ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОПИРИМИДИНОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРА АРОМАТИЧЕСКИХ УГЛЕВОДОРОДОВ Российский патент 2024 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 A61P35/00 A61P37/00 

[Область техники]

Настоящее изобретение относится к новым производным пиридопиримидинона, которые могут модулировать активность рецептора ароматических углеводородов (AhR). Соединения формулы (I) настоящего изобретения также можно использовать для ингибирования роста клеток злокачественной опухоли, метастазирования и инвазии опухолевых клеток, а также для лечения заболеваний, связанных с неуправляемыми иммунными ответами, связанными с передачей сигнала AhR (единственное средство или в комбинации с другими действующими веществами).

[Предшествующий уровень техники]

Рецептор ароматических углеводородов (AhR) представляет собой лиганд-активирующий транскрипционный фактор и хорошо известен как важный внутриклеточный хемосенсор, реагирующий как на природные, так и на синтетические соединения окружающей среды. Как хорошо известно, AhR является членом суперсемейства транскрипционных факторов белка циркадного ритма (PER) - ядерного транслокатора AhR (ARNT) - целенаправленного гомолога (SIM), в котором домен PER-ARNT-SIM(PAS) реагирует на лиганды (Burbach et al., PNAS September 1, 1992 89 (17) 8185-8189). AhR, активированный несколькими связывающими лигандами, перемещается в ядро и димеризуется со своим белком-партнером ARNT. Этот гетеродимерный комплекс взаимодействует с элементами ответа на ксенобиотик (XRE), и он прямо или косвенно контролирует экспрессию генов, относящихся к AhR. Одним из хорошо изученных эндогенных лигандов является кинуренин, образующийся с помощью триптофан-2,3-диоксигеназы (Opitz et al., Nature, Nature. 2011 Oct 5;478(7368): 197-203) orlDO (Meznch, J Immunol. 2010 Sep 15; 185(6):3190-8.) или индоламин-2,3-диоксигеназы (Mezrich, J Immunol. 2010 Sep 15; 185(6):3190-8.).

Недавние исследования установили, что высокие концентрации кинуренина в плазме различных онкопациентов и высокое соотношение кинуренин/триптофан в плазме коррелирует с неблагоприятным прогнозом после блокады PD-1 (белка 1 запрограммированной смерти клетки) при нескольких типах злокачественных опухолей, в том числе раке легких, меланоме и почечно-клеточной карциноме (Haoxin Li et al., Nat Commun. 2019 Sep 25;10(1):4346).

Давно хорошо известно, что AhR регулирует функции множества клеток как врожденной, так и адаптивной иммунной системы. Активированный AhR ослабляет индукцию цитокинов, которые стимулируют поляризации патогенных субпопуляций Т-лимфоцитов, и снижает экспрессию главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Кроме того, активация AhR агонистом или модулятором ингибирует дифференцировку клетки-хелпера Th17 и стабилизирует Т-супрессор. Активированный AhR также индуцирует выработку своих лигандов через петлю положительной обратной связи с участием индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) (Nguyen et al., PNAS, 2010, 107(46): 19961-19966, Mascanfroni, I. D. et al. Nat. Med., 2015, 21:638-646). В качестве механизма ускользания от иммунологического надзора клетки, репопулирующие опухоль, (TRCs) стимулируют повышение экспрессии PD-1 в CD8+Т-клетках через путь Kyn-AhR (Yuying Liu et al., Cancer cell, 2018).

Более того, несколько исследований показали, что передача сигнала AhR играет важную роль в различных заболеваниях, таких как аутоиммунные заболевания, инфекции и злокачественная опухоль. Передача сигнала AhR может быть связана с аутоиммунными заболеваниями, в том числе ревматоидным артритом (РА), системной красной волчанкой (СКВ), рассеянным склерозом (PC) (Xiao-Song Wang et al., Inflammopharmacology, 2020 Feb;28(l):63- 81). Конститутивная активация AhR снижает противовирусный ответ интерферона типа I (ИФ-1) (Y.amada et al., Nat Immunol, 2016 Jun;17(6):687-94). Активация AhR индуцируется различными вирусами для ускользания от иммунного ответа хозяина, прием, разработанный на мышиных моделях для ограничения репликации вируса Зика, инфекции коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома-2 (SARS-COV-2) (Federico Giovannoni et al., Cell Research, 2021 Dec, 31:1-2). AhR может влиять на пролиферацию, тканевую инвазию, метастазирование и ангиогенез клеток злокачественной опухоли (Jae Eun Cheong et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2018 Mar;39(3):307-325). Кроме того, многие виды злокачественных опухолей могут ускользать от иммунного распознавания через сигнальный путь AhR. Разработка терапевтических средств, нацеленных на AhR, может стать потенциальной возможностью побороть заболевания, связанные с иммунной системой.

[Описание изобретения]

[Техническая задача] Таким образом, задачей настоящего изобретения является обеспечение новых соединений или их энантиомеров, диастереоизомеров, рацематов, сольватов, гидратов или фармацевтически приемлемых солей в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для модулирования активности AhR, содержащей указанные соединения в качестве модуляторов AhR

Задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции для профилактики или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR, такого как злокачественная опухоль или аутоиммунное заболевание, включающую указанные соединения в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение способа модулирования активности AhR путем введения указанных соединений в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение способа профилактики или лечения связанных с простагландином заболеваний путем введения указанных соединений в качестве модуляторов AhR.

Задачей настоящего изобретения является обеспечение применения аналога простагландина для модулирования активности AhR или профилактики, или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с AhR.

[Техническое решение]

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение обеспечивает новые соединения, а фармацевтически приемлемые композиции эффективны в качестве модуляторов или ингибиторов AhR. Соединения представлены формулой (I)

в которой:

Ar¹ и Ar² независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, замещенного или незамещенного моно- или бициклического С_6-10-арила, замещенного или незамещенного моно- или бициклического С_5-10-гетероарила и замещенного или незамещенного моно- или бициклического С_3-10-гетероциклоалкила;

L является отсутствующим (прямая связь), Н, галогено, циано, гидрокси, амино, нитро, простой эфир (-О-), простой тиоэфир (-S-), сульфинил (-SO-)-, сульфонил (-SO₂-), сульфониламидо (-SO₂NR²-), аминосульфонил (-NR²SO₂-), карбонил (-(СО)-), амидо (-(CO)NR²-), обратный амидо (-NR²(CO)-), сложный эфир (-(СО)О-), замещенный или незамещенный С_1-5-алкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-10-циклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_4-10-гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_6-10-арил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_5-10-гетероарил;

R¹ является отсутствующим (прямая связь), Н, галогено, циано, гидрокси, амино, NHR³, OR³, фосфат, замещенный или незамещенный С_1-3-алкилфосфат, замещенный или незамещенный С_1-5-алкил, сульфиновая кислота (-SO-H), сульфоновая кислота (-SO₂-H), сульфониламид (-SO₂NR²₂), аминосульфоновая кислота (-NR²SO₂-H), карбоновая кислота (-(СО)-Н), карбонил (-(CO)R²), амид (-(CO)NR²₂), обратный алкил амид (-NH(CO)-R²), сложный алкиловый эфир (-(CO)O-R²), сульфонат (-SO₂-R²), С_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, С_1-5-алкенилгидрокси, C_1-5-алкинилгидрокси, C_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-10-гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический C_1-5-гетероарил;

R² представляет собой Н, галогено, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, замещенный или незамещенный C_1-5-алкокси, замещенный или незамещенный C_3-8-циклоалкил и замещенная или незамещенная C_1-5-алкилкарбоновая кислота;

R³ представляет собой Н, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, C_1-5-алкилацетил (алкил-СО-), C_1-5-сульфонилалкил (алкил-SO₂-), C_1-5-сульфониламидоалкил (алкил-SO₂NR²₂), C_1-5-амидоалкил (алкил-(CO)NR²₂), обратный C_1-5-амидоалкил (алкил-NR²(CO)-), замещенный или незамещенный C_1-5-алкокси и замещенная или незамещенная C_1-5-алкилкарбоновая кислота.

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, модулятор AhR формулы (I) представляет собой модулятор AhR или антагонист AhR.

В некоторых аспектах в настоящем документе описаны способы модулирования активности AhR, более конкретно, конститутивной активности AhR у нуждающегося в этом субъекта. Такие способы включают введение субъекту с конститутивной активностью AhR терапевтически эффективного количества модулятора AhR, такого как антагонист AhR формулы (I), описанный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, способы дополнительно включают этап отбора субъекта с конститутивной активностью AhR.

Соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению демонстрируют ценный фармакологический спектр действия, который было невозможно предсказать. Неожиданно обнаружилось, что соединения согласно настоящему изобретению эффективно ингибируют AhR, и поэтому возможно, чтобы указанные соединения применялись для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного рецептором ароматических углеводородов (AhR), предпочтительно, злокачественной опухоли, раковых состояний, опухоли, фиброзирующих расстройств или состояний с неуправляемыми иммунными ответами, или других расстройств, связанных с аберрантной передачей сигнала AhR у людей и животных.

Примерами указанных заболеваний, связанных с неуправляемым иммунным ответом, связанным с передачей сигнала AhR, являются сепсис (синдром системной воспалительной реакции (SIRS)), полиорганная недостаточность (MODS, MOF), воспалительные расстройства почек, хронические воспаления кишечника (воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит), панкреатит, перитонит, воспалительные расстройства кожи и воспалительные расстройства глаз, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидные заболевания, в том числе ревматоидный артрит (RA), системная красная волчанка (СКВ), рассеянный склероз (MS) и др.

Примерами указанных фиброзирующих расстройств являются фиброзирующие расстройства внутренних органов, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологические фиброзы и фиброзирующие расстройства глаз. В контексте настоящего изобретения термин фиброзирующие расстройства включает, в частности, следующие термины: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, эндомиокардиальный фиброз, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный почечный фиброз, фиброзное повреждение в результате диабета, фиброзкостного мозга и подобные фиброзирующие расстройства, склеродермия, кольцевидная склеродермия, келоиды, гипертрофированные рубцы (в том числе после хирургических операций), невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз).

В других аспектах в настоящем документе описаны способы лечения злокачественной опухоли или ракового состояния путем модулирования активности AhR. Такие способы включают введение субъекту с злокачественной опухолью или раковым состоянием терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций, содержащих модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), описанной в настоящем документе.

В некоторых аспектах в настоящем документе описаны способы ингибирования инвазивности опухолевых клеток у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью. Такие способы включают введение субъекту с злокачественной опухолью или опухолью, терапевтически эффективного количества любой из фармацевтических композиций, содержащих модулятор AhR, такой как антагонист AhR с формулы (I), описанный в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, способы дополнительно включают этап отбора субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

Указанные злокачественная опухоль, раковое состояние или опухоль, в частности, подходящие для лечения ингибитором AHR, согласно настоящему изобретению, представляют собой гемобластозы и солидные опухоли, такие как злокачественные опухоли молочной железы, дыхательных путей, мозга, репродуктивных органов, пищеварительного тракта, мочевыводящих путей, глаз, печени, кожи, головы и шеи, щитовидной железы, паращитовидной железы, и их отдаленные метастазы. Такие расстройства также включают лимфомы, саркомы и лейкозы.

Примеры злокачественных опухолей молочной железы включают трижды негативный рак молочной железы, инвазивную протоковую карциному, инвазивную дольковую карциному, протоковую карциному in situ и дольковую карциному in situ, но не ограничены этим.

Примеры злокачественных опухолей дыхательных путей включают мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному легких, а также бронхиальную аденому и плевролегочную бластому, но не ограничены этим.

Примеры злокачественных опухолей мозга включают глиому ствола мозга и гипофтальмическую глиому, мозжечковую и мозговую астроцитому, глиобластому, медуллобластому, эпендимому, а также нейроэктодермальную опухоль и опухоль шишковидной железы, но не ограничены этим.

Опухоли мужских репродуктивных органов включают рак простаты и яичка, но не ограничены этим.

Опухоли женских репродуктивных органов включают рак эндометрия, шейки матки, яичников, влагалища и вульвы, а также саркому матки, но не ограничены этим.

Примеры рака яичников включают серозную опухоль, эндометриоидную опухоль, муцинозную цистаденокарциному, гранеулезоклеточную опухоль, опухоль из сертоли-лейдиговских клеток и арренобластому, но не ограничены этим.

Примеры рака шейки матки включают плоскоклеточную карциному, аденокарциному, аденосквамозную карциному, мелкоклеточную карциному, нейроэндокринную опухоль, стекловидно-клеточную карциному и виллогландулярную аденокарциному, но не ограничены этим.

Опухоли пищеварительного тракта включают злокачественные опухоли анального канала, толстой кишки, ободочной и прямой кишки, пищевода, желчного пузыря, желудка, поджелудочной железы, прямой кишки, тонкой кишки и слюнной железы, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли пищевода включают клеточную карциному и аденокарциному пищевода, а также плоскоклеточную карциному, лейомиосаркому, злокачественную меланому, рабдомиосаркому и лимфому, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли желудка включают аденокарциному желудка интестинального и диффузного типа, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли поджелудочной железы включают протоковую аденокарциному, аденосквамозную карциному и эндокринные опухоли поджелудочной железы, но не ограничены этим.

Опухоли мочевыводящих путей включают злокачественные опухоли мочевого пузыря, полового члена, почки, почечной лоханки, мочеточника, уретры и папиллярный рак почки человека, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли почки включают почечно-клеточную карциному, уротелиальноклеточную карциному, опухоль юкстагломерулярных клеток (рениному), ангиомиолипому, почечную онкоцитому, карциному канальцев Беллини, светлоклеточную саркому почки, мезобластную нефрому и опухоль Вильмса, но не ограничены этим.

Примеры злокачественной опухоли мочевого пузыря включают переходноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, аденокарциному, саркому и мелкоклеточную карциному, но не ограничены этим.

Злокачественные опухоли глаз включают интраокулярную меланому и ретинобластому, но не ограничены этим.

Примеры злокачественных опухолей печени включают гепатоцеллюлярную карциному (гепатоцеллюлярную карциному с фиброламеллярным типом или нет), холангиокарциному (карциному внутрипеченочных желчных протоков) и смешанную гепатоцеллюлярную холангиокарциному, но не ограничены этим.

Злокачественные опухоли кожи включают плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, злокачественную меланому, рак кожи из клеток Меркеля и немеланомный рак кожи, но не ограничены этим.

Злокачественные опухоли головы и шеи включают плоскоклеточный рак головы и шеи, рак гортани, гипофарингеальный, назофарингеальный, орофарингеальный рак, рак слюнных желез, рак губы и полости рта и плоскоклеточную карциному, но не ограничены этим.

Лимфома включает СПИД-ассоциированную лимфому, неходжкинскую лимфому, кожную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, болезнь Ходжкина и лимфому центральной нервной системы, но не ограничена этим.

Саркома включает саркому мягких тканей, остеосаркому, злокачественную фиброзную гистиоцитому, лимфосаркому и рабдомиосаркому, но не ограничена этим.

Лейкоз включает острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз, но не ограничен этим.

Термин «лечение» или «способ лечения», как указано во всем этом документе, используется общепринято, например, ведение или уход за субъектом с целью борьбы, облегчения, уменьшения, ослабления, улучшения состояния при заболевании или расстройстве, таком как злокачественная опухоль.

Соединения согласно настоящему изобретению можно использовать, в частности, в терапии и профилактике, т.е. предупреждении роста опухоли и метастазов, в особенности, при солидных опухолях с любыми признаками и стадиями с предварительным лечением роста опухоли или без него; злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, плоскоклеточную карциному, рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, злокачественную опухоль почки или почечно-клеточный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, злокачественная опухоль головы и шеи, В-клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL), волосатоклеточный лейкоз или хронический миелобластный лейкоз. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения злокачественная опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.

Некоторые варианты осуществления этих способов могут дополнительно включать введение или лечение одним или несколькими дополнительными противоопухолевыми методами лечения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения дополнительный противоопухолевый метод лечения включает хирургию, лучевую терапию, биотерапию, иммунотерапию, химиотерапию или любую их комбинацию.

Некоторые варианты осуществления этих способов могут дополнительно включать введение или лечение одним или несколькими противоопухолевыми лекарственными средствами. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения противоопухолевое лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство, ингибирующее рост средство, средство против ангиогенеза, цитотоксическое средство, антигормональное средство, пролекарство или цитокин.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), согласно настоящему изобретению, можно использовать, чтобы сенсибилизировать клетки к радиации, т.е. обработка клетки соединением согласно настоящему изобретению перед лучевой обработкой клетки делает клетку более восприимчивой к повреждению ДНК и гибели клетки, чем клетка была бы в отсутствие какой-либо обработки соединением согласно настоящему изобретению. В одном аспекте клетку обрабатывали одним или несколькими соединениями общей формулы (I) согласно настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ уничтожения клетки, в котором в клетку вводят одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению в комбинации с обычной лучевой терапией.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ делать клетки более чувствительными к гибели клетки, в котором клетку обрабатывают одним или несколькими соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению перед обработкой клетки, чтобы вызвать или индуцировать гибель клетки. В одном аспекте после того, как клетку обработают одним или несколькими соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению клетку обрабатывают, по меньшей мере, одним соединением или по меньшей мере одним способом, или их комбинацией, чтобы вызвать повреждение ДНК с целью ингибирования функционирования нормальной клетки или уничтожения клетки. В других вариантах осуществления настоящего изобретения клетку уничтожают путем обработки клетки одним или несколькими повреждающими ДНК средствами, т.е. после лечения клетки одним или несколькими соединениями формулы (I) согласно настоящему изобретению, чтобы сенсибилизировать клетку для гибели клетки, клетку обрабатывают, по меньшей мере, одним повреждающим ДНК средством, чтобы уничтожить клетку. Повреждающие ДНК средства, пригодные для настоящего изобретения, включают химиотерапевтические препараты (например, цисплатин), ионизирующее излучение (рентгеновские лучи, ультрафиолетовое излучение), канцерогенные вещества и мутагенные средства, но не ограничены этим.

В других вариантах осуществления изобретения клетку уничтожают путем обработки клетки по меньшей мере одним способом, чтобы вызвать или индуцировать повреждение ДНК. Такие способы включают, но без ограничения, активацию сигнального пути клетки, что приводит к повреждению ДНК, когда активируется указанный путь, ингибирование сигнального пути клетки, что приводит к повреждению ДНК, когда ингибируется указанный путь, и индуцирование биохимического изменения в клетке, при этом изменение приводит к повреждению ДНК. В виде неограничивающего примера сигнальный путь репарации ДНК в клетке может быть ингибирован, тем самым предотвращая репарацию повреждения ДНК и приводя к аномальному накоплению повреждений ДНК в клетке.

В одном аспекте изобретения соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению вводят в клетку до облучения или другой индукции повреждения ДНК в клетке. В другом аспекте изобретения соединение общей формулы (I) согласно настоящему изобретению вводят в клетку одновременно с облучением или другой индукцией повреждения ДНК в клетке. Еще в другом аспекте изобретения соединение формулы (I) согласно настоящему изобретению вводят в клетку сразу после того, как начато облучение или другая индукция повреждения ДНК в клетке.

В другом аспекте клетка находится in vitro. В другом варианте осуществления изобретения клетка находится in vivo. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в качестве единственного фармацевтического средства или в комбинации с одним или несколькими другими фармацевтически активными ингредиентами, если такая комбинация не вызывает нежелательных отрицательных эффектов.

Настоящее изобретение также охватывает такие фармацевтические комбинации. Например, с соединением согласно настоящему изобретению могут быть объединены: моноклональное антитело йода 131 1-chTNT, абареликс, абиратерон, акларубицин, адалимумаб, адо-трастузумаб эмтанзин, афатиниб, афлиберцепт, альдеслейкин, алектиниб, алемтузумаб, алендроновая кислота, алитретиноин, альтретамин, амифостин, аминоглутетимид, гексиламинолевулинат, амрубицин, амсакрин, анастрозол, анцестим, анетолдитиолтион, анетумаб равтанзин, ангиотензин II, антитромбин III, апрепитант, арцитумомаб, арглабин, триоксид мышьяка, аспарагиназа, атезолизумаб, акситиниб, азацитидин, базиликсимаб, белотекан, бендамустин, безилезомаб, белиностат, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамид, бисантрен, блеомицин, блинатумомаб, бортезомиб, бусерелин, бозутиниб, брентуксимаб ведотин, бусульфан, кабазитаксел, кабозантиниб, кальцитонин, фолинаткальция, кальция левофолинат, капецитабин, капромаб, карбамазепин карбоплатин, карбоквон, карфилзомиб, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, церитиниб, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цидофовир, цинакалцет, цисплатин, кладрибин, клодроновая кислота, клофарабин, кобиметиниб, копанлисиб, кризантаспаза, кризотиниб, циклофосфамид, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даратумумаб, дарбэпоэтин альфа, дабрафениб, дазатиниб, даунорубицин, децитабин, дегареликс, денилейкин дифтитокс, деносумаб, депреотид, деслорелин, диангидрогалактитол, дексразоксан, диброспидия хлорид, диангидрогалактитол, диклофенак, динутуксимаб, доцетаксел, доласетрон, доксифлуридин, доксорубицин, доксорубицин+эстрон, дронабинол, экулизумаб, эдреколомаб, эллиптиния ацетат, элотузумаб, элтромбопаг, эндостатин, эноцитабин, энзалутамид, эпирубицин, эпитиостанол, эпоэтин альфа, эпоэтин бета, эпоэтин зета, эптаплатин, эрибулин, эрлотиниб, эзомепразол, эстрадиол, эстрамустин, этинилэстрадиол, этопозид, эверолимус, эксеместан, фадрозол, фентанил, филграстим, флуоксиместерон, флоксуридин, флударабин, флуороурацил, флутамид, фолиновая кислота, форместан, фосапрепитант, фотемустин, фулвестрант, гадобутрол, гадотеридол, гадотеровой кислоты меглумин, гадоверсетамид, гадоксетиновая кислота, нитрат галлия, ганиреликс, гефитиниб, гемцитабин, гемтузумаб, глюкарпидаза, глутоксим, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гозерелин, гранисетрон, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гистамина дигидрохлорид, гистрелин, гидроксикарбамид, зерна 1-125, лансопразол, ибандроновая кислота, ибритумомаб тиуксетан, ибрутиниб, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, имиквимод, импросульфан, индисетрон, инкадроноваякислота, ингенол мебутат, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йобитридол, йобенгуан (1231), йомепрол, ипилимумаб, иринотекан, итраконазол, иксабепилон, иксазомиб, ланреотид, лансопразол, лапатиниб, лазохолин, леналидомид, ленватиниб, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелин, левамизол, левоноргестрел, левотироксин натрий, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидамин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, меларсопрол, мелфалан, мепитиостан, меркаптопурин, месна, метадон, метотрексат, метоксален, метиламинолевулинат, метилпреднизолон, метилтестостерон, метирозин, мифамуртид, милтефозин, мириплатин, митобронитол, митогуазон, митолактол, митомицин, митотан, митоксантрон, могамулизумаб, молграмостим, мопидамол, морфина гидрохлорид, морфина сульфат, набилон, набиксимолс, нафарелин, налоксон+пентазоцин, налтрексон, нартограстим, нецитумумаб, недаплатин, неларабин, неридроновая кислота, нетупитант/палоносетрон, ниволумаб, пентетреотид, нилотиниб, нилутамид, ниморазол, нимотузумаб, нимустин, нинтеданиб, нитракрин, ниволумаб, обинутузумаб, октреотид, офатумумаб, олапариб, оларатумаб, омацетаксин мепесукцинат, омепразол, ондансетрон, опрелвекин, орготеин, орилотимод, осимертиниб, оксалиплатин, оксикодон, оксиметолон, озогамицин, терапия геном р53, паклитаксел, палбоциклиб, палифермин, зерно Pd-103, палоносетрон, памидроновая кислота, панитумумаб, панобиностат, пантопразол, пазопаниб, пегаспаргаза, ПЭГ-эпоэтин бета (метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета), пембролизумаб, пегфилграстим, пегинтерферон альфа-2b, пембролизумаб, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломицин, перфлубутан, перфосфамид, пертузумаб, пицибанил, пилокарпин, пирарубицин, пиксантрон, плериксафор, пликамицин, полиглюзам, полиэстрадиола фосфат, поливинилпирролидон+гиалуронат натрия, полисахарид-K, помалидомид, понатиниб, порфимер натрия, пралатрексат, преднимустин, преднизон, прокарбазин, прокодазол, пропранолол, квинаголид, рабепразол, ракотумомаб, радия хлорид [223Ra], радотиниб, ралоксифен, ралтитрексед, рамосетрон,рамуцирумаб, ранимустин, расбуриказа, разоксан, рефаметиниб, регорафениб, ризедроновая кислота, рений-186 этидронат, ритуксимаб, ролапитант, ромидепсин, ромиплостим, ромуртид, ронициклиб, самарий (153Sm) лексидронам, сарграмостим, сатумомаб, секретин, силтуксимаб, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, глицидидазол натрия, сонидегиб, сорафениб, станозолол, стрептозоцин, сунитиниб, талапорфин, талимоген лагерпарепвек, тамибаротен, тамоксифен, тапентадол, тазонермин, тецелейкин, технеций (^99mTc) нофетумомаб мерпентан, ^99mTc-HYNIC-[Tyr3]-октреотид, тегафур, тегафур+гимерацил+отерацил, темопорфин, темозоломид, темсиролимус, тенипозид, тестостерон, тетрофосмин, талидомид, тиотепа, тимальфазин, тиротропин-альфа,тиогуанин, тоцилизумаб, топотекан, торемифен, тозитумомаб, трабекдецин, траметиниб, трамадол, трастузумаб, трастузумаб эмтансин, треосульфан, третиноин, трифлуридин+типирацил, трилостан, трипторелин, траметиниб, трофосфамид, тромбопоэтин, триптофан, убенимекс, валатиниб, валрубицин, вандетаниб, вапреотид, вемурафениб, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин, винорелбин, висмодегиб, вориностат, ворозол, стеклянные микросферы иттрия-90, циностатин, циностатин стималамер, золедроновая кислота, зорубицин.

Соединения согласно изобретению можно также комбинировать с другими реагентами, направленными на иммунную систему, такими как ингибиторы иммунных контрольных точек, например, антагонисты оси aPD-1/-L1.

PD-1, вместе со своими лигандами PD-L1 и PD-L2, функционируют как негативные регуляторы активации Т-клеток. AhR ингибирует функцию иммунных клеток, одновременно увеличивая пролиферацию и подвижность клеток злокачественной опухоли. PD-L1, сверхэкспрессируется при многих злокачественных опухолях, и сверхэкспрессия PD-1 часто происходит одновременно в Т-клетках, инфильтрирующих опухоль. Это приводит к ослаблению активации Т-клеток и уклонению от иммунного надзора, что обуславливает ослабленные противоопухолевые иммунные ответы (Keir М Е et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677).

Одновременное целенаправленное воздействие как на ось PD-1/-L1, так и AhR больше усиливает противоопухолевые иммунные ответы, чем при аддитивном характере действия, что приводит к снижению роста опухоли, что является неожиданным.

Таким образом, композиции, содержащие антагонист оси PD-1/-L1 и антагонист AhR, являются удивительно эффективными для усиления иммунного ответа и для лечения злокачественной опухоли.

Кроме того, разработанные соединения могут быть также использованы в качестве терапевтического средства при ряде других заболеваний, в которых участвует AhR.

Примерами других расстройств, связанных с воспалением при аберрантной передаче сигнала AhR, являются вакцинация против инфекции и злокачественной опухоли, вирусные инфекции, ожирение и алиментарно- индуцированное ожирение, отложение жира, расстройства обмена веществ, стеатоз печени и фибромиомы матки (лейомиома матки или миома матки) у женщин, хронические расстройства почек, острая и хроническая почечная недостаточность, диабетические, воспалительные или гипертонические нефропатии, сердечная недостаточность, стенокардия, гипертензия, легочная гипертензия, ишемическая болезнь, сосудистые расстройства, тромбоэмболические расстройства, артериосклероз, серповидноклеточная анемия, эректильная дисфункция, доброкачественная гиперплазия простаты, дизурия, связанная с доброкачественной гиперплазией простаты, болезнь Хантингтона, деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Крейцфельда-Якоба.

Также приведены в настоящем документе в некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как, антагонист AhR формулы (I) и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предусмотрены для использования для модулирования конститутивной активности AhR у нуждающегося в этом субъекта.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предусмотрены для использования для лечения злокачественной опухоли или ракового состояния путем модулирования активности AhR.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I), предусмотрены для использования для ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза клеток злокачественной опухоли у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

В некоторых вариантах осуществления изобретения из этих аспектов и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, использование дополнительно включает этап отбора субъекта с раком, раковым состоянием или опухолью. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, злокачественную опухоль почки или почечно-клеточный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, злокачественную опухоль головы и шеи, В-клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL), волосатоклеточный лейкоз или хронический миелобластный лейкоз. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения злокачественная опухоль представляет собой гепатоцеллюлярную карциному.

В некоторых вариантах осуществления этих и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, использование дополнительно включает один или несколько дополнительных противоопухолевых методов лечения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения дополнительный противоопухолевый метод лечения включает хирургию, лучевую терапию, биотерапию, иммунотерапию или химиотерапию.

В некоторых вариантах осуществления этих и любых подобных аспектов, описанных в настоящем документе, использование дополнительно включает один или несколько противоопухолевых лекарственных средств. В некоторых таких вариантах осуществления противоопухолевое лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство, ингибитор роста, средство против ангиогенеза, цитотоксическое средство, антигормональное средство, пролекарство или цитокин.

[ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

Новые соединения формулы (I), согласно настоящему изобретению, эффективно модулируют активность AhR и поэтому они полезны в качестве терапевтического или профилактического лекарства при различных заболеваниях, расстройствах или состояниях, связанных с активностью AhR, таких как злокачественная опухоль, раковое состояние, опухоль, фиброзирующее заболевание, состояния с неуправляемыми иммунными ответами, в том числе аутоиммунное заболевание, такое как ревматоидный артрит, системная красная волчанка(8ЕЕ), рассеянный склероз (MS), или другие расстройства, связанные с аберрантной передачей сигнала AhR и т.д.

[Лучший вариант осуществления изобретения]

Здесь и далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

Если не указано иное, все технические термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, что обычно подразумевается любым специалистом в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, хотя изобретение описано в комплексе с конкретными способами и образцами, их аналоги или эквиваленты должны быть в рамках настоящего изобретения. Кроме того, изложенные в настоящем документе числовые значения считаются включающими значение «около», если четко не обозначены. Все публикации и другие ссылки, упомянутые в настоящем документе, полностью включены в данный документ с помощью ссылки.

Определение структурных единиц, используемых в настоящем документе, описывается подробно. Если не указано иное, каждая структурная единица имеет следующее определение и используется в том смысле, как обычно понимает любой специалист в данной области.

В контексте настоящего документа термин «галогено», «галоген», «галогенид(ы)» включают в себя фтор-, хлор-, бром- и йод-.

В контексте настоящего документа «алкил» означает алифатический углеводородный радикал и включает как линейные, так и разветвленные углеводородные радикалы. Например, C_1-6-алкил представляет собой алифатический углеводород с 1-6 атомами углерода и включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Если не указано иное, алкил означает C_1-6-алкил, предпочтительно, C_1-4-алкил, более предпочтительно, C_1-3-алкил.

В контексте настоящего документа «алкенил» означает алифатический углеводородный радикал, содержащий одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, и включает как линейные, так и разветвленные углеводородные радикалы. Неограничивающим примером «алкенила» является винил, аллил, бут-1-енил или бут-2-енил.

В контексте настоящего документа «алкинил» означает алифатический углеводородный радикал, содержащий одну или несколько углерод-углеродных тройных связей, и включает как линейные, так и разветвленные углеводородные радикалы. Неограничивающим примером «алкинила» является этинил, пропаргил, бут-1-инил или бут-2-инил.

В контексте настоящего документа «галогеноалкил» означает алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, и алкильная группа определена, как указано выше. «Галогено» относится к F, Cl, Br или I, и этот термин используют согласно термину «галоген». Если не указано иное, галогеноалкил относится к фторметилу, дифторметилу, хлорметилу, трифторметилу или 2,2,2-трифторметилу.

В контексте настоящего документа «алкокси» означает О-алкил или группу алкил-О-, и алкильная группа определена, как указано выше. Например, она включает метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси и т-бутокси.

В контексте настоящего документа «алкоксиалкил» означает группу алкил-О-алкил, и алкильная группа определена, как указано выше. Неограничивающий пример представляет собой метоксиметил, этоксиметил, метоксиэтил или изопропоксиметил.

В контексте настоящего документа термин «гидрокси» или «гидроксил», взятый отдельно или в комбинации с другими терминами, означает -ОН.

В контексте настоящего документа «циано» означает -CN, «цианоалкил» означает алкил, замещенный -CN, в котором алкильная группа является такой же, как определено выше.

В контексте настоящего документа «амино» означает -NH2; а «нитро» означает -NO₂.

В контексте настоящего документа «карбокси» означает группу -С(O)-ОН.

В контексте настоящего документа «сложный эфир» означает группу -С(О)-OR, в которой R представляет собой алкил, может представлять собой С_1-10, предпочтительно, С_1-8-, С_1-6- или C_1-4-алкил. Такие сложноэфирные группы могут быть или могут не быть замещены одним или несколькими подходящими заместителями.

В контексте настоящего документа термин «циклоалкил» означает циклический алкил, который может быть замещенным или незамещенным, и, например, С_3-20-циклоалкил представляет собой одновалентную насыщенную углеводородную кольцевую систему, имеющую от 3 до 20 атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., но не ограничены этим. Предпочтительно, если не указано иное, циклоалкил может представлять собой С_3-8циклоалкил или С_3-6циклоалкил.

В контексте настоящего документа термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводород, имеющий, например, от 6 до 20 атомов углерода (Се-20), который получен путем отщепления одного атома водорода от одного атома углерода из основной ароматической кольцевой системы. Арил может включать бициклический радикал, содержащий ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным или частично ненасыщенным кольцом. Типичные арильные группы могут включать радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенного фенила, бифенила, нафтила, толуила, нафталенила, антраценила, инденила, инданила и т.п. Если не указано иное, арил означает С_6-12-арил, предпочтительно, С_6-10-арил.

В контексте настоящего документа «гетероарил» означает одновалентный или двухвалентный заместитель, полученный из моногетероциклического или полигетероциклического ароматического углеводорода, имеющего от 1 до 10 членов углеродного кольца, содержащего один или несколько, предпочтительно от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О или S. Примеры гетероарила включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил, индолил и т.п., но не ограничены этим. Примеры бициклического гетероарила включают индолил, бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, фуринил, фуропиридинил, октагидропиранопиридин, бензодиоксолил иподобные им группы, но не ограничены этим. Если не указано иное, гетероарил представляет собой С_3-10-гетероарил, предпочтительно, С_3-7-гетероарил, более предпочтительно, С_3-5-гетероарил.

В контексте настоящего документа «гетероциклоалкил» означает моноциклический, бициклический, трициклический или высший циклический алкил, имеющий от 3 до 10 членов углеродного кольца, содержащих один или несколько, например, от одного до четырех гетероатомов, выбранных среди N, О или S. Кроме того, гетероцикл, согласно настоящему изобретению, также может представлять собой конденсированный или мостиковый гетероциклоалкил. Примеры неароматических колец включают азетидинил, оксетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксапиперазинил, оксапиперидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофурил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизоксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, индолинил, индолинилметил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, N-оксид, азаадамантанил, диазамантанил и т.п., но не ограничены этим. Присоединение гетероциклоалкильного заместителя может происходить через атом углерода или гетероатом. Гетероциклоалкильная группа может быть необязательнозамещена одной или несколькими подходящими группами через одну или несколько вышеупомянутых групп. Если не указано иное, гетероциклоалкил означает гетероциклоалкил, имеющий от 3 до 10 членов углеродного кольца, предпочтительно, С_3-7-гетероциклоалкил, более предпочтительно, гетероциклоалкил, имеющий от 3 до 5 атомов углеродного кольца.

Если в настоящем документе не указано иное, термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода замещены одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена (например, F, Cl, Br или I), цианогруппы, гидроксильной группы, тиольной группы, нитрогруппы, аминогруппы, иминогруппы, азидогруппы, амидиногруппы, гидразиногруппы, гидразоногруппы, оксогруппы, карбонильной группы, карбамильной группы, сложноэфирной группы, простой эфирной группы, карбоксильной группы или ее соли, сульфокислотной группы или ее соли, фосфорной кислоты или ее соли, C_1-6-алкильной группы, галогено-C_1-6-алкильной группы, C_1-6-алкенильной группы, галогено-C_1-6-алкенильной группы, С_2-6-алкинильной группы, галогено-С_2-6-алкинильной группы, C_1-6-алкоксигруппы, галогено-С_1-6-алкоксигруппы, C_1-20-алкилтиогруппы, С_3-20-карбоциклической группы (например, С_3-9-циклоалкильной группы, галогено-С_3-9-циклоалкильной группы, С_3-9-циклоалкенильной группы, галогено-С_3-9-циклоалкенильной группы, Ci-9-гетероциклоалкильной группы, галогено-С_3-9- гетероциклоалкильной группы, С_2-9-гетероциклоалкенильной группы, галогено-С_2-9-гетероциклоалкенильной группы и C_1-20-гетероциклической группы (например, С_6-20-арильной группы, С_6-20-арилоксигруппы, С_6-20-арилтиогруппы, С_2-20-гетероарильной группы, С_2-20-гетероарилоксигруппы, С_2-20-гетероарилтиогруппы).

Реиептор ароматических углеводородов

Рецептор ароматических углеводородов ("AhR") является лиганд-зависимым членом семейства основных факторов транскрипции спираль-петля-спираль, которые, как было установлено, активируются многочисленными структурно разнообразными синтетическими и природными соединениями, такими как полициклические ароматические углеводороды, индолы и флавоноиды. В отсутствие связанного лиганда AhR присутствует в скрытой конформации в цитоплазматическом компартменте клетки, связанный с двумя молекулами молекулярного шаперона белка теплового шока 90 («hsp90»), иммунофилин-подобным белком ХАР2 и белком р23, взаимодействующим с hsp90.

В контексте настоящего документа термин «рецептор ароматических углеводородов» или «AhR» означает 848 аминокислотный полипептид, как охарактеризовано, например, NP_001612, вместе с любыми его природными аллельными, сплайс-вариантам и и процессированными формами. Как правило, AhR означает AhR человека. Термин AhR также используется для обозначения укороченных форм или фрагментов полипептида AhR, включающих, например, специфические домены AhR. Ссылка на любые такие формы AhR может быть указана в заявке, например, посредством «AhR (122-224)».

Модуляторы AhR

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новые соединения-модуляторы AhR, раскрытые в настоящем документе, такие как малые молекулы формулы (I), модулируют конститутивную активность AhR, выступая в качестве антагонистов AhR. Далее, они обнаружили, что такие соединения-модуляторы AhR могут ингибировать рост раковых клеток, а также инвазию, метастазирование и ангиогенез опухоли. Соответственно, в настоящемдокументе описаны новые модуляторы AhR и конститутивной передачи сигнала AhR для использования в терапевтических композициях и способах лечения и ингибирования роста злокачественной опухоли и инвазии опухолевых клеток, а также связанных с иммунитетом заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания.

AhR опосредует ряд функциональных ответов, включая транскрипцию de novo генов-мишеней или генов батареи AhR, имеющих чувствительный элемент 5'-TNGCGTG-3' DRE (элемент ответа на диоксин) или XRE (элемент ответа на ксенобиотик), но не ограниченных этим. Также были описаны альтернативные пути передачи сигнала AhR, такие как связывание с белком ретинобластомы, рецептором эстрогена (ER), фактором транскрипции E2F1 и субъединицами NFκB пути Re1A и Re1B. AhR может также действовать как убиквитинлигаза. Соответственно, передача сигнала через AhR включает множество путей, включая конститутивные и неконститутивные пути передачи сигнала AhR или сигнальную активность в том виде, как эти термины определены в настоящем документе.

В контексте настоящего документа «конститутивная передача сигнала AhR» означает один или несколько сигнальных путей, опосредованных или регулируемых AhR, которые активируются или управляются одним или несколькими эндогенными лигандами AhR или одним или несколькими лигандами окружающей среды, такими как токсины или загрязняющие вещества, которые вызывают конститутивную или длительную транслокацию AhR в ядро, и активацию или модулирование одного или нескольких генов батареи AhR, вовлеченных в нерегулируемый рост и пролиферацию клеток, инвазивность опухолевых клеток или их комбинацию.

В контексте настоящего документа «неконститутивная передача сигнала AhR» означает один или несколько путей передачи сигнала, опосредованных или индуцированных AhR, которые не вызывают конститутивной или длительной транслокации AhR в ядро, а также активации или модулирования одного или нескольких генов батареи AhR, вовлеченных в нерегулируемый рост клеток, инвазивность опухолевых клеток или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения неконститутивная передача сигнала AhR не вызывает повышение экспрессии CYP1A1, CYP1B1 или их комбинации.

Соответственно, как термин в контексте настоящего документа «модулятор AhR» означает средство, такое как соединение формулы (I), которое модулирует или вызывает, или облегчает качественное или количественное изменение, перестройку или модификацию в одном или нескольких процессах, механизмах, эффектах, ответах, функциях, активностях или путях, опосредованных рецептором AhR. Такие изменения, опосредованные модулятором AhR, таким как антагонист AhR, описанный в настоящем документе, могут означать снижение, ингибированию или изменение направления конститутивной активности AhR. Термин «экспрессия» означает клеточные процессы, вовлеченные в продуцирование РНК и белков и, в соответствующих случаях, секреторных белков, включая, где это применимо, но не ограничиваясь этим, например, транскрипцию, трансляцию, укладку, модификацию и процессинг. «Продукты экспрессии» включают РНК, транскрибированную с гена, и полипептиды, полученные путем трансляции мРНК, транскрибированной с гена.

Термин «модулировать» в отношении модулятора AhR используется в соответствии с его применением в данной области, например, означает вызывать или облегчать качественное или количественное изменение, перестройку или модификацию в одном или нескольких биологических процессах, механизмах, эффектах, ответах, функциях, активностях, путях или других явлениях, представляющих интерес. Соответственно, в контексте настоящего документа модулировать означает качественное или количественное изменение, перестройку или модификацию в одном или нескольких процессах, механизмах, эффектах, ответах, функциях, активностях или путях, опосредованных рецептором AhR.

Термин «средство», используемый в настоящем документе в отношении модулятора AhR, означает любое соединение или вещество, такое как малая молекула, нуклеиновая кислота, полипептид, пептид, лекарство, ион и т.д., но не ограничен этим. «Средство» может представлять собой любое химическое вещество, структурную единицу или фрагмент, включая синтетические и природные белковые и небелковые структурные единицы, но не ограниченоэтим. В некоторых вариантах осуществления изобретения средство представляет собой нуклеиновую кислоту, аналог нуклеиновой кислоты, белок, антитело, пептид, аптамер, олигомер нуклеиновых кислот, аминокислоту или углевод и включает белки, олигонуклеотиды, рибозимы, ДНКзимы, гликопротеины, миРНК, липопротеины, аптамеры и их модификации и комбинации и т.д., но не ограничено этим. В некоторых вариантах осуществления изобретения, как описано в настоящем документе, средства представляют собой малые молекулы, имеющие химический фрагмент.Например, химические фрагменты включают незамещенные или замещенные алкильные, ароматические или гетероциклические фрагменты. Соединения могут быть известны, иметь нужную активность и/или свойство, например, модулировать активность AhR, или могут быть выбраны из библиотеки разнличных соединений с использованием, например, методов скрининга, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения модулятор AhR селективно связывается с AhR. В контексте настоящего документа «селективно связывается» или «специфически связывается» означает способностьантагониста AhR, описанного в настоящем документе, связываться с мишенью, такой как AhR, с константой диссоциации (K_D) 10^-5 М (10000 нМ) или менее, например, 10^-6 М или менее, 10^-7 М или менее, 10^-8 М или менее, 10^-9 М или менее, 10^-10 М или менее, 10^-11 М или менее, или 10^-12 М или менее. Например, если антагонист, описанный в настоящем документе, связывается с AhR с K_D 10^-5 М или ниже, но не с другими молекулами или родственным гомологом, тогда считается, что средство специфически связывается с AhR. На специфическое связывание может влиять, например, аффинность и авидность антагониста, а также концентрация используемого антагониста. Специалист в данной области может определить подходящие условия, при которых описанные в настоящем документе антагонисты селективно связываются, с использованием любых подходящих способов, таких как титрование антагониста AhR в подходящем анализе клеточного связывания, таком как те, что описаны в настоящем документе.

В некоторых аспектах, описанных в настоящем документе композиций и способов, модуляторы AhR представляют собой антагонисты AhR, имеющие химические структуры формулы (I), описанные в настоящем документе.

В контексте настоящего документа ингибитор AhR представляет собой «антагонист AhR». Антагонист AhR означает ингибитор AhR, который как таковой не вызывает биологического ответа при специфическом связывании с AhR, но блокирует или ослабляет опосредованные агонистом или опосредованные лигандом ответы, т.е. антагонист AhR может связываться, но не активирует AhR, и связывание нарушает взаимодействие, вытесняет агонист AhR и/или ингибирует функцию агониста AhR. Таким образом, в контекстенастоящего документа антагонист AhR не выполняет функцию, как например, индуктора активности AhR при связывании с AhR, т.е. они функционируют как чистые ингибиторы AhR. В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист AhR селективно связывается с AhR.

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов описанные в настоящем документе антагонисты AhR, такие как соединения формулы (I), блокируют конститутивные эффекторные функции AhR, которые опосредуют рост и прогрессирование развившихся опухолей. В других вариантах осуществления изобретения описанные в настоящем документе низкомолекулярные антагонисты AhR формулы (I) действуют как хемопредохранительные средства, блокируя AhR-опосредованную индукцию CYP1A1 и выработку мутагенов при воздействии лигандов окружающей среды.

В некоторых вариантах осуществления этих аспектов антагонисты AhR формулы (I), описанные в настоящем документе, ингибируют ранние вклады конститутивно активного AhR в управлении злокачественной трансформацией. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, ингибируют рост злокачественной опухоли или клеток опухоли, опосредованный конститутивной передачей сигнала AhR. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, ингибируют опосредованную конститутивной передачей сигнала AhR инвазию опухоли в управлении злокачественной трансформацией.

Соответственно, для применения в различных аспектах, описанных в настоящем документе, предусмотрен антагонист AhR формулы (I):

Аспект настоящего изобретения относится к новым соединениям, которые могут модулировать рецептор ароматических углеводородов человека (AhR).Эти соединения специфически связываются с AhR.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение имеет структуру формулы (I) или соответствующего энантиомера, диастереомера, рацемата, сольвата, гидрата или фармацевтически приемлемой соли:

в которой:

Ar¹ и Ar² независимо выбраны из группы, состоящей из галогено, замещенного или незамещенного моно- или бициклического С_6-10-арила, замещенного или незамещенного моно- или бициклического С_5-10-гетероарила и замещенного или незамещенного моно- или бициклического С_3-10-гетероциклоалкила;

L отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, галогено, циано, гидрокси, амино, нитро, простой эфир (-О-), простой тиоэфир (-S-), сульфинил (-SO-)-, сульфонил (-SO₂-), сульфониламидо (-SO2NR₂-), аминосульфонил (-(-NR²SO₂-), карбонил (-(СО)-), амидо (-(CO)NR²-), обратный амидо (-NR²(CO)-), сложный эфир (-(СО)О-), замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-10-циклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_4-10-гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_6-10-арил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_5-10-гетероарил;

R¹ отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, галогено, циано, гидрокси, амино, NHR³, OR³, фосфат, замещенный или незамещенный C_1-3-алкилфосфат, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, сульфиновую кислоту (-SO-H), сульфоновую кислоту (-SO₂-H), сульфониламид (-SO₂NR²₂), аминосульфоновую кислоту (-NR²SO₂-H), карбоновую кислоту (-(СО)-Н), карбонил ((-(CO)R²), амид (-(CO)NR²₂), обратный алкиламид (-NH(CO)-R²), алкиловый сложный эфир (-(CO)O-R²), сульфонат (-SO₂-R²), С_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, C_1-5-алкенилгидрокси, C_1-5-алкинилгидрокси, С_1-5-алкиламин, C_1-5-алкениламин, C_1-5-алкиниламин, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-10-гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный моно-или бициклический C_5-10-гетероарил;

R² представляет собой Н, галогено, гидрокси, амино, замещенный или незамещенный С_1-5-алкил, замещенный или незамещенный C_1-5-алкокси, замещенный или незамещенный С_3-8 циклоалкил и замещенная или незамещенная C_1-5-алкилкарбоновая кислота;

R³ представляет собой Н, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, C_1-5-алкилацетил (алкил-СО-), C_1-5-сульфонилалкил (алкил-SO₂-), C_1-5-сульфониламидоалкил (алкил-SO₂NR²₂), C_1-5-амидоалкил (алкил-(CO)NR²₂), обратный C_1-5-амидоалкил (алкил-NR²(CO)-), замещенный или незамещенный С_1-5-алкокси и замещенную или незамещенную C_1-5-алкилкарбоновую кислоту.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения Ar¹ и Ar² могут независимо представлять собой галогено, замещенный или незамещенный моно-или бициклический С_6-10-арил, замещенный или незамещенный моноциклический С_5-7-гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, или замещенный или незамещенный моноциклический С_5-7-гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Более предпочтительно Ar¹ и Ar² каждый независимо может представлять собой фенил, моноциклический C_5-6-гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, или моноциклический C_5-6-гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, который может быть не замещен или замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-3-алкилом или C_1-3-алкокси, где C_1-3-алкил или C_1-3-алкокси может быть незамещенным или замещенным одним-тремя галогенами.

Гораздо более предпочтительно Ar¹ и Ar² каждый может независимо представлять собой фенил, имидазол, пиридин, пиримидин, пиперидин или морфолин. Гораздо более предпочтительно Ar¹ и Ar² могут быть не замещены или замещены Cl, СН₃ или CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения L отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, галогено, циано, гидрокси, амино, нитро, простой эфир (-О-), простой тиоэфир (-S-), сульфинил (-SO-)-, сульфонил (-SO₂-), сульфониламидо (-SO₂NR²-), аминосульфонил (-NR²SO₂-), карбонил (-(СО)-), амидо (-(CO)NR²-), обратный амидо (-NR²(CO)-), сложный эфир (-(СО)О-), замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-8-циклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-8-гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_6-10-арил и замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_5-8-гетероарил, где моно- или бициклический С_3-8-гетероциклоалкил и моно- или бициклический С_5-8-гетероарил содержит один или несколько, предпочтительно, один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О или S.

Более предпочтительно, L отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, замещенный или незамещенный C_1-5-алкил, 1,1-диоксидотетрагидротиопиран, пиперидин, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-6-циклоалкил, где C_1-5-алкил, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-6-циклоалкил может быть замещен одним или несколькими (предпочтительно одним-тремя) заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, галогено, галогено-С_1-3-алкила и C_1-3-алкила.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения R¹ отсутствует, представляет собой Н, галогено, циано, гидрокси, амино, N(R³)₂, OR³, замещенный или незамещенный C_1-4-алкил, карбонил (-(CO)R²), С_3-8-циклоалкил, C_1-4-алкилгидрокси, C_1-4-алкенилгидрокси, Ci-4-алкинилгидрокси, C_1-4-алкиламин, C_1-4-алкениламин, C_1-4-алкиниламин, замещенный или незамещенный моно- или бициклический С_3-8-гетероциклоалкил и замещенный или незамещенный моно-или бициклический С_5-8-гетероарил, где моно- или бициклический С_3-8-гетероциклоалкил и моно- или бициклический С_5-8- гетероарил содержит один или несколько, предпочтительно, один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Более предпочтительно R¹ отсутствует, представляет собой Н, гидроксил, -NH₂, -NH-С(O)СН₃, -NH-SO₂-CH₃, -С(O)ОН, -SO₂-CH₃, -ОС(O)-СН₃, -O-Р(=O)(ОСН₂СН₃)₂, -С(O)СН₃ или гидроксил.

Далее, в более конкретном варианте осуществления изобретения, соединение формулы I может представлять собой одно, выбранное из группы, состоящей из соединений 1-96, как показано ниже:

1. 3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

2. 3-(3-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

3. 3-(1 -гидроксипропан-2-ил)-6,8-бис(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

4. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

5. 8-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

6. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6,8-бис(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-с1]пиримидин-4(3Н)-он;

7. 2-(6-хлор-8-(4-хлорфенил)-4-оксопиридо[3,4-(1]пиримидин-3(4Н)-ил)пропилацетат;

8. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

9. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

10. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

11. 3-(2-гидроксипропил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

12. 3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

13. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

14. 3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

15. 3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(ЗН)-он;

16. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

17. 3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

18. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

19. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

20. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

21. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

22. 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

23. 6-(4-хлорфенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

24. 6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

25. 8-(пиридин-3-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он;

26. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

27. 3-(3-гидроксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

28. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

29. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

30. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

31. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

32. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

33. 3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

34. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

35. 3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

36. 1-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)-2-метилпропан-2-ил ацетат;

37. 2-метил-1-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропан-2-ил ацетат;

38. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

39. 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

40. 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

41. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)pyrido[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

42. 3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

43. 3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

44. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

45. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

46. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

47. 2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-3(4Н)-ил)пропилдиэтилфосфат;

48. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

49. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

50. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

51. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

52. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

53. 3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

54. 3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

55. 6-(4-хлорфенил)-8-(3-фторфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

56. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

57. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

58. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

59. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6 -(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-он;

60. 6-(4-хлорфенил)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

61. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксифенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

62. 3-(3-гидроксифенил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

63. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

64. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

65. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

66. 3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

67. 6-(4-хлорфенил)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(Н)-он;

68. 3-(2,3-Дигидроксипропил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

69. 3-(1,3-Дигидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

70. 6-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

71. 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-((1К,38)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

72. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он, соль трифторуксусной кислоты (ТФУ);

73. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

74. 6-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

75. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

76. 3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

77. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

78. 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

79. 3-(2-(метилсульфонил)этил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

80. 3-(1,3-Дигидроксипропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

81. (R)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

82. 3-(2,3-Дигидроксипропил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

83. 2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропановая ьсислота, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты;

84. 2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропановая кислота, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты;

85. 3-(1-аминопропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-опе;

86. N-(2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид;

87. 3-(1-аминопропан-2-ил)-6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

88. N-(2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид;

89. N-(2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)метансульфонамид;

90. 3-(1-аминопропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

91. N-(2-(6-(4-морфолинофенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)метансульфонамид;

92. N-(2-(6-(4-морфолинофенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид;

93. 3-(пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

94. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

95. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он; и

96. 3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы способами, известными в данной области, или способами, представленными ниже в примерах 1-96.

Фармацевтические композиции, способы и использование

В частных вариантах осуществления фармацевтическая композиция и способ, приводимый в настоящем документе, включает соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль.

Субъект может быть млекопитающим, включая человека, или клеткой млекопитающего; например, млекопитающего (например, человека), страдающего от заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR, как описано выше, или выделенной из него клеткой млекопитающего.

Соединение в качестве активного ингредиента или фармацевтическая композиция могут быть введены перорально или парентерально. Например, парентеральное введение может быть осуществлено посредством любого из внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, эндотелиального введения, местного введения, интраназального введения, внутрилегочного введения, ректального введения и т.п.

Эффективное количество может означать фармацевтически и/или терапевтически эффективное количество и может быть назначено в зависимости от таких факторов, как тип препарата (состава и лекарственной формы), способа введения лекарства, возраста, массы тела и пола пациента и/или патологических состояний, и т.п.

Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может включать соли присоединения, образованные неорганическими кислотами, такими как гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромид, гидройодид, нитрат, пиросульфат или метафосфат, соли присоединения, образованные органическими кислотами, такие как цитрат, оксалат, бензоат, ацетат, трифторацетат, пропионат, сукцинат, фумарат, лактат, малеат, тартрат, глутарат или сульфонат, или соли металлов, такие как соль лития, соль натрия, солькалия, соль магния и соль кальция, но не ограничены этим.

Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена в подходящей форме вместе с обычно используемым фармацевтически приемлемым носителем. «Фармацевтически приемлемый» означает являющийся физиологически приемлемым и обычно не вызывающим аллергическую реакцию или подобную реакцию, такую как желудочно-кишечные расстройства и головокружение, при введении человеку. Кроме того, фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, может быть использована после обработки до лекарственного препарата для перорального применения, такого как порошки, гранулы, таблетки, капсулы, суспензии, эмульсии, сиропы и аэрозоли и т.д., и лекарственного препарата для парентерального применения, такого как эпидермальные препараты, суппозитории или стерильные растворы для инъекций, в соответствии с общепринятым способом.

Примеры носителей, вспомогательные вещества и разбавители, которые могут содержаться в композиции, могут включать лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбитол, маннитол, ксилитол, эритритол, мальтитол, крахмал, аравийскую камедь, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло, но не ограничены этим. При обработке до препарата может использоваться разбавитель или вспомогательное вещество, такое как часто используемые наполнители, стабилизаторы, связующие вещества, разрыхлители и поверхностно-активные вещества. Твердые препараты для перорального применения включают таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и т.п., и эти твердые препараты могут быть приготовлены путем смешивания соединения согласно настоящему изобретению, по меньшей мере, с одним вспомогательным веществом, например, крахмалом, микрокристаллической целлюлозой, сахарозой, лактозой, гидроксипропилцеллюлозой с низкой степенью замещения, гипромеллозой или т.п. В дополнение к простому вспомогательному веществу также применяют смазывающее, такое как стеарат магния и тальк. Жидкие препараты для перорального введения включают суспензию, жидкость для внутреннего применения, эмульсию, сироп и т.д. Кроме обычно используемых простых разбавителей, таких как вода и вазелиновое масло, могут также содержаться различные вспомогательные вещества, такие как увлажнители, подсластители, ароматизаторы, консерванты и т.д. Лекарственные формы для парентерального введения включают стерилизованный водный раствор, неводный раствор, суспензию, эмульсию, лиофилизированный состав и суппозиторий. Неводный раствор или суспензия может включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, инъекционный сложный эфир, такой как этилолеат, и т.п. В качестве основы суппозитория может быть использован витепсол, макрогол, твин 61, масло какао, лауриновое масло, глицерожелатин и т.п. Для того чтобы изготовить лекарственную форму для парентерального введения, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль можно смешать в воде вместе со стерилизованными и/или содержащимися вспомогательными веществами, такими как консерванты, стабилизаторы, вспомогательные средства, такие как смачиваемый порошок или ускорители эмульгирования, соль для регулирования осмотического давления и/или буферы и т.п., а также другими терапевтически полезными веществами для приготовления раствора или суспензии, которые затем выпускают в виде ампулы или комплекта флаконов для введения.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, раскрытое в настоящем документе в качестве активного ингредиента, может быть введена млекопитающим, таким как мыши, домашний скот и люди, различными способами для модулирования активности AhR иди профилактики, или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR.

В некоторых вариантах осуществления изобретения болезнь, расстройство или состояние, связанное с активностью AhR, может представлять собой злокачественную опухоль, раковое состояние, опухоль, фиброзирующее расстройство, иммунозависимое заболевание или другое заболевание, связанное с передачей сигнала AhR.

В одном варианте осуществления изобретения заболевания, связанные с неуправляемым иммунным ответом, связанным с передачей сигнала AhR, выбраны из группы, состоящей из сепсиса (SIRS), полиорганной недостаточности (MODS, MOF), воспалительных расстройств почек, хронических воспалений кишечника (воспалительного заболевания кишечника (IBD), болезни Крона, язвенного колита (UC)), панкреатита, перитонита, воспалительных расстройств кожи и воспалительных расстройств глаз, аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидные заболевания, включая ревматоидный артрит (RA), системную красную волчанку (SLE) и рассеянный склероз (MS).

В одном из вариантов осуществления изобретения фиброзирующие состояния выбраны из группы, состоящей из фиброзирующих состояний внутренних органов, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности, печени, а также дерматологических фиброзов и фиброзирующих состояний глаз. В контексте настоящего изобретения термин фиброзирующие расстройства включает, в частности, следующие термины: фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, эндомиокардиальный фиброз, нефропатию, гломерулонефрит, интерстициальный почечный фиброз, фиброзное повреждение в результате диабета, фиброз костного мозга и подобные фиброзирующие расстройства, склеродермию, кольцевидную склеродермию, келоиды, гипертрофированные рубцы (в том числе в результате хирургических операций), невус, диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз). В некоторых вариантах осуществления изобретения злокачественная опухоль, раковое состояние или опухоль, в частности, подходящие для лечения антагонистом AhR согласно настоящему изобретению, представляют собой опухоли жидких тканей и солидные опухоли, такие как рак молочной железы, плоскоклеточная карцинома, рак легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудка, рак поджелудочной железы, глиобластома, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатома, рак толстой кишки, рак ободочной и прямой кишки, карциному эндометрия или матки, карциному слюнных желез, злокачественную опухоль почки или почечно-клеточный рак, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, злокачественную опухоль головы и шеи, В-клеточную лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL); острый лимфобластный лейкоз (ALL), волосатоклеточный лейкоз или хронический миелобластный лейкоз.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, может использоваться вместе с одним или несколькими дополнительными противоопухолевыми методами лечения. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения дополнительный противоопухолевый метод лечения включает в себя хирургию, лучевую терапию, биотерапию, иммунотерапию, химиотерапию или любую их комбинацию.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно использовать вместе с противоопухолевыми лекарственными средствами. В некоторых таких вариантах осуществления противораковое лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство, ингибитор роста, средство против ангиогенеза, цитотоксическое средство, антигормональное средство, пролекарство или цитокин.

Примерами других расстройств, связанных с воспалением при аберрантной передаче сигнала AhR, являются вакцинация против инфекций и злокачественной опухоли, вирусные инфекции, ожирение и алиментарно-индуцированное ожирение, отложение жира, расстройства обмена веществ, стеатоз печени и фибромиомы матки (лейомиома матки или миома матки) у женщин, хронические расстройства почек, острая и хроническая почечная недостаточность, диабетические, воспалительные или гипертонические нефропатии, сердечная недостаточность, стенокардия, гипертензия, легочная гипертензия, ишемическая болезнь, сосудистые расстройства, тромбоэмболические расстройства, артериосклероз, серповидноклеточная анемия, эректильная дисфункция, доброкачественная гиперплазия простаты, дизурия, связанная с доброкачественной гиперплазией простаты, болезнь Хантингтона, деменция, болезнь Альцгеймера и болезнь Крейцфельда-Якоба.

Также в настоящем документе в других аспектах приведены фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I) или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I) или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, обеспечены для использования для модулирования конститутивной активности AhR у нуждающегося в этом субъекта.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I) или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, обеспечены для использования в лечении злокачественной опухоли или ракового состояния путем модулирования активности AhR.

В некоторых аспектах фармацевтические композиции, содержащие модулятор AhR, такой как антагонист AhR формулы (I) или его энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемая соль, обеспечены для использования для ингибировании пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза раковых клеток у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может служить для использования для ингибировании пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза раковых клеток у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

Фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить субъекту посредством различных многократных путей введения, в том числе пероральным, парентеральным (например, внутривенно, подкожно, внутримышечно, ректально, внутриматочно или цереброваскулярной инъекцией), интраназальным, трансбуккальным, местным или трансдермальным путями введения, но не ограничиваясь этим.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения химической формулы (I) или их энантиомер, диастереомер, рацемат, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу стимуляции иммунной системы у нуждающегося в этом пациента, например, у пациента, страдающего от злокачественной опухоли или инфекции (например, вирусной, бактериальной или паразитарной инфекции). Способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества одного или комбинации соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения после этапа введения препарата у пациента имеется увеличенное количество лейкоцитов, Т- и/или В-лимфоцитов, макрофагов, дендритных клеток, нейтрофилов, клеток естественных киллеров (NK) и/или тромбоцитов. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение снижает уровень IL-21 у пациента. У пациента может иметься злокачественная опухоль или может быть ослабленный иммунитет.

«Лечить», «лечение» и «способ лечения» означает способ облегчения или прекращения биологического расстройства и/или сопутствующих его симптомов. В контексте настоящего документа «облегчать» заболевания, расстройство или состояние означает снижение тяжести заболевания и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, ссылки в настоящем документе на «лечение» включают ссылки на терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение. Способ лечения злокачественной опухоли охватывает ингибирование роста злокачественной опухоли (в том числе инициирование частичной или полной регрессии злокачественной опухоли), ингибирование прогрессирования злокачественной опухоли или метастазирования, предотвращение рецидива злокачественной опухоли или остаточных явлений заболевания, и/или увеличение продолжительности жизни пациента. «Терапевтически эффективное количество» означает количество лекарства, которое позволяет достичь желаемого терапевтического, паллиативного или профилактического эффекта для подвергнутого лечению состояния.

В некоторых вариантах осуществления изобретения диапазон эффективной дозы соединения определяют путем измерения концентрации соединения в крови пациента при определенном режиме дозирования для установления профиля концентрация-время, сверяя с установленной корреляцией между профилем концентрация-время и эффектами по ингибированию или уничтожению злокачественной опухоли, достигнутыми в ходе испытания, и соразмеряя достижимые терапевтические эффекты с возможной токсичностью для пациента, с дальнейшим рассмотрением состоянияздоровья или физической выносливости пациента. Частота введения доз соединения может быть определена аналогичным образом. Введение доз можно продолжать до тех пор, пока пациент не избавится от злокачественной опухоли.

В некоторых вариантах осуществления изобретения эффективное количество для лечения опухоли может быть измерено по его способности стабилизировать прогрессирование заболевания и/или облегчить симптомы у пациента, и предпочтительно способствовать устранению прогрессирования заболевания, например, путем уменьшения размера опухоли. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение поддерживающей дозы может быть обеспечено после избавления пациента от рака для обеспечения его полного устранения или уничтожения, или предотвращения остаточных явлений заболевания. Продолжительность введения поддерживающей дозы может определяться на основании данных клинического исследования.

В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение может вводиться в комбинации с одним или несколькими другими средствами лечения злокачественных опухолей, которые также нацелены на AhR или нацелены на молекулы, отличные от AhR. Соединения могут составлять рецептуру или по отдельности или вместе с другми средствами лечения злокачественных опухолей. Соединения могут вводиться или по тому же графику, или по графику, отличному от других средств лечения злокачественной опухоли. Доля соединения, относящегося к другим средствам лечения злокачественной опухоли, может быть определена при клинических исследованиях. Сочетание соединений с другими средствами лечения злокачественной опухоли может дополнительно повысить эффективность друг друга. Например, соединение согласно настоящему изобретению можно вводить с ингибитором иммунных контрольных точек, таким как ингибитор PD-1, PD-L1 или PD-L2 (например, пембролизумаб, ниволумаб или атезолизумаб), или вводить при терапии CAR-T клетками (CAR-T терапией) (например, аксикабтаген цилолейсел) для достижения аддитивного или синергического противоопухолевого эффекта.

Режимы дозирования могут быть скорректированы для обеспечения оптимального нужного ответа. В контексте настоящего документа единичная дозированная форма означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве единичных доз для проходящих лечение пациентов/субъектов; причем каждая единица содержит предварительно заданное количество активного соединения с целью получить желаемый терапевтический эффект в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем.

Следует отметить, что величины доз могут быть различными в зависимости от типа и степени тяжести состояния, которое нужно облегчить, и могут включать однократные или многократные дозы. Также следует понимать, что для каждого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования следует корректировать с течением времени в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным суждением лица, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны доз, изложенные в настоящем документе, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики осуществления реализованной композиции. Кроме того, режим дозирования в зависимости от композиций согласно настоящему изобретению может основываться на ряде факторов, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, медицинское состояние пациента, степень тяжести состояния, способ введения и конкретное используемое антитело. Таким образом, режим дозирования может варьироваться в широком диапазоне, но может определяться в повседневной практике с использованием стандартных способов. Например, дозы могут быть скорректированы на основании фармакокинетических или фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты, и/или данные лабораторных анализов.

Предполагается, что подходящая доза соединения согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне 0,001-200 мг/кг в день и, предпочтительно, примерно от 0,01 мг/кг до 20 мг/кг массы тела в день, в частности, примерно 0,5-50 мг/кг, например, примерно 1-20 мг/кг. Соединение можно вводить, например, в дозе по меньшей мере 0,25 мг/кг, например, по меньшей мере 0,5 мг/кг, в частности, по меньшей мере 1 мг/кг, например, по меньшей мере 1,5 мг/кг, в частности, по меньшей мере 2 мг/кг, например, по меньшей мере 3 мг/кг, в частности, по меньшей мере 4 мг/кг, например, по меньшей мере 5 мг/кг; и, например, вплоть до, как максимум, 50 мг/кг, в частности, вплоть до, как максимум, 30 мг/кг, например, вплоть до, как максимум, 20 мг/кг, в частности, вплоть до, как максимум, 15 мг/кг. Введение обычно повторяют через соответствующие промежутки времени, например, два раза в день, три раза в день, один раз в день, один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в три недели, и до тех пор, пока считает целесообразным ответственный врач, который может дополнительно увеличивать или уменьшать дозировку по мере необходимости.

Общие методы синтеза

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в соответствии с одним или несколькими рассматриваемыми ниже схемами.

Эти способы могут применяться или непосредственно, или с очевидными изменениями для квалифицированных химиков для получения ключевых промежуточных продуктов и некоторых соединений согласно настоящему изобретению.

Подходящие последовательности синтеза легко подбираются в соответствии с конкретными структурами согласно настоящему изобретению лишь в рамках уровня техники, известного лицам, занимающимся органическим синтезом, таких как способы, обобщенные в доступных базах данных по химии, как например, CAS Scifinder и Elesevier Reaxys. Исходя из этих общих способов, реализация возможностей для производства соединения согласно настоящему изобретению не вызывает затруднений и может практиковаться в рамках общих профессиональных знаний. Некоторые общие способы синтеза для приготовления соединений согласно настоящему изобретению показаны ниже на схемах 1-3 (общая методика А~С).

Один общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 1.

а) N-йодосукцинимид (NIS), диметилформамид (DMF); b) NH₂-R¹, 1 -этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид (EDC), гидроксибензотриазол (HOBt) триэтиламин (TEA), DMF; с) (EtO)₃СН, уксусная кислота; d) трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформ аддукт (Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃), K₂CO₃, 2-дициклогексилфосфино-2',6',-диметоксибифенил (Sphos), 1,4-диоксан/Н₂О (4/1); е) 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) дихлорид дихлорметановый комплекс (Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂), K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O (4/1), нагрев, микроволны

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 2.

a) NH₂-R²-OTBDPS (NH₂-R₂-O-трет-бутилдифенилсилил), EDC, HOBt, TEA, DMF; b) Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O (4/1), нагрев, микроволны; с) N-бромсукцинимид (NBS), DMF; d) (EtO)₃СН, уксусная кислота; е) Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃, K₂CO₃, Sphos, 1,4-диоксан/H₂O (4/1); f) фторид тетрабутиламмония (TBAF), тетрагидрофуран (THF).

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 3.

a) NH₂-R²-OTBDPS, 1 EDC, HOBt, TEA, DMF; b) Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O (4/1), нагрев, микроволны; с) N-бромсукцинимид, DMF; d) (EtO)₃СН, уксусная кислота; е) Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃, K₂СО₃, Sphos, 1,4-диоксан/H₂O (4/1); f)NaBH₄, THF; г) TBAF, THF

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 4.

а) N-йодосукцинимид, DMF b) NH₂-R¹, EDC, HOBt, TEA, DMF; с) (EtO)₃СН, уксусная кислота; d) Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O, нагрев; е) Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O (4/1), нагрев, микроволны.

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 5.

а) K₂CO₃, MeI, DMF; b) [1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) (PdCl₂(dtbpf)), K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O (4/1), нагрев, микроволны или Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O (4/1), нагрев, микроволны; c) NH₂'-R¹, EDC, HOBt, TEA, DMF; d) (EtO)₃CH, уксусная кислота;

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 6.

a) NH₂-R¹, EDC, HOBt, TEA, DMF; b) (EtO)₃СН, уксусная кислота; с) Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/H₂O (4/1), нагрев, микроволны

Другой общий подход к соединениям согласно настоящему изобретению показан на общей схеме 7.

а) N-йодосукцинимид (NIS), DMF b) NH₂-R¹-NH-Boc, EDC, HOBt, TEA, DMF; с) (EtO)₃СН, уксусная кислота; d) Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/Н₂О (4/1), нагрев, микроволновой; е) Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂, K₂CO₃, 1,4-диоксан/Н₂О (4/1), нагрев, микроволны; f) 4М HCl в 1,4-диоксане; г) R²-Cl, TEA, дихлорметан (DCM).

[Принцип изобретения]

Примеры

Варианты осуществления настоящего изобретения описаны в следующих примерах, которые предусмотрены для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения. Везде используются общепринятые сокращения, хорошо известные средним специалистам в области синтеза.

Все химические реактивы доступны на рынке. Если не указано иное, колоночная флэш-хроматография означает хроматографию на силикагеле, которая выполняется на установке Teledyne Combiflash-RF200. Спектры протонного магнитного резонанса (¹Н ЯМР-спектры) (δ, м.д.) записаны прибором 400 МГц или 600 МГц. Представлены данные масс-спектроскопии для режима положительной ионизации. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (HPLC) выполняли на установке Agilent technologies G1361A и Gilson Preparative HPLC.

Пример 1 и 2. 3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он и 3-(3-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-с1]пиримидин-4(3Н)-он

Схема для получения соединения согласно примеру 1:

Промежуточный продукт 1,3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотиновая кислота

5-амино-2-хлоризоникотиновую кислоту (1) (2 г, 14,5 ммоль, 1 эквив.) и N-йодосукцинимид (4,9 г, 21,7 ммоль, 1,5 эквив.) растворили в DMF (50 мл, 0,3 М) и перемешивали в течение 12 ч при 100°С. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (50 мл×3), промыли соляным раствором (20 мл×3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом с получением 6,89 г (выход 80%) 3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотиновой кислоты (промежуточный продукт 1) и

использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.]=7,69 (с, 1H); масс-cпектр (MS) (электроспрей ионизация (ESI), масса/заряд (m/z)): 298,90 [М+Н]⁺.

Промежуточный продукт 2,3-амино-6-хлор-N(3-гидроксициклогексил)-2-йодоизоникотинамид

Смесь 3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотиновой кислоты (промежуточный продукт 1) (1,24 г, 4,15 ммоль, 1 эквив.), EDC (0,96 г, 4,99 ммоль, 1,2 эквив.), НОВТ (0,76 г, 4,99 ммоль, 1,2 эквив.) и TEA (0,87 мл, 6,23 ммоль, 1,5 эквив.) растворили в DMF (10 мл, 0,4 М) и перемешивали в течение 5 мин. Затем в реакционную смесь добавили 3-аминоциклогексанол (0,53 г, 4,57 ммоль, 1,1 эквив.) и перемешивали в течение 12 ч при 60°С. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл×3), промыли соляным раствором (20 мл×3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) (силикагель, 0~50% этилацетат/гексан) с получением 0,75 г (выход 46%) 3-амино-6-хлор-N-(3-гидроксициклогексил)-2-йодоизоникотинамида (промежуточный продукт 2).

¹H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ [м.д.]=7,40 (с, 1Н), 3,91 (тт, J=11,5, 3,7 Гц, 1Н), 3,66 (тт, J=10,6, 4,1 Гц, Ш), 2,19 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 1,95 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 1,87-1,81 (м, 2Н), 1,69-1,61 (м, 1H), 1,55-1,50 (м, 1Н), 1,40 (ддд, J=12,9, 6,3, 3,2 Гц, 1Н). 1,25-1,16 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 395,90 [М+Н]⁺.

Промежуточный продукт 3. 6-хлор-3-(3-гидроксициклогексил)-8-йодопиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

3-амино-6-хлор-N-(3-гидроксициклогексил)-2-йодоизоникотинамид (промежуточный продукт 2) (0,75 г, 1,90 ммоль, 1 эквив.) растворили в растворе (EtO)₃СН (2,9 мл, 17,1 ммоль, 9 эквив.) и СН₃СО₂Н (2,9 мл, 49,8 ммоль, 26,2 эквив.). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл×3), промыли соляным раствором (20 мл×3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре.

Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~50% этилацетат/гексан) с получением 0,28 г (выход 36%) 6-хлор-3-(3-гидроксициклогексил)-8-йодопиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (промежуточный продукт 3).

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.]=8,26 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 4,77 (тт, J=12,1,3,6 Гц, 1H), 3,90-3,80 (м, 1Н), 2,29 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,11 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,04-1,92 (м, 2Н), 1,70-1,65 (м, 1H), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,53-1,49 (м, 1H), 1,33 (ддд, J=23,8, 12,5, 3,9 Гц, 1Н); MS (ESI, m/z): 405,83 [М+Н]⁺.

Промежуточный продукт 4 и пример 2. 6-хлор-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он и 3-(3-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

6-Хлор-3-(3-гидроксициклогексил)-8-йодопиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (промежуточный продукт 3) (68 мг, 0,168 ммоль, 1 эквив.), (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновая кислота (23,2 мг, 0,184 ммоль, 1,1 эквив.), K₂CO₃ (93 мг, 0,671 ммоль, 4 эквив.), Sphos (6,9 мг, 0,017 ммоль, 0,1 эквив.) и Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃ (8,68 мг, 8,38 мкмоль, 0,05 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (4 мл/1 мл, 0,3 М) и перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу подвергли очистке методом MPLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 30 мг (выход 50%) 6-хлор-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (промежуточный продукт 4) с 13 мг 3-(3-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (пример 2) с выходом 19%, промежуточный продукт 4

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ [м.д.]=8,53 (с, 1H), 8,50 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 4,82 (т, J=12,3 Гц, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 3,87 (т, J=10,5 Гц, 1Н), 2,31 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 2,12 (д, J=11,6 Гц, 1H), 2,05-1,94 (м, 2Н), 1,79 (с, 1Н), 1,74-1,66 (м, 1Н), 1,51 (дд, J=18,2, 8,3 Гц, 1Н), 1,33 (ддд, J=24,3, 12,7, 3,4 Гц, 1H); MS (ESI, m/z):360,00 [М+Н]⁺,

пример 2

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,57 (с, 1H), 8,52 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,10 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,00 (с, 1Н), 4,90-4,83 (м, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 2,33 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 2,13 (д, J=11,5 Гц, 1H), 2,01 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 1,76 - 1,67 (м, 2Н), 1,64 - 1,53 (м, 1Н), 1,39 - 1,30 (м, 1H); MS (ESI, m/z):406,07 [М+Н]₊.

Пример 1. 3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4(3Н)-он

6-хлор-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-е]пиримидин-4(ЗН)-он (промежуточный продукт 4) (30 мг, 0,083 ммоль, 1 эквив.), (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (32 мг, 0,17 ммоль, 2 эквив.), K₂CO₃ (35 мг, 0,25 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (6,8 мг, 8,34 мкмоль, 0,1 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (4 мл/1 мл, 0,02 М). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу подвергали очистке методом MPLC (силикагель Chromatorex NH-DM1020 (NH-SiO₂), 0~70% этилацетат/гексан) с получением 16 мг (выход 40%) 3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1 Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она

(пример 2).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,62 (с, 1H), 8,59 (с, 1Н), 8,38 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,92 - 4,86 (м, 1H), 4,03 (с, 3Н), 3,93-3,86 (м, 1Н), 2,35 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 2,14 (д, J=11,2 Гц, 1H), 2,03 (д, J=10,6 Гц, 2Н), 1,78-1,69 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,41-1,31 (м, 1Н); MS (ESI, m/z):470,06 [М+Н]⁺.

Пример 3. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминопропан-1-ол, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 2 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.]=8,62 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,15 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 4,93-4,85 (м, 1Н), 3,90 (д, J=6,9 Гц, 6Н), 3,87 (д, J - 6,9 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=11,8, 4,3 Гц, 1Н), 1,47 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):366,06 [М+Н]⁺.

Пример 4. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминопропан-1-ол, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,26-8,16 (м, 2Н), 8,04 (дд, J=20,2, 13,9 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,53 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,10-4,99 (м, 1H), 3,96 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, ЗН); MS (ESI, m/z):430,00 [М+Н]⁺.

Пример 5. 8-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминопропан-1-ол, (4-хлорфенил)бороновую кислоту и пиридин-3-ил-бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,41 (с, 1Н), 8,67 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1H), 8,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,31 (с, 1Н), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 5,10 (дд, J=11,9, 4,9 Гц, 1H), 4,00 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,60 (д, J=7,3 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):393,02 [М+Н]⁺.

Пример 6. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6,8-бис(4-(трифторметил)фенил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминопропан-1-ол и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 2 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.]=8,46 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,27 (дд, J=7,8, 5,1 Гц, 4Н), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 4Н), 4,94-4,83 (м, 1Н), 3,85 (дд, J=11,9, 6,8 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,44 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):494,04 [М+Н]⁺.

Пример 7. 2-(6-хлор-8-(4-хлорфенил)-4-оксопиридо [3,4-d] пиримидин-3(4Н)-ил)пропилацетат

Используя 2-аминопропилацетат и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для промежуточного продукта 4 примера 1 (Схема 1. Общая методика А.).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,15 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,18 (дд, J=11,1, 6,9 Гц, 1H), 4,47-4,32 (м, 2Н), 2,04 (с, 3Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):391,95 [М+Н]⁺.

Пример 8. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,4R)-4-аминоциклогексан-1-ол, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,60 (с, 1H), 8,59 (с, 1Н), 8,37 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,88-4,78 (м, 1H), 4,03 (с, 3Н), 3,85-3,74 (м, 1H), 2,27-2,19 (м, 2Н), 2,15-2,06 (м, 2Н), 1,94-1,81 (м, 2Н), 1,70 - 1,57 (м, 2Н); MS (ESI, m/z):470,02 [М+Н]⁺.

Пример 9. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,4R)-4-аминоциклогексан-1-ол, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 2 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8 [м.д.]=8,55 (с, 1Н), 8,52 (с, 1H), 8,11 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,05 (с, 1H), 7,99 (с, 1Н), 4,87-4,76 (м, 1H), 4,01 (с, ЗН), 4,00 (с, 3Н), 3,83-3,72 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 2Н),2,11-2,02 (м, 2Н), 1,91-1,77 (м, 2Н), 1,67-1,56 (м, 2Н); MS (ESI, m/z):406,04 [М+Н]⁺.

Пример 10. 6-(4-хлорфенил)-3-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,4R)-4-аминоциклогексан-1-ол и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,59 (с, 1H), 8,58 (с, 1Н), 8,31 (с, 1H), 8,18 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,88-4,78 (м, 1H), 4,02 (с, 3Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 2,26 -2,18 (м, 2Н), 2,14-2,02 (м, 2Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,70-1,61 (м, 2Н); MS (ESI, m/z):436,01 [М+Н]⁺.

Пример 11. 3-(2-гидроксипропил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 1-аминопропан-2-ол, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 2 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.]=8,75 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,11 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 4,28 (дд, J=13,6, 3,0 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 1H), 4,00 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 3,74 (дд, J=13,6, 8,8 Гц, 1Н), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):366,01 [М+Н]+.

Пример 12. 3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 1-аминопропан-2-ол, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,50 (с, 1H), 8,49 (с, 1Н), 8,32 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 7,72 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,38 (дд, J=13,6, 2,5 Гц, 1Н), 4,30 (уш, 1H), 3,99 (с, 3Н), 3,70 (дд, J=13,6, 8,5 Гц, 1H), 2,78 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 1,38 (д, J=6,3 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):430,00 [М+Н]⁺.

Пример 13. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 1-аминопропан-2-ол и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,55 (с, 1H), 8,53 (с, 1Н), 8,28 (с, 1H), 8,17 (с, 1Н), 8,12 (д, J - 8,6 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,36 (дд, J=13,7, 2,6 Гц, 1H), 4,28 (уш, 1H), 4,00 (с, ЗН), 3,73 (дд, J - 13,6, 8,3 Гц, 1H), 2,43 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,37 (д, J=6,3 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):396,00 [М+Н]⁺.

Пример 14. 3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо [3,4-d] пиримид ин-4 (3Н)-он

Используя 1-аминопропан-2-ол и (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,48 (с, 1Н), 8,62 (м, 1H), 8,59 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,36 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,81 (д, J - 8,2 Гц, 1H), 4,39 (дд, J=13,5, 2,5 Гц, 1H), 4,30 (уш, 1H), 4,01 (с, 3Н), 3,73 (дд, J=13,6, 8,4 Гц, 1H), 2,41 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 1,39 (д, J=6,3 Гц, ЗН); MS (ESI, m/z):431,00 [М+Н]⁺.

Пример 15. 3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,2S)-2-аминоциклогексанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.]=9,42 (с, 1H), 8,73 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,41 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 4,90-4,85 (м, 1Н), 4,09 (с, 1Н), 2,41-2,27 (м, 1H), 2,06 - 1,93 (м, 2Н), 1,76 (д, J=9,3 Гц, 2Н), 1,71 (с, 1H), 1,59 (дт, J=17,5, 8,6 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z):467,15 [М+Н]⁺.

Пример 16. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1S,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

1Н-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.]=9,41 (с, 1H), 8,75-8,66 (м, 1H), 8,63 (д, J=4,7 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=6,5 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,38 (дд, J=8,1, 3,9 Гц, 2Н), 7,81 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 7,61-7,57 (м, 1H), 4,86 (дд, J=13,3, 2,6 Гц, 1H), 4,08 (с, 1Н), 2,34 (дд, J=22,2, 12,3 Гц, 1Н), 2,04-1,93 (м, 2Н), 1,77 (т, J=9,3 Гц, 2Н), 1,71 (д, J=10,1 Гц, 1Н), 1,64-1,51 (м, 2Н); MS (ESI, m/z):467,13 [М+Н]⁺.

Пример 17. 3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,2S)-2-аминоциклогексанол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,48 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,33 (с, 1H), 8,27 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,95 (дд, J=10,2, 2,4 Гц, 1H), 4,30 (с, 1H), 3,99 (с, 3Н), 3,23 (с, 1Н), 2,39 - 2,27 (м, 1Н), 2,03 (д, J=12,2 Гц, 2Н), 1,89-1,74 (м, 2Н), 1,68 (дд, J=24,7, 13,2 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 470,18 [М+Н]⁺.

Пример 18. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1S,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,50 (с, 1H), 8,37 (д, J=9,4 Гц, 2Н), 8,28 (с, 1Н), 8,17 (д, J - 8,2 Гц, 2Н), 7,69 (д, J - 8,2 Гц, 2Н), 4,96 (д, J - 13,3 Гц, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,99 (с, ЗН), 3,06 (с, 1Н), 2,34 (дд, J=22,1, 12,5 Гц, 1H), 2,06-1,98 (м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 2Н), 1,75-1,63 (м, 3Н); MS (ESI, m/z):470,18 [М+Н]⁺.

Пример 19. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(ЗН)-он

Используя (1S,2R)-2-аминоциклогексанола гидрохлорид, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,34 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,60 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1H), 8,48 - 8,43 (м, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,07 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,38 (дд, J=7,7, 4,9 Гц, 1H), 4,93 (д, J=12,8 Гц, 1Н), 4,19 (с, 1H), 3,09 (с, 1Н), 2,32 (ддд, J=25,3, 12,6, 3,5 Гц, 1Н), 2,06 - 1,96 (м, 2Н), 1,81 (дд, J=25,2, 12,1 Гц, 2Н), 1,71 (д, J=11,0 Гц, 2Н), 1,63 (д, J=17,4 Гц, 1Н); MS (ESI, m/z):433,14 [М+Н]⁺.

Пример 20. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,2S)-2-аминоциклогексанол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,48 (с, 1Н), 8,37 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 8,03 (д, J - 8,6 Гц, 2Н), 7,42 (д, J - 8,6 Гц, 2Н), 4,94 (д, J=13,0 Гц, 1Н),4,27 (с, 1Н),2,85 (д,J=4,2 Гц, 1H), 2,33 (дт, J=21,6, 10,7 Гц, 1H), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,66 (м, 2Н), 1,63 (д, J=16,2 Гц, 1Н); MS (ESI, m/z):436,15 [М+Н]+.

Пример 21. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,2S)-2-аминоциклогексанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,33 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,59 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,47 - 8,43 (м, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,93 (д, J=12,7 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,31 (с, 1Н), 2,38 - 2,26 (м, 1H), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,87-1,75 (м, 2Н), 1,75-1,67 (м, 2Н), 1,63 (д, J=13,8 Гц, 1H); MS (ESI, m/z):433,17 [М+Н]⁺.

Пример 22. 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): S [м.д.]=8,34 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,24 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,09 (с, 2Н), 7,65 (д,7=8,3 Гц, 2Н), 5,44 (с, 1Н), 4,71 (дд, J=13,7, 2,3 Гц, 1H), 4,67 - 4,56 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,83 (дд,7=13,7, 9,5 Гц, 1Н); MS (ESI, m/z):484,14 [М+Н]⁺.

Пример 23. 6-(4-хлорфенил)-8-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридо[3,4-а]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): S [м.д.]=8,31 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,04 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,63 (с, 1H), 4,68 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,66-4,56 (м, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 3,79 (дд, J=13,5, 9,4 Гц, 1H); MS (ESI, m/z):450,10 [М+Н]⁺.

Пример 24. 6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 5 [м.д.]=δ 9,21 (д,7=1,5 Гц, 1Н), 8,42 (дд,7=4,9, 1,4 Гц, 1H), 8,40 - 8,35 (м, 1Н), 8,18 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,87 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,36-7,32 (м, 1H), 4,76 (д, J=13,5 Гц, 1Н), 4,70-4,55 (м, 1Н), 3,75 (д, J=13,5, 10,1 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 447,09 [М+Н]⁺.

Пример 25. 8-(пиридин-3-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-амино-1,1,1-трифторпропан-2-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8 [м.д.]=9,29 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,48 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1H), 8,45 - 8,39 (м, 1H), 8,29 (с, 1Н), 8,23 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,67 (д, J=8,3 Гц,2Н), 7,39 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, Ш), 4,77 (дд, J=13,6, 2,5 Гц, 1H), 4,71-4,62 (м, 1H), 3,81 (дд, J=13,5, 9,9 Гц, 1H); MS (ESI, m/z): 480,90 [М+Н]⁺.

Пример 26. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминофенол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А). ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8 [м.д.]=8,62 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,35 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,17 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,04-6,93 (м, 3Н), 5,83 (уш, 1H), 4,04 (с, 3Н); MS (ESI, m/z): 430,08 [М+Н]⁺.

Пример 27. 3-(3-гидроксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминофенол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.]=8,80 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,47-8,33 (м, 4Н), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,45 - 7,38 (м, 1Н), 7,05-6,92 (м, 3Н), 4,00 (с, 3H);MS (ESI, m/z): 464,1 [М+Н]⁺.

Пример 28. 6-(4-хлорфенил)-3-((1И,38)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1S,3R)-3-аминоциклопентанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,46 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,71 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,60 (с, 1Н), 8,56 (дд, J=1,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48-7,44 (м, 1H), 5,33-5,23 (м, 1H), 4,58-4,48 (м, 1H), 2,84 (уш, 1Н), 2,59-2,49 (м, 1H), 2,40-2,31 (м, 1Н), 2,29 - 2,18 (м, 1Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 419,1 [М+Н]⁺.

Пример 29. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1S,3R)-3-аминоциклопентанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,48 (с, 1Н), 8,74 (д, J=3,9 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,62 (с, 1Н), 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,36 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53-7,46 (м, 1H), 5,35-5,26 (м, 1H), 4,57-4,51 (м, 1Н), 2,72 (уш, 1Н), 2,60-2,51 (м, 1Н), 2,43-2,33 (м, 1H), 2,29-2,20 (м, 1H), 2,05-1,98 (м, 2Н), 1,89 - 1,79 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 453,15 [М+Н]⁺.

Пример 30. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1S,3R)-3-аминоциклопентанол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,64 (с, 1H), 8,60 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,18 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 5,29-5,20 (м, 1H), 4,58-4,51 (м, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 2,61-2,51 (м, 1H), 2,39-2,22 (м, 2Н), 2,10-1,97 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 422,15 [М+Н]⁺.

Пример 31. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,3S)-3-аминоциклопентанол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): S [м.д.]=8,66 (с, 1H), 8,62 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 5,33-5,24 (м, 1H), 4,58-4,52 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 2,83-2,75 (м, 1H), 2,63-2,53 (м, 1H), 2,41-2,33 (м, 1H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 2,11-2,02 (м, 1Н), 1,91-1,81 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 456,18 [М+Н]⁺.

Пример 32. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,3S)-3-аминоциклопентанола хлористоводородную соль, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,46 (с, 1Н), 8,71 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,58-8,48 (м, 2Н), 8,18 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,53-7,42 (м, 3Н), 5,35-5,24 (м, 1H), 4,57-4,48 (м, 1Н), 2,60-2,48 (м, 1Н), 2,41-2,31 (м, 1Н), 2,29-2,17 (м, 1H), 2,10-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,77 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 419,13 [М+Н]⁺.

Пример 33. 3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,3S)-3-аминоциклопентанола хлористоводородную соль, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,47 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,73 (дд, J=4,8, 1,2 Гц, 1H), 8,63 (с, 1Н), 8,62 (с, 1H), 8,60-8,52 (м, 1H), 8,36 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,48 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1H), 5,35-5,24 (м, 1Н), 4,57-4,48 (м, 1H), 2,67 (д, J=4,4 Гц, 1H), 2,61-2,47 (м, 1Н), 2,44-2,32 (м, 1H), 2,30-2,16 (м, 1H), 2,09-1,92 (м, 2Н), 1,91-1,77 (м, J=12,6, 6,2 Гц, 1Н); MS (ESI, m/z): 453,16 [М+Н]⁺.

Пример 34. 6-(4-хлорфенил)-3-((1 S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил- 1Н-пиразол-4-ил)пиридо [3,4-d] пиримид ин-4(3Н)-он

Используя (1R,3S)-3-аминоциклопентанола хлористоводородную соль, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,63 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,32 (с, 1H), 8,17 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,27-5,21 (м, 1H), 4,56-4,51 (м, 1H), 4,02 (с, 3Н), 2,78 (д, J=5,0 Гц, 1H), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,34-2,19 (м, 2Н), 2,07-1,97 (м, 2Н), 1,88-1,81 (м, 1H); MS (ESI, m/z): 422,15 [М+Н]⁺.

Пример 35. 3-((18,ЗК)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,3S)-3-аминоциклопентанола хлористоводородную соль, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=8,64 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,38 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 5,30-5,22 (м, 1H), 4,58-4,49 (м, Ш), 4,03 (с, 3Н), 2,77 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,60-2,52 (м, 1Н), 2,39 -2,31 (м, 1H), 2,30 - 2,21 (м, 1H), 2,09-1,98 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, Ш); MS (ESI, m/z): 456,20 [М+Н]⁺.

Пример 36. 1-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d] пиримидин-3(4Н)-ил)-2-метилиройан-2-ил ацетат

Используя 1-амино-2-метилпропан-2-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, следовали общей методике А (схема 1). В ходе проведения этапа циклизации с по результатам жидкостной хроматогорафии с масс-спектрометрией (LC-MS) и анализа ¹Н ЯМР наблюдалось дополнительное ацетилирование гидроксильной группы.

Озаглавленное соединение было получено, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,47 (с, 1Н), 8,73 (д, J=4,1 Гц, 1H), 8,59 - 8,51 (м, 2Н), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,15 (с, 1H), 7,54-7,44 (м, 3Н), 4,36 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,57 (с, 6Н); MS (ESI, m/z): 449,20 [М+Н]⁺.

Пример 37. 2-метил-1-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо [3,4-d] пиримидин-3(4Н)-ил)пропан-2-ил ацетат

Используя 1-амино-2-метилпропан-2-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, следовали общей методике А (схема 1). В ходе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-MS и анализа ¹Н ЯМР, наблюдалось дополнительное ацетилирование гидроксильной группы. Озаглавленное соединение было получено, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,49 (с, 1Н), 8,74 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,62 (с, 1Н), 8,56 (ддд, J=7,9, 1,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53-7,46 (м, 1Н), 4,37 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,59 (с, 6Н); MS (ESI, m/z): 483,12 [М+Н]⁺.

Пример 38. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо [3,4-d] пиримидин-4(3Н)-он

Используя 1-амино-2-метилпропан-2-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, следовали общей методике А (схема 1). В ходе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-MS и анализа ¹Н ЯМР, наблюдалось дополнительное ацетилирование гидроксильной группы. У промежуточного продукта ацетилирования удаляли защитную группу после второй реакции сочетания Сузуки в условиях K₂CO₃ в метаноле:воде (5:1) при комнатной температуре с получением озаглавленного соединения согласно примеру 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.]=9,43 (с, 1Н), 8,69 (д, J=3,8 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,52 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,46-7,38 (м, 1H), 4,14 (с, 2Н), 1,37 (с, 6Н); MS (ESI, m/z): 407,24 [М+Н]⁺.

Пример 39. 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-(1]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 1-амино-2-метилпропан-2-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, следовали общей методике А (схема 1). В ходе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-MS и анализа ¹Н ЯМР, наблюдалось дополнительное ацетилирование гидроксильных групп. У промежуточного продукта ацетилирования удаляли защитную группу после второй реакции сочетания Сузуки в условиях K₂CO₃ в метаноле:воде (5:1) при комнатной температуре для получения соединения согласно примеру 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,47 (с, 1Н), 8,73 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,58 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,30 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,51-7,44 (м, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 1,37 (с, 6Н); MS (ESI, m/z): 441,31 [М+Н]⁺.

Пример 40. 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 1-амино-2-метилпропан-2-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту, следовали общей методике А (схема 1). В ходе проведения этапа циклизации с, по данным LC-MS анализа, наблюдалось дополнительное ацетилирование гидроксильных групп. У промежуточного продукта ацетилирования удаляли защитную группу после второй реакции соединения Сузуки в условиях K₂CO₃ в метаноле:воде (5:1) при комнатной температуре с получением соединения согласно примеру 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,52 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 9,48 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,76-8,67 (м, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,60-8,55 (м, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,48 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 1,37 (с, 6Н); MS (ESI, m/z): 442,17 [M+H]⁺.

Пример 41. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо [3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-амино-3-метилбутан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,43 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,68 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,54 (дт, J=7,8, 1,9 Гц, 1Н), 8,50 (е, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,45 (дд, J=8,2, 5,2 Гц, 1Н), 4,51 (уш, 1Н), 4,25-4,16 (м, 1Н), 4,01 (дд, J=11,8, 2,2 Гц, 1Н), 2,57-2,43 (м, 2Н), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,89 (д, J=6,6 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 421,20 [M+H]⁺.

Пример 42. 3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-амино-3-метилбутан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,42 (с, 1Н), 8,67 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,55-8,52 (м, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,29 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,75 (д, J=83 Гц, 2Н), 7,44 (дд, J=7,7, 5,1 Гц, 1Н), 4,52 (уш, 1Н), 4,26-4,18 (м, 1Н), 4,02 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1Н), 2,91-2,74 (м, 1Н), 2,55-2,44 (м, 1Н), 1,20 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,89 (д, J=6,7 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 455,21 [M+H]⁺.

Пример 43. 3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-амино-3-метилбутан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 1 (Схема 1. Общая методика А).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,50 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 9,46 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,72 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,68 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,56 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 7,83 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 4,55 (уш, 1Н), 4,26-4,17 (м, 1Н), 4,02 (дт, J=11,7, 3,1 Гц, 1Н), 2,55 -2,43 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 0,90 (д, J=6,7 Гц, 3H);MS (ESI, m/z): 456,19 [M+H]⁺.

Пример 44. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Схема получения соединения согласно примеру 44:

Промежуточный продукт 5. 5-амино-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-2-хлоризоникотинамид

5-амино-2-хлоризоникотиновую кислоту (1 г, 5.79 ммоль, 1 эквив.), EDC (1,33 г, 6,95 ммоль, 1,2 эквив.), НОВТ (1,06 г, 6,95 ммоль, 1,2 эквив.) и TEA (1,21 мл, 8,69 ммоль, 1,5 эквив.) растворяли в DMF (10 мл, 0,6 М) и перемешивали в течение 5 мин. Затем в реакционную смесь добавили 1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-амин (2,73 г, 8,69 ммоль, 1,5 эквив.) и перемешивали в течение 12 ч при 60°С. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (20 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~30% этилацетат/гексан) с получением 0,87 г (выход 32%) 5-амино-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-2-хлоризоникотинамида (промежуточный продукт 5).

MS (ESI, m/z): 468,04 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 6. 5-амино-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)изоникотинамид

5-амино-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-2-хлоризоникотинамид (промежуточный продукт 5) (0,64 г, 1,37 ммоль, 1 эквив.), (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (0,52 г, 2,73 ммоль, 2 эквив.), K₂CO₃ (0,57 г, 4,10 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (0,11 г, 0,14 ммоль, 0,1 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (4 мл/1 мл, 0,4 М). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу подвергали очистке методом MPLC (силикагель, 0~30% этилацетат/гексан) с получением 0,48 г (выход 61%) 5-амино-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-2-(4-(трифторметил)фенил)изоникотинамида (промежуточный продукт 6). MS (ESI, m/z): 578,16 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 7. 3-амино-2-бром-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)изоникотинамид

5-амино-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-2-(4(трифторметил)фенил)изоникотинамид (промежуточный продукт 6) (0,1 г, 0,17 ммоль, 1 экв.) и N-бромсукцинимид (0,046 г, 0,26 ммоль, 1,5 экв.) растворили в DMF (5 мл, 0,035 М) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (10 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом с получением 0,082 г (выход 72%) 3-амино-2-бром-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)изоникотинамида (промежуточный продукт 7). MS (ESI, m/z): 656,14 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 8. 8-бром-3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

3-амино-2-бром-N-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил) изоникотинамид (промежуточный продукт 7) (82 мг, 0,125 ммоль, 1 эквив.) растворили в растворе (EtO)₃СН (1,5 мл, 9,01 ммоль, 9 эквив.) и CH₃CO₂H (1,5 мл, 26,2 ммоль, 210 эквив.). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 150°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (10 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и использовали без дополнительной очистики с получением 0,06 г (выход 72%) 8-бром-3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она

(промежуточный продукт 8).

MS (ESI, m/z): 666,09 [M]⁺.

Промежуточный продукт 9. 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он

8-бром-3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (промежуточный продукт 8) (60 мг, 0,090 ммоль, 1 эквив.), пиридин-3-ил-бороновую кислоту (17 мг, 0,13 ммоль, 1,5 эквив.), K₂CO₃ (37 мг, 0,27 ммоль, 3 эквив.), Sphos (3,7 мг, 9,00 мкмоль, 0,1 эквив.) и Pd₂(dba)₃⋅CHCl₃ (9,32 мг, 9,00 мкмоль, 0,1 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (4 мл/1 мл, 0,2 М). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу подвергали очистке методом MPLC (силикагель, 0~30% этилацетат/гексан) с получением 10 мг (выход 17%) 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она

(промежуточный продукт 9).

MS (ESI, m/z): 665,15[М+H]⁺.

Пример 44. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Раствор 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (промежуточный продукт 9) (10 мг, 0,015 ммоль, 1 эквив.) и TBAF (1,0 М в THF, 15 мкл, 0,015 ммоль, 1 эквив.) в THF (2 мл, 0,0075 М) перемешивали в течение 12 ч при 40°С. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3), промыли соляным раствором (5 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом препаративной тонкослойной хроматографии (Prep TLC) (силикагель, 0~50% этилацетат/гексан) с получением 1.9 г (выход 30%) 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (пример 44).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 9,44 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,75 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,66 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,45 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,63 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 5,08-4,99 (м, 1Н), 3,99 (дд, J=11,9, 7,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=11,9,4,3 Гц, 1Н), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 426,94 [M+H]⁺.

Пример 45. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 8,69 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,29 (д, J=2,7 Гц, 2Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,94-4,86 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 3,87 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 3,77 (дд, J=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,47 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 430,02 [M+H]⁺.

Пример 46. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя пиридин-3-ил-бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 9,31 (с, 1Н), 8,65-8,59 (м, 1Н), 8,53 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,51 (дд, J=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,95-4,86 (м, 1Н), 3,87 (дд, J=11,9, 7,0 Гц, 1Н), 3,76 (дд, J=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,46 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 392,91 [M+H]⁺.

Пример 47. 2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропилдиэтилфосфат

б-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (пример 46) (100 мг, 0,255 ммоль, 1 эквив.) и гидрид натрия (18,33 мг, 0,764 ммоль, 3 эквив.) растворили в THF (1273 мкл, 0,2 М) и перемешивали в течение 10 мин. Затем раствор диэтилхлорфосфата (73,8 мкл, 0,509 ммоль, 2 эквив.) и N,N-диметилпиридин-4-амина (15,55 мг, 0,127 ммоль, 0,5 эквив.) в THF (1273 мкл, 0,2 М) добавляли по каплям к реакционной смеси и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили с водой (10 мл), экстрагировали DCM (10 мл × 3), промыли соляным раствором (10 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и использовали без дополнительной очистки с получением 79 мг (выход 59%) 2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропилдиэтилфосфата (пример 47).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,45 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,72 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,55 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,18 (д, J=8,5 Гц, 3Н), 7,49 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (дд, J=5,2, 3,1, 1Н), 5,15 (дд, J=10,2, 6,3 Гц, 1Н), 4,45 (ддд, J=11,2, 7,5, 6,2 Гц, 1Н), 4,37-4,28 (м, 1Н), 4,06 (п, J=7,3 Гц, 4Н), 1,65 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,29-1,23 (м, 6Н); MS (ESI, m/z): 529,23 [М+Н]⁺.

Пример 48. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 8,79 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,22 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,03-4,99 (м, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,99-3,93 (м, 1Н), 3,86 (дд, J=11,8, 4,3 Гц, 1Н), 1,57 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 396,00 [M+H]⁺.

Пример 49. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя пиридин-3-илбороновую кислоту и (4-(трифторметокси)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 9,43 (с, 1Н), 8,74 (дд, J=6,2, 1,8 Гц, 1Н), 8,68-8,64 (м, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (дд, J=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,08-4,98 (м, 1Н), 3,99 (дд, J=11,9, 7,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 442,93 [M+H]⁺.

Пример 50. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 9,59 (с, 1Н), 9,45 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,89 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,70-8,59 (м, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,01 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 5,07-5,00 (м, 1Н), 4,00 (дд, J=11,9, 7,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=11,9, 4,3 Гц, 1Н), 1,59 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 427,96 [M+H]⁺.

Пример 51. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминобутан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 9,43 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,26 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,63 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,84 (с, 1Н), 4,04 (дд, J=12,0, 7,1 Гц, 1Н), 3,89 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,02 (п, J=7,4 Гц, 2Н), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 406,95 [М+Н]⁺.

Пример 52. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминобутан-1-ол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 8,79 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,21 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,82 (с, 1Н), 4,08-4,03 (м, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,89 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,03 (п, J=7,4 Гц, 2Н), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 409,99 [М+Н]⁺.

Используя 2-аминобутан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 9,43 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,66-8,63 (м, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,43 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,62 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,04 (дд, J=12,0, 7,0 Гц, 1Н), 3,89 (дд, J=12,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,07-1,94 (м, 2Н), 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 441,00 [М+Н]⁺.

Пример 54. 3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминобутан-1-ол, (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 8,78 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,38 (с, 2Н), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2Н),4,83 (с, 1Н), 4,08-4,03 (м, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,90 (дд, J=12,0, 3,9 Гц, 1Н), 2,03 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 1,01 (т, J=7,4 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 444,01 [М+Н]⁺.

Пример 55. 6-(4-хлорфенил)-8-(3-фторфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминобутан-1-ол, (3-фторфенил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ [м.д.] = 8,56 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,24 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,12-7,96 (м, 2Н), 7,58-7,52 (м, 3Н), 7,24 (тд, J=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,03 (дд, J=12,0, 7,0 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=12,0, 4,1 Гц, 1Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 423,98 [M+H]⁺.

Пример 56. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,4R)-4-аминоциклогексан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,45 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,58-8,46 (м, 2Н), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,54-7,42 (м, 3Н), 4,89-4,76 (м, 9Н), 3,83-3,74 (м, 1Н), 2,32-2,16 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 1,92-1,76 (м, 2Н), 1,69-1,59 (м, 2Н); MS (ESI, m/z): 433,01 [M+H]⁺.

Пример 57. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1R,4R)-4-аминоциклогексан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,46 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,73 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,58-8,51 (м, 1Н), 8,36 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 4,87-4,79 (м, 1Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 2,28-2,16 (м, 2Н), 2,14-2,03 (м, 2Н), 1,92-1,79 (м, 2Н), 1,69-1,60 (м, 2Н); MS (ESI, m/z): 466,97 [M+H]⁺.

Пример 58. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя метил (1R,4R)-4-аминоциклогексанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, следовали общей методике В (схема 2). В ходе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-MS анализа наблюдалось дополнительное ацетилирование гидроксильных групп. У промежуточного продукта ацетилирования удаляли защитную группу после второй реакции сочетания Сузуки в условиях K₂CO₃ в метаноле:воде (5:1) при комнатной температуре с получением озаглавленного соединения согласно примеру 58 (Схема 2. Общая методика В).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,46 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,56 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 8,22-8,10 (м, 2Н), 7,57-7,36 (м, 3Н), 4,90 (тт, J=12,7, 3,5 Гц, 1Н),4,24-4,17(м, 1Н), 2,28-2,11 (м, 2Н), 2,09-1,97 (м, 2Н), 1,90-1,72 (м, 4Н); MS (ESI, m/z): 433,17 [М+Н]⁺.

Пример 59. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-он

Схема для получения соединения согласно примеру 59:

Промежуточный продукт 10. 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для промежуточного продукта 9 примера 44 (схема 2. Общая методика В).

MS (ESI, m/z): 668,31 [М+М]⁺.

Промежуточный продукт 11. 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-он

3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он (промежуточный продукт 10) (23 мг, 0,034 ммоль, 1 эквив.) растворили в THF (3 мл, 0,011 М) и охладили при 0°С. Затем в реакционную смесь добавили NaBH₄ (5,21 мг, 0,14 ммоль, 4 эквив.) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили МеОН (3 мл), разбавили водой (3 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3), промыли соляным раствором (5 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~30% этилацетат/гексан) с получением 20 мг (выход 87%) 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-она (промежуточный продукт 11).

MS (ESI, m/z): 670,26 [M+H]⁺.

Пример 59. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-он

К раствору 3-(1-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-она (промежуточный продукт 11) (20 мг, 0,03 ммоль, 1 эквив.) в THF (2 мл, 0,01 М) добавили TBAF (1,0 М в THF, 30 мкл, 0,03 ммоль, 1 эквив.) и перемешивали в течение 3 ч при 40°С. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3), промыли соляным раствором (5 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом Prep TLC (силикагель Chromatorex KP80805 (NH-SiO₂), 0~70% этилацетат/гексан) с получением 3,9 мг (выход 30%) 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-она

(пример 59).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 8,17 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,03 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 4,74 (дт, J=11,0, 3,8 Гц, 2Н), 4,70-4,62 (м, 2Н), 3,86 (дд, J=11,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,73 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 1,61 (с, 2Н), 1,32 (д, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):432,01 [М+Н]⁺.

Пример 60. 6-(4-хлорфенил)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он

6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он (пример 48) (50 мг, 0,127 ммоль, 1 эквив.) растворили в THF (3 мл, 0,042 М) и охладили при 0°С. Затем в реакционную смесь добавили NaBH₄ (9,6 мг, 0,255 ммоль, 2 эквив.) и перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили метанолом (3 мл), разбавили водой (3 мл), экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3), промыли соляным раствором (5 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом Prep TLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 2,9 мг (выход 5,7%) 6-(4-хлорфенил)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (пример 60).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,04 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,12 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,47 (дд, J=7,6, 5,0 Гц, 1Н), 7,41 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 4,85 (с, 1Н), 4,79-4,73 (м, 1Н), 4,73-4,61 (м, 2Н), 3,85 (дд, J=11,6, 3,8 Гц, 1Н), 3,70 (дд, J=11,5, 7,6 Гц, 1Н), 1,31 (д, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):395,15 [M+H]⁺.

Пример 61. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксифенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминофенол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,50 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,72 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,63-8,59 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,17 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,15 (с, 1Н), 7,54 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,44 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,93-6,90 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 427,0 [M+H]⁺.

Пример 62. 3-(3-гидроксифенил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминофенол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,50 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,74 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,62-8,57 (м, 1Н), 8,36 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53 (дд, J=8,4, 4,5 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=8,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1Н), 7,02-6,98 (м, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 461,03 [M+H]⁺.

Пример 63. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминоциклогексан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ [м.д.] = 9,42 (с, 1Н), 8,74 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,65 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,26 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,63 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=7,7 Гц, 2Н), 4,79 (т, J=12,5 Гц, 1Н), 3,90-3,75 (м, 1Н), 2,28 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 2,07-1,98 (м, 3Н), 1,91-1,80 (м, 2Н), 1,56 (дд, J=25,7, 13,1 Гц, 1Н), 1,38 (дд, J=18,1, 8,6 Гц, 1Н); MS (ESI, m/z): 433,11 [M+H]⁺.

Пример 64. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминоциклогексан-1-ол, (1-метил-1H-пиразол-4-ил)бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 44 (Схема 2. Общая методика В).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ [м.д.] = 8,80 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,79 (т, J=12,4 Гц, 1Н), 4,02 (с, 3Н), 3,84-3,73 (м, 1Н), 2,28 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 2,11-2,01 (м, 2Н), 1,91-1,83 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,56 (дд, J=26,7, 13,4 Гц, 1Н), 1,42-1,33 (м, 1Н).; MS (ESI, m/z): 436,10 [M+H]⁺.

Пример 65. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Схема получения соединения согласно примеру 65:

Промежуточный продукт 12. 3-амино-6-хлор-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-2-йодоизоникотинамид

Смесь 3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотиновой кислоты (2 г, 6,70 ммоль, 1 эквив.), EDC (1,541 г, 8,04 ммоль, 1,2 эквив.), НОВТ (1,231 г, 8,04 ммоль, 1,2 эквив.) и TEA (1,401 мл, 10,05 ммоль, 1,5 эквив.) растворили в DMF (50 мл, 0,14 М) и перемешивали в течение 5 мин. Затем в реакционную смесь добавили (1S,3R)-3-аминоциклопентанол (0,746 г, 7,37 ммоль, 1,1 эквив.) и перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (20 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~5% MeOH/DCM) с получением 2 г (выход 78%) 3-амино-6-хлор-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-2-йодоизоникотинамида (промежуточный продукт 12). MS (ESI, m/z): 381,85 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 13. 6-хлор-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-йодопиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

3-амино-6-хлор-N-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-2-йодоизоникотинамид (промежуточный продукт 12) (1,5 г, 3,93 ммоль, 1 эквив.) растворили в растворе (EtO)₃СН (15 мл; 90 ммоль; 23 эквив.) и CH₃CO₂H (15 мл, 262 ммоль, 67 эквив.). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (10 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом с получением 0,401 г (выход 26%) 6-хлор-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-йодопиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (промежуточный продукт 13) и использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 8,78 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 5,39-5,27 (м, 1Н), 4,59-4,46 (м, 1Н), 2,50 (ддд, J=15,8, 11,1, 5,1 Гц, 1Н), 2,42-2,33 (м, 1Н), 2,18-2,07 (м, 1Н), 2,07-1,96 (м, 1Н), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1,86-1,76 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 391,89 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 14. 6-хлор-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

6-хлор-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-йодопиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (промежуточный продукт 13) (0,360 г, 0,925 ммоль, 1 эквив.), пиридин-3-ил-бороновую кислоту (0,125 г, 1,018 ммоль, 1,1 эквив.), K₂CO₃ (0,384 г, 2,78 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (0,076 г, 9,3 мкмоль, 0,1 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (4 мл/1 мл, 0,06 М). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу подвергали очистке методом MPLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 0,186 мг (выход 60%) 6-хлор-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (промежуточный продукт 14).

MS (ESI, m/z): 343,05 [M+H]⁺.

Пример 65. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

6-хлор-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (промежуточный продукт 14) (30 мг, 0,088 ммоль, 1 эквив.), (6-(трифторметил)пиридин-3-ил)бороновую кислоту (25 мг, 0,131 ммоль, 1,5 эквив.), K₂CO₃ (36,6 мг, 0,263 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl₂⋅CH₂Cl₂ (7,2 мг, 8,75 мкмоль, 0,1 эквив.) растворяли в 1,4-диоксане/воде (0,7 мл/0,175 мл, 0,1 М). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу подвергали очистке методом MPLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 0,027 г (выход 69%) 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (пример 65).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,55 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 9,50 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,82-8,70 (м, 3Н), 8,67 (с, 1Н), 8,62-8,55 (м, 1Н), 7,86 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1Н), 5,44-5,32 (м, 1Н), 4,62-4,53 (м, 1Н), 2,70 (уш, 1Н), 2,63-2,53 (м, 1Н), 2,48-2,37 (м, 1Н), 2,31-2,16 (м, 1Н), 2,12-1,96 (м, 2Н), 1,94-1,80 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 454,18 [М+Н]⁺.

Пример 66. 3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминопропан-1,2-диол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 65 (Схема 4. Общая методика D).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,44 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,78-8,74 (м, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,67 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,48 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,64 (дд, J=8,1, 4,9 Гц, 1Н), 4,49 (дд, J=13,6,3,2 Гц, 1Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,91 (дд, J=13,6, 8,8 Гц, 1Н), 3,66 (д, J=5,2 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z):443,19 [M+H]⁺.

Пример 67. 6-(4-хлорфенил)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминопропан-1,2-диол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, следовали общей методике D (схема 4). Входе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-M анализа наблюдалось дополнительное формилирование одной из двух гидроксильных групп. У формулированного промежуточного продукта удаляли защитную группу в условиях 2М HCl в метаноле в течение 3 ч при 40°С с получением озаглавленного соединения согласно примеру 67.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,42 (с, 1Н), 8,65 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,12 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,43 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 4,33 (дд, J=13,7, 2,8 Гц, 1Н), 4,22-4,15 (м, 1Н), 4,09 (дд, J=13,6, 6,8 Гц, 1Н), 3,72 (ддд, J=16,4, 11,5, 3,9 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z):409,27 [M+H]⁺.

Пример 68. 3-(2,3-дигидроксипропил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминопропан-1,2-диол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)бороновую кислоту, следовали общей методике D (схема 4). В ходе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-MS анализа наблюдалось дополнительное формилирование одной из двух гидроксильных групп. У формилированного промежуточного продукта удаляли защитную группу в условиях 2М НС1 в метаноле в течение 3 ч при 40°С с получением озаглавленного соединения согласно примеру 68.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,38 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,70 (дт, J-8,0,1,9 Гц, 1Н), 8,62 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,13 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,60 (дд, J=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,44 (дд, J=13,6, 3,2 Гц, 2Н), 4,08-4,01 (м, 1Н), 3,86 (дд, J=13,7, 8,8 Гц, 1Н), 3,65 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,36 (т, J=10,0 Гц, 4Н), 2,66 (т, J=9,9 Гц, 4Н), 2,39 (с, 3Н); MS (ESI, m/z):473,17 [M+H]⁺.

Пример 69. 3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-амин, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, следовали общей методике D (схема 4). У промежуточного продукта удаляли защитную группу в условиях 2М HCl в метаноле в течение 3 ч при 40°С с получением озаглавленного соединения согласно примеру 69.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,45 (с, 1Н), 8,78-8,74 (м, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,66 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1Н),8,49(с, 1Н), 8,47 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,64 (ддд, J=8,0, 5,0, 0,8 Гц, 1Н), 4,99-4,92 (м, 1Н), 4,13 (дд, J=11,9, 7,2 Гц, 2Н), 4,00 (дд, J=11,9,4,9 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z):443,17 [M+H]⁺.

Пример 70. 6-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-амин, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, следовали общей методике D (схема 4). У промежуточного продукта удаляли защитную группу в условиях 2М HCl в метаноле в течение 3 ч при 40°С с получением озаглавленного соединения согласно примеру 70.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,45 (с, 1Н), 8,75-8,72 (м, 1Н), 8,65 (дд, J=5,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,26 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 2Н), 7,64-7,61 (м, 1Н), 7,56 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 1Н), 4,96-4,94 (м, 1Н), 4,11 (дд, J=11,9, 7,2 Гц, 2Н), 3,99 (дд, J=11,9, 4,9 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z):409,13 [М+Н]⁺.

Пример 71. 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1S,3R)-3-аминоциклопентанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (6-хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 65 (Схема 4. Общая методика D).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,46 (с, 1Н), 9,19 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,59-8,52 (м, 2Н), 8,50 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1Н), 7,54-7,40 (м, 2Н), 5,40-5,24 (м, 1Н), 4,60-4,46 (м, 1Н), 2,80 (уш, 1Н), 2,61-2,48 (м, 1Н), 2,45-2,33 (м, 1Н), 2,28-2,15 (м, 1Н), 2,09-1,93 (м, 2Н), 1,90-1,79 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 420,13 [M+H]⁺.

Пример 72. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он, соль ТФУ

Используя (1S,3R)-3-аминоциклопентанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 65 (Схема 4. Общая методика D).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.] = 9,98-9,72 (м, 3Н), 9,46 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 9,01-8,83 (м, 3Н), 8,13 (дд, J=8,0, 5,8 Гц, 1Н), 5,54-5,42 (м, 1Н), 4,50-4,43 (м, 1Н), 2,62-2,48 (м, 1Н), 2,47-2,35 (м, 1Н), 2,29-2,07 (м, 2Н), 2,05-1,91 (м, 2Н); MS (ESI, m/z): 455,10 [М+Н]⁺.

Пример 73. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (1S,3R)-3-аминоциклопентанол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 65 (Схема 4. Общая методика D).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,46 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,69 (дд, J=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,59-8,52 (м, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,19 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,45 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 5,26-5,17 (м, 1Н), 4,55 -4,47 (м, 1Н), 3,96-3,79 (м, 4H), 3,36-3,18 (м, 4Н), 2,88 (д, J=3,3 Гц, 1Н), 2,59-2,49 (м, 1Н), 2,38-2,23 (м, 2Н), 2,07-1,95 (м, 2Н), 1,88-1,78 (м, 1Н); MS (ESI, m/z): 470,29 [M+H]⁺.

Пример 74. 6-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминопропан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, следовали общей методике D (схема 4). В ходе проведения стадии сочетания Сузуки е озаглавленный бифенильный продукт получали как побочный продукт и очищали методом HPLC с использованием 20-50-80 0,1% ТФУ в ацетонитриле/воде для элюирования.

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,46 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,78-8,76 (м, 1Н), 8,66 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1Н), 8,38 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,64 (дд, J=8,2, 5,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,06-5,01 (м, 1Н), 4,00 (дд, J=12,8, 7,1 Гц, 1Н), 3,88 (дд, J=11,8, 4,2 Гц, 1Н), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 469,21 [M+H]⁺.

Пример 75. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-аминопропан-1-ол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 65 (Схема 4. Общая методика D).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,42 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,75-8,70 (м, 1Н), 8,64 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,39 (с, 11Н), 8,18 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 7,62 (дд, J=7,6, 4,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 5,05-4,99 (м, 1Н), 3,99 (дд, J=11,8, 7,0 Гц, 1Н), 3,91-3,87 (м, 4Н), 3,86 (д, J=4,3 Гц, 1Н), 3,31-3,27 (м, 4Н), 1,57 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z):444,21[M+H]⁺.

Пример 76. 3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-он

Схема для получения соединения согласно примеру 76:

Промежуточный продукт 15. Метил 3-амино-6-хлор-[2,3'-бипиридин]-4-карбоксилат

Смесь 3-амино-6-хлор-[2,3'-бипиридин]-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 2,003 ммоль, 1 эквив.), K₂CO₃ (0,415 г, 3,00 ммоль, 1,5 эквив.) растворяли в DMF (20 мл, 0,1 М) и перемешивали в течение 5 мин. Затем в реакционную смесь добавили метилйодид (0,426 г, 3,00 ммоль, 1,5 эквив.) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (20 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~30% этилацетат/гексан) с получением 0,155 г (выход 29%) метил 3-амино-6-хлор-[2,3'-бипиридин]-4-карбоксилата (промежуточный продукт 15). MS (ESI, m/z): 264,01 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 16. 3-амино-6-(4-(трифторметил)фенил)-[2,3'-бипиридин]-4-карбоновая кислота

Метил 3-амино-6-хлор-[2,3'-бипиридин]-4-карбоксилат (промежуточный продукт 15) (80 мг, 0,303 ммоль, 1 эквив.), (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (86 мг, 0,455 ммоль, 1,5 эквив.), K₃CO₂ (126 мг, 0,910 ммоль, 3 эквив.) и PdCl₂(dtbpf) (20 мг, 3 мкмоль, 0,1 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (4 мл/1 мл, 0,06 М). Реакционную смесь перемешивали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сразу подвергали очистке методом MPLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 76 г (выход 70%) 3-амино-6-(4-(трифторметил)фенил)-[2,3'-бипиридин]-4-карбоновой кислоты (промежуточный продукт 16).

MS (ESI, m/z): 360,02 [М+М]⁺.

Промежуточный продукт 17. 3-амино-N-(2-(метилсульфонил)этил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[2,3'-бипиридин]-4-карбоксамид

Смесь 3-амино-6-(4-(трифторметил)фенил)-[2,3'-бипиридин]-4-карбоновой кислоты (промежуточный продукт 16) (65 мг, 0,181 ммоль, 1 эквив.) EDC (42 мг, 0,217 ммоль, 1,2 эквив.), НОВТ (33 мг, 0,217 ммоль, 1,2 эквив.) и TEA (0,038 мл, 0,271 ммоль, 1,5 эквив.) растворили в DMF (3 мл, 0,13 М) и перемешивали в течение 5 мин. Затем в реакционную смесь добавили 2-(метилсульфонил)этанамин (27 мг, 0,217 ммоль, 1,2 эквив.) и перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (20 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~5% MeOH/DCM) с получением 0,07 г (выход 83%) 3-амино-N-(2-(метилсульфонил)этил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[2,3'-бипиридин]-4-карбоксамида (промежуточный продукт 17).

MS (ESI, m/z): 465,09 [М+H]⁺.

Пример 76. 3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

3-амино-N-(2-(метилсульфонил)этил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-[2,3'-бипиридин]-4-карбоксамид (промежуточный продукт 17) (70 мг, 0,151 ммоль, 1 эквив.) растворили в растворе (EtO)₃СН (1,5 мл, 9,04 ммоль, 60 эквив.) и CH₃CO₂H (0,43 мл, 7,54 ммоль, 50 эквив.). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (10 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~5% MeOH/DCM) с получением 29 мг (выход 40,6%) 3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (пример 76).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,40 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,74-8,70 (м, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,64 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,44 (т, J=4,1 Гц, 3Н), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 4,58 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,74 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,10 (с, 3Н). MS (ESI, m/z): 475,00 [M]⁺.

Пример 77. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-(метилсульфонил)этанамин и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 76 (схема 5. Общая методика Е).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 9,39 (с, 1Н), 8,70 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,25 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J=8,0, 5,0 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 4,60-4,50 (м, 2Н), 3,73 (т, J=6,5 Гц, 2Н), 3,10 (с, 3Н); MS (ESI, m/z): 441,07 [M+H]⁺.

Пример 78. 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 4-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-1,1-диоксид и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 76 (Схема 5. Общая методика Е).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,44 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,71 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,57-8,49 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,19 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,46 (дд, J=7,9, 5,1 Гц, 1Н), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 5,19-5,08 (м, 1Н), 3,92-3,86 (м, 4Н), 3,39-3,20 (м, 8Н), 2,70 (дд, J=26,1, 13,0 Гц, 2Н), 2,37 (д, J=12,6 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z): 518,22 [M+H]⁺.

Пример 79. 3-(2-(метилсульфонил)этил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-(метилсульфонил)этанамин и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 76 (Схема 5. Общая методика Е).

1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,45 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,70 (дд, J=4,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,56 (дт, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,17 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 7,45 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,51 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,92-3,81 (м, 4Н), 3,61 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 3,34-3,21 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н); MS (ESI, m/z): 492,21 [М+Н]⁺.

Пример 80. 3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он.

Схема для получения соединения согласно примеру 80:

Промежуточный продукт 20. 3-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 2-диметил-1,3-диоксан-5-амин и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для промежуточного продукта 20 (схема 6. Общая методика F).

Пример 80. 3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он.

Используя 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-амин и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, у промежуточного продукта удаляли защитную группу в условиях 2М HCl в метаноле в течение 3 ч при 40°С с получением озаглавленного соединения согласно примеру 80 (Схема 6. Общая методика F).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMCO): δ [м.д.] = 9,33 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,68 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,54 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,40 (д, J=4,5 Гц, 2Н), 8,15 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,58 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,85-4,75 (м, 1Н), 3,91-3,79 (м, 4Н), 3,79-3,72 (м, 4Н), 3,25-3,21 (м, 4Н); MS (ESI, m/z):460,26 [M+H]⁺.

Пример 81. (R)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя (R)-3-аминопропан-1,2-диол, пиридин-3-ил-бороновую кислоту (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, следовали общей методике F (схема 6). В ходе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-MS анализа, наблюдалось дополнительное формилирование одной из двух гидроксильных групп. У формилированного промежуточного продукта удаляли защитную группу в условиях 2М HCl в метаноле в течение 3 ч при 40°С с получением озаглавленного соединения согласно примеру 81 (Схема 6. Общая методика F).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,44 (с, 1Н), 8,77-8,71 (м, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,66 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,46 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,63 (дд, J=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 4,49 (дд, J=13,6, 3,2 Гц, 1Н), 4,10-3,99 (м, 1Н), 3,91 (дд, J=13,6, 8,8 Гц, 1Н), 3,66 (д, J=5,2 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z):443,45 [М+Н]⁺.

Пример 82. 3-(2,3-дигидроксипропил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя 3-аминопропан-1,2-диол и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, следовали общей методике F (схема 6). В ходе проведения этапа циклизации с, по результатам LC-MS анализа, наблюдалось дополнительное формилирование одной из двух гидроксильных групп. У формилированного промежуточного продукта удаляли защитную группу в условиях 2М HCl в метаноле в течение 3 ч при 40°С с получением озаглавленного соединения согласно примеру 82 (Схема 6. Общая методика F).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,45 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,67 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,55 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,17 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,43 (дд, J=7,8, 5,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,30 (д, J=10,2 Гц, 1Н), 4,19-4,09 (м, 2Н), 3,92-3,87 (м, 4Н), 3,76-3,62 (м, 2Н), 3,32-3,26 (м, 4Н); MS (ESI, m/z): 460,19 [M+H]⁺.

Пример 83. 2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропановая кислота, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты

Используя хлористоводородную соль метил 2-аминопропаноата, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 80 (Схема 6. Общая методика F).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMCO): δ [м.д.] = 9,38 (с, 1Н), 8,75 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,33 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,67 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,34 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 1,72 (д, J=7,3 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 407,04 [М+Н]⁺.

Пример 84. 2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропановая кислота, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты

Используя хлористоводородную соль метил 2-аминопропаноата, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 80 (Схема 6. Общая методика F).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMCO): δ [м.д.] = 9,38 (уш, 1Н), 8,73 (уш, 1Н), 8,64 (с, 2Н), 8,56 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,52 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,67-7,58 (м, 1Н), 5,35 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 1,72 (д, J=7,3 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 441,07 [M+H]⁺.

Пример 86. N-(2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид

Схема для получения соединения согласно примеру 86:

Промежуточный продукт 21. трет-бутил (2-(3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотинамидо)пропил)карбамат

Смесь 3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотиновой кислоты (промежуточный продукт 1) (0,8 г, 2,68 ммоль, 1 эквив.), EDC (0,617 г, 3,22 ммоль, 1,2 эквив.), НОВТ (0,493 г, 3,22 ммоль, 1,2 эквив.) и TEA (0,560 мл, 4,02 ммоль, 1,5 эквив.) растворили в DMF (13,4 мл, 0,2 М) и перемешивали в течение 10 мин. Затем в реакционную смесь добавили трет-бутил (2-аминопропил)карбамат (0,475 мл, 2,68 ммоль, 1 эквив.) и перемешивали в течение 12 ч при 50°С. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (20 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~50% этилацетат/гексан) с получением 0,372 г (выход 31%) трет-бутил (2-(3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотинамидо)пропил)карбамата (промежуточный продукт 21).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 7,71 (д, J=5,1 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,17 (уш, 2Н), 5,01-4,90 (м, 1Н), 4,13-4,00 (м, 1Н), 3,37-3,19 (м, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,23 (д, J=6,5 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 455,08 [М+Н]⁺.

Промежуточный продукт 22. 6-хлор-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-йодопиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

трет-Бутил (2-(3-амино-6-хлор-2-йодоизоникотинамидо)пропил)карбамат (промежуточный продукт 21) (0,372 г, 0,818 ммоль, 1 эквив.) растворили в растворе (EtO)₃СН (1,226 мл, 7,36 ммоль, 9 эквив.) и CH₃CO₂H (1,226 мл, 20,18 ммоль, 25 эквив.). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 150°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3), промыли соляным раствором (10 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~50% этилацетат/гексан) с получением 0,135 г (выход 36%) трет-бутил (2-(6-хлор-8-йодо-4-оксопиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамата (промежуточный продукт 22) и использовали без дополнительной очистки.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 8,16 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 4,98-4,87 (м, 1Н), 4,76-4,68 (м, 1Н), 3,53 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (с, 9Н); MS (ESI, m/z): 465,07 [М+H]⁺.

Промежуточный продукт 23. Трет-бутил (2-(6-хлор-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамат

трет-Бутил (2-(6-хлор-8-йодо-4-оксопиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамат (промежуточный продукт 22) (0,123 г, 0,265 ммоль, 1 эквив.), пиридин-3-ил-бороновую кислоту (0,036 г, 0,291 ммоль, 1,1 эквив.), K₂CO₃ (0,110 г, 0,794 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl₂ ⋅ CH₂Cl₂ (0,022 г, 0,026 ммоль, 0,1 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (2,1 мл/0,53 мл, 0,1 М). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3), промыли соляным раствором (10 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~5% MeOH/DCM) с получением 0,093 г (выход 84%) трет-бутил (2-(6-хлор-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамата (промежуточный продукт 23).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 9,37 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 8,70 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,44 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,44 (дд, J=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 5,02-4,91 (м, 1Н), 4,81-4,72 (м, 1Н), 3,66-3,47 (м, 2Н), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н); MS (ESI, m/z): 416,18 [M+H]⁺.

Промежуточный продукт 24. Трет-бутил (2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамат

трет-Бутил (2-(6-хлор-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамат (промежуточный продукт 23) (30 мг, 0,072 ммоль, 1 эквив.), (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (15,1 мг, 0,079 ммоль, 1,1 эквив.), K₂CO₃ (29,9 мг, 0,216 ммоль, 3 эквив.) и Pd(dppf)Cl₂ ⋅ CH₂Cl₂ (5,9 мг, 7,21 мкмоль, 0,1 эквив.) растворили в 1,4-диоксане/воде (5,8 мл/1,4 мл, 0,1 М). Реакционную смесь перемешали и нагревали в микроволновом инициаторе Biotage при 130°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл), экстрагировали этилацетатом (10 мл × 3), промыли соляным раствором (5 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 29 г (выход 76%) трет-бутил (2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамата (промежуточный продукт 24).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ = 9,53 (с, 1Н), 8,75 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 8,63-8,57 (м, 2Н), 8,34 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,50 (дд, J=7,6, 5,0 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (м, 1Н), 4,82-4,74 (м, 1Н), 3,69-3,51 (м, 2Н), 1,58 (д, J=8,0 Гц, 3Н), 1,29 (с, 9Н); MS (ESI, m/z): 526,22 [M+H]⁺.

Пример 85. 3-(1-аминопропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3H)-one

трет-Бутил (2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)карбамат (промежуточный продукт 24) (29 мг, 0,055 ммоль, 1 эквив.) растворили в 4М HCl в 1,4-диоксане (138 мкл, 4,0 М, 10 эквив.). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавили DCM (10 мл). Этот раствор осторожно подщелачивали 1М раствором NaOH до тех пор, пока рН водного слоя не достигнет 7. Водный слой дополнительно экстрагировали DCM (10 мл × 2) и объединенный органический слой высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 12,2 мг (выход 51%) 3-(1-аминопропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-она (пример 85).

¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,47 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,72 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 8,57 (дт, J=7,9, 1,9 Гц, 1Н), 8,35 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,31 (с, 1Н), 7,78 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,47 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 1Н), 5,09-4,98 (м, 1Н), 3,20-3,08 (м, 2Н), 1,55 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 426,15 [M+H]⁺.

Пример 86. N-(2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид

3-(1-аминопропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он (пример 85) (9,8 мг, 0,023 ммоль, 1 эквив.) и TEA (3,85 мкл, 0,028 ммоль, 1,2 эквив.) растворили в DCM (115 мкл, 0,2 М) и перемешивали в течение 5 мин. Затем в реакционную смесь добавили ацетилхлорид (1,97 мкл, 0,028 ммоль, 1,2 эквив.) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой (5 мл), экстрагировали DCM (5 мл × 3), промыли соляным раствором (5 мл × 3), высушили над Na₂SO₄ и отфильтровали на стеклянном фильтре. Фильтрат упарили под вакуумом и очистили методом MPLC (силикагель, 0~10% MeOH/DCM) с получением 4,2 мг (выход 38%) N-(2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамида (пример 86).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,46 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,71 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,59-8,54 (м, 2Н), 8,33 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,46 (дд, J=7,8, 4,7 Гц, 1Н), 5,94 (т, J=5,9 Гц, 1Н), 5,06-4,96 (м, 1Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 3,71-3,61 (м, 1Н), 1,92 (с, 3Н), 1,60 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 468,20 [M+H]⁺.

Пример 87. 3-(1-аминопропан-2-ил)-6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя трет-бутил (2-аминопропил)карбамат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-хлорфенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 85 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.] = 9,41 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 8,72 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,63 (дд, J=4,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J=8,2, 4,7 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,00-4,91 (м, 1Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,23-2,13 (м, 1Н), 1,58 (д, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 392,14[M+H]⁺.

Пример 88. N-(2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид

Используя трет-бутил (2-аминопропил)карбамат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту, (4-хлорфенил)бороновую кислоту и ацетилхлорид, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 86 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.] = 9,41 (с, 1Н), 8,71 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,63 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 5,08-4,98 (м, 1Н), 3,70-3,63 (м, 2Н), 1,84 (с, 3Н), 1,59 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 434,16 [М+Н]⁺.

Пример 89. N-(2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)метансульфонамид

Используя трет-бутил (2-аминопропил)карбамат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту, (4-хлорфенил)бороновую кислоту и метансульфонилхлорид, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 86 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,35 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 8,64 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,46 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,03 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,41-7,37 (м, 1Н), 6,07 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 4,90-4,79 (м, 1Н), 3,70-3,59 (м, 1Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 2,99 (с, 3Н), 1,56 (с, 3Н); MS (ESI, m/z): 470,11 [M+H]⁺.

Пример 90. 3-(1-аминопропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя трет-бутил (2-аминопропил)карбамат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-морфолинофенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 85 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.] = 9,39 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,70 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,61 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,59 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=9,0 Гц, 2Н), 4,96-4,88 (м, 1Н), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,27 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,23-3,19 (м, 1Н), 3,10 (дд, J=13,6, 5,1 Гц, 1Н), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 443,23 [M+H]⁺.

Пример 91. N-(2-(6-(4-морфолинофенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)метансульфонамид

Используя трет-бутил (2-аминопропил)карбамат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту, (4-морфолинофенил)бороновую кислоту и метансульфонилхлорид, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 86 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.] = 9,37 (с, 1Н), 8,68 (дт, J=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,61 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,11 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,58 (дд, J=7,9, 5,0 Гц, 1Н), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 3,86 (т, J=4,8, 4Н), 3,63 (дд, J=14,4, 7,9 Гц, 1Н), 3,50 (дд, J=14,3, 4,7 Гц, 1Н), 3,26 (т, J=4,8, 4Н), 2,92 (с, 3Н), 1,60 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 521,21 [М+Н]⁺.

Пример 92. N-(2-(6-(4-морфолинофенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид

Используя трет-бутил (2-аминопропил)карбамат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту, (4-морфолинофенил)бороновую кислоту и ацетилхлорид, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 86 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.] = 9,40 (с, 1Н), 8,74-8,69 (м, 1Н), 8,62 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,13 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,60 (дд, J=7,9, 4,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 5,06-4,98 (м, 1Н), 3,86 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,66 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 3,27 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 1,84 (с, 3Н), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3Н); MS (ESI, m/z): 485,16 [М+Н]⁺.

Пример 93. 3-(пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту и (4-(трифторметил)фенил)бороновую кислоту, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 85 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ [м.д.] = 9,42 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,72 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,63 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,41 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,61 (дд, J=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 4,85-4,78 (м, 1Н), 3,26 (д, J=12,9 Гц, 2Н), 2,82 (тд, J=13,0, 2,8 Гц, 2Н), 2,12-2,01 (м, 4Н); MS (ESI, m/z): 452,19 [M+H]⁺.

Пример 94. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту, (4-хлорфенил)бороновую кислоту и метансульфонилхлорид, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 86 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,44 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,72 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,56-8,53 (м, 2Н), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,49-7,44 (м, 1Н), 5,03-4,93 (м, 1Н), 4,09 (д, J=12,4 Гц, 2Н), 3,00-2,91 (м, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,18-2,11 (м, 4Н); MS (ESI, m/z): 496,20 [M+H]⁺.

Пример 95. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту, (4-хлорфенил)бороновую кислоту и циклопропансульфонилхлорид, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 86 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,48 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,59 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,18 (д, J=9,6 Гц, 3Н), 7,50 (д, J=8,6 Гц, 3Н), 5,04-4,93 (м, 1Н), 4,08 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 3,14-3,03 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,16-2,07 (м, 4Н), 1,25-1,20 (м, 2Н), 1,06 (кв.д, J=5,4, 0,6 Гц, 2Н); MS (ESI, m/z): 522,16 [М]⁺.

Пример 96. 3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

Используя трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилат, пиридин-3-ил-бороновую кислоту, (4-хлорфенил)бороновую кислоту и ацетилхлорид, получили озаглавленное соединение, как описано для примера 86 (Схема 7. Общая методика G).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ [м.д.] = 9,43 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 8,72 (дд, J=4,9,1,6 Гц, 1Н), 8,55-8,51 (м, 2Н), 8,19 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,50 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,49-7,45 (м, 1Н), 5,11-5,01 (м, 1Н), 4,94 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,33 (т, J=11,8 Гц, 1Н), 2,75 (тд, J=13,2, 2,1 Гц, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,13 (д, J=10,8 Гц, 1Н), 2,06 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 1,98-1,82 (м, 2Н); MS (ESI, m/z): 460,19 [М+Н]⁺.

Анализ XRE репортерного гена люциферазы in vitro (анализ in vitro 1, 2, 3)

Активация AhR приводит к индукции экспрессии генов-мишеней, таких как CYP1A1 и CYP1B1, путем связывания AhR с AhR-чувствительными элементами ДНК, также известными как элементы ответа на ксенобиотик (XRE). Анализом для измерения активности AhR в настоящем документе является анализ люциферазы с использованием клеточных линий, трансфицированных репортерной плазмидой люциферазы, содержащей XRE в направлении 5' относительно репортерного гена. Клетки, трансфицированные XRE-люциферазной репортерной (XRE-Luc) плазмидой, управляют активностью люциферазы, отражая активацию и ингибирование AhR в клетках. В дополнение к трансфекции вектором XRE-репортера, клетки были ко-трансфицированы конструкцией гена-репортера нанолюциферазы (Nano-Luc), содержащей конститутивно активный промотор в качестве внутреннего контроля. Кинуренин (эндогенный агонист AhR) использовали для стимуляции клеток, чтобы исследовать антагонистические свойства соединений. Значение полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀) или полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) рассчитывали методом нелинейной регрессии (четыре параметра) с использованием программного обеспечения Prism8.0 (GraphPad).

Анализ in vitro 1: Антагонизм в клеточной линии человека

Клеточную линию HepG2 (клеточная линия гепатомы человека) с репортером XRE-люциферазы или временно, или стационарно (Invivogen) помещали в полную среду и инкубировали при 37°С в СО₂-инкубаторе. Через 24 часа клетки обрабатывали только кинуренином (50* или 200 мкМ) (отрицательный контроль) или исследуемыми соединениями в течение 6 часов. Активность люциферазы измеряли с помощью имеющегося на рынке набора, такого как набор Promega Luciferase или других реагентов для измерения активности люциферазы. Относительную активность люциферазы (Firefly/Nano-Luc) использовали для расчета значений IC₅₀. Относительную активность люциферазы далее нормализовали с использованием группы только с кинуренином в качестве максимального контроля и группы с наполнителем в качестве минимального контроля. AhR антагонистическая активность соединений примеров приведена в таблице 1 ниже. (значения IC₅₀ сгруппированы кек А, В, С и D, при этом А: IC₅₀ < 0,01 мкМ; В: 0,01 < IC₅₀ < 0,1 мкМ; С: 0,1 < IC₅₀ < 1,0 мкМ; D: IC₅₀ > 1,0 мкМ).

Анализ in vitro 2: Антагонизм в клеточной линии мыши

Клетки Нера1с1с7 (клеточная линия рака печени мыши), котрансфицированные плазмидами xre-luc и Nano-Luc, поместили в полную среду и инкубировали в течение ночи при 37°С в СО₂-инкубаторе. После инкубации клетки обрабатывали лигандами, активирующими AhR, такими как кинуреновая кислота, кинуренин (#) при наличии или отсутствии исследуемых соединений в течение 6 часов. Активность люциферазы светлячков и нанолюциферазы измеряли с использованием набора Nano-glo Luciferase kit (Promega), и относительную активность люциферазы (Firefly/Nano-Luc) использовали для расчета значений IC₅₀. Относительную активность люциферазы дополнительно нормализовали с использованием группы только с агонистами в качестве максимального контроля и группы с наполнителем в качестве минимального контроля. AhR антагонистическая активность соединений примеров приведена в таблице 1 ниже (значения IC₅₀ сгруппированы как А, В, С и D, при этом A: IC₅₀ < 0,01 мкМ; В: 0,01 < IC₅₀ < 0,1 мкМ; С: 0,1 < IC₅₀ < 1,0 мкМ; D: IC₅₀ > 1,0 мкМ).

Анализ in vitro 3: Агонизм в клеточной линии человека

Клетки HepG2 (клеточная линия гепатомы человека), котрансфицированные плазмидами xre-luc и Nano-Luc, поместили в среду, не содержащую триптофан, содержащую 1% диализированной фетальной бычьей сыворотки, и инкубировали в течение ночи при 37°С в CO₂-инкубаторе. Через 24 часа клетки обрабатывали в течение 6 часов исследуемыми соединениями или не обрабатывали. Активность люциферазы светлячков и нанолюциферазы измеряли с помощью набора Nano-glo Luciferase kit (Promega), и относительную активность люциферазы (Firefly/Nano-Luc) использовали для расчета значений ЕС₅₀. В качестве положительного контроля клетки инкубировали с тетрахлордибензо-п-диоксином.

(значения EC₅₀ сгруппированы как А, В, С и D, при этом A: EC₅₀ < 0,1 мкМ; В: 0,1 < ЕС₅₀ < 1,0 мкМ; С: 1,0 < ЕС₅₀ < 10 мкМ; D: ЕС₅₀ > 10 мкМ)

Анализ in vitro 4: Анализ эндогенной активности AhR

Клетки HepG2 высеяли в 12-луночный планшет (3×10⁵ клеток/лунку). Через день после посева клетки обработали только тетрахлордибензо-п- диоксином (10 нМ) или соединениями (123 нМ) в течение 4 часов. Суммарную РНК экстрагировали с использованием тризола (Thermo Fisher Scientific). СинтезкДНК и количественный анализ ПЦР с обратной транскрипцией (количественную ПЦР с детекцией в реальном времени) проводили с использованием PrimeScript™ RT Master Mix (TAKARA) и ТВ Green™ Premix Ex Taq™ II (TAKARA) в соответствии с инструкцией производителя. Для измерения эндогенной активности AhR был произведен количественый анализ относительных уровней мРНК CYP1A1 и CYP1B1 по отношению к мРНК β(бета)-актина методом сравнительного Ct (ΔΔCt). Процент ингибирования рассчитывали в соответствии с:

Эндогенная AhR антагонистическая активность соединений примеров приведена в таблице 2 ниже.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ar¹, Ar², L, R¹ определены в формуле изобретения, эффективным в качестве модуляторов рецептора ароматических углеводородов (AhR), фармацевтической композиции, содержащей соединения для модулирования AhR или профилактики или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR, в качестве активного ингредиента, и, таким образом, может применяться в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с активностью AhR, в частности злокачественной опухоли, ракового состояния, опухоли, фиброзного заболевания, состояния с неуправляемыми иммунными ответами. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 96 пр.

1. Соединение формулы (I) или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль:

в которой:

Ar¹ и Ar² независимо представляют собой фенил, моноциклический С_5-6-гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, или моноциклический С_5-6-гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, где Ar¹ и Ar² являются незамещенными или замещены галогеном, гидроксилом, амино, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкокси, фенилом, хлорфенилом, метилпиперазином или морфолином, где C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси является незамещенным или замещен одним-тремя галогенами;

L отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, галогено, гидрокси, амино, простой эфир (-О-), сульфонил (-SO₂-), карбонил (-(СО)-), обратный амидо (-NR²(CO)-), C_1-5-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, моно- или бициклический C_3-10-циклоалкил, моно- или бициклический С_4-10-гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, моно- или бициклический C_6-10-арил или моно- или бициклический С_5-10-гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;

R¹ отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, галогено, гидрокси, амино, NHR³, OR³, фосфат, незамещенный или замещенный C_1-6-алкилом, C_1-3-алкилфосфат, C_1-5-алкил, карбоновую кислоту (-(СО)-ОН), карбонил ((-(CO)R²), обратный алкиламид (-NH(CO)-R²), сульфонат (-SO₂-R²), C_3-10-циклоалкил, C_1-5-алкилгидрокси, С_1-5-алкиламин, моно- или бициклический C_3-10-гетероциклоалкил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S или моно- или бициклический C_5-10-гетероарил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;

R² представляет собой C_1-5-алкил или С_3-8-циклоалкил;

R³ представляет собой Н, C_1-5-алкилацетил (алкил-СО-) или C_1-5-сульфонилалкил (алкил-SO₂-).

2. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1,

в котором Ar¹ и Ar² каждый независимо представляет собой фенил, имидазол, пиридин, пиримидин, пиперидин или морфолин, где Ar¹ и Ar² являются незамещенными или замещены галогеном, гидроксилом, амино, C_1-6-алкилом, С_1-6-алкокси, фенилом, хлорфенилом, метилпиперазином или морфолином, где C_1-6-алкил или C_1-6-алкокси является незамещенным или замещен одним-тремя галогенами.

3. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1,

в котором Ar¹ и Ar² каждый независимо представляет собой фенил, моноциклический С_5-6-гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, или моноциклический С_5-6-гетероциклоалкил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, который не замещен или замещен галогеном, гидроксилом, амино, C_1-3-алкилом, C_1-3-алкокси, фенилом, хлорфенилом, метилпиперазином или морфолином, где C_1-3-алкил или C_1-3-алкокси является незамещенным или замещенным одним-тремя галогенами.

4. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1,

в котором L отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, галогено, гидрокси, амино, простой эфир (-О-), сульфонил (-SO₂-), карбонил (-(СО)-), обратный амидо (-NR²(CO)-), С_2-5-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, моно- или бициклический С_3-8-циклоалкил, моно- или бициклический С_3-8-гетероциклоалкил, моно- или бициклический C_6-10-арил или моно- или бициклический С_5-8-гетероарил, где моно- или бициклический C_3-8-гетероциклоалкил и моно- или бициклический C_5-8-гетероарил содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S.

5. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1,

в котором L отсутствует (прямая связь), представляет собой Н, C_1-5-алкил, незамещенный или замещенный галогеном или гидроксилом, 1,1-диоксидотетрагидротиопиран, пиперидин или моно- или бициклический С_3-6-циклоалкил.

6. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1,

в котором R¹ отсутствует, представляет собой Н, галогено, гидрокси, амино, N(R³)₂, OR³, C_1-4-алкил, карбонил (-(CO)R²), С_3-8-циклоалкил, C_1-4-алкилгидрокси, С_1-4-алкиламин, моно- или бициклический С_3-8-гетероциклоалкил или моно- или бициклический С_5-8-гетероарил, где моно- или бициклический C_3-8-гетероциклоалкил и моно- или бициклический С_5-8-гетероарил содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S.

7. Соединение или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль по п. 1,

в котором R¹ отсутствует, представляет собой Н, гидроксил, -NH₂, -NH-C(O)CH₃, -NH-SO₂-CH₃, -С(O)ОН, -SO₂-CH₃, -ОС(O)-СН₃, -O-Р(=O)(ОСН₂СН₃)₂ или -С(O)СН₃.

8. Соединение, которое выбрано из любого из соединений 1-96, или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемая соль:

1. 3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

2. 3-(3-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

3. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

4. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-8-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

5. 8-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

6. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6,8-бис(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

7. 2-(6-хлор-8-(4-хлорфенил)-4-оксопиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропилацетат;

8. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

9. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-6,8-бис(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

10. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

11. 3-(2-гидроксипропил)-6,8-бис(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

12. 3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

13. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

14. 3-(2-гидроксипропил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

15. 3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

16. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

17. 3-((1S,2R)-2-гидроксициютогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

18. 3-((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

19. 3-((1R,2S)-2-гидроксициютогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

20. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

21. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,2R)-2-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

22. 8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

23. 6-(4-хлорфенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-(3,3,3-трифтоР-2-гидроксипропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

24. 6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

25. 8-(пиридин-3-ил)-3-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

26. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

27. 3-(3-гидроксифенил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

28. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

29. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

30. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

31. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

32. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

33. 3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

34. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

35. 3-((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

36. 1-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)-2-метилпропан-2-ил ацетат;

37. 2-метил-1-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропан-2-ил ацетат;

38. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

39. 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

40. 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

41. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

42. 3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

43. 3-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

44. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

45. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

46. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

47. 2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4H)-ил)пропилдиэтилфосфат;

48. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

49. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметокси)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

50. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

51. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

52. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

53. 3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

54. 3-(1-гидроксибутан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

55. 6-(4-хлорфенил)-8-(3-фторфенил)-3-(1-гидроксибутан-2-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

56. 6-(4-хлорфенил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

57. 3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

58. 6-(4-хлорфенил)-3-((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

59. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)-2,3-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-4(1H)-он;

60. 6-(4-хлорфенил)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

61. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксифенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

62. 3-(3-гидроксифенил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

63. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

64. 6-(4-хлорфенил)-3-(3-гидроксициклогексил)-8-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

65. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(6-(трифторметил)пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

66. 3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

67. 6-(4-хлорфенил)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

68. 3-(2,3-дигидроксипропил)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

69. 3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

70. 6-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

71. 6-(6-хлорпиридин-3-ил)-3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он

72. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он, соль ТФУ;

73. 3-((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

74. 6-(4'-хлор-[1,1'-бифенил]-4-ил)-3-(1-гидроксипропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

75. 3-(1-гидроксипропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

76. 3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

77. 6-(4-хлорфенил)-3-(2-(метилсульфонил)этил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

78. 3-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

79. 3-(2-(метилсульфонил)этил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

80. 3-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

81. (R)-3-(2,3-дигидроксипропил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

82. 3-(2,3-дигидроксипропил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

83. 2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропановая кислота, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты;

84. 2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропановая кислота, соль 2,2,2-трифторуксусной кислоты;

85. 3-(1-аминопропан-2-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-one;

86. N-(2-(4-оксо-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4H)-ил)пропил)ацетамид;

87. 3-(1-аминопропан-2-ил)-6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

88. N-(2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)ацетамид;

89. N-(2-(6-(4-хлорфенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4Н)-ил)пропил)метансульфонамид;

90. 3-(1-аминопропан-2-ил)-6-(4-морфолинофенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

91. N-(2-(6-(4-морфолинофенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4H)-ил)пропил)метансульфонамид;

92. N-(2-(6-(4-морфолинофенил)-4-оксо-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-3(4H)-ил)пропил)ацетамид;

93. 3-(пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)-6-(4-(трифторметил)фенил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

94. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он;

95. 6-(4-хлорфенил)-3-(1-(циклопропилсульфонил)пиперидин-4-ил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он; и

96. 3-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-6-(4-хлорфенил)-8-(пиридин-3-ил)пиридо[3,4-d]пиримидин-4(3Н)-он.

9. Фармацевтическая композиция для применения в профилактике и/или лечении заболевания или состояния, опосредованного рецептором ароматических углеводородов (AhR), содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 8, или его энантиомер, диастереомер, рацемат или фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Фармацевтическая композиция по п. 9, в которой заболевание или состояние, опосредованное рецептором ароматических углеводородов (AhR), представляет собой злокачественную опухоль, раковые состояния, опухоль, фиброзирующие расстройства или состояния с неуправляемыми иммунными ответами или другие расстройства, связанные с аберрантной передачей сигнала AhR.

11. Фармацевтическая композиция по п. 9 для использования для ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза раковых клеток у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которой злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, плоскоклеточного рака, рака легкого, рака брюшины, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, рака толстой кишки, рака ободочной и прямой кишки, карциномы эндометрия или матки, карциномы слюнной железы, рака почки или почечно-клеточного рака, рака простаты, рака вульвы, рака щитовидной железы, злокачественной опухоли головы и шеи, В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза; острого лимфобластного лейкоза, волосатоклеточного лейкоза и хронического миелобластного лейкоза.

13. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой фиброзирующее состояние выбрано из группы, состоящей из фиброза печени, цирроза печени, фиброза легких, эндомиокардиального фиброза, нефропатии, гломерулонефрита, интерстициального почечного фиброза, фиброзного повреждения в результате диабета, фиброза костного мозга, склеродермии, кольцевидной склеродермии, келоидов, гипертрофированных рубцов, невуса, диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии и саркоидоза.

14. Фармацевтическая композиция по п. 10, в которой состояние с неуправляемыми иммунными ответами выбрано из группы, состоящей из сепсиса, полиорганной недостаточности, воспалительных расстройств почек, хронических воспалений кишечника, панкреатита, перитонита, воспалительных расстройств кожи и воспалительных расстройств глаз, ревматоидных заболеваний, системной красной волчанки или рассеянного склероза.

15. Способ модулирования активности AhR у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 8, или его энантиомера, диастереомера, рацемата или фармацевтически приемлемой соли.

16. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного рецептором ароматических углеводородов (AhR) у субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 8, или его энантиомера, диастереомера, рацемата или фармацевтически приемлемой соли.

17. Способ по п. 16, в котором заболевание или состояние, опосредованное рецептором ароматических углеводородов (AhR), представляет собой злокачественную опухоль, раковые состояния, опухоль, фиброзирующие расстройства или состояния с неуправляемыми иммунными ответами, или другие расстройства, связанные с аберрантной передачей сигнала AhR.

18. Способ по п. 17, в котором злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака молочной железы, плоскоклеточного рака, рака легкого, рака брюшины, гепатоцеллюлярного рака, рака желудка, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, рака толстой кишки, рака ободочной и прямой кишки, карциномы эндометрия или матки, карциномы слюнных желез, рака почки или почечно-клеточного рака, рака простаты, рака вульвы, рака щитовидной железы, злокачественной опухоли головы и шеи, В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL); острого лимфобластного лейкоза (ALL), волосатоклеточного лейкоза и хронического миелобластного лейкоза.

19. Способ по п. 17, в котором фиброзирующее расстройство выбрано из группы, состоящей из фиброза печени, цирроза печени, фиброза легких, эндомиокардиального фиброза, нефропатии, гломерулонефрита, интерстициального почечного фиброза, фиброзного повреждения в результате диабета, фиброза костного мозга, склеродермии, кольцевидной склеродермии, келоидов, гипертрофированных рубцов, невуса, диабетической ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии и саркоидоза.

20. Способ по п. 17, в котором состояние с неуправляемыми иммунными ответами выбрано из группы, состоящей из сепсиса, полиорганной недостаточности, воспалительных расстройств почек, хронических воспалений кишечника, панкреатита, перитонита, воспалительных расстройств кожи и воспалительных расстройств глаз, ревматоидных заболеваний, системной красной волчанки и рассеянного склероза.

21. Способ ингибирования пролиферации, тканевой инвазии, метастазирования и ангиогенеза клеток злокачественной опухоли у субъекта с злокачественной опухолью, раковым состоянием или опухолью, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) по п. 1 или соединения по п. 8, или его энантиомера, диастереомера, рацемата или фармацевтически приемлемой соли.