СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПЕЧЕНИ Российский патент 2015 года по МПК A61B18/18 A61K31/704 A61K49/04 A61P35/04 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может найти применение при лечении пациентов с метастатическим раком печени.

Печень в силу своих функционально-анатомических особенностей строения относится, наряду с легкими, к органам, наиболее часто поражаемым метастатическим опухолевым процессом. По секционным данным метастазы в печени выявляются у 36% пострадавших злокачественными опухолями. В 95% случаев опухолевого поражения печени оно является метастатическим^1,2,3. В большинстве случаев причиной возникновения печеночных метастазов является колоректальный рак⁴ (КРР). Колоректальный рак занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости, уступая лишь раку легких, желудка, предстательной железы у мужчин, гормонозависимых органов у женщин, и второе место по онкологической смертности в мире. Ежегодно в мире регистрируется более 800 тысяч новых случаев КРР, а число умерших превышает половину вновь заболевших. В России у каждого третьего заболевшего раком толстой кишки на момент постановки диагноза выявляют отделенные метастазы, в первую очередь в печени (по данным зарубежных авторов, в 20-50%). Кроме того, до 55% пациентов, получивших потенциально радикальное лечение по поводу рака толстой кишки, имеют риск прогрессирования заболевания в виде метастазов. Печень в 25% наблюдений является единственным органом, пораженным метастазами^5,6. В прогностическом отношении, только метастазы в головной мозг приводят к более быстрому летальному исходу, чем аналогичные поражения печени⁷. При раке яичников метастазы в печени диагностируют у 25-58%, при раке молочной железы у 54%, при раке легкого у 40%. По данным различных авторов, без лечения продолжительность жизни при метастатическом поражении печени составляет меньше одного года^8,9.

При метастазах печени только хирургическое лечение является эффективным методом, дающим удовлетворительные результаты. При этом удается достичь 5-летней выживаемости пациентов на уровне 20-58%. Однако резектабельность метастазов печени составляет, по данным различных авторов, от 10 до 30%^10,11.

Низкая резектабельность больных с метастатическим раком печени диктует необходимость постоянного поиска различных альтернативных методов терапии и их комбинаций. Наиболее эффективным из них в настоящее время представляется аблация злокачественных опухолей печени. Аблация - это прямое применение химических и физических видов терапии с целью достижения радикальной или значительной деструкции опухоли. Наиболее распространена радичастотная аблация (РЧА) и СВЧ-аблация. Впервые радиочастотная коагуляция получила научное обоснование как эффективный метод, вызывающий локальную деструкцию печени, в 1982 году. Действие радиочастотной аблации основано на энергии радиочастотных колебаний, частотой 450-500 кГц, воздействующих на опухолевую ткань, нагревая ее до температуры 80-110°C. Высокая температура приводит к денатурации белков с расплавлением клеточных мембран, последующим развитием некроза и замещению пораженного участка соединительной тканью. Преимущество использования СВЧ-диапазона для локальной гипертермии заключается в возможности подведения большей мощности к биологической ткани за короткий промежуток времени. Переход на более высокую частоту по сравнению с аналогами, работающими на ВЧ диапазоне, обусловлен ростом поглощаемой мощности на единицу объема с увеличением частоты. Таким образом, при равных мощностях нагрев биологической ткани в СВЧ-диапазоне происходит гораздо быстрее, давая несомненные преимущества при практическом применении.

Одним из недостатков методов является высокий риск местных рецидивов, который достигает 25-50% при размере образований более 3 см и до 16% при размере образований до 3 см. Частота полных некрозов при размере образования более 5 см составляет более 50%¹².

Основной причиной высокой частоты местных рецидивов является тот факт, что метастатические опухоли средних и больших размеров имеют неправильную, далекую от округлой форму, по периферии у них часто располагаются мелкие сателлитные опухолевые очаги, именно они могут стать источником резидуального опухолевого роста после проведения аблации. Кроме того, при локализации опухолевого очага рядом с крупными сосудами возникает эффект ″рассеивания тепла″, тем самым не удается достигнуть необходимой температуры в очаге для формирования полного некроза опухоли. Воздействовать на периферию опухолевого очага и снизить кровоток в перитуморозной ткани печени возможно с применением химиоэмболизации ветвей печеночной артерии (ХЭПА).

Методика ХЭПА заключается в катетеризации артериальных сосудов печени под рентгенологическим контролем, что позволяет производить прицельное введение противоопухолевых препаратов и эмболов для локального химиотерапевтического воздействия на новообразование.

Механизм ХЭПА основан на том факте, что питание опухолей печени на 90-95% осуществляется за счет артериальной крови, в то время как здоровая ткань печени имеет двойное кровоснабжение: 70% из воротной вены и лишь 30% из печеночной артерии. Эффективность процедуры ХЭПА при злокачественных новообразованиях печени во многом зависит от степени васкуляризации опухоли. Максимальный положительный эффект возможен при гиперваскулярном злокачественном поражении, тогда как при гиповаскулярном типе артериальное окклюзирование может оказаться в значительной мере менее эффективным.

Для уменьшения риска возникновения местных рецидивов после применения методов локальной деструкции в лечении пациентов с метастатическим раком печени целесообразна комбинация аблации с регионарной химиотерапией.

Применяя на первом этапе химиоэмболизацию ветви печеночной артерии, воздействие происходит главным образом на периферическую часть опухолевого очага, что приводит к уменьшению его размеров, исчезновению сателлитных очагов посредством действия химиопрепарата и редукции кровотока. Уменьшение размера опухолевого очага до 3 см, учитывая литературные данные, резко снижает риск местного рецидива, а редукция кровотока уменьшает эффект ″рассеивания тепла″ при применении аблации, что позволяет получить необходимую температуру для формирования коагуляционного некроза метастаза.

Кроме того, в ближайший период после применения аблации целесообразен повторный курс регионарной химиотерапии. Объясняется это тем, что после аблации возникает воспаление перитуморозной ткани, что во всех случаях сопровождается ее гиперемией (усилением кровотока вследствие расширения артерий разного калибра). Эффект гиперемии способен продлить контакт химиотерапевтического препарата с опухолевой тканью, что приведет к более полному ее некрозу.

В мировой литературе имеются данные о комбинации РЧА с ХЭПА для лечения пациентов с гепатоцеллюлярным раком (ГЦР) печени^13,14.

В начале 2013 года опубликован мета-анализ 7 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих эффективность комбинации ХЭПА с РЧА при лечении пациентов с ГЦР с применением только аблационного способа лечения. Оно показало, что комбинация ХЭПА с РЧА у пациентов с ГЦР размером более 3 см достоверно (p<0,0001) улучшает результаты 1,3,5-летней выживаемости. Однако данная комбинация не улучшает результаты лечения у пациентов с ГЦР менее 3 см¹⁵.

Кроме того, описанный выше мета-анализ не нашел статистически достоверного увеличения количества осложнений при комбинации ХЭПА с РЧА, что доказывает безопасность их совместного применения.

Мы не нашли в отечественной и мировой литературе данных о применении комбинации РЧА с ХЭПА для лечения пациентов с метастатическим раком печени.

Таким образом, мы считаем, что у пациентов с нерезектабельным раком печени вышеописанная комбинация регионарной химиотерапии с методами локальной деструкции может с высоким уровнем безопасности снизить риск местного рецидива, тем самым улучшить отдаленные результаты лечения данной группы пациентов.

Предлагаемый способ лечения. Первым этапом проводится химиоэмболизация ветви печеночной артерии (правой или левой). В качестве эмболизата используется липиодол 48% - 10,0 мл. В качестве химиопрепарата - доксорубицин 50 мг. Через 1-3 недели проводится чрескожная СВЧ-абляция под ультразвуковым (УЗ) контролем из двух точек (Covidien Evident). Через 1-3 недели повторная химиоэмболизация ветви печеночной артерии (правой или левой).

Контроль эффективности лечения осуществляется с помощью визуализационных (УЗИ, СКТ органов брюшной полости с болюсным контрастированием), лабораторных (кровь на СА 19-9, РЭА) методов и показателей общей и безрецидивной выживаемости.

Примеры

Пациентка Д., 56 лет. В анамнезе: в 2008 году по поводу рака левой молочной железы перенесла радикальную мастэктомию. В послеоперационном периоде полихимиотерапию не получала. В мае 2012 года при диспансерном наблюдении выявлено объемное образование в 6 сегменте печени, расположенное интрапаренхиматозно. Выполнена пункционно-аспирационная биопсия данного образования, при гистологическом исследовании - метастаз рака молочной железы. По данным КТ органов брюшной полости размеры образования составили 4×3,3×3,0 см. Принято решение о проведении этапного лечения. В июне 2012 года выполнена химиоэмболизация правой печеночной артерии. В послеоперационном периоде у больной в течение 2 суток наблюдался постэмболизационный синдром, с гипертермией до 37,7°С. Повышение печеночных ферментов было до 156 и 243 Ед./л соответственно. После купирования постэмболизационного синдрома больная выписана из стационара. Через 14 дней после химиоэмболизации пациентке выполнена СВЧ-аблация опухоли из 2 точек. На первые сутки после процедуры у больной по данным УЗИ органов брюшной полости кровотока в опухоли не выявлено. При МРТ органов брюшной полости на 1-е сутки зафиксирован полный некроз опухоли. Постаблационный синдром купирован на 2 сутки после аблации, больная выписана на 5 сутки. Через 13 дней после аблации выполнена повторная процедура химиоэмболизации правой печеночной артерии. Послеоперационный койко-день составил 5 дней. В последующем пациентка полихимиотерапию не получала. Срок наблюдения составил 30 месяцев, данных за рецидив нет.

Пациент Л., 78 лет. В анамнезе в августе 2010 года диагностирован рак нисходящей ободочной кишки, по поводу чего перенес левостороннюю гемиколэктомию, в послеоперационном периоде проводилось 6 курсов ПХТ.

При динамическом наблюдении в январе 2013 года выявлено объемное образование в пятом сегменте печени с переходом на 6 сегмент, размерами 4,5×3,4×3,3 см. Выполнена пункционно-аспирационная биопсия печени, при гистологическом исследовании метастаз умеренно-дифференцированной аденокарциномы. Учитывая наличие тяжелой сопутствующей патологии от оперативного вмешательство решено было воздержаться. На первом этапе выполнена химиоэмболизация правой печеночной артерии, больной выписан на 4 сутки, через 15 дней больному выполнена СВЧ аблация опухолевого очага из двух точек, при контрольном МРТ - полный некроз опухолевого очага, после купирования постаблационного синдрома больной выписан на 6 сутки. Через 14 дней больному выполнен повторный курс химиоэмболизации правой печеночной артерии. Послеоперационный период составил 5 дней. Срок наблюдения составил 12 месяцев - без признаков прогрессирования заболевания.

Эффекты от применения предложенного способа лечения:

- повышение частоты полных некрозов метастазов печени вследствие уменьшения эффекта "рассеивания тепла" при аблации, за счет редукции кровотока в метастазе на первом этапе после химиоэмболизации ветви печеночной артерии; увеличения зоны перифокального воспаления вокруг метастаза после аблации на втором этапе; лучшего и более длительного воздействия химиоэмболизата за счет увеличения кровенаполнения этой зоны на третьем этапе;

- уменьшение количества необходимых курсов системной, регионарной химиотерапии, локальной деструкции;

- увеличение продолжительности безрецидивной выживаемости;

- увеличение продолжительности общей выживаемости.

Критерии включения:

- неоперабельные пациенты;

- отказ пациента от резекционного метода лечения;

- размер образования от 3 до 5 см;

- унилобарное поражение печени;

- билобарное поражение печени;

- не более 3 mts в одной доле;

- объем поражения печеночной паренхимы не более 50%;

- чрескожный способ аблации.

Критерии исключения:

- наличие внепеченочных метастазов (mts легких?);

- локорегионарный рецидив;

- размер образования менее 3 см или более 5 см;

- количество образований в одной доле более 3;

- техническая невозможность проведения манипуляции (отсутствие «эхо-окна» для проведения аблации под контролем УЗИ, невозможность катетеризации ветвей печеночной артерии при ангиографии);

- непереносимость препаратов йода;

- некоррегируемая коагулопатия;

- резистентный асцит;

- повышение уровня печеночных ферментов более чем в 2 раза;

- сопутствующая патология в стадии декомпенсации.

Литература

1. Foster G.H., Lundy J. Liver metastases // Current Problems in Surgery 1981 V. 18 P 160-195.

2. Iwatsuki S., Sheahan D.G. Starzl Т.Е. The Changing Face of Hepatic Resection // Current problems in surgery. 1986. V. 100. P. 804-810.

3. Pickren J.W., Tsukada Y., Lane W.W. Liver metastases: Analysis of autopsy data, // In: Weiss L., Gilbert H.A.: Liver metastases. Boston, G.K. Hall Medical Publishers, 1982. P. 2-18.

4. Петренко K.H., Полищук Л.О. Радиочастотная аблация злокачественных новообразований. Современное состояние вопроса. РЖГГК, 2, 2007 год.

5. Патютко Ю.И., Поляков А.Н. Комбинированное лечение больных колоректальным раком с метастатическим поражением печени. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2008 (7):20-3.

6. Adam R., Bismuth Н., Repeat hepatectomy for colorectal cancer liver metastases. Ann. Surg. 1997; 225:51-62

7. Дударев B.C. Малоинвазивные технологии в лечении злокачественных опухолей печени.

8. Аксель Е.М., Бармина Н.М. Колоректальный рак (заболеваемость, смертность, социально-экономический ущерб) // Рос. онкологический журнал. - 1999. - №6. - С. 40-46.

9. Патютко Ю.И., Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. - М. 2005 - 12 с.

10. Abdalla Е.K. et al. Reccurence and outcomes following hepatic resection, Radiofrequency ablation and combined resection/ablation for colorectal liver metastases // Ann. Surg. - 2004. - Vol. 239 (6).

11. August D.A. Lumpphatic dissemination of hepatic metastases: Implications for the follow-up and treatment of patients with colorectal cancer // Cancer / 1985. V55. P1490-1494.

12. Wood T.F., Pose D.V., Chung M. et al. Radiofrequency ablation of 231 unresectable hepatic tumors: indications, limitations and complications // Ann. Surg. Oncol. - 2000. - Vol. 7. - P. 593-600.

13. Lin JJ, Wu W, Jiang XF, Jin XJ, Lu LJ, Bao LW. Clinical outcomes of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma: a single-center experience. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2013 Feb; 35(2):144-7.

14. Tanaka M, Ando E, Simose S, Hori M, Kuraoka K, Ohno M, Yutani S, Harada K, Sata M. Radiofrequency ablation combined with transarterial chemoembolization for intermediate hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2013 Feb 25.

15. Lu Z, Wen F, Guo Q, Liang H, Мао X, Sun H. Radiofrequency ablation plus chemoembolization versus radiofrequency ablation alone for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of randomized-controlled trials. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013 Feb; 25(2):187-94.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения пациентов с метастатическим раком печени. Для этого на первом этапе проводят химиоэмболизацию одной из ветвей печеночной артерии. В качестве эмболизата используется липиодол 48% - 10,0 мл, в качестве химиопрепарата - доксирубицин 50 мг. На втором этапе через временной промежуток, составляющий 1-3 недели от первого этапа, проводят чрескожную аблацию под УЗ-контролем. На третьем этапе через временной интервал 1-3 недели от второго этапа проводят повторную химиоэмболизацию ипсилатеральной ветви печеной артерии. Затем осуществляют контроль за эффективностью лечения при помощи спиральной компьютерной томографии с внутривенным болюсным контрастированием. Изобретение позволяет снизить риск местного рецидива и улучшить отдаленные результаты лечения данной группы пациентов. 1 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения пациентов с метастатическим раком печени, включающий первый этап, на котором проводят химиоэмболизацию одной из ветвей печеночной артерии, второй этап, на котором, через временной промежуток, составляющий 1-3 недели от первого этапа, проводят чрескожную аблацию под УЗ-контролем, и третий этап, на котором, через временной интервал 1-3 недели от второго этапа, проводят повторную химиоэмболизацию ипсилатеральной ветви печеной артерии, с последующим контролем за эффективностью лечения при помощи спиральной компьютерной томографии с внутривенным болюсным контрастированием.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при проведении химиоэмболизации ветви печеночной артерии на первом этапе лечения в качестве эмболизата используют липиодол 48% - 10 мл, а в качестве химиопрепарата доксорубицин 50 мг.