCl, разбавляют водой и многократно экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщ. водн. раствором NaCl, сушат над MgSO₄ и концентрируют в вакууме. Дополнительная очистка сырого продукта может быть проведена с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 10-20% ЭА в гексане), в результате чего получают продукт J-VIII-a.

6.11.2 Кислоты, в которых R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют С_3-10 циклоалкил

Заместители R^5a и R^5b вводят на реакционной стадии j10b, расположенной между j10 и j11, как в схеме 2.

Стадия j10:

К раствору азотной кислоты (1 эквивалент) при 0°С добавляют по каплям смесь 3-фторфенилацетата (1 эквивалент) и серной кислоты (0.261 эквивалентов), и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ледяной водой и многократно экстрагируют ЭА. Объединенные органические фазы промывают водой, концентрируют в вакууме и очищают с помощью колоночной хроматографии (элюент: ЭА/гексан), и таким путем получают J-VIII.

Стадия j10b:

К J-VIII (1 эквивалент), растворенному в сухом ТГФ, медленно добавляют NaH (10 эквивалентов), смесь перемешивают в течение 10 минут, и затем добавляют соответствующее 1,1-дигалогеналкильное соединение, предпочтительно дибромалкильное соединение (5 эквивалентов). В течение 30 минут смесь нагревают до комнатной температуры и гасят насыщ. води. раств. NH₄Cl. После обработки водой, полученный сырой продукт очищают с помощью флэш-хроматографии (элюент: ЭА/гексан), и таким путем получают J-VIII-b.

Стадии j11-j13 проводят, как описано выше.

6.11.3 Синтез 2-циклогексил-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)уксусной кислоты:

Стадия k06: Этил 2-хлор-2-циклогексилацетат 170 мл

Сухого ТГФ при комнатной температуре в атмосфере азота смешивали с 100 мл 1 М комплекса ВН₃-ТГФ (100 ммоль). В течение 5 минут к этой смеси добавляли по каплям 12.3 мл цис-1,5-циклооктадиена (100 ммоль), причем температура поднималась до 45°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1.5 ч, повторно охлаждали до 45°С, смешивали с 10.1 мл циклогексена (100 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 45°С. После охлаждения реакционной партии в бане со льдом, добавляли 12.2 мл этилдихлорацетата (100 ммоль) в 50 мл трет-бутанола, смесь перемешивали в течение 15 минут и, в следующие 15 минут добавляли по каплям 1 М трет-бутилат калия (100 ммоль, 100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 15 минут, смешивали с 33 мл 3 М раств. ацетата натрия (100 ммоль) и 22.5 мл 30% Н₂О₂ (750 ммоль) осторожно добавляли по каплям. Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и потом высаливали NaCl; органическую фазу сушили над MgSO₄ и растворитель удаляли при пониженном давлении. После промывания твердого остатка трет-БМЭ, смесью циклогексан - трет-БМЭ (9:1), трет-БМЭ и ЭА, могло быть получено 7.6 г (37.4%) продукта.

Стадия j10: Этил 2-циклогексил-2-(3-фтор-4-нитрофенил)ацетат

8.2 г трет-Бутилата калия растворяли в 70 мл ДМФА и охлаждали до -45°С. При этом, осторожно по каплям добавляли смесь этил 2-хлор-2-циклогексилацетата (36.6 ммоль, 7.5 г) и 1-фтор-2-нитробензола (36.6 ммоль, 3.9 мл), и перемешивали в течение следующих 20 минут. Значение рН реакционной смеси устанавливали на 4, используя 16% HCl, разбавляли 25 мл воды и экстрагировали ЭА (3×50 мл). После того, как фазы объединяли, органические фазы промывали водой и насыщ. води. раств. NaCl, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: меш 100-200, элюент: 10% ЭА в циклогексане) и получали 5.5 г (49%) продукта.

Стадия j11: Этил 2-(4-амино-3-фторфенил)-2-циклогексилацетат

Этил 2-циклогексил-2-(3-фтор-4-нитрофенил)ацетат растворяли в смеси 1:1 EtOH и ЭА (420 мл) и гидрировали в аппарате H-cube (1 бар, 25°С, 1 мл/мин и 0.25 моль/л). После удаления растворителя и сушки, 5 г (количественное превращение) продукта могло быть получено.

Стадия j12: Этил 2-циклогексил-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)ацетат

Аминное соединение (5 г, 17.9 ммоль) растворяли в 15 мл пиридина, охлаждали до 0°С в атмосфере азота и смешивали с 2 мл метансульфонилхлорида (26.8 ммоль) и перемешивали в течение дополнительного 1 ч при 0°С. Реакционную смесь смешивали с 15 мл воды при охлаждении льдом, и значение рН устанавливали на 1, используя 16% HCl. После экстрагирования смеси дихлорметаном (3×50 мл), органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 50% ЭА в циклогексане), получая 5.4 г (85.4%) продукта.

Стадия j13: 2-Циклогексил-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)уксусная кислота

Фенилацетат (15.2 ммоль, 5.4 г) растворяли в смеси 30 мл ТГФ и 15 мл воды, смешивали с 1.09 г LiOH (45.7 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и перемешивали в течение дополнительных 12 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 15 мл воды и фазы разделяли. Водную фазу подкисляли, используя HCl и многократно экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 50% ЭА в циклогексане). Выход 1.05 г (21%).

6.11.4 Синтез 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-фенилуксусной кислоты:

Стадия k06: Этил 2-хлор-2-фенилацетат

К раствору триэтиламина (63.5 ммоль, 8.7 мл) в метаноле при 0°С добавляли по каплям хлорфенилацетилхлорид (53 ммоль, 7.6 мл), и смесь потом перемешивали в течение 3.5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем помещали в 100 мл воды и многократно экстрагировали с помощью ЭА (3×100 мл). После того, как фазы объединяли, органические фазы сушили над MgSO₄, концентрировали в вакууме и получали 8.76 г (83.4%) продукта.

Стадия j10: Этил 2-(3-фтор-4-нитрофенил)-2-фенилацетат

9.8 г трет-Бутилата калия растворяли в 90 мл ДМФА и охлаждали до -45°С. При этом, осторожно по каплям добавляли смесь этил 2-хлор-2-фенилацетата (43.8 ммоль, 8.7 г) и 1-фтор-2-нитробензола (43.8 ммоль, 4.6 мл), и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Значение рН реакционной смеси устанавливали на 4, используя 16% HCl, разбавляли 25 мл воды и экстрагировали ЭА (3×50 мл). После того, как фазы объединяли, органические фазы промывали водой и насыщ. водн. раств. NaCl, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: меш 100-200, элюент: 10% ЭА в циклогексане) и получали 5.9 г (44.9%) продукта.

Стадия j11: Этил 2-(4-амино-3-фторфенил)-2-фенилацетат

Этил 2-фенил-2-(3-фтор-4-нитрофенил)ацетат растворяли в 1:1 смеси EtOH и ЭА (465 мл) и гидрировали в аппарате H-cube (1 бар, 25°С, 1 мл/мин и 0.25 моль/л). После удаления растворителя и сушки, 5.2 г (97.5%) продукта могло быть получено.

Стадия j12: Этил 2-фенил-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)ацетат

Аминное соединение (5.2 г, 19 ммоль) растворяли в 15 мл пиридина, охлаждали до 0°С в атмосфере азота и смешивали с 2.2 мл метансульфонилхлорида (28.5 ммоль), и перемешивали в течение дополнительного 1 ч при 0°С. Реакционную смесь смешивали с 15 мл воды при охлаждении льдом, и значение рН устанавливали на 1, используя 16% HCl. После экстрагирования смеси дихлорметаном (3×50 мл), органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 50% ЭА в циклогексане), получая 5.8 г (87%) продукта.

Стадия j13: 2-Фенил-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)уксусная кислота

Фенилацетат (16.5 ммоль, 5.8 г) растворяли в смеси 32 мл ТГФ и 16 мл воды, смешивали с 1.18 г LiOH (49.5 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. К реакционной смеси добавляли 15 мл воды, и фазы разделяли. Водную фазу подкисляли, используя HCl и многократно экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, концентрировали и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 50% ЭА в циклогексане). Выход 3.3 г (61.3%).

6.11.5 Синтез 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-(3-фторфенил)уксусной кислоты (использован для синтеза соединения - примера №66):

Стадия а: 2-(3-Фторфенил)-2-гидроксиуксусную кислоту (12 г, 70.5 ммоль) растворяли в ТГФ (120 мл). К раствору добавляли тионилхлорид (10 г, 84.6 ммоль). К реакционной смеси добавляли каталитическое количество диметилформамида (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении; остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением 12 г сырого соединения.

Стадия b: Сырой продукт стадии а (12 г) растворяли в бензоле (240 мл). К раствору добавляли EtOH (120 мл) и серную кислоту (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, используя аппарат Дина-Старка. ТСХ (5% этилацетат-гексан, R_f=0.7) показывала полное израсходование исходного вещества. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (200 мл). Водную часть экстрагировали 20% этилацетатом в гексане (3×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением светло-желтого жидкого соединения (8.2 г, 59.5%).

Стадия с: К перемешиваемой суспензии третичного бутилата калия (8.5 г, 75.75 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) при -30°С добавляли смесь продукта стадии b (8.2 г, 38 ммоль) и 1-фтор-2-нитробензола (5.34 г, 38 ммоль) в диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. ТСХ (10% этилацетат-гексан, R_f=0.6) показывала полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (800 мл) и экстрагировали 20% этилацетатом в гексане (3×200 мл). Затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Удаление органического растворителя при пониженном давлении давало коричневое жидкое соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением светло-коричневого жидкого соединения (3.2 г, 26%)

Стадия d: В 250 мл круглодонной колбе продукт стадии с (3.2 г, 10 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл). В атмосфере азота добавляли палладий на древесном угле (150 мг, 10% Pd). Смесь перемешивали под атмосферным давлением водорода в течение 12 ч. ТСХ (20% этилацетат в гексане, R_f=0.3) показывала полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита, и набивку промывали этилацетатом (3×50 мл). Органический слой концентрировали с получением желтого остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 10% этилацетат в гексане) с получением чистого аминного соединения (2.3 г, 79%).

Стадия е: Продукт стадии d (2.3 г, 7.8 ммоль) растворяли в дихлорметане (35 мл). К раствору добавляли пиридин (1.9 мл, 23.4 ммоль). К реакционной смеси при 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1.1 г, 9.4 ммоль), и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. ТСХ (20% этилацетат в гексане, R_f=0.2) показывала полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и промывали водой (3×50 мл). Органический слой затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением твердого соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 15% этилацетат в гексане) с получением чистого соединения (2.8 г, 96%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.55 (t, 1H), 7.30-7.35 (q, 1H), 6.98-7.18 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.2 от 1 до 4.27 (q, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.28 (t, 3Н).

Стадия f: Продукт стадии е (2.8 г, 7.5 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл). К раствору по каплям при 0°С добавляли водный раствор LiOH (1M, 23 мл, 23 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. ТСХ (30% этилацетат-гексан, R_f=0.05) показывала полное израсходование исходного вещества. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (70 мл). Водный слой промывали этилацетатом (70 мл) и водную часть подкисляли с помощью 2 н. HCl до рН=3-4. Подкисленную водную часть затем экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого соединения. (1.8 г, 70%). ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц): δ 12.99 (bs, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.08-7.41 (m, 7H), 5.16 (s, 1H), 3.01 (s, 3Н); Масса (М+1): 342.

6.11.6 Синтез 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-п-толилуксусной кислоты (использована для синтеза соединения - примера №68):

Стадия а: Цианид натрия (7.3 г, 149.8 ммоль) растворяли в воде (30 мл) и к раствору добавляли хлорид аммония (13.3 г, 249.6 ммоль). К реакционной смеси добавляли 4-метилбензальдегид (15 г, 124.8 ммоль) в МеОН (25 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. ТСХ (5% этилацетат-гексан, R_f=0.4) показывала полное израсходование исходного вещества. К реакционной смеси добавляли воду (100 мл) и бензол (100 мл), и перемешивали в течение 10 минут. Отделенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого жидкого соединения (17 г, сырое).

Стадия b: Сырой продукт стадии а (17 г) растворяли в 6 н. HCl (136 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. HCl удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOH (2×200 мл) и концентрировали при пониженном давлении. В заключение, добавляли этилацетат (250 мл) и перемешивали при 70°С в течение 1 ч. При охлаждении выпадало твердое вещество, и его отфильтровывали на воронке из пористого стекла с получением желтого кристаллического твердого соединения (15 г, сырое).

Стадия с: Продукт стадии b (15 г, 74.4 ммоль) растворяли в HCl (300 мл) и раствор охлаждали до -5°С. По каплям в течение 30 минут добавляли раствор нитрита натрия (9.75 г, 141.3 ммоль) в воде (45 мл). После завершения добавления, реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. ТСХ (в этилацетате R_f=0.3) показывала полное израсходование исходного вещества. Водную часть экстрагировали в этилацетат (3×250 мл). Органический слой промывали водой (2×200 мл) и, в заключение, соляным раствором (200 мл). Промытый органический слой сушили над безводным сульфатом магния, и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества (12.5 г, сырое).

Стадия d: Продукт стадии с (10 г, 54 ммоль) растворяли в бензоле (200 мл). К раствору добавляли EtOH (100 мл) и серную кислоту (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. ТСХ (в смеси 5% этилацетат - гексан, R_f=0.7) показывала полное израсходование исходного вещества. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (200 мл). Водную часть экстрагировали 20% этилацетатом в гексане (3×200 мл). Объединенный органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением светло-желтого жидкого соединения (10 г, 87%).

Стадия е: К перемешиваемой суспензии третичного бутилата калия (10.6 г, 94 ммоль) в диметилформамиде (60 мл) при -30°С добавляли смесь продукта стадии d (10 г, 47 ммоль) и 1-фтор-2-нитробензола (6.6 г, 47 ммоль) в диметилформамиде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. ТСХ (10% этилацетат-гексан, R_f=0.6) показывала полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (1 л) и экстрагировали 20% этилацетатом в гексане (3×250 мл). Затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Удаление органического растворителя при пониженном давлении давало желтоватое соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением желтого жидкого соединения (10.4 г, 68%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8.12 (t, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

Стадия f: В 500 мл круглодонной колбе в этилацетате (150 мл) растворяли продукт стадии е (10.4 г, 33 ммоль). В атмосфере азота добавляли палладий на древесном угле (520 мг, 10% Pd). Смесь перемешивали под атмосферным давлением водорода в течение 12 ч. ТСХ (20% этилацетат в гексане, R_f=0.3) показывала полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и набивку промывали этилацетатом (3×100 мл). Органический слой концентрировали с получением желтого остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 10% этилацетат в гексане) с получением чистого аминного соединения (8 г, 85%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7.10-7.15 (m, 4H), 6.89 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.07-4.12 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.15 (t, 3H).

Стадия g: Продукт стадии f (8 г, 27.8 ммоль) растворяли в дихлорметане (120 мл). К раствору добавляли пиридин (6.7 мл, 83.5 ммоль). К реакционной смеси при 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (3.8 г, 33.4 ммоль), и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. ТСХ (20% этилацетат в гексане, R_f=0.2) показывала полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (3×200 мл). Органический слой затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением твердого соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 15% этилацетат в гексане) с получением чистого соединения (8.8 г, 78.6%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.57 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H), 5.16 (s, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.16 (t, 3H).

Стадия h: Продукт стадии g (4 г, 10.9 ммоль) растворяли в ТГФ (60 мл). К раствору по каплям при 0°С добавляли водный раствор LiOH (1M, 33 мл, 33 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. ТСХ (30% этилацетат-гексан, R_f=0.05) показывала полное израсходование исходного вещества. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (70 мл). Водный слой промывали этилацетатом (50 мл) и водную часть подкисляли с помощью 2 н. HCl до рН=3-4. Подкисленную водную часть затем экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенную органическую часть сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого соединения (3.1 г, 84%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.57 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H), 5.16 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).

6.11.7 Синтез 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-3-фенилпропионовой кислоты (использована для синтеза соединения - примера №145):

Стадия а: 2-Амино-3-фенилпропионовую кислоту (10 г, 60.5 ммоль) растворяли в концентрированной HCl (200 мл) и охлаждали до -5°С. В течение 30 минут добавляли по каплям раствор нитрита натрия (7.9 г, 115 ммоль) в воде (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. ТСХ (в смеси 50% этилацетат - гексан, R_f=0.4) показывала полное израсходование исходного вещества. Водную часть экстрагировали в этилацетат (3×200 мл). Весь органический слой промывали водой (2×200 мл) и, в заключение, соляным раствором (200 мл). Промытый органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желтой жидкости (12 г, сырой продукт).

Стадия b: Продукт стадии а (12 г, 65 ммоль) растворяли в бензоле (240 мл). К раствору добавляли EtOH (120 мл) и серную кислоту (2 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, используя аппарат Дина-Старка. ТСХ (20% этилацетат в гексане, R_f=0.6) показывала полное израсходование исходного вещества. Органический растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (200 мл). Водный слой экстрагировали 30% этилацетатом в гексане (3×200 мл). Весь органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением желтоватого остатка, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш; элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением светло-желтого жидкого соединения. (10 г, 87%). ¹Н ЯМР (CDCl₂, 400 МГц): δ 7.23-7.35 (m, 5Н), 4.81 (q, 1Н), 4.11 (q, 2H), 3.10-3.34 (m, 2H), 1.14 (t, 3H).

Стадия с: К перемешиваемой суспензии трет-бутилата калия (14.3 г, 127 ммоль) в диметилформамиде (90 мл) при -30°С добавляли смесь продукта стадии b (13.5 г, 63.5 ммоль) и 1-фтор 2-нитробензола (7.12 г, 63.5 ммоль) в диметилформамиде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. ТСХ (10% этилацетат-гексан, R_f=0.4) показывала полное израсходование исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли водой (1.5 л) и экстрагировали 20% этилацетатом в гексане (3×250 мл). Затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Удаление органического растворителя при пониженном давлении давало желтоватое соединение, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 2% этилацетат в гексане) с получением светло-коричневого твердого вещества (14.5 г, 72%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 6.64-7.24 (m, 8H), 3.96 (q, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.18(q, 1H), 2.90 (q, 1H), 1.02 (t, 3H).

Стадия d: В 500 мл круглодонной колбе в этилацетате (300 мл) растворяли продукт стадии с (14.5 г, 45.7 ммоль). В атмосфере азота добавляли палладий на древесном угле (700 мг, 10% Pd). Смесь перемешивали под атмосферным давлением водорода в течение 12 ч. ТСХ (20% этилацетат в гексане, R_f=0.4) показывала полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь фильтровали через набивку целита и промывали этилацетатом (3×150 мл). Органический слой концентрировали с получением желтоватого остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 10% этилацетат в гексане) с получением чистого аминного соединения (12.5 г, 95%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 6.64-7.24 (m, 8H), 5.06 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.18 (q, 1H), 2.90 (q, 1H), 1.02 (t, 3H).

Стадия е: Продукт стадии d (12.5 г, 43.5 ммоль) растворяли в дихлорметане (190 мл). К раствору добавляли пиридин (10.5 мл, 130.5 ммоль). К реакционной смеси при 0-5°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (6 г, 47.85 ммоль), и перемешивали в течение 16 ч при температуре окружающей среды. ТСХ (20% этилацетат в гексане, R_f=0.2) показывала полное превращение исходного вещества. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл) и промывали водой (3×200 мл). Органический слой затем сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением твердого соединения, которое очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш, элюент: 20% этилацетат в гексане) с получением чистого соединения (13.5 г, 85%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 9.57 (s, 1H), 7.14-7.34 (m, 8H), 3.94-4.04 (m, 3H), 3.25 (q, 1H), 2.97-3.02 (m, 4H), 1.03 (t, 3H).

Стадия f: Продукт стадии е (4 г, 11 ммоль), растворяли в ТГФ (60 мл). При 10-15°С добавляли по каплям LiOH раствор (1М, 33 мл, 33 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. ТСХ (в 30% этилацетат-гексан, R_f=0.05) показывала полное израсходование исходного вещества. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (150 мл). Водный слой промывали этилацетатом (150 мл) и водную часть подкисляли 2 н. водным раствором HCl до рН=3-4. Подкисленную водную часть затем экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого соединения (3 г, 81%). ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 12.53 (s, 1Н), 9.56 (s, 1H), 7.15-7.33 (m, 8H), 3.91 (t, 1H), 3.26 (q, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.96 (t, 1H). MC m/z (M+1): 338.

7. Получение некоторых аминов общей формулы (VI)

7.1 Синтез гидрохлорида 4-ииклопропил-3-фторанилина (использован для синтеза соединения - примера №126)

Стадия а: К смеси 4-бром-3-фторанилина (5 г, 26.4 ммоль) в воде (40 мл) добавляли Вос-ангидрид (6.4 г, 29.09 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч до полного израсходования. К прозрачному раствору добавляли воду (50 мл) с получением белого осадка, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2×20 мл) и сушили при пониженном давлении с получением белого твердого вещества (5.82 г, 76%).

Стадия b: Суспензию, содержащую продукт стадии а (1 г, 3.46 ммоль), циклопропилбороновую кислоту (0.74 ммоль), трициклогексилфосфин (0.387 мг, 1.38 ммоль), трикалий фосфат (3.67 г, 17.38 ммоль) в толуоле (10 мл) и воде (10 мл) дегазировали путем продувки Ar в течение 30 минут, и добавляли Pd(OAc)₂ (155 мг, 0.69 ммоль). Смесь перемешивали в запаянной трубке при 110°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (200 мл), промывали водой (2×30 мл), соляным раствором (25 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель; 100-200 меш; элюент: 2% этилацетат-петролейный эфир) давала белое твердое вещество (600 мг, 69%).

Стадия с: К продукту стадии b (2.65 г, 10.55 ммоль), при 0°С добавляли раствор HCl в диэтиловом эфире (60 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром (3×10 мл), пентаном (3×10 мл), и сушили с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (810 мг, 43%).

7.2 Синтез 4-(ииклопропилэтинил)-3-фторанилина (использован для синтеза соединения - примера №139)

Стадия а: К перемешиваемому раствору 4-йод-3-фторанилина (2.25 г, 9.49 ммоль) в ТГФ (25 мл) при температуре от 0°С до -5°С добавляли CuI (90 мг, 0.47 ммоль) и Et₃N (3.5 мл, 25.62 ммоль). Реакционную смесь деоксигенировали путем продувки струей аргона в течение 30 минут при -5°С. Добавляли Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (346 мг, 0.47 ммоль) и продувку продолжали. Через 10 минут при -5°С добавляли циклопропилацетилен (0.72 мл, 8.54 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли эфиром (200 мл), фильтровали через набивку целита, промывали эфиром (2×25 мл). Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель 100-200 меш), используя гексан в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневой жидкости (750 мг, 45%).

8. Получение некоторых карбамат-фениловых сложных эфиров общей формулы (VIa) или (V) и фениловых сложных эфиров общей формулы (IVa)

8.1 Синтез метил фенил (3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метилкарбамата (использован для синтеза соединений - примеров №57-65, 122 и 144}

Стадия а: К раствору (3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамина (5 г, 18 ммоль) в диметилформамиде (25 мл, 5 кратное количество) добавляли карбонат калия (9.16 г, 66 ммоль, 3.5 экв.), и массу охлаждали до 0°С. Затем в течение 15 минут добавляли по каплям фенилхлорформиат (3.28 г (2.65 мл), 20 ммоль, 1.1 экв.) и всю реакционную смесь перемешивали в течение других 15 минут при 0°С. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат-гексан, R_f~0.3). После завершения реакции, реакционную массу фильтровали, фильтрат разбавляли холодной водой (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенный органический слой промывали соляным раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% этилацетат-гексан) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (3.2 г, 45%).

9. Получение дополнительных некоторых пиразольных производных в соответствии с общей формулой (II)

9.1 Синтез (1-(3-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамина (использован для синтеза соединений - примеров №84 и 134)

Стадия а: К раствору диизопропиламина (40.8 г (57 мл), 0.404 моль, 2.3 экв.) в ТГФ (400 мл) в течение 2 ч при -20°С по каплям добавляли н-BuLi (1.6 молярный) (24.7 г (258.3 мл, 0.38 моль, 2.2 экв.), и массу перемешивали в течение 30-45 мин. при 0°С. Массу охлаждали до -75°С, в течение 2 ч по каплям добавляли раствор этил 2,2,2-трифторацетата (25 г, 0.17 моль) в ТГФ (200 мл). Реакционную смесь перемешивали сначала в течение 1 ч при -75°С и затем в течение другого 1 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат/гексан, R_f~0.5). После завершения реакции, реакцию гасили водой со льдом (700 мл) и растворители полностью отгоняли. Остаток промывали ДХМ (3×300 мл), подкисляли массу с помощью 30% раствора HCl, и продукт экстрагировали эфиром (3×400 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт перегоняли в вакууме с получением продукта при 35°С/0.1 мм в виде бесцветной жидкости (17 г, выход 64%).

Стадия b: Продукт стадии а (10 г, 0.066 моль) вносили в этанольный раствор HCl (300 мл, 30 кратное количество) и добавляли 3-хлорфенилгидразин (9.43 г, 0.066 моль, 1 экв.). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат/гексан, R_f~0.3). После завершения реакции, реакционную массу концентрировали и остаток вносили в воду (200 мл). Массу подщелачивали до рН~12 1 н. раствором NaOH, и массу отфильтровывали. Полученное твердое вещество вносили в этилацетат (200 мл), массу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде красного твердого вещества (12 г, выход 65%).

Стадия с: Бромид меди (11.33 г, 0.0511 моль, 1.2 экв.) вносили в ацетонитрил (176 мл) и нагревали до 150°С. Затем добавляли н-бутилнитрит (6.59 г (7.47 мл), 0.063 моль, 1.5 экв.), далее по каплям в течение 30 минут при 150°С добавляли раствор продукта стадии b (11.75 г, 0.042 моль) в ацетонитриле (176 мл), и перемешивали в течение 15 минут. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (5% этилацетат/гексан, Rf~0.7). После завершения реакции, ацетонитрил отгоняли, остаток вносили в охлажденную льдом воду (300 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (5×100 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт подвергали колоночной хроматографии (силикагель, чистый гексан). Чистый продукт не выделяли, смесь получали в виде красной жидкости (16 г, сырой) и этот же продукт использовали на следующей стадии.

Стадия d: К раствору продукта стадии с (13 г, 0.038 моль) в NМП (130 мл, 10 кратное количество), добавляли цианид меди (6.8 г, 0.076 моль, 2 экв.), йодид натрия (100 мг, каталитическое количество). Реакционную смесь помещали в предварительно нагретую масляную баню при 180°С и позволяли перемешиваться в течение 8 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (5% этилацетат/гексан, R_f~0.4). После завершения реакции, реакционную массу разбавляли водой (200 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (5×100 мл). Объединенный экстракт промывали холодной водой (5×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 2% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (8 г).

Стадия е: К раствору продукта стадии d (5 г, 0.017 моль) в сухом ТГФ (30 мл, 6 кратное количество) по каплям в течение 30 минут при 0-5°С добавляли боран-ТГФ в ТГФ (70 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до 50°С и позволяли перемешиваться в течение 12 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (75% этилацетат/гексан, Rf~0.2). После завершения реакции, при 0°С подкисляли массу до 0-5°С с помощью конц. HCl, и перемешивали массу в течение 2 ч при к.т. Затем массу подщелачивали до рН~12 с помощью 10% раствора NaOH и продукт экстрагировали этилацетатом (5×50 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смесью 10% эфир/гексан и сушили с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (3 г, выход 59%, т.пл. 82-86°С).

9.2 Синтез гидрохлорида (1-(3-хлорфенил)-3-циклопропил-1Н-пиразол-5-ил)метанамина (использован для синтеза соединения - примера №128)

Стадия а: К раствору этилата натрия (свежеприготовленного путем растворения натрия (1 г, 8.2 ммоль, 1.2 экв.) в EtOH (30 мл)) при комнатной температуре добавляли диэтилоксалат (0.92 мл, 6.85 ммоль, 1 экв.) с последующим добавлением по каплям при 0°С циклопропилметилкетона (0.74 мл, 7.5 ммоль, 1.1 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли охлажденную льдом воду (10 мл) и EtOH упаривали при пониженном давлении. Оставшийся водный слой разбавляли 2 н. водн. HCl (15 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (2×25 мл). Органический слой промывали соляным раствором и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением бледно-коричневой жидкости (400 мг, 31%).

Стадия b: К раствору продукта стадии а (200 мг, 0.543 ммоль, 1 экв.) в EtOH (8 мл), при комнатной температуре добавляли гидрохлорид метоксиламина (30% раствор в воде, 0.4 мл, 0.651 ммоль, 1.2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. EtOH упаривали при пониженном давлении и оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом (15 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением бледно-желтой жидкости (180 мг, 78%).

Стадия с: Смесь продукта стадии b (1.1 г, 5.164 ммоль, 1 экв.) и гидрохлорида 3-хлорфенилгидразина (1.84 г, 10.27 ммоль, 2 экв.) вносили в уксусную кислоту (20 мл), 2-метокси EtOH (10 мл), и реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 3 ч. Растворитель упаривали и остаток экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш; элюент: этилацетат-петролейный эфир (4:96)) давала бледно-коричневое полутвердое вещество (1.15 г, 77%).

Стадия d: К раствору продукта стадии с (2.5 г, 8.62 ммоль, 1 экв.) в смеси ТГФ (15 мл) - МеОН (9 мл) - вода (3 мл), при 0°С добавляли LiOH (1.08 г, 25.71 ммоль, 3 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали и рН остатка устанавливали на ~3 используя 2 н. водную HCl (1.2 мл). Кислый водный слой экстрагировали этилацетатом (2×60 мл); объединенный органический слой промывали водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением не совсем белого твердого вещества (1.4 г, 62%).

Стадия е: К раствору продукта стадии d (1.4 г, 5.34 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (30 мл), при 0°С добавляли пиридин (0.25 мл, 3.2 ммоль, 0.6 экв.) и (Вос)₂O (1.4 мл, 6.37 ммоль, 1.2 экв.) и получающуюся смесь перемешивали в течение 30 минут при той же температуре. При 0°С добавляли бикарбонат аммония (0.84 г, 10.63 ммоль, 2 экв.), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промывали 2 н. HCl (20 мл), водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель: 100-200 меш; элюент: этилацетат-петролейный эфир (16:84)) давала белое твердое вещество (1 г, 72%).

Стадия f: К раствору продукта стадии е (2 г, 7.66 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (25 мл), при 0°С добавляли ВН₃.DMS (1.44 мл, 15.32 ммоль, 2 экв.) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли МеОН (15 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и растворитель упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в эфире (15 мл), охлаждали до 0°С и добавляли раствор HCl в 1,4-диоксане (3 мл) (рН реакционной смеси ~4). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (5 мл, трижды) с получением гидрохлоридной соли соединения в виде белого твердого вещества (600 мг, 28%).

9.3 Синтез (3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамина (использован для синтеза соединения - примера №127)

Стадия а: К раствору 2-хлорпиридина (20 г, 0.17 моль) в этаноле (100 мл, 5 кратное количество), добавляли гидразингидрат (132 мл, 6.6 кратное количество) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (40% этилацетат/гексан, Rf~0.1). Так как реакция не завершилась, продолжали нагревание с обратным холодильником в течение других 15 ч, и контролировали ее протекание с помощью ТСХ. После завершения реакции, при 100°С полностью отгоняли этанольный раствор гидрохлорида гидразина, остаток вносили в ДХМ (500 мл) и массу промывали насыщенным раствором карбоната натрия (100 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде легкоплавкого твердого вещества (11 г, сырой). Полученный сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия b: К перемешиваемому раствору продукта стадии а (11 г, сырой) в этаноле (110 мл, 10 кратное количество) частями добавляли 4,4-диметил-3-оксопентаннитрил (11.3 г, 0.09 моль, 0.9 экв.) и, далее, каталитическое количество HCl. Реакционную смесь нагревали до 100°С и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат/гексан, Rf~0.7). После завершения реакции, этанол отгоняли, остаток вносили в воду (200 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (18 г).

Стадия с: К раствору продукта стадии b (4 г, 0.01 моль) в ацетонитриле (80 мл) добавляли хлорид меди (12.3 г, 0.09 моль, 5 экв.). В течение 10 минут по каплям добавляли раствор трет-бутилнитрита (2.8 (3.3 мл), 0.023 моль, 1.5 экв.) в ацетонитриле (40 мл (всего 120 мл, 30 кратное количество)) и всю реакционную массу перемешивали в течение 5 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.3). После завершения реакции, ацетонитрил отгоняли, остаток вносили в воду (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде бледно-желтой жидкости (2.1 г, выход 48%).

Стадия d: К перемешиваемому раствору продукта стадии с (2.1 г, 0.008 моль) в НМП (21 мл, 1 кратное количество) частями добавляли цианид меди (1.56 г, 0.017 моль, 2 экв.) и, далее, добавляли каталитическое количество йодида натрия. Реакционную смесь нагревали до 180°С и выдерживали при такой температуре в течение 4 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.5). После завершения реакции, реакционную массу разбавляли этилацетатом, массу фильтровали через набивку целита, и фильтрат промывали холодной водой (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 6-8% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (0.8 г, выход 40%).

Стадия е: К раствору продукта стадии d (1.5 г, 0.006 моль) в метаноле (20 мл) добавляли каталитическое количество никеля Ренея. Реакционную смесь гидрировали в течение 1 ч при давлении 60 фунтов на квадратный дюйм. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (15% этилацетат/гексан, Rf~0.1). После исчезновения исходного вещества, массу фильтровали на набивке целита и промывали метанолом. Фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 6% этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке продукта в виде кремового масла (1.4 г, выход 97%).

9.4 Синтез гидрохлорида (1-(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамина (использован для синтеза соединения - примера №136)

Стадия а: К холодному раствору пиридин-3-амина (40 г, 425.5 ммоль) в конц. HCl (500 мл) при 0°С по каплям в течение 15 минут добавляли раствор NaNO₂ (35.23 г, 510.6 ммоль) в воде (40 мл), поддерживая температуру на 0°С. После добавления, раствор перемешивали в течение 20 минут. Этот раствор в течение 20 минут по каплям добавляли к раствору SnCl₂ (177.5 г, 936.3 ммоль) в конц. HCl (100 мл), поддерживая температуру на 0°С, и получающийся желтый раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Полученное желтое твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (3×50 мл) и сушили с получением продукта (106.5 г, сырой) в виде желтого твердого вещества.

Стадия b: К холодной суспензии NaH (60% дисперсия в масле, 29.26 г, 731.7 ммоль) в 1,4-диоксане (450 мл) при 0°С добавляли по каплям ацетонитрил (38.46 мл, 731.7 ммоль) и перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до -5°С, медленно добавляли этил 2,2,2-трифторацетат (83.12 г, 585.36 ммоль), и реакционной смеси позволяли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили МеОН (150 мл), разбавляли этилацетатом (300 мл) и значение рН устанавливали на ~4, используя разбавленную водную HCl. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×250 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали водой (250 мл), соляным раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой жидкости (57 г). Сырое соединение использовали как таковое без дополнительной очистки.

Стадия с: Раствор продукта стадии b (57 г, сырой; 416.05 ммоль) и продукта стадии а (60.5 г, 416.05 ммоль) в EtOH (650 мл) перемешивали при нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали; полученный остаток разбавляли этилацетатом (2 л), промывали водой (2×500 мл), соляным раствором (500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель; 100-200 меш; элюент: 30% этилацетат в петролейном эфире) давала желтое твердое вещество (31.48 г).

Стадия d: К холодной суспензии йодида калия (51.3 г, 309.21 ммоль) и изоамилнитрита (41.16 мл, 309.21 ммоль) в сухом ацетонитриле (350 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор продукта стадии с (23.5 г, 103.07 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали; полученный остаток разбавляли этилацетатом (1 л), промывали водой (2×400 мл), соляным раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением остатка. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель; 100-200 меш; элюент: 30% этилацетат в петролейном эфире) давала бледно-желтое твердое вещество (16.52 г, 37%).

Стадия е: К раствору продукта стадии d (16.5 г, 48.67 ммоль) в сухом NMП (150 мл) добавляли CuCN (6.53 г, 73.0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 200°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили этилендиамином (50 мл) и разбавляли этилацетатом (800 мл). Полученную суспензию фильтровали через набивку целита, промывали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный фильтрат промывали водой (2×300 мл), соляным раствором (250 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очистка с помощью колоночной хроматографии (силикагель; 100-200 меш; элюент: 20-30% этилацетат в петролейном эфире) давала желтое твердое вещество (5.12 г, 44%).

Стадия f: К раствору продукта стадии е (4.5 г, 18.9 ммоль) в насыщенном метанольном NH₃ (50 мл) добавляли никель Ренея (3 г, влажный, промытый МеОН (4×5 мл)), и смесь гидрировали в гидрогенизаторе Парра при давлении 40 фунтов на квадратный дюйм при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в насыщ. HCl в эфире (50 мл) в течение 2 ч. Эфир декантировали, полученное твердое вещество промывали эфиром (3×10 мл), сушили в вакууме с получением продукта -соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (1.2 г, 23%).

9.5 Синтез 5-(аминометил)-3-трет-бутил-N-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-1-амина (использован для синтеза соединения - примера №98)

Стадия а: К раствору трет-бутил-1H-пиразол-5-карбонитрила (5 г, 0.033 моль) в метаноле (100 мл, 20 кратное количество), добавляли никель Ренея (5 г, 1 кратное количество) и реакционную смесь гидрировали в течение 1-2 ч при давлении 70 фунтов на квадратный дюйм. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (40% этилацетат/гексан, R_f~0.1). После завершения реакции, реакционную массу фильтровали и набивку промывали метанолом (100 мл). Метанол полностью отгоняли и полученный сырой продукт в виде бледно-желтой жидкости (5 г., сырой) непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия b: К перемешиваемому раствору продукта стадии а (5 г, сырой) в метаноле (50 мл, 10 кратное количество), добавляли карбонат натрия (5.1 г, 0.04 моль, 1.5 экв.) и перемешивали в течение 15 минут. Массу охлаждали до 0°С, в течение 10 минут по каплям добавляли Вое ангидрид (6.97 г, 1.1 экв.) и всю реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат/гексан, Rf~0.3). После завершения реакции, метанол полностью отгоняли, остаток вносили в воду (100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт перекристаллизовывали из гексана с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (4.5 г).

Стадия с: К перемешиваемому раствору продукта стадии b (5 г, 0.019 моль) в ДМФА (50 мл, 10 кратное количество) добавляли гидроксид натрия (7.9 г, 0.19 моль, 1 0 экв.). Массу охлаждали до 0°С, частями в течение 30 минут добавляли гидроксиламин-о-сульфоновую кислоту (6.4 г, 0.057 моль, 3 экв.), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (30% этилацетат/гексан, Rf~0.4). После завершения реакции, реакционную массу выливали в дробленый лед (200 г) и массу отфильтровывали. Полученное твердое вещество вносили в гексан (100 мл), отфильтровывали и сушили с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (4 г, выход 75%).

Стадия d: К перемешиваемому раствору продукта стадии с (2 г, 0.001 моль) в этаноле (20 мл, 10 кратное количество), добавляли эфирсодержащий трифторацетальдегид (1.41 г в 50 мл (0.014 моль, 2 экв.)). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.7). После завершения реакции, полностью отгоняли этанол, и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, гексан) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (2 г, выход 77%).

Стадия е: К перемешиваемому раствору продукта стадии d (1.7 г, 0.0048 моль) в метаноле (170 мл) добавляли 10% Pd/C (0.5 г, каталитическое количество). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч под давлением баллонного водорода. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.3). После завершения реакции, массу фильтровали через набивку целита и набивку промывали метанолом. Из фильтрата отгоняли метанол и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (основной глинозем, гексан) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (1.02 г, выход 50%, т.пл. 80-83°С).

Стадия f: К перемешиваемому раствору продукта стадии е в форме Воссоединения (1.0 г) при КТ добавляли ДХМ (20 мл) и перемешивали в течение приблизительно 20 мин. Эту реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и пропускали газообразный HCl в течение приблизительно 30 минут. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан/50% этилацетат/гексан). После завершения реакции, ДХМ отгоняли. Добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали соединение с помощью 20% IPA/CHCl₃, и слои разделяли. Органический слой отгоняли при пониженном давлении и сушили в высоком вакууме. Сырой продукт получали путем промывки гептаном и сушки в высоком вакууме. Соединение получали в виде светло-желтой вязкой жидкости (0.65 г, выход 91%).

9.6 Синтез (1-(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамина (использован для синтеза соединения - примера №132)

Стадия a: DMAP (4.25 г, 0.034 моль, 0.01 экв.) добавляли к ДХМ (3 л) и массу охлаждали до -10°С. Добавляли трифторуксусный ангидрид (765 г (510 мл), 3.2 моль, 1.05 экв.) и, далее, в течение 45 минут при -10°С по каплям добавляли этилвиниловый эфир (250 г, 3.04 моль). Затем всю реакционную смесь сначала перемешивали в течение 8 ч при 0°С и затем в течение ночи при к.т.Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.7). После завершения реакции, реакционную массу гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (600 мл) и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (2×500 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×1 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде коричневой жидкости (450 г, сырой).

Стадия b: Дигидрохлорид гидразина (225 г, 2.14 моль, 1.6 экв.) вносили в этанол (1400 мл) и хорошо перемешивали. В течение 45 минут при к.т. по каплям добавляли TEA (135.4 г (185.4 мл), 1.34 моль, 1 экв.). Затем при КТ по каплям добавляли продукт стадии а (225 г, сырой), и всю реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат/гексан, Rf~0.4). После завершения реакции, этанол полностью отгоняли, остаток вносили в воду со льдом (500 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2×400 мл). Объединенный экстракт промывали водой со льдом (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (195 г).

Стадия с: К небольшому количеству гексана добавляли NaH (33.08 г (19.85, 60%), 1.5 экв.), и хорошо перемешивали в течение 10 минут. Гексан декантировали, в атмосфере N₂ по каплям добавляли сухой ДМФА (500 мл), и хорошо перемешивали. В атмосфере N₂ по каплям добавляли раствор продукта стадии b (75 г, 0.55 моль) в ДМФА (125 мл). Затем по каплям добавляли раствор 4-метоксибензоилхлорида (86.3 г, 0.55 моль, 1 экв.) в ДМФА (125 мл), и всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 12 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.4). После завершения реакции, реакционную массу выливали в воду со льдом (500 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×400 мл). Затем массу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде коричневой жидкости (125 г, выход 88%).

Стадия d: Диизопропиламин (28.4 (39.4 мл), 1.2 экв.) вносили в ТГФ (500 мл), хорошо перемешивали, и массу охлаждали до 0°С. При 0°С по каплям добавляли н-BuLi (234.4 мл, 1.5 экв.), и массу охлаждали до -78°С. В течение 30 минут по каплям добавляли раствор продукта стадии с (62 г, 0.24 моль) в ТГФ (200 мл), и массу перемешивали в течение других 30 минут при -78°С. Затем в течение 1.5 ч через реакционную смесь барботировали газообразный сухой CO₂, и протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.1). После завершения реакции, реакционную массу выливали в воду со льдом (300 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×200 мл) в основных условиях. Водный слой подкисляли 20% раствором HCl и экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (42 г, выход 58%).

Стадия е: К раствору продукта стадии d (50 г, 0.16 моль) в ДХМ (750 мл, 15 кратное количество) добавляли каталитическое количество ДМФА, и охлаждали до 0°С. В течение 30 минут при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (99.3 г (61 мл), 0.83 моль, 5 экв.). Всю реакционную смесь медленно нагревали до температуры образования флегмы, и позволяли кипеть с обратным холодильником в течение 2 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.4). После исчезновения исходного вещества, ДХМ полностью отгоняли. Полученный выше хлорангидрид кислоты растворяли в ДХМ (500 мл), и при 0°С по каплях добавляли к водному раствору аммиака (600-700 мл). Всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 1 ч, и протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.7). После завершения реакции, добавляли охлажденную льдом воду (200 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (37 г, сырой). Полученный сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия f: К небольшому количеству гексана добавляли LAH (4.7 г, 0.12 моль, 1 экв.), и хорошо перемешивали в течение 10 минут. Гексан декантировали, и к LAH в холодном состоянии добавляли ТГФ (250 мл). Затем в течение 30 минут при 0°С по каплям добавляли раствор продукта стадии е (37 г, 0.12 моль) в ТГФ (120 мл), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (50% этилацетат/гексан, Rf~0.2). Так как реакция не завершилась, добавляли LAH (2.3 г) и нагревали с обратным холодильником в течение других 4 ч. На этот раз реакция протекла полностью. Затем реакционную массу медленно добавляли к насыщенному раствору сульфата натрия (1 л) и продукт экстрагировали этилацетатом (2×500 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (32.5 г). Полученный сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия g: К раствору продукта стадии f ((80 г, 0.28 моль) в ДХМ (600 мл), охлажденному до 0°С, в течение 10 минут по каплям добавляли TEA (22.7 г (30.2 мл), 0.026 моль, 0.8 экв.). Затем в течение 20-30 минут при 0°С по каплям добавляли Вое ангидрид (61.2 г (62.5 мл), 0.28 моль, 1 экв.), внесенный в ДХМ (200 мл). Всю реакционную смесь сначала перемешивали в течение 30 минут при 0°С, и затем в течение других 30 минут при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат/гексан, Rf~0.6). После завершения реакции, ДХМ полностью отгоняли, остаток вносили в воду со льдом (500 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2×300 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт перекристаллизовывали из гексана (200 мл) с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (80 г, выход 74%).

Стадия h: Продукт стадии g (5 г, 0.012 моль) вносили в ДХМ (30 мл, 6 кратное количество), и охлаждали до 0°С. Через реакционную смесь в течение 45 минут при 0°С барботировали газообразный HCl. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (30% этилацетат/гексан, Rf~0.2). После завершения реакции, ДХМ полностью отгоняли. Остаток вносили в воду со льдом (200 мл) и продукт экстрагировали смесью 20% этилацетат/гексан (2×100 мл). Водный слой подщелачивали 2 н. раствором NaOH до рН~10, и экстрагировали этилацетатом (5×100 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде желтой жидкости (2.4 г, выход 64%).

9.7 Синтез N-(5-(аминометил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензамида (использован для синтеза соединения - примерам №146)

Стадия а: К перемешиваемому раствору трет-бутил (1-(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метилкарбамата (20 г, 0.052 моль) в толуоле (300 мл, 15 кратное количество), охлажденному до 0°С, в течение 30 минут добавляли частями хлорид алюминия (17.34 г, 0.129 моль, 2.5 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до 50-60°С и позволяли перемешиваться в течение 2 ч при той же температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат/гексан, Rf~0.1). После завершения реакции, реакционную массу гасили разбавленной HCl, добавляли охлажденную льдом воду (300 мл), и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Водный слой подщелачивали раствором гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде коричневого твердого вещества (4.6 г). Полученный сырой продукт непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия b: К перемешиваемому раствору продукта стадии а (5.7 г, 0.034 моль) в ДХМ (37 мл), охлажденному до 0°С, в течение 10 минут по каплям добавляли TEA (1.74 г (2.4 мл), 0.017 моль, 0.5 экв.). Затем в течение 10-15 минут при 0°С по каплям добавляли Вое ангидрид (3.76 г (3.9 мл), 0.017 моль, 0.5 экв.), внесенный в ДХМ (20 мл). Всю реакционную смесь сначала перемешивали в течение 30 минут при 0°С и затем в течение других 30 минут при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат/гексан, Rf~0.6). Так как реакция не завершилась, добавляли Boc ангидрид (0.3 экв.) и перемешивали в течение других 15 минут при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ и обнаруживали, что реакция протекла полностью. ДХМ полностью отгоняли, остаток вносили в воду со льдом (300 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (7 г, выход 76%).

Стадия с: К смеси NaH (1.85 г, 0.077 моль, 1.2 экв.) в ДМФА (50 мл) в течение 45 минут при к.т. по каплям добавляли раствор продукта стадии b (10 г, 0.037 моль) в ДМФА (50 мл). Затем в течение 30 минут по каплям добавляли 0.5М раствор монохлорамина (322 мл), и всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 20 минут при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (30% этилацетат/гексан, Rf~0.5). После завершения реакции, реакционную массу в холодном состоянии гасили насыщенным раствором Na₂S₂O₃, и продукт экстрагировали этилацетатом (5×100 мл). Объединенный экстракт сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 4% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (4 г, выход 62%).

Стадия d: К раствору продукта стадии с (1.2 г, 0.0042 моль) в толуоле (12 мл, 10 кратное количество) добавляли карбонат калия (1.18 г, 2 экв.), воду (12 мл, 10 кратное количество) и ТВАВ (0.137 г, 0.0004 моль, 0.1 экв.). Затем массу перемешивали в течение 15 минут и охлаждали до 0°С. При 0°С по каплям добавляли бензоилхлорид (0.72 г, 0.005 моль, 1.2 экв.), внесенный в толуол (6 мл), и всю реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (30% этилацетат/гексан, Rf~0.6). После завершения реакции добавляли воду со льдом (100 мл), органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали этилацетатом (5×75 мл). Объединенный органический слой промывали водой (2×100 мл) и сушили над сульфатом натрия. Затем массу концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде бледно-желтой жидкости (1.1 г, выход 67%).

Стадия е: К раствору продукта стадии d (1.1 г, 0.0028 моль) в ДХМ (11 мл, 10 кратное количество), охлажденному до 0°С, добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (2.2 мл, 2 кратное количество). Всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 1-1.5 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.2). После завершения реакции, ДХМ полностью отгоняли. Остаток вносили в холодную воду (200 мл), подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃, и продукт экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Объединенный экстракт промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (0.24 г, выход 30%).

9.8 Синтез 5-(аминометил)-N-(пиридин-2-илметил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-амина (использован для синтеза соединения - примера №129)

Стадия а: К раствору трет-бутил (1-амино-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метилкарбамата (2 г, 0.0071 моль) в метаноле (15 мл) добавляли пиколиновый альдегид (1.14 г (1 мл), 0.016 моль, 1.5 экв.), внесенный в метанол (5 мл). Затем реакционную смесь подкисляли уксусной кислотой (0.2 мл, каталитическое количество) и нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.4). После завершения реакции, метанол полностью отгоняли. Остаток вносили в воду со льдом (200 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Объединенный экстракт промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и этилацетат полностью отгоняли. Полученный сырой продукт перекристаллизовывали из гексана (10 мл) с получением требуемого продукта в виде жидкости (2 г, выход 76%).

Стадия b: К раствору продукта стадии а (2 г, 0.0054 моль) в метаноле (20 мл, 10 кратное количество), охлажденному до 0°С, медленно добавляли NaBH₄ (0.2 г, 0.0054 моль, 1 экв.). Всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 1 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат/гексан, Rf~0.2). После завершения реакции, метанол полностью отгоняли. Остаток вносили в холодную воду (100 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (5×50 мл). Объединенный экстракт промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (1.1 г, выход 57%).

Стадия с: К раствору продукта стадии b в виде Вос-соединения (1.1 г) в ДХМ (11 мл, 10 кратное количество), охлажденному до 0°С, по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (2.2 мл, 2 кратное количество). Всей реакционной смеси позволяли перемешиваться в течение 1-1.5 ч при к.т. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (10% этилацетат/гексан, Rf~0.2). После завершения реакции, ДХМ полностью отгоняли. Остаток вносили в холодную воду (200 мл), подщелачивали насыщенным раствором NaHCO₃, и продукт экстрагировали этилацетатом (4×50 мл). Объединенный экстракт промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексан) с получением требуемого продукта в виде белого твердого вещества (0.425 г, выход 53%).

9.9 Синтез (3-трет-бутил-1-(фенилсульфонил)-1Н-пиразол-5-ил)метанамина (использован для синтеза соединения - примера №108)

Стадия а: К перемешиваемому раствору 3-трет-бутил-1Н-пиразол-5-карбонитрила (3 г, 20 ммоль) в дихлорметане (30 мл, 10 кратное количество) при 0°С добавляли TEA (2.44 г (3.36 мл), 24 ммоль, 1.2 экв.). Затем при 0°С добавляли фенилсульфонилхлорид (2.84 г (2 мл), 10 ммоль, 0.8 экв.) и реакционную массу перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали с помощью ТСХ (20% этилацетат-гексан, Rf~0.6). После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду со льдом (20 мл), органический слой отделяли и промывали 1 н. HCl (2×20 мл и, далее, водой (2×15 мл). Массу сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой продукт перекристаллизовывали из гексана с получением требуемого продукта в виде не совсем белого твердого вещества (4 г, 68%).

Стадия b: К раствору продукта стадии а (2.3 г, 7 ммоль) в ТГФ (23 мл, 10 кратное количество) при 0-5°С добавляли по каплям боран-DMS (1.81 г (23.8 мл, 20 ммоль, 3 экв.). Затем реакционную смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. Протекание превращения в реакционной смеси контролировали с помощью ТСХ (75% этилацетат-гексан, Rf~0.6). После завершения реакции, реакционную смесь гасили разбавленной HCl ниже 5°С, и массу перемешивали в течение 12 ч. Вновь осуществляли ТСХ контроль (75% этилацетат-гексан, Rf~0.4). Затем реакционную массу выливали в воду со льдом (100 мл) и соединение экстрагировали этилацетатом (4×40 мл). Водный слой при 0-5°С подщелачивали с помощью 2 н. раствора NaOH, и соединение экстрагировали этилацетатом (5×20 мл). Объединенный экстракт промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта в виде бледно-желтой жидкости (750 мг).

Синтез иллюстративных соединений:

1. Получение амидов (А=CR^5b)

Общие указания для реакции аминов общей формулы (II) с карбоновыми кислотами общей формулы (III) или производными карбоновых кислот общей формулы (IV) с образованием соединений общей формулы (I), где А=CR^5b (амиды), - как в схеме 1а (стадия j09).

1.1 Способ А:

Кислоту общей формулы (III) (1 эквивалент), амин общей формулы (II) (1.2 эквивалентов) и EDCI (1.2 эквивалентов) перемешивают в ДМФА (10 ммоль кислоты/20 мл) в течение 12 часов при КТ и потом к смеси добавляют воду. Реакционную смесь многократно экстрагируют с помощью ЭА, водную фазу насыщают NaCl и потом повторно экстрагируют с помощью ЭА. Объединенные органические фазы промывают 1 н. HCl и соляным раствором, сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, ЭА/гексан в разных соотношениях, как например 1:2), и таким путем получают продукт (I).

1.2 Способ В:

Кислоту общей формулы (III) (1 эквивалент) и амин общей формулы (II) (1.1 эквивалента) растворяют в дихлорметане (1 ммоль кислоты в 6 мл) и смешивают с EDCI (1.5 эквивалента), HOBt (1.4 эквивалентов) и триэтиламином (3 эквивалента) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, н-гексан/ЭА в разных соотношениях, как например 2:1), и таким путем получают (I).

1.3 Способ C:

Кислоту общей формулы (III) (1 эквивалент) сначала смешивают с хлорирующим агентом, предпочтительно с тионилхлоридом, и полученную таким путем смесь кипятят с обратным холодильником, причем кислоту (III) таким путем превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты (IV). Амин общей формулы (II) (1.1 эквивалента) растворяют в дихлорметане (1 ммоль кислоты в 6 мл) и при 0°С смешивают с триэтиламином (3 эквивалента). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (SiO₂, н-гексан/ЭА в разных соотношениях, как например 2:1), и таким путем получают (I).

1.4 Способ D:

Полученный сложный фениловый эфир (IVa) (1 эквивалент) и соответствующий амин (II) (1.1 эквивалента) растворяют в ТГФ (10 ммоль реакционной смеси в 120 мл) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре после добавления DBU (1.5 эквивалента). После удаления растворителя в вакууме, полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, ЭА/гексан в разных соотношениях, как например 1:1), и таким путем получают (I).

Следующие иллюстративные соединения 1-56, 66-80, 117-121, 124-125, 127-138, 140-143 и 145-147 получали, используя один из способов, описанных выше.

2. Получение мочевин (А=N)

Общие указания для реакции аминов общей формулы (II) или (VI) с фенилхлорформиатом с образованием соединений формулы (V) или (VIa) (стадия j07 и стадия v1, соответственно) и последующей реакции соединений формулы (V) с аминами общей формулы (VI) или соединений формулы (VIa) с аминами общей формулы (II) с образованием соединений общей формулы (I), где А=N, - как в схеме 1а и 1с (стадия j08 и стадия v2, соответственно):

Стадия j07/стадия v1: Амин общей формулы (II) или (VI) (1 эквивалент) помещают в дихлорметан (10 ммоль амина в 70 мл) и при комнатной температуре к нему добавляют фенилхлорформиат (1.1 эквивалента), и смесь перемешивают в течение 30 мин. После удаления растворителя в вакууме, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, диэтиловый эфир/гексан в разных соотношениях, как например 1:2), и таким путем получают (V) или (VIa).

Стадия j08/стадия v2: Полученный сложный фениловый эфир карбаминовой кислоты (V) или (VIa) (1 эквивалент) и соответствующий амин (VI) или (II) (1.1 эквивалента) растворяют в ТГФ (10 ммоль реакционной смеси в 120 мл) и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре после добавления DBU (1.5 эквивалента). После удаления растворителя в вакууме, полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO₂, ЭА/гексан в разных соотношениях, как например 1:1), и таким путем получают (I).

Следующие иллюстративные соединения 57-65, 122-123, 126, 139 и 144 получали, используя один из способов, описанных выше.

Способы, проиллюстрированные выше для синтеза соединений в соответствии с изобретением, дают возможность специалисту в данной области техники также синтезировать следующие иллюстративные соединения 81-116:

Масс-спектрометрические данные приводятся ниже посредством примера для следующих иллюстративных соединений:

Фармакологические данные

Сродство соединений в соответствии с изобретением к ваниллоидному рецептору 1 (рецептор VR1/TRPV1) определяли, как описано выше (фармакологические методы I и II соответственно).

Соединения в соответствии с изобретением вышеуказанной формулы (I) показывают отличное сродство к рецептору VR1/TRPV1 (Таблица 1).

Используемые в Таблице 1 сокращения, приведенные ниже, имеют следующие значения:

Cap = капсаицин

AG = агонист

pAG = частичный агонист

рН = после рН-стимуляции

NADA = N-арахидоноилдопамин

НД = нет действия

FTm = формалиновый тест, проведенный на мышах

Значение после символа «@» показывает концентрацию, при которой было соответственно определено ингибирование (в процентах).

Изобретение относится к замещенным фенилмочевинам и фениламидам формулы (If), в которой X означает CR³ или N, где R³ означает Н; C_1-10алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; или CF₃; А означает N или CR^5b; R¹ означает субструктуру (Т1), имеющую формулу, приведенную ниже. Остальные радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения. Соединения формулы (If) обладают активностью в отношении ваниллоидного рецептора подтипа I (рецептора VR1/TRPV1). Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (If), к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к применению этих соединений для приготовления фармацевтических композиций.6 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 147 пр.

1. Замещенные соединения общей формулы (If)

в которой
X означает CR³ или N,
где R³ означает Н; C_1-10алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; или CF₃;
А означает N или CR^5b;
R¹ означает субструктуру (Т1)

в которой
Υ означает С(=O), О, S, S(=O)₂, NH-C(=O) или NR¹²,
где R¹² означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил; S(=O)₂-метил;
о означает 0 или 1;
R^11a и R^11b каждый независимо друг от друга означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил; н-бутил; втор-бутил; трет-бутил;
m означает 0, 1 или 2;
Ζ означает Н; C_1-4алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, О-С_1-4алкила; 4-метил-фенила;
C_3-10циклоалкил¹, насыщенный или ненасыщенный, морфолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 4-метилпиперазинил, пиперазинил, соответственно, незамещенные или моно- или полизамещенные одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ОН, О-С_1-4алкила и C_1-4алкила;
фенил или пиридил, соответственно, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, О-С_1-4алкила, OCF₃, C_1-4алкила, CF₃, SH, S-C_1-4 алкила, SCF₃;
R² означает Н; F; Cl; I; CF₃; CN; C_1-10алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; циклопропил; циклобутил; фенил, незамещенный или моно- или полизамещенный одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из C_1-4алкила, О-С_1-4алкила, F, Cl, Br, I, CF₃ и OCF₃;
R⁴ означает Н; метил; этил; н-пропил; или изопропил;
R^5a означает Η или СН₃, если А означает Ν; или
означает Н; метил; этил; н-пропил; изопропил, если А означает CR^5b;
R^5b означает Η; C_1-10алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный; циклопентил; циклогексил; или фенил, или бензил, в каждом случае незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из C_1-4алкила, О-С_1-4алкила, F, Cl, Br, I, CF₃ и OCF₃;
или R^5a и R^5b вместе с атомом углерода, соединяющим их, образуют C_3-10циклоалкил, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный,
R⁷ и R⁹ каждый независимо друг от друга означает Н; F; Cl; Br; I; C_1-4алкил, О-С_1-4алкил; F; Cl; Br; I;
R⁸ означает Н; F; Cl; Br; I; CN; NO₂; CF₃; ОН; OCF₃; OCHF₂; SH; SCF₃; NH₂; C(=O)-NH₂; C(=O)-NH(метил); C(=O)-NH(этил); C(=O)-N(метил)₂; С(=O)-N(этил)₂;
C_1-4алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный или моно- или дизамещенный посредством ОН;
NH-С(=O)-метил; NH-С(=O)-этил; СН₂-NH-S(=O)₂-метил; CH₂-NH-S(=O)₂-этил; NH-S(=O)₂-метил; NH-S(=O)₂-этил; S-метил; S-этил; S(=O)₂-метил; S(=O)₂-этил; S(=O)₂-NH-метил; S(=O)₂-NH-этил; S(=O)₂-N(метил)₂; S(=O)₂-N(этил)₂; СН₂-S(=O)₂-метил; CH₂-S(=O)₂-этил;
ОС_1-4алкил, насыщенный или ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный;
C_1-4алкил-O-C_1-4алкил-O-C_1-4алкил, C_3-10циклоалкил или С_3-10циклоалкил, присоединенный с помощью C_1-8алкильного мостика, соответственно, насыщенный или ненасыщенный, незамещенный, и где при необходимости алкильная цепь может быть, соответственно, разветвленной или неразветвленной, насыщенной или ненасыщенной, незамещенной;
пиперидинил; пиперазинил; 4-метилпиперазинил; морфолинил; диоксидоизотиазолидинил; фенил, пиридил, фурил, тиенил, С(=O)-NH-фенил, NH-С(=O)-фенил, NH(фенил), С(=O)-NH-пиридил, NH-С(=O)-пиридил, NH(пиридил), где фенил, пиридил, тиенил или фурил, соответственно, незамещен или моно- или полизамещен одним или несколькими заместителями, выбранными независимо друг от друга из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CN, ОН, О-С_1-4алкила, OCF₃, С_1-4алкила, CF₃, SH, S-C_1-4алкила и SCF₃;
в виде свободных соединений; рацемата; энантиомеров, диастереоизомеров, смесей энантиомеров или диастереоизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; или в виде солей физиологически совместимых кислот или оснований,
при условии, что общая формула (If) не представляет собой N-[(1,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-2-фенилацетамид и N-[(2,5-диметилпиразол-3-ил)метил]-2- фенилацетамид.

2. Соединения по п. 1, выбранные из группы, состоящей из
3 N((3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
4 (S)-N-((3-трет-бутил-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
5 N((3-трет-бутил-1-гексил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
6 (S)-N-((3-трет-бутил-1-гексил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
7 N-((3-трет-бутил-1-циклогексил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
8 (S)-N-((3-трет-бутил-1-циклогексенил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
9 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-N-((3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;
11 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-N-((3-(4-фторфенил)-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;
12 N-((3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
13 N-((3-трет-бутил-1-(4-трет-бутилфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
14 N-((3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
15 (S)-N-((3-трет-бутил-1-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
16 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
17 (S)-N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
18 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
19 (E)-N-((3-трет-бутил-1-(4-метилстирил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
20 N-((3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
21 N-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
22 (R)-N-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
23 (S)-N-((1-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
24 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
25 (R)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
26 (S)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
27 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-метокси-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
28 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-метокси-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
29 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)пропанамида;
30 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифторфенил)пропанамида;
31 2-(4-бром-3-фторфенил)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;
32 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-изобутилфенил)пропанамида;
33 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидометил)фенил)пропанамида;
34 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(фуран-3-ил)фенил)пропанамида;
35 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(2-фторбифенил-4-ил)пропанамида;
36 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(1,2-дигидроксиэтил)-3-фторфенил)пропанамида;
37 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-2-фторбензамида;
38 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-этилбензамида;
39 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-2-фтор-N-фенилбензамида;
40 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-(4-фторфенил)бензамида;
41 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)бензамида;
42 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-(пиридин-4-ил)бензамида;
43 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(трифторметокси)фенил)пропанамида;
44 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)ацетамида;
45 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дибром-4-гидроксифенил)пропанамида;
46 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)пропанамида;
47 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)пропанамида;
48 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-метокси-3,5-диметилфенил)ацетамида;
49 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(N,N-диметилсульфамоил)-3-фторфенил)пропанамида;
50 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(4-хлорфениламино)фенил)пропанамида;
51 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(4-метоксифениламино)фенил)пропанамида;
52 2-(4-амино-3,5-дифторфенил)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;
53 2-(4-ацетамидо-3-фторфенил)-N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;
54 N-(4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-2-фторфенил)бензамида;
55 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-[4-(1,1-диоксидоизотиазолидин-2-ил)-3-фторфенил]пропанамида;
56 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-(N,N-диметилсульфамоил)-3-фторфенил)пропанамида;
57 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3,5-дифторфенил)мочевины;
58 1-(4-бром-3-фторфенил)-3-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)мочевины;
59 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(трифторметил)фенил)мочевины;
60 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(дифторметокси)фенил)мочевины;
61 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)мочевины;
62 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-метокси-3,5-диметилфенил)мочевины;
63 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)мочевины;
64 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(фениламино)фенил)мочевины;
65 4-(3-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)уреидо)-N-(4-фторфенил)бензамида;
66 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;
67 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-N-пиразол-5-ил)метил)-2-циклогексил-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)ацетамида;
68 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидо)фенил)-2-п-толилацетамида;
69 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-хлор-4-(метилтио)фенил)пропанамида;
70 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)пропанамида;
71 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилтио)фенил)пропанамида;
72 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)пропанамида;
73 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;
74 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;
75 N-[[5-трет-бутил-2-(3-хлорфенил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
76 N-[[2-(3-хлорфенил)-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
77 N-[(5-трет-бутил-2-циклогексил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
78 N-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
79 N-[(5-трет-бутил-2-пиридин-3-ил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
80 2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]-N-[[2-пиридин-3-ил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]пропионамида;
81 N-[[5-трет-бутил-2-(6-хлорпиридин-2-ил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
82 N-[[5-трет-бутил-2-(3,3-дифторциклобутанкарбонил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
83 N-[[2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
84 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;
85 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]пропионамида;
86 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
87 N-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;
88 4-[1-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-2-фторбензамида;
89 4-[1-[[2-(дипропиламино)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-N-пиридин-2-ил-бензамида;
90 2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;
91 2-[3-фтор-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;
92 2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;
93 2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;
94 2-[4-(1,2-дигидроксиэтил)-3-фторфенил]-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;
95 2-(3-фторфенил)-N-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]ацетамида;
96 2-фтор-4-[1-[[2-пиперидин-1-ил-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]бензамида;
97 2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]-N-[[2-[(4-фторфенил)метилметиламино]-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]пропионамида;
98 N-[[5-трет-бутил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
99 N-[[2-бутокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]пропионамида;
100 N-[[2-бутокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
101 N-[[2-бутокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;
102 N-[(2-бутокси-5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил)-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;
103 N-[[2-циклопентилокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
104 N-[[2-циклопентилокси-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;
105 2-(3-фторфенил)-N-[[2-[(4-метоксифенил)метокси]-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]ацетамида;
107 N-[[2-(циклогексилсульфанил)-5-(трифторметил)-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
108 N-[[2-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2Н-пиразол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;
109 N-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[4-(метансульфонамидо)-3-метоксифенил]пропионамида;
110 N-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;
111 4-[1-[[2-циклогексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-2-фторбензамида;
112 2-[3-фтор-4-(гидроксиметил)фенил]-N-[[2-гексил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]пропионамида;
113 4-[1-[[2-циклобутил-5-(трифторметил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метилкарбамоил]этил]-2-фторбензамида;
114 N-[[5-трет-бутил-2-(3,3-дифторциклобутанкарбонил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-[3-фтор-4-(метансульфонамидо)фенил]пропионамида;
116 N-[[2-(бензолсульфонил)-5-трет-бутил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-метил]-2-(3-фторфенил)ацетамида;
117 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)-2-метилпропанамида;
118 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклопропанкарбоксамида;
119 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклобутанкарбоксамида;
120 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклопентанкарбоксамида;
121 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)циклогексанкарбоксамида;
122 1-((3-трет-бутил-1-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3-фторфенил)мочевины,
123 3-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-1-(3-фторфенил)-1-метилмочевины;
124 N-((1-(3-хлор-4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонилметил)фенил)пропанамида;
125 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(4-циклопропил-3-фторфенил)пропанамида;
126 1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-циклопропил-3-фторфенил)мочевины;
127 N-((3-трет-бутил-1-(пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)пропанамида;
128 N-((1-(3-хлорфенил)-3-циклопропил-N-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонилметил)фенил)пропанамида;
129 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)-N-((1-(пиридин-2-илметиламино)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;
130 N-((1-(3-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;
131 2-(3-фторфенил)-N-((1-пентил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)ацетамида;
132 2-(3-фторфенил)-N-((1-(4-метоксибензил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)ацетамида;
133 N-((3-трет-бутил-1-(2,2,2-трифторэтиламино)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;
134 N-((1-(3-хлорфенил)-4-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)пропанамида;
135 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)метил)-2-(3-фторфенил)ацетамида;
136 2-(3-фторфенил)-N-((1-(пиридин-3-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)ацетамида;
137 N-((1-циклогексил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)пропанамида;
138 2-(3-фтор-4-(метилсульфонамидметил)фенил)-N-((1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)пропанамида;
139 1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(4-(циклопропилэтинил)-3-фторфенил)мочевины;
140 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)ацетамида;
141 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(трифторметил)фенил)пропанамида;
142 N-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-((2-метоксиэтокси)метил)фенил)пропанамида;
143 4-(1-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метиламино)-1-оксопропан-2-ил)-N-фенилбензамида;
144 1-((3-трет-бутил-1-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-3-(3-фтор-4-морфолинфенил)мочевины;
145 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3-фтор-4-(метилсульфонамид)фенил)-3-фенилпропанамида;
146 N-(5-((2-(3-фторфенил)ацетамид)метил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)бензамида;
147 N-((1-(3-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил)метил)-2-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)ацетамида;
соответственно в виде свободных соединений; рацемата; энантиомеров, диастереоизомеров, смесей энантиомеров или диастереоизомеров или отдельного энантиомера или диастереоизомера; или в виде солей физиологически совместимых кислот или оснований.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к рецептору ваниллоидного рецептора подтипа 1 (рецептор VR1/TRPV1), содержащая по меньшей мере одно замещенное соединение по любому из пп. 1 и 2 в виде отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей, и также, при необходимости, подходящие добавки и/или вспомогательные вещества и/или при необходимости дополнительные активные ингредиенты.

4. Применение по меньшей мере одного замещенного соединения по любому из пп. 1 и 2 в виде отдельного стереоизомера или их смеси, свободного соединения и/или его физиологически совместимых солей, для приготовления фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, висцеральной боли и боли в суставах; гипералгезии; аллодинии; каузалгии; мигрени; депрессии; нервных расстройств; аксональных травм; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; эпилепсии; респираторных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженного кишечника; апоплексических ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных заболеваний; аллергических кожных заболеваний; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии и бронхиального спазма, вызванных введением агонистов ваниллоидного рецептора 1 (рецептор VR1/TRPV1), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

5. По меньшей мере одно замещенное соединение по любому из пп. 1 и 2 для применения при лечении и/или профилактики одного или нескольких нарушений, выбранных из группы, состоящей из боли, предпочтительно боли, выбранной из группы, состоящей из острой боли, хронической боли, невропатической боли, висцеральной боли и боли в суставах; гипералгезии; аллодинии; каузалгии; мигрени; депрессии; нервных расстройств; аксональных травм; нейродегенеративных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Хантингтона; когнитивных дисфункций, предпочтительно состояний когнитивной недостаточности, особенно предпочтительно расстройств памяти; эпилепсии; респираторных заболеваний, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из астмы, бронхита и пневмонии; кашля; недержания мочи; гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП); нарушений и/или травм желудочно-кишечного тракта; язв двенадцатиперстной кишки; язв желудка; синдрома раздраженного кишечника; апоплексических ударов; раздражений слизистой оболочки глаз; кожных раздражений; невротических кожных заболеваний; аллергических кожных заболеваний; псориаза; витилиго; простого герпеса; воспалений, предпочтительно воспалений кишечника, глаз, мочевого пузыря, кожи или слизистой оболочки носа; диареи; зуда; остеопороза; артрита; остеоартрита; ревматических нарушений; нарушений в приеме пищи, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из булимии, кахексии, анорексии и ожирения; зависимости от лекарственных средств; злоупотребления лекарственными средствами; симптомов отмены после привыкания к лекарственным средствам; развития толерантности к лекарственным средствам, предпочтительно к природным или синтетическим опиоидам; наркомании; злоупотребления наркотиками; симптомов отмены после привыкания к наркотическим средствам; алкогольной зависимости; злоупотребления алкоголем и симптомов отмены после привыкания к алкоголю; для стимулирования диуреза; для уменьшения чрезмерной экскреции натрия с мочой; для воздействия на сердечно-сосудистую систему; для повышения внимания; для лечения ран и/или ожогов; для лечения разрывов нервов; для повышения либидо; для модулирования двигательной активности; для анксиолизиса; для местной анестезии и/или для подавления нежелательных побочных эффектов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из гипертермии, гипертензии и бронхиального спазма, вызванных введением агонистов ваниллоидного рецептора 1 (рецептор VR1/TRPV1), предпочтительно выбранных из группы, состоящей из капсаицина, резинифератоксина, олванила, арванила, SDZ-249665, SDZ-249482, нуванила и капсаванила.

6. Способ получения соединения по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение общей формулы (II)

в которой X, R¹, R² и R⁴ имеют значения по пп. 1 и 2, вводят в реакцию в реакционной среде, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного пригодного реагента сочетания, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного основания, с соединением общей формулы (III) или (IV)

в которой Hal означает галоген, предпочтительно Cl или Br, и R^5a, R^5b, R⁷, R⁸ и R⁹ каждый имеют значения по пп. 1 и 2, с образованием соединения общей формулы (If)

в которой А означает CR^5b и X, R¹, R², R⁴, R^5a, R^5b, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения по пп. 1 и 2.

7. Способ получения соединения по любому из пп. 1 и 2, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение общей формулы (II)

в которой X, R¹, R² и R⁴ имеют значения по пп. 1 и 2, вводят в реакцию в реакционной среде, в присутствии фенилхлорформиата, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного основания и/или реагента сочетания, с образованием соединения общей формулы (V)

в которой X, R¹, R² и R⁴ имеют значения по пп. 1 и 2, и указанное соединение при необходимости очищают и/или выделяют, и соединение общей формулы (V) вводят в реакцию с соединением общей формулы (VI)

в которой R^5a, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения по пп. 1 и 2, в реакционной среде, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного пригодного реагента сочетания, при необходимости в присутствии по меньшей мере одного основания, с образованием соединения общей формулы (If)
в которой А означает N и X, R¹, R², R⁴, R^5a, R⁷, R⁸ и R⁹ имеют значения по пп. 1 и 2.