ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ТРАНСЭПИТЕЛИАЛЬНОГО УЛЬТРАФИОЛЕТОВОГО КРОССЛИНКИНГА КОЛЛАГЕНА РОГОВИЦЫ ГЛАЗА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/525 A61K31/195 A61P27/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, а именно к медицинским изделиям, используемым в качестве глазного раствора, содержащего рибофлавин и вспомогательные вещества, применяемого при выполнении процедуры ультрафиолетового (УФ) кросслинкинга (перекрестного сшивания) коллагена при эктазиях роговицы.

Известно средство для коллагенового кросслинкинга, которое обеспечивает укрепление роговицы глаза за счет фотополимеризации стромальных волокон, вследствие комбинированного воздействия фотосенсибилизирующего вещества (рибофлавин) и ультрафиолетового излучения длиной волны 370 нм [A. Caporossi, С. Mazzotta, S. Baiocchi. Technological Innovations in Corneal Collagen Cross-Linking // Ophthalmology Times Europe. Sept. 2007].

Известно средство для ультрафиолетового кросслинкинга, содержащее рибофлавина-мононуклеотид, хитозана сукцинат, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б и воду дистиллированную [М.М. Бикбов, А.Р. Халимов, Г.М. Бикбова // Патент на изобретение RU №2475248 от 20.02.2013].

За прототип принят офтальмологический раствор для кросслинкинга, содержащий рибофлавин мононуклеотид, декстран с молекулярной массой 450-550 кДа, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б и воду дистиллированную очищенную [М.М. Бикбов, А.Р. Халимов, Г.М. Бикбова // Патент на изобретение RU №2412707 от 27.02.2011].

Следует отметить, что вышеуказанные средства применяются для выполнения стандартной процедуры УФ-кросслинкинга, при которой насыщение стромы рибофлавином обеспечивается за счет деэпителизации роговицы в зоне эктазии. Однако в этом случае удаление эпителия может приводить к развитию роговичного синдрома в послеоперационном периоде. Еще одним фактором, ограничивающим использование таких растворов, является их обезвоживающее действие, приводящее к снижению толщины роговицы во время выполнения процедуры. Это обстоятельство в ряде случаев служит противопоказанием к проведению кросслинкинга, поскольку дополнительное истончение деэпителизированной роговицы существенно осложняет течение патологического процесса при корнеоэктазиях.

Известен новый модифицированный (трансэпителиальный) метод кросслинкинга роговицы с сохранением эпителия, при котором насыщение стромы рибофлавином производится посредством электрофореза [М.М. Бикбов и соавт.// Патент на изобретение RU №2510258 от 27.03.2014]. Преимущество данного метода - отсутствие послеоперационного болевого синдрома, вызванного деэпителизацией, и возможность проведения кросслинкинга у пациентов с толщиной роговицы менее 400 мкм.

Однако при использовании данного метода кросслинкинга сохраненный эпителий затрудняет полноценное и быстрое насыщение стромы роговицы фотосенсибилизатором ввиду недостаточной концентрации рибофлавина.

К этому добавим, что цена декстрана и хитозана, применяемых в ранее заявленных офтальмологических растворах, превышает стоимость предлагаемого полимера - гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

Задачей изобретения является разработка нового офтальмологического раствора для трансэпителиального ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы глаза, расширение арсенала средств для кросслинкинга.

Техническим результатом изобретения является предотвращение обезвоживающего действия и соответственно уменьшающего толщину роговицы при выполнении процедуры ультрафиолетового кросслинкинга, повышение проникновения рибофлавина через эпителий за счет увеличения его концентрации.

Предлагаемое офтальмологическое средство согласно изобретению содержит рибофлавина-мононуклеотид, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б и воду дистиллированную очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Рибофлавина-мононуклеотид 0,24-0,26 Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,4-0,6 Натрия хлорид 0,8-0,9 Трис-(гидроксиметил)-метиламин 0,08-0,12 Нипагин 0,0075-0,0125 Трилон Б 0,005-0,01 Вода дистиллированная очищенная остальное

Характеристика компонентов

Рибофлавина-мононуклеотид (рибофлавин-5′-монофосфат натрия) - кристаллический порошок желто-оранжевого цвета. Водный раствор имеет желтовато-оранжевый цвет, интенсивно флюоресцирует в ультрафиолетовом свете. Введен в состав предлагаемого средства в концентрации 0,25 мас.% в качестве фотосенсибилизатора.

Гидроксипропилметилцеллюлоза - природный полимер, растворяется в холодной воде с образованием прозрачного вязкого раствора. Используется как гидрофильная основа для создания лекарственных препаратов и косметических средств, не оказывает токсического действия. Введен в состав предлагаемого средства в концентрации 0,4-0,6 мас.%.

Натрия хлорид - белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Натрия хлорид введен в состав предлагаемого раствора в качестве средства, обеспечивающего физиологическое осмотическое давление раствора.

Трис-(гидроксиметил)-метиламин, (трис) - белый кристаллический порошок, хорошо растворим в воде. Введен в состав предлагаемого средства в качестве буфера в концентрации 0,08-0,12 мас.%.

Нипагин - метиловый эфир n-оксибензойной кислоты, белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде (ФС 42-1460-80). Широко используется как консервант при приготовлении инъекционных растворов, глазных капель. В офтальмологическое средство нипагин введен в качестве консерванта, способствующего сохранению стерильности средства при хранении и в процессе его использования. Содержание нипагина в растворе составляет 0,0075-0,0125 мас.%, поскольку оптимальными концентрациями, в которых он проявляет антимикробное действие, являются 0,01-0,05 мас.%.

Трилон Б (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты) - белый кристаллический порошок без запаха, хорошо растворимый в воде (ФС 42-1173-78 или ГОСТ 10652-73). Трилон Б связывает ионы тяжелых металлов, применяется в качестве стабилизатора для приготовления инъекционных растворов и глазных капель. В офтальмологическое средство введен в качестве стабилизирующего компонента в концентрации 0,005-0,01 мас.%.

Предлагаемое средство получают следующим образом. 0,25 г рибофлавина-мононуклеотида растворяется при нагревании в 100 мл свежеприготовленной дистиллированной воды. Затем помещается 0,85 г натрия хлорида и 0,1 г трис-(гидроксиметил)-метиламина. Далее последовательно растворяются нипагин 0,01 г и трилон Б 0,075 г. На поверхность раствора порциями при нагревании до 30-40°C и постоянном перемешивании порциями вносится 0,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы до ее полного растворения. Полученный вязкий раствор фильтруется через мембранный фильтр, фасуется во флаконы, которые укупориваются резиновыми пробками, обкатываются алюминиевыми колпачками и затем автоклавируются при 0,5 атм и 110°C в течение 30 минут. Хранится в защищенном от света месте. Срок годности 2 года.

Заявляемое средство было апробировано в эксперименте. Лабораторных животных разделили на четыре группы по 2 кролика (4 глаза) в каждой.

В первой группе применялся предлагаемый раствор для выполнения стандартной процедуры УФ-кросслинкинга после деэпителизации роговицы диаметром 4 мм под местной анестезией (инокаин 0,4%). После насыщения роговицы фотосенсибилизатором проводилось ее ультрафиолетовое облучение устройством «УФалинк» (регистрационное удостоверение № ФСР 2009/05489) длиной волны 370 нм в течение 30 минут (6 интервалов по 5 мин).

Во второй группе также использовали стандартный способ кросслинкинга с 0,1% рибофлавином мононуклеотидом с 20% декстраном м.м. 450-550 кДа.

В третьей группе использовали предлагаемый раствор для трансэпителиального кросслинкинга, при котором насыщение проводилось посредством электрофореза с силой тока 1,0 мА с использованием гальванизатора (ГЭ-50-2 «Поток-1», Россия).

В четвертой группе, как и в третьей, - применяли трансэпителиальный кросслинкинг только с использованием раствора 0,1% рибофлавина мононуклеотида с 20% декстраном м.м. 450-550 кДа.

Использование разработанного офтальмологического средства не выявило токсического или раздражающего действия при ежедневной биомикроскопии и офтальмоскопии животных в течение 18 дней, что было в последующем подтверждено морфологическими исследованиями. Для определения толщины роговицы всем животным выполнялась пахиметрия.

Применение предложенного раствора для насыщения роговицы стандартным способом (1-я группа) проходило традиционно и не выявило каких-либо неудобств и побочных эффектов. При этом скорость проникновения фотосенсибилизатора была значительно выше, чем во второй группе, вследствие более высокой концентрации рибофлавина. При использовании разработанного средства толщина роговицы незначительно возросла (7±2%), что является положительным фактором для патологически истонченной, деэпителизированной роговицы, тогда как во второй группе наблюдалось снижение толщины роговицы вследствие обезвоживающего действия декстрана.

При выполнении кросслинкинга с использованием трансэпителиального насыщения роговицы предлагаемым раствором (3-я группа) также наблюдалось быстрое проникновение рибофлавина, при этом следует отметить, что толщина роговиц животных после указанной процедуры оставалась стабильной, в четвертой же группе она была на 15±3% меньше.

В клинические наблюдения были включены 6 пациентов (6 глаз) в возрасте от 24 до 34 лет с диагнозом кератоконус II-III стадии (по классификации Amsler). Применялись традиционные офтальмологические методы исследования, дополнительно оптикокогерентная томография (Vizante-OCT, Carl Zeiss, США) и конфокальная биомикроскопия (HRT-III, Heidelberg, Германия).

Отека наружных слоев стромы роговицы после кросслинкинга не наблюдали. Послеоперационный период проходил спокойно, болевые ощущения у пациентов отсутствовали.

Через месяц у этих пациентов отмечалось увеличение корригированной остроты зрения. Величина роговичного астигматизма снизилась на 1,85±0,2 D. Повысился радиус кривизны роговицы до 6,92±0,12 мм.

За время наблюдений (12 месяцев) каких-либо осложнений, связанных с использованием предлагаемого офтальмологического средства, не отмечалось.

Изобретение иллюстрируется следующим клиническим примером.

Больной К., 30 лет, поступил с диагнозом: кератоконус II стадии. Данные обследования: острота зрения - OD 0,7; OS 0,4 (оперируемый глаз). Толщина роговицы в центре - 468 мкм. Радиус кривизны роговицы до 6,80 мм.

Пациенту в процедурном кабинете до кросслинкинга проведен ванночковый электрофорез раствором состава 0,25% рибофлавин-мононуклеотид и 0,5% ГПМЦ с максимальной силой тока 1 мА в течение 10 мин. Состоятельность пропитывания роговицы определяли по желтому свечению в передней камере глаза с использованием щелевой лампы (синий - кобальтовый светофильтр).

Процедура УФ-кросслинкинга проводилась в условиях операционной, ультрафиолетовое облучение роговицы выполняли устройством «УФалинк» длиной волны 370 нм при мощности излучения 3 мВт/см², продолжительностью 30 минут (6 циклов по 5 минут) с одновременными инсталляциями раствора, содержащего 0,25% рибофлавин-мононуклеотид и 0,5% ГПМЦ. По окончании процедуры роговицу промывали физиологическим раствором, закапывали глазные капли «Нормакс» (3 мг/мл норфлоксацина). Через 1 день после операции глаз спокойный, болевой синдром отсутствовал, острота зрения без коррекции - 0,6. Роговичный астигматизм снизился на 2,0 D, толщина роговицы в центре - 460 мкм. Радиус кривизны роговицы до 6,88 мм.

Биомикроскопически роговица прозрачная. Каких-либо осложнений во время и после процедуры трансэпителиального кросслинкинга роговичного коллагена не наблюдалось. Через 12 месяцев после операции острота зрения левого глаза 0,6.

Таким образом, предлагаемый состав основы и активных компонентов офтальмологического средства обеспечивает эффективное и безопасное проведение ультрафиолетового трансэпителиального кросслинкинга, применяемого в лечении эктазий роговицы. Средство быстро проникает в строму, создает длительный контакт действующего вещества с оболочкой глаза, во время процедуры сохраняет стабильным один из патогенетически обусловленных, при данном заболевании, критериев - толщину роговицы.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы. Средство содержит рибофлавина-мононуклеотид, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрия хлорид, трис-(гидроксиметил)-метиламин, нипагин, трилон Б при определенном соотношении компонентов, мас. %: 0,24-0,26, 0,4-0,6, 0,8-0,9, 0,08-0,12, 0,0075-0,0125, 0,005-0,01 и воду дистиллированную очищенную до 100 соответственно. Использование изобретения позволяет повысить проникновение рибофлавина через эпителий за счет увеличения его концентрации и предотвратить уменьшение толщины роговицы. 1 пр.

Офтальмологическое средство для трансэпителиального ультрафиолетового кросслинкинга коллагена роговицы, содержащее рибофлавина-мононуклеотид, основу, в качестве вспомогательных веществ, мас. %: натрия хлорид 0,8-0,9, трис-(гидроксиметил)-метиламин 0,08-0,12, нипагин 0,0075-0,0125, трилон Б 0,005-0,01 и воду дистиллированную очищенную до 100, отличающееся тем, что оно в качестве основы содержит гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 0,4-0,6 мас. %, а рибофлавина-мононуклеотид содержит в количестве 0,24-0,26 мас. %.