ГИДРОФОБНЫЕ АКРИЛОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ИНТРАОКУЛЯРНЫХ ЛИНЗ Российский патент 2015 года по МПК A61L27/14 A61F2/14 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к акриловым материалам для устройств. В частности, данное изобретение направлено на акриловые материалы для устройств с низкой липкостью и высоким показателем преломления, устойчивостью к бликованию, низким рассеянием света на поверхности, особенно подходящие для применения в качестве материалов для интраокулярных линз («ИОЛ»), которые можно вводить через небольшие разрезы, меньшие 2,5 мм.

Предшествующий уровень техники

В ходе недавних успехов в области хирургии катаракты с малыми разрезами, повышенное внимание уделялось разработке мягких складных материалов, подходящих для применения в искусственных линзах. В целом, данные материалы относятся к одной из трех категорий: гидрогели, силиконы и акрилы.

Как правило, гидрогелевые материалы имеют сравнительно малый показатель преломления, что делает их менее предпочтительными по сравнению с другими материалами, поскольку для достижения заданной преломляющей способности необходима более толстая линзовая оптическая система. Силиконовые материалы обычно имеют более высокий показатель преломления, чем гидрогели, но склонны мгновенно разворачиваться при помещении в глаз в сложенном положении. Теоретически, мгновенное разворачивание может повредить эндотелий роговицы и/или вызвать разрыв капсулы естественного хрусталика. Акриловые материалы предпочтительны, так как обычно они имеют более высокий показатель преломления, чем силиконовые материалы, и разворачиваются медленнее или контролируемым образом по сравнению с силиконовыми материалами.

В патенте США № 5290892 раскрыты акриловые материалы с высоким показателем преломления, подходящие для применения в качестве материала для ИОЛ. Данные акриловые материалы включают в себя, в качестве основных компонентов, два арилакриловых мономера. Кроме того, они включают в себя сшивающий компонент. ИОЛы, изготовленные из данных акриловых материалов, можно скатать или сложить для вставки через малые разрезы.

В патенте США № 5331073 раскрыты также материалы для мягких акриловых ИОЛ. Данные материалы включают в себя, в качестве основных компонентов, два акриловых мономера, которые определяются свойствами соответствующих им гомополимеров. Первый мономер определяют как мономер, для которого показатель преломления его гомополимера составляет, по меньшей мере, примерно 1,50. Второй мономер определяют как мономер, для которого температура стеклования его гомополимера составляет примерно менее 22°С. Данные материалы для ИОЛ включают в себя также сшивающий компонент. Кроме того, данные материалы могут необязательно включать в себя четвертую составляющую, отличающуюся от первых трех составляющих, которую получают из гидрофильного мономера. Предпочтительно данные материалы составляют в сумме примерно менее 15 масс.% от гидрофильного компонента.

В патенте США № 5693095 раскрыты материалы для складных офтальмологических линз, включающие в себя только два основных линзообразующих компонента в общем количестве, по меньшей мере, 90 масс.%. Первый линзообразующий мономер представляет собой арилакриловый гидрофобный мономер. Другой линзообразующий мономер представляет собой гидрофильный мономер. Материалы линз также включают в себя сшивающий мономер и, необязательно, включают в себя УФ-поглотитель, инициаторы полимеризации, реактивные УФ-поглотители и реактивные поглотители синего света.

В патенте США № 6653422 раскрыты материалы для складных офтальмологических линз, состоящие преимущественно из одного образующего устройство мономера и, по меньшей мере, одного сшивающего мономера. Данные материалы необязательно включают в себя реактивный УФ-поглотитель и необязательно включают в себя реактивный поглотитель синего света. Единственный образующий устройство мономер присутствует в количестве, составляющем, по меньшей мере, около 80 масс.%. Образующий устройство мономер представляет собой арилакриловый гидрофобный мономер.

Некоторые из складывающихся акриловых материалов являются липкими. Складные офтальмологические линзы, изготовленные из липких акриловых материалов, сложны в получении и обращении. Предпринимались попытки понизить липкость, чтобы линзы были проще в обработке или обращении, легче складывались или деформировались и имели меньшие периоды разворачивания. Например, в патенте США № 6713583 раскрыты офтальмологические линзы, изготовленные из материала, который включает в себя разветвленные алкильные группы в количестве, эффективном для снижения липкости. В патенте США № 4834750 раскрыты интраокулярные линзы, изготовленные из материалов, необязательно включающих в себя фторакрилатный компонент для снижения поверхностной липкости. В патенте США № 5331073 раскрыты акриловые материалы, необязательно включающие в себя гидрофильный компонент, который присутствует в количестве, достаточном для снижения липкости данного материала. В патенте США № 5603774 раскрыт способ плазменной обработки для снижения липкости мягкого акрилового изделия. В патенте США № 7585900 раскрыто применение полидиметилсилоксанового макромера с диметилакрилоксипропильными терминальными заместителями в качестве снижающей липкость добавки к некоторым акриловым материалам для офтальмологических устройств, включая материалы для ИОЛ.

Краткое описание изобретения

В настоящее время найдены улучшенные мягкие, складывающиеся акриловые материалы, которые особенно подходят для применения в ИОЛах, но которые также применимы и в качестве других имплантируемых офтальмологических устройств, таких как кератопротезы, роговичные кольца, роговичные импланты и роговичные вкладки. Данные материалы включают, по меньшей мере, один основной линзообразующий компонент, который представляет собой арилакриловый гидрофобный мономер в количестве 30-60 масс.%. Данные материалы также включают в себя 0,1-3 масс.% полидиметилсилоксанового макромера с диметакрилоксипропильными терминальными заместителями. Важно отметить, что для снижения или устранения помутнения и получения прозрачного, оптически приемлемого материала сополимерные вещества настоящего изобретения содержат 10-40 масс.% 2-этилгексилакрилата или н-октилакрилата, и 3-25 масс.% гидрофильной добавки для снижения бликов. Данный материал также включает в себя сшивающий мономер, соединение, поглощающее УФ-излучение и, необязательно, соединение, поглощающее синий свет. Полученные сополимерные материалы для устройства являются гидрофобными, что при их применении в настоящем изобретении означает, что они содержат равновесное количество воды при 35°С, составляющее 4% или менее, предпочтительно, 3% или менее, а более предпочтительно, 2,5% или менее.

В случае ИОЛов недостаточно, чтобы они имели низкую липкость, поскольку необходимо, чтобы они также были оптически прозрачными. Материалы для имплантируемых офтальмологических устройств настоящего изобретения являются оптически прозрачными, так что они подходят для применения в качестве ИОЛов и они имеют низкую клейкость, малое поверхностное рассеяние и хорошие установочные свойства. В числе прочих факторов, настоящее изобретение основано на открытии того, что многокомпонентный сополимерный материал для устройств с высоким показателем преломления, полученный сополимеризацией упомянутых выше ингредиентов, является мягким, небликующим, имеющим низкую липкость и низкую мутность, имеет низкое рассеяние света на поверхности и способен проходить через небольшие (2,5 мм или менее) разрезы с хорошими свойствами разворачивания.

Подробное описание изобретения

Если не указано иначе, количества всех компонентов представлены на основе % масс./масс., масс.%.

Материалы для офтальмологических устройств в соответствии с настоящим изобретением содержат, по меньшей мере, один основной составляющий устройство мономер. Для удобства данный составляющий устройство мономер можно называть линзообразующим мономером, в частности применительно к ИОЛ. Однако материалы настоящего изобретения также подходят для применения в других имплантируемых офтальмологических устройствах, таких как кератопротезы, роговичные кольца, имплантаты и роговичные вкладки.

Арилакриловые гидрофобные мономеры, подходящие для использования в качестве основных линзообразующих мономеров в материалах настоящего изобретения имеют следующую формулу

в которой:

А представляет собой Н,

В представляет собой (СН₂)_m, S(СН₂)_u, O(СН₂)_v или [O(СН₂)₂]_n,

u равно 1-4,

v равно 1-4,

C представляет собой (СН₂)_w,

m равно 1-6,

n равно 1-10,

Y отсутствует, представляет собой O, S или NR, при условии, что если Y представляет собой O, S или NR, то В представляет собой (СН₂)_m,

R представляет собой Н, СН₃, C_nH_2n+1, где n=1-10, изо-ОС₃Н₇, С₆Н₅ или СН₂С₆Н₅,

w равно 0-6, при условии, что m+w≤8, а

D представляет собой Н, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, С₆Н₅, СН₂С₆Н₅, Br, F, Cl или I.

Предпочтительными арилакриловыми гидрофобными мономерами для применения в материалах настоящего изобретения являются мономеры, в которых В представляет собой (СН₂)_m, m равно 1-5, Y отсутствует, представляет собой O или S, w равно 0-1, а D представляет собой Н. Наиболее предпочтительными являются бензилакрилат, 2-фенилэтилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, 4-фенилбутилакрилат, 5-фенилпентилакрилат, 2-бензилоксиэтилакрилат, 3-бензилоксипропилакрилат, 3-фенилпропилакрилат, 3-феноксипропилакрилат, 2-(фенилтио)пропилакрилат и 2-(фенилтио)этилакрилат. В одном из вариантов осуществления материалы настоящего изобретения включают в себя только один основной линзообразующий мономер. В другом варианте осуществления материалы настоящего изобретения включают в себя два основных линзообразующих мономера. Особенно предпочтительными линзообразующими мономерами являются 2-фенилэтилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, бензилакрилат и 2-(фенилтио)этилакрилат.

Мономеры структуры I можно получить известными способами. Например, сопряженный спирт требуемого мономера можно смешать в реакционном сосуде с метилакрилатом, тетрабутилтитанатом (катализатор) и ингибитором полимеризации, таким как 4-бензилоксифенол. После этого данный сосуд можно нагреть для ускорения реакции и отогнать побочные продукты реакции, чтобы довести реакцию до завершения. Другие схемы синтеза включают в себя прибавление акриловой кислоты к сопряженному спирту и катализ карбодиимидом, или смешивание сопряженного спирта с акрилоилхлоридом и акцептором HCl, таким как пиридин или триэтиламин.

Материалы настоящего изобретения включают в себя 30-60%, предпочтительно, 35-50%, а более предпочтительно, 40-50% основного линзообразующего мономера(мономеров).

Помимо основного линзообразующего мономера, материалы настоящего изобретения включают в себя макромерную добавку формулы (II) в количестве, достаточном для снижения липкости данного материала. Как правило, количество макромерной добавки в материалах настоящего изобретения будет изменяться в интервале от 0,1-3,9% масс./масс., а предпочтительно, будет изменяться в интервале 1-3% масс./масс., наиболее предпочтительно, 1,5-2,5% масс./масс. Данный макромер представляет собой полидиметилсилоксановый макромер с диметилакрилоксипропильными терминальными заместителями, имеющий формулу:

в которой

R₁ и R₂ независимо представляют собой -СН₃, -СН₂СН₃, - СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₂СН₃, -С₆Н₅, -СН₂С₆Н₅, -СН₂СН₂С₆Н₅, - СН₂СН₂СН₂С₆Н₅ или -СН₂СН₂СН₂СН₂С₆Н₅,

R₃ представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃,

z равно 2-11, а

х обозначает число повторяющихся звеньев и определяет молекулярную массу макромера.

Предпочтительными макромерами формулы (II) являются макромеры, в которых

R₁=R₂=СН₃,

R₃ представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃, а

z=3, и

х=0-43.

Более предпочтительными макромерами формулы (II) являются макромеры, в которых R₁, R₂, R₃ и z такие, как определено выше для предпочтительных макромеров, а х равен 0-22. В одном из вариантов осуществления х равен 5-14 (обычно соответствует молекулярной массе макромера (M_n), составляющей 800-1400). В другом варианте осуществления х равен 2-5 (обычно соответствует молекулярной массе макромера (M_n), составляющей 550-700).

Полидиметилсилоксаны с диметилакрилоксипропильными терминальными заместителями формулы (II) (“PDMS”), также известные как полидиметилсилоксаны с метакрилоксипропильными терминальными заместителями, можно получить известными способами. Некоторые PDMS соединения коммерчески доступны от Gelest, Inc. с молекулярной массой в интервале 800-1400 (оценка M_n среднего диапазона составляет 1000). Коммерчески доступны силоксаны с диметилакрилоксипропильными терминальными заместителями с более высокими значениями (M_n 4К-6К, 5К-20К, 20К-30К) и более низкими значениями (M_n 386, 550-700) молекулярной массы. Выбор макромерной добавки ограничен растворимостью (в оставшемся составе полимерного материала) и прозрачностью состава (сополимерный материал должен быть прозрачным). Как правило, используемый в данном изобретении PDMS будет иметь молекулярную массу (M_n) примерно 300 - примерно 3500, а предпочтительно, примерно 350 - примерно 2000. В одном из вариантов осуществления особенно предпочтительный PDMS имеет M_n от около 800 - до около 1400. В другом варианте осуществления особенно предпочтительный PDMS имеет M_n от около 500 - около 700.

Чтобы макромер формулы II и другие компоненты были совместимы в конечной композиции, материалы настоящего изобретения включают в себя 10-40%, предпочтительно 15-35%, а наиболее предпочтительно, 17-32% 2-этилгексилакрилата или н-октилакрилата.

В целях снижения бликования материалы настоящего изобретения содержат также гидрофильный мономер, выбранный из группы, включающей в себя гидрокси(С₂-С₄ алкил)метакрилаты, глицеринметакрилат и N-винилпирролидон (NVP). Предпочтительными являются гидрокси(С₂-С₄ алкил)метакрилаты. Наиболее предпочтительным гидрофильным мономером является 2-гидроксиэтилметакрилат. Материалы настоящего изобретения включают в себя общее количество гидрофильного мономера, составляющее 5-30%, предпочтительно, 10-25%, а наиболее предпочтительно, 15-25%. В одном из вариантов осуществления материалы настоящего изобретения содержат, по меньшей мере, один гидрофильный мономер, выбранный из приведенного выше перечня, и, по меньшей мере, один гидрофильный мономер другого типа, такой как макромер на основе монометилового эфира полиэтиленгликоля (Mn~4100 дальтон), или мономеры и макромеры, описанные в опубликованной патентной заявке США №№ 20090088493, 20090088544 и 20090093604 соответственно. Независимо от их идентичности общее количество гидрофильных мономеров, содержащихся в материалах настоящего изобретения, должно быть ограниченным, чтобы равновесное содержание воды (при 35°С) в полимеризованном материале устройства настоящего изобретения составляло менее 4%.

Сополимерные материалы настоящего изобретения являются сшитыми. Сополимеризуемый сшивающий агент, применяемый в сополимерах данного изобретения, может представлять собой любое терминальное, ненасыщенное по типу этилена соединение, содержащее более одной ненасыщенной группы. Подходящие сшивающие агенты включают в себя, например, низкомолекулярные сшивающие агенты с молекулярной массой от 100-500 дальтон и высокомолекулярные сшивающие агенты с молекулярной массой от 501-6000 дальтон. Низкомолекулярные сшивающие агенты обычно будут присутствовать в общем количестве от 0,5-3%, тогда как высокомолекулярные сшивающие агенты обычно будут присутствовать в общем количестве от 2-10%. Как правило, общее количество сшивающего агента в материалах настоящего изобретения будет изменяться от 0,5-10%, а предпочтительно, будет изменяться от 1-3%. Для определения общего количества сшивающего агента в настоящем изобретении макромер формулы (II) не считается частью сшивающего компонента и игнорируется. Подходящие низкомолекулярные сшивающие агенты включают в себя: диметилакрилат этиленгликоля, диметилакрилат диэтиленгликоля, аллилметакрилат, 1,3-пропандиолдиметакрилат, 2,3-пропандиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, диметакрилат триэтиленгликоля и соответствующие им акрилаты. Предпочтительные низкомолекулярные сшивающие мономеры включают в себя 1,4-бутандиолдиметакрилат и диметакрилат триэтиленгликоля. Подходящие высокомолекулярные сшивающие агенты включают в себя диакрилат полиэтиленгликоля (M_n=700 дальтон) и диметакрилат полиэтиленгликоля (M_n=2000 дальтон).

В предпочтительном варианте осуществления материалы настоящего изобретения содержат 0,5-2% диметакрилата триэтиленгликоля (TEGDMA).

Помимо компонента арилакрилового гидрофобного линзообразующего мономера, макромера формулы (II), гидрофильной добавки для уменьшения бликования, 2-этилгексилакрилата или н-октилакрилата и сшивающего компонента материалы линз в соответствии с настоящим изобретением включают в себя также реактивные поглотители УФ и/или синего света.

Известно много реактивных поглотителей УФ-света. Предпочтительные реактивные УФ-поглотители представляют собой 2-(2'-гидрокси-3'-металлил-5'-метилфенил)бензотриазол, коммерчески доступный в виде о-металлил тинувина Р (“oMTP”) от Polysciences Inc., Warrington, Пенсильвания, и 3-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-4-гидроксифенилэтилметакрилат (“Norbloc 7966”). УФ-поглотители обычно присутствуют в количестве от около 0,1-5% масс./масс. В одном из вариантов осуществления материалы настоящего изобретения содержат 1,5-2,5%, предпочтительно, 1,5-2% реактивного УФ-поглотителя.

Известно много реактивных соединений, поглощающих синий свет. Предпочтительными реактивными соединениями, поглощающими синий свет, являются соединения, описанные в патенте США № 5470932, опубликованной патентной заявке США № 20110003910 и в находящейся в процессе одновременного рассмотрения, принадлежащей тому же патентообладателю, патентной заявке США серийный номер 13/008409, полное содержание которых включено настоящим ссылкой. Предпочтительным красителем, поглощающим синий свет, является N-2-[3-(2'-метилфенилазо)-4-гидроксифенил]этилметакриламид. Поглотители синего света обычно присутствуют в количестве от около 0,01-1% масс./масс., предпочтительно, 0,02-0,5% масс./масс.

Материалы для имплантируемых офтальмологических устройств настоящего изобретения получают смешиванием описанных выше ингредиентов и полимеризацией полученной смеси. Подходящие инициаторы полимеризации включают в себя термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают в себя не содержащие перекисей радикальные инициаторы, такие как 2,2'-(диазен-1,2-диил)бис(2,4-диметилпентаннитрил), третбутил(перокси-2-этил)гексаноат и ди(третбутилциклогексил)пероксидикарбонат (коммерчески доступный в виде Perkadox® 16 от Akzo Chemicals Inc., Чикаго, Иллинойс). Предпочтительный фотоинициатор представляет собой фенилфосфорилбис(мезитилметанон), который коммерчески доступен в виде Irgacure 819. Инициаторы обычно присутствуют в количестве примерно 5% масс./масс. или менее, а предпочтительно, примерно 1% или менее. Обычно при определении количеств других ингредиентов в сополимерных композициях общее количество инициатора в нее не включают.

Идентичность и количество описанного выше основного линзообразующего мономера, а также идентичность и количество любых других дополнительных компонентов определяют, исходя из требуемых свойств конечной офтальмологической линзы. Предпочтительно, ингредиенты и их процентное соотношение выбирают таким образом, чтобы материалы акриловых линз согласно настоящему изобретению обладали следующими свойствами, которые делают материалы настоящего изобретения особенно подходящими для применения в ИОЛах, предназначенных для вставки через разрезы размером 2,5 мм или менее, а предпочтительно, 2,0 мм или менее.

Показатель преломления материала линз предпочтительно в сухом состоянии составляет, по меньшей мере, примерно 1,50 при определении на рефрактометре Abbe при 589 нм (источник света - Na лампа). Для данного оптического диаметра оптическая система, изготовленная из материалов, показатель преломления которых меньше 1,50, обязательно толще, чем оптическая система той же мощности, которая изготовлена из материалов с большим показателем преломления. В качестве таковых для оптических устройств ИОЛ, полученных из материалов, показатель преломления которых меньше примерно 1,50, как правило, требуются разрезы относительно большего размера для имплантации ИОЛ.

Температура стеклования (“Tg”) материала линз, оказывающая влияние на характеристики складывания и разворачивания, предпочтительно составляет примерно менее 25°С, а более предпочтительно, примерно менее 15°С. Tg измеряют путем дифференциальной сканирующей калориметрии при 10°С/мин и определяют как полувысоту роста теплоемкости.

Материал линз будет иметь удлинение (деформацию при разрыве), составляющее, по меньшей мере, 100%, предпочтительно, по меньшей мере, 125% и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 150%. Это свойство свидетельствует о том, что линзы, как правило, не будут трескаться, разрываться или расщепляться при складывании. Удлинение образцов полимеров определяют при помощи образцов для испытания на растяжение в форме гантели общей длиной 20 мм, длиной в области захвата 11 мм, общей шириной 2,49 мм, шириной узкой части 0,833 мм, радиусом сопряжения 8,83 мм и толщиной 0,9 мм. Испытание проводят на образцах в стандартных лабораторных условиях при 23±2°С и 50±5% относительной влажности с использованием разрывной машины. Расстояние захватывания устанавливают при 11 мм, а скорость ползуна устанавливают при 500 мм/минуту, и растягивают образец до разрыва. Деформацию при разрыве приводят в виде доли смещения при разрыве относительно первоначального расстояния захвата. Разрушающее напряжение рассчитывают при максимальной нагрузке для образца, обычно нагрузке при разрушении образца, предполагая, что начальная площадь остается постоянной. Модуль Юнга рассчитывают из текущего наклона кривой напряжение-деформация в области линейной упругой деформации. 25% секущий модуль рассчитывают в виде наклона прямой линии, проведенной на кривой напряжение-деформация между деформацией 0% и деформацией 25%. 100% секущий модуль рассчитывают в виде наклона прямой линии, проведенной на кривой напряжение-деформация между деформацией 0% и деформацией 100%.

ИОЛы, полученные из материалов настоящего изобретения, могут иметь любую форму, которую можно скатать или сложить до малого поперечного сечения, способного пройти через разрез относительно меньшего размера. Например, данные ИОЛы могут иметь дизайн, известный как моноблочный или составной дизайн, и включать в себя оптическую и гаптическую компоненты. Оптикой является та часть, которая выполняет функцию линзы. Гаптика связана с оптикой и удерживает оптическую часть на ее надлежащем месте в глазу. Оптическая и гаптическая часть(части) могут быть сделаны из одного и того же или различного материала. Составные линзы называются так потому, что оптическую и гаптическую часть(части) изготавливают отдельно, а затем гаптику соединяют с оптикой. В моноблочных линзах оптическую и гаптическую части изготавливают из одного куска материала. В зависимости от материала гаптику затем вырезают или вытачивают из материала, получая ИОЛ.

Далее изобретение будет иллюстрировано следующими примерами, которые подразумеваются как иллюстративные, но не ограничивающие.

Пример 1

Составы, представленные в таблице 1, получали следующим образом. Моноблочные ИОЛы и образцы для испытаний размером 20×10×0,9 мм (длина × ширина × толщина) получали путем теплового или фотоотверждения. Отвержденные тепловым способом образцы отверждали с использованием цикла отверждения 70°С→105°С. Вкратце, образцы сперва нагревали при линейном возрастании от температуры окружающей среды до 70°С в течение 15 минут, вымачивали при 70°С в течение 1 часа, нагревали при линейном возрастании от 70°С до 105°С в течение 20 минут, а затем вымачивали при 110°С в течение 2 часов. Фотоотвержденные образцы отверждали путем нагревания образцов для испытаний в заполненном азотом сухом боксе в течение 10 минут при 55°С с последующим облучением 24-дюймовой люминесцентной лампой Philips TLK 40W/03 в течение 60 минут. Отвержденные образцы экстрагировали ацетоном в течение 15 часов при температуре окружающей среды, медленно сушили при температуре окружающей среды в течение 15 часов, а затем сушили в вакууме при низком давлении (0,1 мм рт.ст.) в течение минимум 15 часов при 60°С.

Таблица 1 Форма PEA HEMA HEA EHA n-OA PDMS-1000-DMA TEGDMA DEGDA BDDA NEGDA UV ABS-BB/масс.% инициатор/
масс.% A 68,2 15 10 - - 2,5 2,5 - - - oMTP/1,8 PERK/1,0 B 61,75 18 - 18,2 - - 1 - - 0,75 WL-2/0,3 AIBN/1,0 C 45 20 - - 29,7 2,0 - - - 1,5 oMTP/1,8 IRG819/0,2 D 45,2 20 - - 30 2 - 1 - - oMTP/1,8 IRG819/0,2 E 44,2 21 - - 30 2 - - 1 - oMTP/1,8 IRG819/0,2 F 45,2 20 - - 29,5 2 - - - 1,5 оМТР/1,8 ВВ/0,04 IRG819/0,2 G 43,16 21 - - 30 2 - - - 2 оМТР/1,8 ВВ/0,04 IRG819/0,2 H 45,16 20 - - 29,5 2 - - - 1,5 оМТР/1,8 ВВ/0,04 IRG819/0,27 I 45,16 20 - - 29,5 2 - - - 2 оМТР/1,8 ВВ/0,04 IRG819/0,27 J 46,16 20 - - 30,5 - - - - 1,5 оМТР/1,8 ВВ/0,04 IRG819/0,27

PEA=2-фенилэтилакрилат

HEMA=2-гидроксиэтилметакрилат

HEA=2-гидроксиэтилакрилат

ЕНА=2-этилгексилакрилат

н-ОА=н-октилакрилат

PDMS-1000-DMA=диметилсилоксан с метакрилоксипропильными терминальными заместителями. Молекулярная масса PDMS-1000-DMA полимера составляет примерно 1000 дальтон, а вязкость изменяется в интервале 12-18 сСт.

TEGDMA=диметакрилат триэтиленгликоля

DEGDA= диакрилат диэтиленгликоля

BDDA=бутан-1,4-диолдиакрилат

TEGDA=диакрилат триэтиленгликоля

оМТР=о-металлил тинувин Р, 2-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-4-метил-6-(2-метилаллил)фенол

WL-2=3-(5-фтор-2Н-бензо[2][1,2,3]триазол-2-ил)-2-гидрокси-5-метоксибензилметакрилат

ВВ=ослабляющий синий свет хромофор (AL8739)=N-(4-гидрокси-3-(о-толилдиазенил)фенетил)метакриламид

PERK: Perkadox 16, бис(4-третбутилциклогексил)пероксидикарбонат

AIBN: 2,2'-азобисизобутиронитрил

Irgacure 819=фенилфосфорилбис(мезитилметанон)

Пример 2

До и после экстракции ацетоном образцы для испытаний взвешивали для расчета массовой доли экстрагируемых веществ. После этого высушенные образцы для испытаний приводили в равновесие в деионизированной воде при 35°С в течение минимум 24 часов. Затем определяли значения массовой доли экстрагируемых веществ, равновесного содержания воды (EWC при 35°С) и показателя преломления (в увлажненном состоянии при 35°С), представленные в таблице 2. Прозрачность образцов количественно оценивали на сухих и увлажненных линзах при помощи волоконно-оптического осветителя Dolan-Jenner Fiber-Lite (модель 190). Увлажненные линзы помещали на пути световых лучей, вращая образцы в направлении осей x, y и z для определения относительного помутнения. Как видно из таблицы 2, образец А, содержащий НЕА, был мутным, главным образом, вследствие несовместимости между НЕА с более короткими цепочками и PDMS-1000-DMA. Хорошая совместимость достигалась при ЕНА и н-ОА, приводя к прозрачному материалу. Оценку бликования проводили на ИОЛах, отлитых в формы для линзы на 21,0D. Образцы помещали в BBS при 45°С в течение 24 часов, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. Образцы исследовали через 2 часа при помощи оптического микроскопа при наблюдении в светлом поле (BF) и темном поле (DF) при 100-кратном увеличении. В описанных условиях BF бликования не наблюдалось. Настройка в DF была более чувствительна к возникновению бликов, которые не наблюдались при настройке в BF. Количество бликов в темном поле относительно визуального блика также приведено в таблице 2.

Таблица 2 Пример % экстрагируемых веществ EWC (35°С) (масс.%) Показатель преломления (35°С) Прозрачность Блики в темном поле A 3,17±0,5 2,7 - Мутный   B 2,0±0,3 1,5 1,524 Прозрачный <30 C 2,7±0,1 2,1 1,506 Прозрачный <10 D 4,2±0,1 2,2 1,507 Прозрачный <10 E 1,7±0,1 2,2 1,506 Прозрачный <5 F 2,9±0,2 2,3 1,509 Прозрачный <15 G 2,5±0,1 2,5 1,507 Прозрачный <5 H 2,5±0,1 2,1 1,509 Прозрачный <5 I 2,5±0,1 2,2 1,508 Прозрачный <5 J 4,6±0,2 2,1 1,512 Прозрачный -

Пример 3

Исследование липкости

Некоторые образцы для испытаний из примеров A-J тестировали на липкость с использованием модифицированного тензометрического метода испытания, в котором определяют прилипание полимера к металлу (нержавеющая сталь) и полимера к полимеру. Значения липкости, превышающие 52 N, считались соответствующими очень высокой липкости, и не могли быть точно определены при использовании данного динамометрического элемента. Значения липкости в интервале 40-52 N считались соответствующими высокой липкости. Значения липкости в интервале 30-40 N считались соответствующими умеренной липкости. Значения липкости в интервале 20-30 N считались соответствующими низкой липкости.

Исследование прилипания полимера к металлу проводили на механической разрывной машине Instron с использованием специального зажимного приспособления для измерения прилипания или адгезии металл-полимер. Приспособление включает в себя хорошо отполированную цилиндрическую стационарную шпильку из нержавеющей стали диаметром 8 мм, соединенную с неподвижной частью силовой рамы. Верхняя (подвижная) деталь направляющего блока силовой рамы соединена с кольцевой металлической платформой с отверстием в центре. Подвижный направляющий блок опускают, пока нижняя шпилька не покажется в отверстии в центре верхнего зажимного приспособления, и поперечное движение останавливают, когда данная шпилька находится чуть выше металлической платформы. Затем на выступающую шпильку помещают образец полимера. От образца полимера отрезают под нажимом свежий диск диаметром 10 мм и помещают на вершину выступающей шпильки. На поверхность образца помещают груз массой 300 грамм, насаживая образец на шпильку при помощи ровного груза. Через минуту после помещения груза на образец запускают механическую разрывную машину Instron со скоростью разделения 5 мм/мин. Сбор данных осуществляют со скоростью 5 точек/сек до тех пор, пока образец не вытянут со шпильки. Регистрируют максимальное усилие.

Аналогичным образом проводили исследования прилипания полимера к полимеру. Вкратце, два РММА столбика диаметром 6 мм использовали в качестве неподвижной и подвижной деталей силовой рамы ползунка. Образцы разрезали на диски диаметром 6 мм и приклеивали на РММА столбики при помощи эпоксидного клея. Давали высохнуть использованному клею в течение примерно 15 часов перед испытанием. Один столбик образца для испытаний помещали в нижний зажим, а один - в верхний зажим. Верхний и нижний столбики соединяли и выравнивали столбики таким образом, чтобы образцы полностью соприкасались друг с другом. На верхний столбик помещали груз массой 300 грамм и надавливали с постоянной нагрузкой на образец, приклеивая его к нижнему столбику. Через минуту после помещения груза на образец запускают механическую разрывную машину Instron со скоростью разделения 1 мм/мин. Сбор данных осуществляют со скоростью 0,15 точек/сек до тех пор, пока образец не вытянут со шпильки. Регистрируют максимальное усилие. В данном тесте максимальное усилие зарегистрировано примерно при 7 N для материала AcrySof (SM9,2). Таким образом, значение липкости примерно при 7 N или менее должно считаться соответствующим низкому прилипанию полимера к полимеру.

Образцы, обработанные перед экстракцией, после экстракции и после плазмы тестировали на прилипание полимера к металлу и прилипание полимера к полимеру. Результаты сведены в таблицу 3. Образец J не содержал PDMS-1000-DMA. Из таблицы 3 видно, что добавление 2% PDMS-1000-DMA приводит к снижению прилипания полимера к металлу и прилипания полимера к полимеру. Большая часть значений прилипания полимера к металлу составляет менее 20 N, и для этих образцов определены очень низкие (намного ниже 7 N) величины прилипания полимера к полимеру.

Таблица 3 Образец Прилипание полимера к металлу (N) Прилипание полимера к полимеру (N) До экстракции После экстракции После плазмы До экстракции После экстракции После плазмы A 26,2±3,1 - - - - - В 33±3,1 - - - - - С 15±0,7 14±1,8 16,6±1,8 - - 1,4±0,4 D 14±1,9 15,4±2 21,6±3,2 - - - E 19±2,6 20±1,1 15±0,4 - - - F 10±0,7 12,2±1,8 - - - 0,7±0,3 G 10±0,8 13,1±4,8 - - - 0,4±0,1 H 16±1,5 14,3±1,6 5,1±2,2 3,4±1,8 3±0,2 1,6±0,7 I 18,2±5,8 21,6±4,0 6,6±1,7 4,1±0,5 3,2±1,4 1,5±0,5 J 26,3±3,2 19,4±2,4 - 5,0±0,6 5,2±2,1 -

Пример 4

Испытание на растяжение

Механические свойства при растяжении экстрагированных образцов для испытаний из примеров А-I измеряли при помощи разрывной машины Instron, а результаты представлены в таблице 4.

Таблица 4 Пример
(N≥3) Разрушающее напряжение (МПа) Деформация при
разрыве (%) Модуль Юнга
(МПа) Секущий модуль
25% (МПа) Секущий модуль 100% (МПа) А 8,9±0,9 139±6,8 62,7±5,3 13,7±1,1 6,1±0,3 В 4,5±0,3 198±9,8 22±2,2 3,1±0,2 1,8±0,1 С 5,9±0,6 167±4,6 12,1±0,7 3,6±0,2 2,7±0,2 D 6,4±0,4 183±6,7 12,0±0,7 3,7±0,1 2,7±0,06 Е 5,9±0,4 152±4,9 11,2±0,6 3,99±0,15 3,2±0,11 F 5,9±0,7 167±9 11±0,7 3,6 ±0,3 2,7±0,2 G 5,4±0,2 144±2,8 12±0,9 3,9±0,1 3,1±0,1 Н 5,8±0,9 145±11,8 11,9±1,0 4,7±0,2 3,6±0,15 I 5,6±0,4 145±7,7 11,9±1,0 4,4±0,2 3,4±0,2 J 6,4±0,7 185±10 11,5±0,7 4,7±0,5 3,0±0,3

Пример 5

Измерения рассеяния на поверхности

Повышенное рассеяние света на поверхности ИОЛ представляет собой хорошо известное явление, которое хирурги-офтальмологи могут обнаружить в глазу с имплантатами при помощи микроскопа с щелевой лампой. Метод Шеймпфлюг-фотографии представляет собой метод, обычно используемый для количественной оценки количества рассеянного света. Вкратце, Шеймпфлюг-камеру применяют для фиксации изображения имплантированной ИОЛ. После этого при помощи доступного программного обеспечения можно количественно оценить интенсивность рассеянного света, измеренную в значениях ССТ. В настоящее время лучшие в своем классе конкуренты в ряду ИОЛов имеют значения ССТ менее 30 для образцов линз, подвергавшихся ускоренному старению в течение 10 лет. В данном исследовании из составов изготавливали моноблочные ИОЛы с оптической силой 21 диоптрия. Сначала ИОЛы подвергали старению в условиях ускоренного старения в солевом растворе (BSS) при 90°С. Линзы промывали в деионизированной воде для удаления солей, а затем сушили. Измерения рассеянного света проводили на образцах, оставленных перед этим для достижения равновесия в солевом растворе BSS при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Как показано в таблице 5, для образцов, подвергавшихся старению в течение 3 и 5 лет, наблюдалось небольшое количество отсчетов рассеивания на поверхности, в интервале 0-30 ССТ. Данные для десяти лет будут получены к июню 2011 года соответственно.

Таблица 5 Образец (N=3) SS (CCT) (t=10 лет) (увлажненный) B 33,7±6,9 C 5,8±2,2 D 13,1±7,3 E 19,2±7,5 (t=3 года) F 9,8±3,8 G 11,9±5,7 H 15,7±1,4 I 10,9±2,9

Пример 6

Оценка установки линзы

Линзы, отлитые в формы на 40 диоптрий из некоторых составов, устанавливали при помощи картриджей Monarch III D с использованием насадок Н4 (имеющих или не имеющих мягкий наконечник) и вязкоэластичного раствора Viscoat. Установку линзы проводили при 18°С и 23°С без учета времени пребывания. Оценки после установки, включающие в себя уровень давления, вызванного наконечником картриджа, повреждение оптической и гаптической частей и время разворачивания оптической и гаптической частей приведены в таблице 6. В целом, значения уровня давления, равные 5, обычно означают высокий уровень повреждения картриджем. Значения уровня давления, равные 3-4, означают некоторый, но ожидаемый уровень повреждения картриджем. Значения в интервале 0-2 указывают на небольшое или отсутствие повреждения. Как показано в таблице 6, значения уровня давления были небольшими, и ни при 18, ни при 23°С не наблюдалось существенного повреждения картриджем. Кроме того, значения давления, вызванного насадкой, были меньше, чем значения, приведенные для линз оптической силы 27,0 диоптрий AcrySof (SN60WF) при использовании аналогичных картриджей и условий. Измерения установочных усилий при значениях ниже 15 N также считаются приемлемыми. В общем, все оптические части линз разворачивались быстро, в течение 4 секунд установки при 18 и 23°С и проходили косметическую проверку после установки. Кроме того, гаптическая часть не прилипала к оптической части при установке. Однако для составов с более низкой концентрацией сшивающего агента (1,5 масс.%) определяли более продолжительное время разворачивания по сравнению с составами, содержащими более высокую концентрацию сшивающего агента (1,75 и 2,0 масс.%).

Таблица 6 Состав (N=3) Усилие инжекции (N) Уровень давления, вызванного насадкой Оптическое время (с) Разворачивание Гаптическое время (с) Разворачивание 18°С 23°С 18°С 23°С B 7,9±0,4 5,9±0,4 <4 <3 <4   <10   C Усилие ручной инж. н/норм. <4 <3 <4   >300   D Усилие ручной инж. н/норм. <4 <3 <6   <4   G Усилие ручной инж. н/норм. <4 <3 <4   <4     11,1±0,3 8,6±0,3            

Поскольку теперь изобретение описано полностью, следует понимать, что его можно осуществить в других конкретных формах или модификациях, не выходя из его духа или существенных признаков. Соответственно, описанные выше варианты осуществления следует считать во всех аспектах иллюстративными, а не ограничивающими, при этом рамки данного изобретения определены прилагаемой формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и подразумевается, что все изменения, которые попадают в значения и интервал эквивалентности формулы изобретения, входят в нее.

Изобретение относится к медицине и представляет собой сополимерный материал для офтальмологического устройства, полученный полимеризацией смеси арилакрилового гидрофобного мономера, кремнийсодержащего макромера, гидрофильного мономера, сшивающего мономера, реактивного УФ-поглотителя и вещества, выбранного из группы, состоящей из 2-этилгексилакрилата и н-октилакрилата. Равновесное содержание воды при 35°С в сополимерном материале составляет менее 4%. Изобретение относится также к интраокулярной линзе, включающей указанный сополимерный материал. Сополимерный материал является прозрачным, имеет низкую клейкость, малое поверхностное рассеяние и хорошие установочные свойства. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 6 пр., 6 табл.

1. Сополимерный материал для офтальмологического устройства, полученный полимеризацией смеси, включающей
а) 30-60% масс./масс. или более арилакрилового гидрофобного мономера формулы (I)

в которой:
А представляет собой Н,
В представляет собой (СН₂)_m, S(СН₂)_u, O(СН₂)_v или [O(СН₂)₂]_n,
u равно 1-4,
v равно 1-4,
C представляет собой (СН₂)_w,
m равно 1-6,
n равно 1-10,
Y отсутствует или представляет собой O, S или NR, при условии, что если Y представляет собой O, S или NR, то В представляет собой (СН₂)_m,
R представляет собой Н, СН₃, C_nH_2n+1, где n=1-10, изо-ОС₃Н₇, С₆Н₅ или СН₂С₆Н₅,
w равно 0-6, при условии, что m+w≤8, а
D представляет собой Н, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, С₆Н₅, СН₂С₆Н₅, Br, F, Cl или I;
b) 0,1-3,9% масс./масс. макромера формулы (II)

в которой
R₁ и R₂ независимо представляют собой -СН₃, -СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₃, -СН₂СН₂СН₂СН₃, -С₆Н₅, -СН₂С₆Н₅, -СН₂СН₂С₆Н₅, -СН₂СН₂СН₂С₆Н₅ или -СН₂СН₂СН₂СН₂С₆Н₅,
R₃ представляет собой Н, СН₃ или СН₂СН₃,
z равно 2-11, а
х обозначает число повторяющихся звеньев и определяет молекулярную массу макромера, и является таким, чтобы молекулярная масса макромера составляла примерно от 300 до примерно 3500;
с) 10-40% масс./масс. 2-этилгексилакрилата или н-октилакрилата,
d) 5-30% масс./масс. гидрофильного мономера, выбранного из группы, включающей: гидрокси(С₂-С₄ алкил)метакрилаты, глицеринметакрилат и N-винилпирролидон;
е) сшивающий мономер, и
f) реактивный УФ-поглотитель;
где в данном сополимерном материале для офтальмологического устройства равновесное содержание воды при 35°С составляет менее 4%.

2. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором арилакриловый гидрофобный мономер выбирают из группы, включающей: бензилакрилат, 2-фенилэтилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, 4-фенилбутилакрилат, 5-фенилпентилакрилат, 2-бензилоксиэтилакрилат, 3-бензилоксипропилакрилат, 3-фенилпропилакрилат, 3-феноксипропилакрилат, 2-(фенилтио)пропилакрилат и 2-(фенилтио)этилакрилат.

3. Сополимерный материал для устройства по п.2, в котором арилакриловый гидрофобный мономер выбирают из группы, включающей: 2-фенилэтилакрилат, 2-феноксиэтилакрилат, бензилакрилат и 2-(фенилтио)этилакрилат.

4. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором смесь содержит 35-50% масс./масс. арилакрилового гидрофобного мономера.

5. Сополимерный материал для устройства по п.4, в котором смесь содержит 40-50% масс./масс. арилакрилового гидрофобного мономера.

6. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором смесь содержит 1-3% масс./масс. макромера формулы (II).

7. Сополимерный материал для устройства по п.6, в котором смесь содержит 1,5-2,5% масс./масс. макромера формулы (II).

8. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором молекулярная масса макромера формулы (II) составляет 350-2000.

9. Сополимерный материал для устройства по п.8, в котором молекулярная масса макромера формулы (II) составляет 800-1400.

10. Сополимерный материал для устройства по п.8, в котором молекулярная масса макромера формулы (II) составляет 550-700.

11. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором смесь содержит 15-35% масс./масс. н-октилакрилата.

12. Сополимерный материал для устройства по п.11, в котором смесь содержит 17-32% масс./масс. н-октилакрилата.

13. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором гидрофильный мономер представляет собой гидрокси(С₂-С₄ алкил)метакрилат, а смесь содержит 10-25% масс./масс. гидрофильного мономера.

14. Сополимерный материал для устройства по п.13, в котором гидрофильный мономер представляет собой 2-гидроксиэтилметакрилат, а смесь содержит 15-25% масс./масс. гидрофильного мономера.

15. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором смесь содержит 0,5-10% масс./масс. сшивающего агента.

16. Сополимерный материал для устройства по п.15, в котором смесь содержит 1-3% масс./масс. сшивающего агента и данный сшивающий агент выбирают из группы, включающей: диметилакрилат этиленгликоля, диметилакрилат диэтиленгликоля, аллилметакрилат, 1,3-пропандиолдиметакрилат, 2,3-пропандиолдиметакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, диметакрилат триэтиленгликоля и соответствующие им акрилаты.

17. Сополимерный материал для устройства по п.16, в котором сшивающий агент выбирают из группы, включающей 1,4-бутандиолдиметакрилат и диметакрилат триэтиленгликоля.

18. Сополимерный материал для устройства по п.1, в котором смесь дополнительно содержит реакционноспособное соединение, поглощающее синий свет.

19. Интраокулярная линза, включающая сополимерный материал для устройства по п.1.