СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИОАКТИВНОГО ПОКРЫТИЯ НА ИМПЛАНТИРУЕМОМ В КОСТНУЮ ТКАНЬ ЧЕЛОВЕКА ТИТАНОВОМ ИМПЛАНТАТЕ Российский патент 2015 года по МПК A61L27/06 A61L27/30 A61L27/40 A61F2/28 

Изобретение относится к области медицины и конкретно касается получения титановых имплантатов с биоактивным покрытием, предназначенным для введения в костную ткань для устранения костных дефектов с восстановлением в них костной ткани, в частности, для изготовления различных титановых ортопедических и дентальных имплантатов.

Как известно из уровня техники, некоторые металлы или металлические сплавы, такие как титан, цирконий, гафний, тантал, ниобий или их сплавы, используют для образования относительно прочных связей с костной тканью. В частности, металлические имплантаты из титана и его сплавов, начиная приблизительно с 1950 года, известны благодаря их способности хорошо связываться с костной тканью. Такого рода связь Бранемарк назвал остеоинтеграцией (см. Branemark et al., «Osseointegrated implants in the treatment of the edentulous jaw. Experience from a 10-year period (Остеоинтегрированные имплантаты при лечении лишенной зубов челюсти. 10-летний опыт)», Scand. J. Plast. Reconstr., II, suppl 16 (1977)).

В настоящее время титан, благодаря сочетанию хороших прочностных характеристик, высокой коррозионной стойкости и не токсичности, является одним из основных материалов при изготовлении различных устройств (дентальные, ортопедические имплантаты) для имплантации в костную ткань. При обычных условиях титан легко окисляется и на его поверхности появляется тонкая пленка аморфного диоксида титана (~5 нм), которая и обеспечивает высокую коррозионную стойкость титана, но при этом характеризуется достаточно длительными сроками интеграции с костной тканью.

Таким образом, титан и его сплавы широко используются в восстановительной хирургии в качестве как зубных, так и ортопедических имплантатов вследствие их превосходной биосовместимости с костной тканью (P.J. Branemark, J. Prosthetik Dent 50: 399-410, 1983; D.J. Bardos, D. Williams (ed), Concise Encyelopedia of Medical je Dental Materials, Pergamon Press, Ox for 1990, p.p. 360-365; R. van Noork, J. Mater. Sci 22: 3801-3811, 1987). Это может быть объяснено уникальными характеристиками поверхности раздела титан-кость. Однако для усиления процессов соединения или сцепления и улучшения прочности связи или сцепления были разработаны и одобрены для клинического применения покрытия с плазменным напылением из апатита, в частности, из гидроксиапатита (K. De Groot, J. Ceram. Soc Japan 99: 943-953, 1991).

Хотя связь между этим металлом и костной тканью является относительно сильной, желательно эту связь усилить. В настоящее время разработано много способов обработки таких металлических имплантатов с целью получения на их подходящей поверхности для улучшения их остеоинтеграции. Из RU 2074674 A1, 10.03.1997 известен способ изготовления внутрикостных имплантатов, который заключается в том, что на титановую основу имплантата методом плазменного напыления наносят систему покрытий из четырех слоев - двух слоев титана или гидрида титана различной дисперсности и толщины, третьего слоя из механической смеси титана или гидрида титана или гидроксиапатита с соотношением 60-80 мас. % и 20-40 мас. % и наружного слоя - гидроксиапатита. Для повышения механической прочности имплантата напыление ведут послойно при различных режимах, обеспечивающих плавный переход от структуры компактного титана к структуре биоактивного слоя.

Стремление ускорить остеоинтеграцию титановых имплантатов и стимулировало в научном сообществе направление по разработке так называемых биоактивных покрытий. Под биоактивностью в имплантологии понимают способность материала к более быстрой остеоинтеграции по сравнению с неким реперным материалом, чаще всего с титаном. Традиционным биоактивным покрытием является гидроксиапатит (НА), который наносится на поверхность имплантата методом плазменного напыления.

Лясников В.Н. с соавторами (Лясников В.Н., Серянов Ю.В., Протасова Н.В.,Мазанов К.В. Формирование равномерной пористой структуры титановых и гидроксиапатитовых покрытий на дентальных имплантатах при ультразвуковом плазменном напылении. Клин. имплант. и стомат., 2000, № ¾ (13/14), с. 114-118) предлагают использовать три промежуточных слоя для получения надежного покрытия, содержащего гидроксиапатит: 1-й слой - пористый титан, дисперсность 3-10 мкм, 2-й слой - пористый титан, дисперсность 50-100 мкм, 3-й слой - пористая композиция, титановые частицы с гидроксиапатитом (60% Ti, 40% гидроксиапатит). Создание дополнительной разветвленной поверхности приводит к наиболее прочному закреплению на ней частичек плазменно напыленного гидроксиапатита. Для повышения однородности и пористости покрытия предложена технология активации ультразвуковых вибраций подложки в процессе напыления.

Однако такие покрытия обладают низкой кристалличностью и слабой адгезией к титановому имплантату. Низкая кристалличность является причиной быстрого растворения гидроксиапатитного покрытия в тканевой жидкости и приводит к снижению срока службы покрытия, в то время, как слабая адгезия может приводить к его отслоению. Поэтому важным становится вопрос о поиске новых биоактивных покрытий.

Из RU 2458707, C1, 20.08.2012 известен способ изготовления внутрикостного имплантата, который включает пескоструйную обработку поверхности имплантата частицами оксида алюминия, послойное напыление плазменным методом на основу имплантата системы биосовместимых покрытий различной дисперсности и толщины, состоящих из пяти слоев: первых двух из титана или гидрида титана, последующих двух слоев из смеси титана или гидрида титана с гидроксиапатитом кальция, отличающихся содержанием компонентов в слоях, и пятого слоя из гидроксиапатита кальция, после чего многослойную систему биосовместимых покрытий облучают в разреженной среде углеводородного газа высокоэнергетическими ионами инертного газа с энергией 40-130 кэВ и дозой облучения 2000-5000 мкКл/см². Способ обеспечивает повышение биоактивности и механической прочности имплантата.

Из RU 2124329, C1, 10.01.1999, известен покровный материал для биомедицинских применений, в частности на биомедицинских имплантатах из подложки из титана или титанового сплава и который содержит главным образом гелеобразный на основе окиси титана материал, который обработан при температуре 350°C-750°C, при этом упомянутый материал способен вызывать образование фосфата кальция на его поверхности при условиях in vitro, например, в имитаторе жидкости тела и/или при условиях in vivo.

Покровный материал наносят на подножку путем окунания в золевой раствор вещества с последующим удалением из раствора и сушкой, отличающийся тем, что в качестве вещества используют гелеобразный на основе окиси титана материал, обработанный при температуре 350°C-750°C, или гальваническим методом.

Из US 2009005880 A1, 01.01.2009 известен внутрикостный имплантат из титана, в частности с высокой степенью остеоинтеграции, и способ получения таких имплантатов, покрытых тонкой пленкой диоксида титана в кристаллической форме анатаза.

Имплантат получают путем нанесения на подложку погружением, окунанием, распылением или нанесением валиком жидкого гелеобразного и стабильного реагента (далее - прекурсор), изготовленного из неорганических или металлоорганических соединений титана (IV), с последующей термической обработкой для достижения уплотнения, в результате на поверхности подложки образуются тонкие пленки покрытия из TiO₂ в кристаллической форме анатаза.

Жидкий прекурсор содержит соединение титана, воду, органический растворитель, органическую или неорганическую кислоту, катионноактивное или неионогенное поверхностно-активное вещество.

В качестве соединения титана используют либо неорганическое соединение титана, например, тетрахлорид титана (TiCl₄), либо органометаллическое соединение титана.

Способ достаточно сложен и не позволяет получать этим способом на поверхности титанового имплантата очень тонкие многослойные пленки покрытия с необходимыми свойствами.

Из патента US 2010159118, A1, 24.06.2010 известен способ получения биосовместимого титанового имплантата с нанесенным на подложку, например, из титана или титанового сплава методом золь-гель технологии пленки из оксида титана, например, анатазной модификации, которая обладает превосходной способностью к образованию гидроксиапатита, что позволяет использовать имплантат для устранения костных дефектов и образования костной ткани. Покрытия из оксида титана по золь-гель технологии образуются путем нанесения на подложку титановой жидкости, содержащей соединение титана, такого как алкоксид титана, например, этоксититан [Ti(OC₂H₅)₄], органический растворитель, предпочтительно одноатомный спирт, воду, катализатор гидролиза (кислота или щелочь, например, неорганическая кислота). Жидкость наносят на подложку, например, окунанием. Далее осуществляют термообработку от 250°C до 790°C, предпочтительно 350°C и выше. Далее осуществляют ультрафиолетовое облучение и обработку имплантата в имитаторе жидкости тела для генерации на его поверхности кристаллов гидроксиапатита. Отметим, что описанный способ является жидкофазным методом нанесения покрытий, и он не применим к имплантатам с большой площадью поверхности, содержащим глубокие поры малого диаметра.

Из уровня техники известна технология осаждения на подложках тонких пленок, которая основывается на последовательных химических реакциях между газообразным регентом и твердым телом, так называемый метод атомно-слоевого осаждения (АСО). Большинство АСО-реакций используют два химических соединения, которые обычно называют прекурсорами. Такие прекурсоры поочередно вступают в реакцию с поверхностью. В результате многократного влияния прекурсоров происходит рост тонкой пленки, [В.Б. Алесковский, журнал «Прикладная химия», 47, 2145, (1974)].

Способ атомно-слоевого осаждения широко используется в микроэлектронике. Так, например, в монографии (Киреев В.Ю., Столяров А.А. Технологии микроэлектроники. Химическое осаждение из газовой фазы - М.: Техносфера, 2006. - 192 с.) описан способ атомно-слоевого осаждения пленок сложных химических соединений путем послойного, разделенного на циклы процесса осаждения материала, моноатомной за цикл толщиной. По окончании каждого цикла химическая реакция самоостанавливается. Общая толщина пленки задается и контролируется по количеству циклов осаждения. Атомы последующего слоя образуют химические связи с атомами предыдущего таким образом, что создается упорядоченная структура пространственного расположения атомов всего многослойного осадка. Технология реализуется путем дискретной поочередной подачи реагентов к поверхности подложки с промежуточной продувкой зоны реакции инертным газом.

В частности, в патенте US 2006/0251875 A1, 09.11.2006 описан биосовместимый и биоинертный имплантат (в виде чипа), биосовместимый с теплокровными животными, и способ его получения путем нанесения на кремниевую подложку методом атомно-слоевого осаждения биосовместимого и биоинертного покрытия, состоящего из одного или нескольких слоев одного или более следующих материалов: оксид алюминия или оксид титана, или оксида циркония, или оксид ванадия, или нитрид кремния, или карбид кремния, или титана. Покрытие осаждают с использованием газообразных прекурсоров, например, из тетрахлорида титана и воды, при температуре осаждения 100-900°C.

Однако получаемое покрытие не является биоактивным и получаемый материал, как устройство типа чипа, не предназначен для использования в качестве имплантата для устранения дефектов костной ткани. Кроме того, в качестве прекурсоров на металл используются галлиды металлов TiCl₄, TiI₄, ZrCl₄, которые могут приводить к внедрению в покрытие галогенов, а также поскольку при использовании этих прекурсоров одним из основных продуктов реакций являются коррозионно-активные вещества типа HCl, способные взаимодействовать с материалом реактора (как правило, хромоникелевая нержавеющая сталь), покрытие может насыщаться такими элементами, как Ni, Cr, Fe, что ввиду их токсичности крайне нежелательно в биомедицинских применениях. Отметим, что использование в качестве прекурсоров на Ti, Zr, Та органометаллических соединений Ti(OC₂H₅)₄, Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄, Та(ОС₂Н₅)₅, соответственно, не должно приводить к насыщению покрытия токсичными элементами.

Технической задачей заявленного изобретения и достигаемым при этом техническим результатом являются получение биоактивного покрытия титанового имплантата, в том числе с многослойным покрытием, с высокой однородностью покрывающего трехмерный имплантат, в том числе и с очень развитым поверхностным рельефом, обладающим хорошими биоактивными свойствами, пониженной токсичностью, высокой коррозионной стойкостью, расширение арсенала технических средств - имплантатов титановых для устранения различных костных дефектов, восстановления костной ткани.

Поставленная техническая задача и достигаемый при этом технический результат, достигаются способом получения на имплантируемом в костную ткань человека титановом имплантате биоактивного покрытия, представляющего собой многокомпонентное или многослойное биоактивное покрытие из, по меньшей мере, слоев одного оксида переходного металла из группы оксид титана, оксид циркония, оксид гафния, оксид тантала, оксид ниобия, включающий последующее нанесение слоев биоактивного покрытия, путем выращивания тонких пленок из указанных оксидов металлов методом атомно-слоевого осаждения при пониженном давлении, температуре в реакционной зоне используемого устройства для атомно-слоевого осаждения 200-300°C и при продувке реакционной зоны азотом при давлении 0,5-5 мбар и при импульсной подаче к поверхности металлической подложки имплантата химических реагентов - прекурсоров, включающих органометаллические соединения и воду, с периодом длительности импульсов подачи металлсодержащих прекурсоров 0,2-0,6 сек и с межимпульсной продувкой реакционной зоны азотом около 6 сек, при этом количеством циклов осаждения определяют необходимую толщину биоактивного покрытия, которое варьируется в пределах от 100 до 1000 циклов, а в качестве прекурсоров используют химические реагенты, включающие, по меньшей мере, одно соответствующее органометаллическое соединение и воду, выбранные из группы, включающие химические реагенты-прекурсоры, в которую входят этоксититан (тетраэтоксититан Ti(OC₂H₅)₄) и вода, этилметиламидциркония Zr[N(CH₃)(С₂Н₅)]₄ и вода, этилметиламидгафния Hf[N(CH₃)(С₂Н₅)]₄ и вода, пентаэтокситантал Ta(ОС₂Н₅)₅, пентаэтоксиниобий Nb(OC₂H₅)₅ и воду.

В результате осуществления данного способа по изобретению на поверхности титанового имплантата образуется многокомпонентное или многослойное биоактивное покрытие, выращенное из продуктов реакции прекурсоров и представляющее собой, в частности, покрытие из, по меньшей мере, одного оксида переходного металла, выбранного из группы, включающей покрытие из слоев оксида титана TiO₂ с кристаллической анатазной модификацией, покрытие из слоев ZrO₂, HfO₂ с поликристаллической структурой с тетрагональной решеткой, покрытие из слоев Ta₂O₅ с аморфной структурой, Nb₂O₅ с аморфной структурой, покрытие из слоев мнгогокомпонентного оксида (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x, где x равен 0,8-0,95 со структурой твердого раствора на основе тетрагональной кристаллической решетки (типа анатаз) или (ZrO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x, где x равен 0,8-0,95 со структурой твердого раствора на основе тетрагональной кристаллической решетки, с контролируемой толщиной покрытия, определяемой числом повторяющихся циклов осаждения соответствующих прекурсоров.

Характеристику около 6 секунд, указанную для промежуточной продувки реакционной зоны азотом между импульсами подачи следует понимать, как, например, 5,4 сек, 5,7 сек, 6,1 сек, 6,25 сек.

Во всех приведенных примерах продувку реакционной зоны азотом осуществляют при давлении 0,5-5,0 мбар.

Хотя используемый метод и называется методом атомно-слоевого осаждения (АСО), на самом деле за один цикл осаждения вырастает доля монослоя вещества. В частности, в покрытии типа (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-х циклы подобраны таким образом, чтобы в итоге получались не поочередные слои оксида титана и оксида тантала, а именно смесь, которая обладает новыми свойствами, что и ведет к ускорению остеоинтеграции.

Получаемый заявленным способом имплантируемый в костную ткань человека титановый имплантат содержит биоактивное покрытие. Биоактивность покрытия контролируется по образованию in vitro слоя гидроксиапатита в растворе, имитирующем тканевую жидкость тела человека.

Известно, что такие кристаллические модификации TiO₂, как анатаз и рутил, обладают биоактивными свойствами, проявляющимися в их ускоренной (по сравнению с аморфным естественным окислом титана) остеоинтеграции, при этом предпочтение отдается оксиду титана с кристаллической структурой анатаза.

Действительно, было установлено, что анатаз удовлетворяет прежде всего кристаллографическому критерию при выборе материалов для биоактивных покрытий. [Masaki Uchida, Hyun-Min Kim, Tadashi Kokubo, Shunsuke Fujibayashi, Takashi Nakamura. Structural dependence of apatite formation on titania gels in a simulated body fluid // Journal of Biomedical Materials Research Part A Volume 64A, Issue 1, pages 164-170, 1 (2003)].

Так как основой костной ткани человека является гидроксиапатит (Са₁₀(PO₄)₆(OH)₂) в гексагональной кристаллографической модификации, то материалы в кристаллической модификации с межплоскостными расстояниями, схожими с гидроксиапатитом (прежде всего оксиды переходных металлов), особенно тетрагональной модификации, являются потенциальными кандидатами на быструю остеинтеграцию с костной тканью человека.

Изобретения поясняются чертежами и примерами.

На фиг. 1 изображено взаимное расположение OH-групп гидроксиапатита по отношению к атомам кислорода в TiO₂ со структурой анатаза;

На фиг. 2 изображено взаимное расположение OH-групп гидроксиапатита по отношению к атомам кислорода в TiO₂ со структурой рутила;

На фиг. 3 представлены рентгеновские дифрактограммы от покрытий TiO₂, осажденных на титановую подложку за указанное число реакционных циклов;

На фиг. 4 представлена рентгеновская дифракция от покрытия TiO₂, осажденного на титановую подложку за указанное число рекционных циклов после выдержки в растворе, моделирующем тканевую жидкость;

На фиг. 5 изображены спектры рентгеновской дифракции, измеренные от образцов с TiO₂, полученных при следующих длительностях импульсов тетраэтоксититана: t=0,06 сек, t=0,2 сек и t=0,6 сек;

На фиг. 6 представлены дифрактограммы образцов с ZrO₂, полученных при следующих длительностях импульсов этилметиламид циркония:t=0,06 сек. и t=0,5 сек.

На фиг. 7 приведены спектры рентгеновской дифракции, измеренные от образцов с многокомпонентными оксидами (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-х, с концентрацией TiO₂ x=0,7 и x=0,9.

На фиг. 1 и фиг. 2 показано взаимное расположение OH-групп гидроксиапатита по отношению к атомам кислорода в TiO₂ со структурой анатаза (фиг. 1) и в TiO₂ со структурой рутила (фиг. 2).

Действительно, на фиг. 1 показано положение атомов O анатаза в кристаллографической плоскости (101) по отношению к положениям OH-групп гидроксиапатита в плоскости (0001), а на фиг. 2 положение атомов O рутила в плоскости (110) по отношению к положениям OH-групп гидроксиапатита в плоскости (0001). Из рисунка видно, что в случае анатаза совпадение положения атомов кислорода с положением OH-групп практически полное, а в случае рутила присутствует расхождение ~3%. Данное обстоятельство часто принимается во внимание при объяснении более высокой биоактивности анатаза по сравнению с рутилом.

Биоактивными характеристиками обладают также покрытия из оксида циркония и оксида гафния в тетрагональной кристаллической модификации.

1. При выборе материалов покрытий - кандидатов на высокую биоактивность, кроме описанного выше кристаллографического подхода при выборе материалов, представляется интересным рассмотреть еще следующие обстоятельства. Согласно работе [Kim Н-М, Himeno Т, Kokubo Т, Nakamura Т, Process and kinetics of bonelike apatite formation on sintered hydroxyapatite in a simulated body fluid, Biomaterials 26 (2005) 4366-4373] ключевым фактором для усиления биоактивных свойств является формирование активного притока ионов кальция на поверхность имплантата, поскольку с формирования кальцийсодержащего слоя и начинается процесс остеоинтеграции. Изоэлектрический потенциал является величиной, которая фактически является значением pH жидкости, при помещении в которую не возникает разности потенциалов между поверхностью имплантата и жидкостью. Известно, что pH крови человека изменяется в пределах 7.2-7.4. Тогда материалы с изоэлектрическим потенциалом поверхности <7.2-7.4 будут обеспечивать разность потенциалов с тканевой жидкостью, обеспечивая поток ионов Ca⁺ к их поверхности. В табл. 1 из работы [М. Textor, С. Sittig, V. Frauchiger, S. Tosatti, D.M. Brunette. Properties and Biological Significance of Natural Oxide Films, on Titanium and Its Alloys in “Titanium in Medicine: Material Science, Surface Science, Engineering, Biological Responses and Medical Applications”, Springer Verlag, Heidelberg and Berlin; 2001; pp. 171-230] приведены данные об изоэлектрическом потенциале и цитотоксичности некоторых простых оксидов переходных металлов. Серым цветом выделены оксиды, обладающие как низким изоэлектрическим потенциалом, так и не проявляющие цитотоксичности. Среди этих материалов наиболее низким изоэлектрическим потенциалом обладает Ta₂O₅.

Тем не менее тонкие пленки из оксида тантала, получаемые различными методами, обладают существенным с точки зрения представленного выше кристаллографического критерия биоактивности недостатком - они аморфны в достаточно широком диапазоне толщин. Поэтому, в этой связи, представляется перспективной разработка многокомпонентного покрытия, включающего в себя компонент, удовлетворяющий кристаллографическому критерию (TiO₂ в тетрагональной модификации анатаз или ZrO₂ в тетрагональной модификации) и компонент с низким изоэлектрическим потенциалом (Ta₂O₅). При этом с целью максимального соответствия кристаллографическому критерию покрытие по своему фазовому составу должно представлять твердый раствор типа (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x или (ZrO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x с тетрагональной решеткой. Отметим, что использование в качестве прекурсоров Ti, Zr, Hf, Та органометаллических соединений Ti(OC₂H₅)₄, Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄, Hf[N(CH₃)(C₂H₅)]₄, Ta(OC₂H₅)₅, соответственно, не должно приводить к насыщению покрытия токсичными элементами.

Ниже представлены примеры, иллюстрирующие заявленное изобретение, но не ограничивающие его.

Пример 1.

Непосредственно перед АСО титановые пластины марки Grade 4 отмывалась в ультразвуковой ванне при 50°C сначала в ацетоне (ХЧ) (10 мин), затем в этаноле (96%, ХЧ) (10 мин), затем в деионизованной воде (10 мин). АСО TiO₂ на титановые пластины проводили в реакторе атомно-слоевого осаждения вертикального типа, работающего при пониженном давлении (~2 мбар) при температуре реактора 300°C в режиме прокачки азота. Из-за низкого давления паров этоксититана (Ti(OC₂H₅)₄) его подавали в реактор из прогреваемого источника при температуре 150°C. Длительность импульсов подачи Ti(OC₂H₅)₄ и H₂O составляла 0.2 и 0.2 с, соответственно. Время продувки азотом после каждого импульса подачи прекурсоров составляло 6 с после каждого импульса подачи реагентов. Количество реакционных циклов «n» варьировали от 100 до 1000, что соответствовало толщине получаемого TiO₂ от 4 до 40 нм.

Кристаллическая структура полученных TiO₂ покрытий исследовалась методом рентгеновской дифрактометрии. В этом и в других примерах реализации изобретения биоактивность покрытий оценивалась по способности образовывать на поверхности слой гидроксиапатита после их выдержки в растворе, моделирующем тканевую жидкость (РМТЖ), в течении 9 дней по методике, изложенной в работе [Tas А.С., Bhaduri S.B. // Biomaterials. 2000. V. 21. P. 1429]. Наличие гидроксиапатита контролировалось методом рентгеновской дифрактометрии и/или гравитометрическим методом.

На фиг. 3 и фиг. 4 показаны дифрактограммы титановых образцов с покрытием TiO₂ 100, 300, 600 и 1000 циклов. Измерения были сделаны в области наиболее интенсивного пика анатаза (101) 2θ ~24.6°-26.2°. Было замечено, что пока число циклов меньше 300 рентгеновская дифракция не выявляла каких-либо дифракционных пиков. Сканирование в широком диапазоне (2θ ~10-70°, не показано на фиг. 3) так же не выявило дифракционных пиков за исключением пика от титановой подложки. В то время как при количестве циклов n≥300 появляется пик от анатаза (101) 2θ ~25.4° (ICDD: №01-070-6826). Также стоит отметить, что интенсивность пика растет с увеличением количества циклов «n» (фиг. 3).

Пока количество реакционных циклов менее 600, рентгеновская дифракция выявляет только один пик на 25.4°, соответствующий кристаллической фазе анатаз (101). С увеличением числа циклов n>600 появляется второй пик от анатаза на 48.2° (200). Таким образом, поликристаллическая структура пленки и соответствующее табличным данным отношение сравнительной интенсивности пиков (101) и (200) показывают на отсутствие сильного текстурирования пленок TiO_2, созданных методом атомно-слоевого осаждения.

Итак, на фиг. 3 и фиг. 4 представлены рентгеновская дифракция от: фиг. 3 покрытия TiO₂, осажденного на титановую подложку за 100, 300, 600, 1000 реакционных циклов; фиг. 4 покрытия TiO₂, осажденного на титановую подложку за 100, 300, 600, 1000 реакционных циклов после выдержки в растворе, моделирующем тканевую жидкость в зависимости от числа реакционных циклов.

Апатит-образующая способность TiO₂ покрытия была изучена в зависимости от числа реакционных циклов n. После выдержки в растворе, моделирующем тканевую жидкость, титановые образцы с TiO₂ покрытием были проанализированы методами рентгеновской дифракции, растровым электронным микроскопом с приставкой элементного анализа. На фиг. 3 показана дифрактограмма титановых образцов с покрытием из TiO_2, полученных при варьировании числа реакционных циклов n в диапазоне 100-1000 циклов после выдержки в растворе, моделирующем тканевую жидкость. При n<300 дифракция выявляет только один дифракционный пик на 31.7°, что соответствует NaCl. При n≥300 появляется пик на 26.1°, 31.8°, 32.3° и 32.8°, что соответствует пикам (002), (211), (112), (300) гидроксиапатита соответственно. Таким образом, фиг. 3 и фиг. 4 показывают, что аморфное покрытие TiO₂ (n<300) не вызывает рост гидроксиапатита при выдержке в растворе, моделирующем тканевую жидкость. При дальнейшем увеличении толщины покрытия при изменении n в диапазоне 300-1000 (10-40 нм) гидроксиапатит присутствует, при этом не наблюдается существенного изменения его количества. В результате установлена корреляция между структурными характеристиками АСО TiO₂ и его биоактивными свойствами, проявляющаяся в том, что рентгеноаморфные TiO₂ покрытия являются биоинертными (после выдержки образцов в РМТЖ гидроксиапатит отсутствует), в то время как поликристаллические с тетрагональной структурой типа анатаз проявляют биоактивные свойства (после выдержки образцов в РМТЖ на поверхности присутствует гидроксиапатит). Таким образом, показано, что толщина АСО покрытия TiO₂ может быть подобрана из условия проявления покрытием поликристаллической структуры.

Пример 2.

АСО покрытия TiO₂ были получены при трех различных длительностях импульсов подачи титанового прекурсора - Ti(OC₂H₅)₄, а именно t=0,2 с, t=0,6 с и t=0,06 с. Все остальные условия подготовки подложек и АСО процесса были такими же, как и в примере 1.

Ниже приведены спектры рентгеновской дифракции, измеренные от образцов с TiO₂, полученных при t=0,06 с, t=0,2 с и t=0,6 с (фиг. 5).

Рентгено-дифракционный анализ показал, что проведение АСО короткими импульсами t=0,2 с подачи титанового прекурсора позволяет получить однофазное TiO₂ покрытие со структурой анатаз, в то время как АСО процесс при t=0.6 с приводит в дополнении к анатазной фазы появлению в покрытии рутильной фазы 2Θ ~27.5° (110). При t=0.06 с рефлексов от кристаллических фаз не выявлено.

В примере 1 показано, что рентгеноаморфные TiO₂ покрытия являются биоинертными. Вместе с тем было известно, что биоактивность рутильной фазы TiO₂ существенно уступает биоактивности анатазной. Таким образом, показана необходимость проведения процесса АСО TiO₂ при длительностях импульсов титанового прекурсора, указанных в формуле изобретения.

Пример 3.

Непосредственно перед АСО титановые пластины марки Grade 4 отмывались в ультразвуковой ванне при 50°C сначала в ацетоне (ХЧ) (10 мин), затем в этаноле (96%, ХЧ) (10 мин), затем в деионизованной воде (10 мин.). АСО ZrO₂ проводили с использованием этиламидациркония Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ и воды в качестве прекурсоров, а АСО HfO₂ - с использованием этиламидагафния Hf[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ и воды в качестве прекурсоров, в реакторе атомно-слоевого осаждения вертикального типа при температуре реактора 240°C, работающего при пониженном давлении (~2 мбар) в режиме прокачки азота. Из-за низкого давления паров этилметиламидциркония Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ и этиламидагафния Hf[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ их подавали в реактор из прогреваемого источника при температуре 100°C. Время продувки азотом после каждого импульса подачи прекурсоров составляло 6 с. АСО покрытия ZrO₂ и HfO₂ и были получены при трех различных длительностях импульсов подачи металлсодержащих прекурсоров -Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ в случае роста ZrO₂ и Hf[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ в случае роста HfO₂, а именно t=0,8 с, t=0,5 с и t=0,06 с. Количество реакционных циклов варьировали в диапазоне 100-1000, что соответствовало толщинам получаемых покрытий 8-80 нм.

На фиг. 6 представлены дифрактограммы образцов покрытием ZrO₂, полученным при длительности импульсов этилметиламид циркония 0,06 сек и 0,5 сек. Из фигуры видно, что образец со временем напуска прекурсора Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ 0,5 сек. обладает кристаллическими рефлексами [110], [101] тетрагональной структуры, а образец с 0,06 сек является аморфным.

После этого был сделан тест на биоактивность в растворе, моделирующем тканевую жидкость. Для проверки данных результатов были приведены количественные исследования на основе РД-спектров, в ходе которых оценивалась площадь под пиками. Моделирование производилось в среде WinXRD, для моделирования спектров были использованы функции Pearson и Split Pearson. Данные по количественным рентгено-структурным исследованиям и приросту массы сведены в таблицу 2.

Из таблицы видно, что наибольшей биоактивностью обладает образец, полученный при длительности импульса Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ 0,5 с. Аналогичные зависимости по биоактивности покрытий от длительности импульса металлического прекурсора были получены и в случае роста покрытия HfO₂ с использованием этилметиламидогафния в качестве металлического прекурсора. Таким образом, показана необходимость проведения процесса АСО ZrO₂ и HfO₂ при длительностях импульсов металлических прекурсоров, указанных в п. 1 формулы изобретения.

Пример 4.

Непосредственно перед АСО титановые пластины марки Grade 4 отмывалась в ультразвуковой ванне при 50°C сначала в ацетоне (ХЧ) (10 мин), затем в этаноле (96%, ХЧ) (10 мин), затем в деионизованной воде (10 мин). АСО Ta₂O₅ проводили с использованием в качестве прекурсоров пентаокситантала Та(ОС₂Н₅)₅ и воды в качестве, а АСО Nb₂O₅ - с использованием пентаоксиниобия Nb(OC₂H₅)₅ и воды, в реакторе атомно-слоевого осаждения вертикального типа при температуре реактора 300°C, работающего при пониженном давлении (~2 мбар) в режиме прокачки азота. Время продувки азотом после каждого импульса подачи прекурсоров составляло 6 с. АСО покрытия и Nb₂O₅ и были получены при трех различных длительностях импульсов подачи металлсодержащих прекурсоров - Та(ОС₂Н₅)₅ в случае роста Ta₂O₅ и Nb(OC₂H₅)₅ в случае роста Nb₂O₅, а именно t=0,8 с, t=0,5 с и t=0,06 с. Количество реакционных циклов варьировали в диапазоне 100-1000, что соответствовало толщинам получаемых покрытий 4-40 нм.

Образцы с покрытиями были протестированы на биоактивность в растворе, моделирующем тканевую жидкость. После рентгено-дифракционной идентификации образования гидроксиапатита на образцах, выдержанных в растворе, моделирующем тканевую жидкость, прирост массы гидроксиапатита был определен гравитометрически и приведен в Таблице 3.

Из таблицы видно, что наибольшей биоактивностью (наибольший прирост гидроксиапатита) обладает образец с покрытием Ta₂O₅, полученный при длительности импульса Ta(OC₂H₅)₅ - 0.5 с. Аналогичные зависимости по биоактивности покрытий от длительности импульса металлического прекурсора были получены и в случае роста покрытия Nb₂O₅ с использованием Nb(OC₂H₅)₅ в качестве металлического прекурсора. Таким образом, показана необходимость проведения процесса АСО Ta₂O₅ и Nb₂O₅ при длительностях импульсов металлических прекурсоров, указанных в п. 1 формулы изобретения.

Пример 5.

АСО покрытия (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x на титановых пластинах марки Grade 4 были получены при трех различных значениях концентраций x, а именно x=0.9, x=0.7 и x=0.98. С целью получения многокомпонентных покрытий указанного состава x АСО процесс проводили циклически повторяющимися супециклами, включающими 9 реакционных циклов с использованием Ti(OC₂H₅)₄ (длительность импульса 0.2 сек) и H₂O (длительность импульса 0.1 сек) и 1 реакционный цикл с использованием Ta(OC₂H₅)₅ (длительность импульса 0.5 сек) и H₂O (длительность импульса 0.1 сек) - для получения покрытия состава x=0.9; 7 реакционных циклов с использованием Ti(OC₂H₅)₄ (длительность импульса 0.2 сек) и H₂O (длительность импульса 0.1 сек) и 1 реакционный цикл с использованием Ta(ОС₂Н₅)₅ (длительность импульса 0.5 сек) и H₂O (длительность импульса 0.1 сек) - для получения покрытия, состава x=0.7; 20 реакционных циклов с использованием Ti(OC₂H₅)₄ (длительность импульса 0.2 сек) и H₂O (длительность импульса 0.1 сек) и 1 реакционный цикл с использованием Ta(OC₂H₅)₅ (длительность импульса 0.5 сек) и H₂O (длительность импульса 0.1 сек) - для получения покрытия состава x=0.98. Общее чило суперциклов подбирали такими, чтобы получить толщину многокомпонентного (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x покрытия в диапазоне 30-50 нм. Все остальные условия подготовки подложек и проведения процесса АСО были такими же, как и в примере 1.

На приведенной фиг. 7 изображены спектры рентгеновской дифракции, измеренные от образцов с (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x, полученного при концентрационных числах x=0.7 и x=0.9.

Из фиг. 7 видно, что образец со значением концентрации x=0.9 имеет дифракционный максимум, соответствующий рефлексу (101) от кристаллической структуры анатаз, тогда как образец с концентрационным значением x=0.7 не имеет дифракционных максимумов, что означает, что на поверхности находится аморфное покрытие. Так же был проведен тест в растворе, моделирующем тканевую жидкость, после чего был сделан анализ на дифрактометре. Результаты продемонстрированы в таблице 3.

В Таблице 4 приведены интегральные интенсивности и прирост массы для образцов с многокомпонентным покрытием (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x с различными концентрационными числами x, после их выдержки в растворе, моделирующем тканевую жидкость.

Из таблицы видно, что наибольшей биоактивностью обладает образец с многокомпонентным покрытием (TiO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x с концентрационным числом x=0.9. Таким образом, была показана необходимость применения концентрационного числа в пределе от 0.8 до 0.95.

Пример 6.

АСО покрытия (ZrO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x на титановых пластинах марки Grade 4 были получены при трех различных значениях концентраций x, а именно x=0.9, x=0.7 и x=0.97. С целью получения многокомпонентных покрытий указанного состава x АСО процесс проводили циклически повторяющимися суперциклами, включающими 5 реакционных циклов с использованием Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ (длительность импульса 0,5 сек) и H₂O (длительность импульса 0,1 сек) и 1 реакционный цикл с использованием Ta(OC₂H₅)₅ (длительность импульса 0,5 сек) и H₂O (длительность импульса 0,1 сек) - для получения покрытия состава x=0,9; 3 реакционных цикла с использованием Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ (длительность импульса 0,5 сек) и H₂O (длительность импульса 0,1 сек) и 1 реакционный цикл с использованием Ta(OC₂H₅)₅ (длительность импульса 0,5 сек) и H₂O (длительность импульса 0,1 сек) - для получения покрытия состава x=0,7; 10 реакционных циклов с использованием Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄ (длительность импульса 0,5 сек) и H₂O (длительность импульса 0,1 сек) и 1 реакционный цикл с использованием Ta(OC₂H₅)₅ (длительность импульса 0,5 сек) и H₂O (длительность импульса 0,1 сек) - для получения покрытия состава x=0,97. Общее число суперциклов подбирали такими, чтобы получить толщину многокомпонентного (ZrO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x покрытия в диапазоне 30-50 нм. Все остальные условия подготовки подложек и проведения процесса АСО были такими же, как и в примере 1.

Образцы с покрытиями были протестированы на биоактивность в растворе, моделирующем тканевую жидкость. После рентгено-дифракционной идентификации образования гидроксиапатита на образцах, выдержанных в растворе, моделирующем тканевую жидкость, прирост массы гидроксиапатита был определен гравитометрически и приведен в Таблице 5.

Таблица 5. Образцы с покрытием (ZrO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x с концентрационными числами х: Прирост массы гидроксиапатита, мг Х=0.7 6.0±0.4 Х=0.9 9.0±0.4 Х=0.97 8.2±0.4

Из таблицы видно, что наибольшей биоактивностью обладает образец с многокомпонентным покрытием (ZrO₂)_x(Ta₂O₅)_1-x с концентрационным числом x=0.9. Таким образом, была показана необходимость применения концентрационного числа в пределе от 0.8 до 0.95.

Таким образом, заявленное изобретение позволяет получить биоактивное покрытие на титановом имплантате, обладающее биоактивностью, нетоксичностью и не подверженное коррозионным поражениям.

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения биоактивного покрытия на титановом имплантате. Покрытие содержит слои из по меньшей мере одного оксида металла, выбранного из оксида титана, оксида циркония, оксида гафния, оксида тантала, оксида ниобия. Способ включает нанесение многослойного или многокомпонентного покрытия методом атомно-слоевого осаждения при пониженном давлении, температуре 200-300°C, продувке реакционной зоны азотом и с использованием прекурсоров, включающих органометаллические соединения указанных металлов и воду. Прекурсоры наносят на поверхность с использованием импульсной подачи к поверхности титановой подложки с длительностью импульсов подачи 0,2-0,6 сек и с промежуточной продувкой реакционной зоны азотом 6 сек. Количество циклов осаждения составляет 100-1000 циклов. Способ обеспечивает высокую однородность покрытия, хорошие биоактивные свойства, пониженную токсичность, коррозийную стойкость. 6 пр., 5 табл., 7 ил.

Способ получения биоактивного покрытия на имплантируемом в костную ткань человека титановом имплантате, представляющего собой многослойное или многокомпонентное биоактивное покрытие из, по меньшей мере, слоев одного оксида переходного металла из группы оксид титана, оксид циркония, оксид тантала, оксид гафния, оксид ниобия, путем выращивания тонких пленок из указанных оксидов металлов методом атомно-слоевого осаждения при пониженном давлении, температуре в реакционной зоне используемого устройства для атомно-слоевого осаждения 200-300°C и при продувке реакционной зоны азотом, и при импульсной подаче к поверхности титанового имплантата химических реагентов-прекурсоров, включающих органометаллические соединения указанных металлов и воду, с длительностью импульсов подачи металлических прекурсоров 0,2-0,6 сек и с промежуточной продувкой реакционной зоны азотом около 6 сек, при этом количеством циклов осаждения определяют необходимую толщину покрытия, которое составляет от 100 до 1000 циклов, а в качестве прекурсоров используют соответственно химические реагенты, включающие, по меньшей мере, одно органометаллическое соединение и воду, органометаллические соединения, выбранные из группы, в которую входят этоксититан (тетраэтоксититан Ti(OC₂H₅)₄), этилметиламидциркония Zr[N(CH₃)(C₂H₅)]₄, этилметиламидгафния Hf[N(CH₃)(C₂H₅)]₄, пентаэтокситантал Ta(ОС₂Н₅)₅, пентаэтоксиниобий Nb(OC₂H₅)₅.