СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ РАХИТА У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ МЕСЯЦЕВ ЖИЗНИ С ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/74 

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития и ранней доклинической диагностики рахита у детей первых месяцев жизни с функциональной недостаточностью щитовидной железы.

Известен способ прогнозирования риска развития и диагностики рахита, основанный на проведении клинического осмотра ребенка с целью выявления характерных симптомов поражения, преимущественно со стороны костной системы, а также мышечной, центральной и вегетативной нервной систем (Струков В.И. Рахит и остеопороз: Монография. Пенза: Изд-во Пенз. гос. ун-та, 2004, 172 с.).

Однако основные костные признаки рахита, такие как краниотабес, деформация черепа и грудной клетки, утолщение эпифизов и искривление длинных трубчатых костей, не являются специфичными только для рахита и могут наблюдаться при других заболеваниях, таких как несовершенный остеогенез, гидроцефалия, хондродистрофия, сифилис и других заболеваниях.

В начальном периоде развития рахита, когда выявляются пугливость, беспокойство, нарушение сна, потливость, гипотония, склонность к запорам, интерпретация данных симптомов может быть затруднена, особенно если рахит сочетается с гипоксически-ишемическими поражениями нервной системы (на долю которых приходится 70-80% среди всей перинатальной патологии детей) и гипофункцией щитовидной железы. Кроме того, в настоящее время клинические проявления рахита изменились, чаще отмечается подострое течение с более медленным развитием симптомов заболевания, преобладание процессов остеоидной гиперплазии над процессами остеомаляции. В связи с чем, диагностика рахита по клиническим признакам не является ранней и точной, нередки случаи запоздалой диагностики заболевания, когда профилактические дозы витамина D не эффективны.

Известен также способ диагностики рахита путем проведения рентгенографии длинных трубчатых костей (Новиков В.П. Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей: диагностика, лечение, профилактика. М.: «Триада-Х», 2006, 336 с.). Для рахита характерны следующие рентгенологические изменения костей: в метафизарной зоне увеличивается щель между эпифизом и диафизом; эпифиз приобретает блюдцеобразную форму, ядра окостенения выявляются неотчетливо, зоны предварительного обызвествления размытые и нечеткие, остеопороз. В период реконвалесценции зоны обызвествления неровные, бахромчатые за счет неравномерного уплотнения. Нарушения в зонах роста характерны для дефицита фосфора и кальция. При гиповитаминозе D выявляют общий остеопороз.

Недостатками этого метода является поздняя диагностика рахита в стадии выраженных клинических проявлений, так называемого «цветущего рахита», который может приводить к тяжелым деформациям скелета, замедлению нервно-психического и физического развития, когда в лечение требуется назначение более высоких доз витамина D. Неблагоприятная лучевая нагрузка ограничивает использование этого метода у детей для мониторинга динамики проводимых лечебных мероприятий.

Известен способ диагностики рахита путем определения уровня кальция, фосфора и активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови (Детские болезни: учебник / под ред. А.А. Баранова. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 1008 с.). Динамика и соотношение этих показателей позволяют уточнить период заболевания. Концентрация фосфора при рахите может снижаться до 0,65 ммоль/л (норма у детей до 1 года 1,3-2,3 ммоль/л), концентрация кальция составляет 2-2,3 ммоль/л (норма 2,5-2,7 ммоль/л). Активность щелочной фосфатазы повышается. Однако изменения уровня кальция и фосфора в крови при рахите обычно носят стадийный характер и в периоде начальных симптомов заболевания могут отсутствовать. Согласно данным И.Н. Захаровой и соавт., 2010, клинические проявления рахита у младенцев могут отмечаться при нормальном уровне кальция и неорганического фосфора крови. Следовательно, данный способ не обеспечивает необходимой точности диагностики на доклиническом этапе.

Таким образом, ни один из известных способов не позволяет провести раннее прогнозирование риска развития рахита и его диагностику на доклиническом этапе у детей с функциональной недостаточностью щитовидной железы.

Наиболее близким к заявленному является способ, в основе которого лежит определение уровня витамина D (25OHD₃) в крови, как признанного критерия оценки экзогенной обеспеченности детского организма витамином D (Мальцев С.В, Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. «Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии» Изд-во Казань, 2012, 120 с.). В ходе ряда научных исследований было установлено, что среднее содержание 25(OH)D₃ в сыворотке крови здоровых людей, находится в пределах 50-100 нмоль/л (20-40 нг/мл) (Hollis BW, Wagner CL. Normal serum vitamin D levels. N Engl J Med 2005; 352: 515-6; Hollis BW, Wagner CL, Drezner MK, Binkley NC. Circulating vitamin D₃ and 25- hydroxyvitamin D in humans: an important tool to define adequate nutritional vitamin D status. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 631-4). О недостатке витамина D необходимо думать при снижении уровня 25-гидроксихолекальциферола в сыворотке ниже 30 нг/мл. Однако интерпретация его значений продолжает активно обсуждаться, т.к. до настоящего времени недостаточно исследований по определению уровня 25-гидроксихолекальциферола в различных возрастных группах детей.

В связи с этим возникает задача разработки более оптимального способа прогнозирования риска развития рахита и его ранней доклинической диагностики у детей грудного возраста.

Для этого необходимо дополнительно определять в сыворотке крови гормоны, регулирующие баланс кальция и фосфора в организме, а именно концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ), кальцитонина (КТ), витамина D (25OHD)₃) и рассматривать их в тесной взаимосвязи с содержанием тиреотропного (ТТГ) и тиреоидных гормонов (св.Т4).

Целью изобретения является разработать более точный способ прогнозирования риска развития и диагностики рахита у детей с функциональной недостаточностью щитовидной железы на доклиническом этапе.

Предлагаемый способ основан на научных результатах, суть которых заключаются в том, что у 66 доношенных детей первого года жизни (в возрасте от 14 дней до 12 месяцев) с функциональной недостаточностью щитовидной железы были определены маркеры костного метаболизма (показатели ПТГ, КТ, 25OHD₃, ТТГ). Установлено, что функциональная недостаточность щитовидной железы сопровождается не только повышением уровня ТТГ (тиреотропного гормона гипофиза), но и дисбалансом кальцийрегулирующих систем, приводящих к усилению костной резорбции и снижению темпов минерализации костей у растущего организма. При нарушении содержания одного из маркеров и или их комплекса происходит нарушение процессов моделирования и ремоделирования костной ткани.

Предлагаемый способ дает возможность судить о межгормональном взаимодействии кальцийрегулирующей и гипофизарно-тиреоидной систем, позволяет проводить доклиническую диагностику рахита, прогнозировать риск развития, течение, тяжесть заболевания, своевременно определять необходимый объем адекватной терапии (дозы препаратов) и длительность ее проведения у детей при рахите с функциональной недостаточностью щитовидной железы.

Поставленная цель в изобретении достигается тем, что у детей с функциональной недостаточностью щитовидной железы проводят исследование сыворотки крови, определяя содержание кальцийрегулирующих гормонов в 1 месяц и 3 месяца жизни.

Предлагаемый способ осуществляли следующим образом. У исследуемого в условиях процедурного кабинета, соблюдая все санитарно-гигиенические нормы и правила (стерильный материал, одноразовые шприцы, иглы), опытной медсестрой осуществляют забор крови путем венопункции локтевой вены. Кровь на исследование, желательно натощак, забирается в вакуумную пробирку в объеме 3 мл и доставляется в лабораторию. Время от момента взятия крови до доставки в лабораторию не превышало 30-45 минут. Безопасность проводимого обследования обеспечивалась тем, что дети находились под наблюдением и контролем медицинского персонала, при заборе анализов соблюдались меры по профилактике гипотермии (охлаждения), использовались высокотехнологические методики, позволяющие проводить исследование в минимальном объеме крови. Концентрации паратгормона, кальцитонина определяется методом ферментативно-усиленной хемилюминесценции, 25-гидроксивитамина D (25OHD₃) - методом хемилюминесцентного иммуноанализа для количественного определения (AKCHITECT - 25OHvitaminD с использованием технологии CMIA с гибкими протоколами анализа Chemiflex) на анализаторах закрытого типа Immulite 20001 (DPC). Определение гормонального профиля (ТТГ, Т4 св.) в сыворотке крови осуществляется иммунохемилюминесцентным методом с помощью набора «Алкор-Био» на аппарате «Viktor».

При сохраняющемся повышении уровня ТТГ выше верхнего референсного значения в сыворотке крови, у месячного ребенка, даже если лабораторные показатели минерального обмена (кальций, фосфор, щелочная фосфатаза) и кальцийрегулирующие гормоны находятся в возрастных референсных диапазонах, прогнозируется риск развития рахита.

На основании проведенной нами работы установлено, что при повышении уровней паратгормона на 25-30%, снижении содержания кальцитонина на 15-20% и снижении концентрации 25-гидроксивитамина D на 40-50% относительно первоначальных значений диагностируем развитие рахита на доклиническом этапе и можем прогнозировать риск дальнейшего неблагоприятного течения заболевания.

Динамическое исследование этих показателей точнее отражает характер межгормонального взаимодействия. Известно, что становление функции щитовидной железы и нормализация лабораторных показателей (уровня тиреотропного и тиреоидных гормонов) транзиторных неонатальных форм недостаточности щитовидной железы происходит постепенно к 2-3 месяцам жизни, но может затягиваться до 9-12 месяцам. Такой постепенный процесс становления эндокринных функций у детей с функциональной недостаточностью щитовидной железы требует длительного поддержания и контроля всех систем, регулирующих баланс кальция и фосфора в организме.

Период начальных проявлений рахита, характеризующийся изменениями преимущественно со стороны вегетативной нервной системы, чаще наблюдается к 2-3 месяцам жизни. В связи с этим содержание ПТГ, КТ, 25OHD₃, ТТГ, св.Т4 проводили в трехмесячном возрасте.

Предложенный способ был успешно апробирован на базе ГБУЗ ПОДКБ им Н.Ф. Филатова, г. Пенза с 2009 по 2013 гг. у 66 доношенных детей первых месяцев жизни с функциональной недостаточностью щитовидной железы. Ниже приводятся результаты апробации.

Пример 1. Ребенок Г. (история болезни №803) в возрасте 20 дней поступил с диагнозом: Церебральная ишемия. Синдром сниженной нервно-рефлекторной возбудимости. Транзиторная дисфункция щитовидной железы. Беременность у матери протекала с ОРЗ, гестозом II половины на фоне острой внутриутробной гипоксии плода. Ребенок родился от первой беременности путем экстренного кесарева сечения в 40 недель с весом 2900,0, длиной 52 см, оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов. Состояние при поступлении средней тяжести. Ребенок малоактивный. Крик не громкий. Мышечный тонус в конечностях, двигательная активность снижены. Кости черепа податливы по ходу швов. Большой родничок 2,5×2,5 см, не напряжен, малый родничок 0,5×0,5 см. Стреловидный шов приоткрыт на 0,3-0,5 см на всем протяжении. ОГ - 36,0 (+3,0) см с рождения, ОГр - 34 (+3,0) см. Кожа бледно-розовая с легким субиктеричным оттенком. Дыхание в легких пуэрильное, проводится по всем полям. Сердечные тоны ритмичные, ясные. Чсс 136, чд 40 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю правого ребра. Селезенка не пальпируется. Стул, диурез регулярные. С 3,5-х недель начал получать витамин D3 в профилактической дозе 500 М.Е. в сутки согласно методическим рекомендациям (МЗ 1990).

В биохимическом анализе крови: билирубин общ. - 54,5 (референсные значения (р.з.): 2,0-20,4) мкмоль/л, прямой билирубин - 9,9 (р.з.: 0,0-6,8) мкмоль/л, Р - 2,03 (р.з.: 1.45-3,10) ммоль/л, Ca 2,3 (р.з.: 2,20-2,65) моль/л, щелочная фосфатаза - 345,7 (р.з.: 83-383) ммоль/л. Паратгормон (ПТГ) сыворотки крови - 30,2 (р.з.: 11-43) пг/мл, кальцитонин (КТ) - 7,81 (р.з.:<19) пг/мл, 25-гидроксивитамина D (25OHD₃) - 54,90 (р.з.: 30,00-70,00) нг/мл, ТТГ - 4,54 (р.з.: 0,23-3.4) мкМЕ/мл, Т4 св. - 10,8 (р.з.: 10-23,2) пмоль/мл.

Полученные лабораторные данные показывают, что биохимические показатели крови и уровни кальцийрегулирующих гормонов не выходят за возрастные границы референсных значений, но сохраняется минимальная тиреоидная недостаточность по результатам показателей ТТГ и Т4 св. Результаты клинико-лабораторного обследования позволяют прогнозировать риск развития рахита, но для более точной ранней доклинической диагностики и характера течения нарушений фосфорно-кальциевого обмена необходимо исследовать эти показатели в динамике в 3 месяца жизни.

В клинической картине в 3-х месячном возрасте сохранялась податливость костей черепа, краев большого родничка. Отмечалось проредение волос на затылке, височных областях, умеренное снижение мышечного тонуса, появления запоров, потливости при кормлении, нарушения сна. Таким образом, выявлялись небольшие клинические признаки преимущественно со стороны вегетативной нервной и мышечной систем, характерные для начального периода рахита. Но при лабораторном исследовании сыворотки крови содержание ПТГ нарастало и составило 47,3 пг/мл, КТ снизился до 5,3 пг/мл, а концентрация 25OHD₃ была ниже 21,70 нг/мл, уровень ТТГ уменьшился до 3,79 мкМЕ/мл, приближаясь к верхнему референсному значению, Т4 св. составил 20,9 пмоль/л, показатели кальция и фосфора соответствовали референсным границам (Ca - 2,2 ммоль/л, P - 1,9 ммоль/л), ЩФ - 812 ммоль/л. Т.е. в динамике ПТГ нарастал (на 25-30%) и превысил верхний референсный диапазон, КТ снизился на 15%, а 25OHD₃ - на 40-50% и находился ниже нижнего референсного значения (недостаток витамина D).

Полученные при исследовании гормонального статуса лабораторные данные подтверждают прогнозируемый ранее (в месячном возрасте) риск развития рахита у ребенка, позволяют провести раннюю диагностику заболевания до развития костных проявлений и указывают на возможность развития неблагоприятного острого течения рахита, что требует коррекции получаемой дозы витамина D. Соответственно назначена лечебная доза витамина D 2500 М.Е. в сутки продолжительностью 6 недель. При дальнейшем наблюдении за ребенком к концу первого начала второго полугодия клинические признаки рахита отсутствовали, физическое и психомоторное развитие соответствовало возрасту, что свидетельствует о своевременности доклинической диагностики рахита и адекватности коррегирующей дозы витамина D.

Пример 2. Ребенок К. (история болезни №866) в возрасте 25 дней поступил с диагнозом: Церебральная ишемия. Синдром сниженной нервно-рефлекторной возбудимости. Транзиторный неонатальный субклинический гипотиреоз. Коньюгационная желтуха, затянувшееся течение. Беременность у матери первая, протекала на фоне анемии легкой степени, угрозы прерывания, гестоза I-II половины. Ребенок родился при сроке 39 недель, в головном предлежании, с весом 3150,0, длиной 50 см, оценкой по шкале Апгар 8/8 баллов. Группа крови матери В(III) Rh(+). Желтуха появилась с 3-х суток легкая, в динамике уменьшилась, но сохранялась. Для дальнейшего обследования и лечения направлен в ПОДКБ. Состояние при поступлении средней тяжести. Малоактивный. Крик не громкий. Мышечный тонус в конечностях умеренно снижен. Рефлексы захвата, опоры, автоматической походки вызываются, снижены. ОГ - 36,5 (+2,0) см с рождения, ОГр - 35,5 (+1,5) см. Кости черепа по ходу швов, большого родничка податливы, стреловидный шов приоткрыт кпереди на 0,3 см. Кожа субиктерично-розовая, чистая, краевая субиктеричность склер. Дыхание в легких пуэрильное, проводится по всем полям. Сердечные тоны ритмичные, ясные. Чсс 140, чд 42 в минуту. Живот мягкий, безболезненный. Печень на +1,0 см из-под края правого ребра. Селезенка не пальпируется. Стул желтой кашицей. Диурез сохранен. Моча светлая.

В биохимическом анализе крови: билирубин общ. - 84,6 (р.з.: 2,0-20,4) мкмоль/л, прямой билирубин - 8,7 (р.з.: 0,0-6,8) мкмоль/л, Р - 2,1 (р.з.: 1.45-3,10) ммоль/л, Ca 2,35 (р.з.: 2,20-2,65) моль/л, щелочная фосфатаза - 365,0 (р.з.: 83-383) ммоль/л. Паратгормон (ПТГ) сыворотки крови - 29,8 (р.з.: 11-43) пг/мл, кальцитонин (КТ) - 8,2 (р.з.:<19) пг/мл, 25-гидроксивитамина D (25OHD₃) - 44,20 (р.з.: 30,00-70,00) нг/мл, ТТГ - 5,4 (р.з.: 0,23-3.4) мкМЕ/мл, Т4 св. - 10,2 (р.з.: 10-23,2) пмоль/мл.

С учетом сохраняющейся в месячном возрасте минимальной тиреоидной недостаточности (повышение уровня ТТГ выше верхнего референсного значения, снижение содержания свободного тироксина на уровне нижнего референсного показателя) прогнозируем у ребенка риск развития рахита. С 4-х недель жизни начата специфическая профилактика рахита витамином D3 в дозе 500 М.Е. в сутки.

К трем месяцам жизни выявлялись симптомы со стороны нервной системы: пугливость, раздражительность, вздрагивания при ярком звуке, свете, нарушение сна, потливость, легкое облысение затылка. Сохранялось податливость краев большого родничка, мышечная гипотония, склонность к запорам. При лабораторном исследовании уровень ПТГ повысился на 30% и соответствовал 43 пг/мл, КТ снизился на 15% до 5,4 пг/мл, содержание 25-гидроксивитамина D (25OHD₃) уменьшилось на 40% и составил 28,20 нг/мл по сравнению с исходными первоначальными значениями в месячном возрасте. Уровни кальция, фосфора оставались в пределах референсного диапазона, но имели тенденцию к снижению (Ca 2,25 моль/л, P - 1,85 ммоль/л), щелочная фосфатаза 380 ммоль/л (верхняя референсная граница). ТТГ снизился до 3,55 мкМЕ/мл, Т4 св. повысился до 14,6 пмоль/мл (субкомпенсация неонатального гипотиреоза). Полученные лабораторные данные подтверждают наш прогноз по развитию рахита, позволяют провести диагностику до появления костных признаков заболевания, дают возможность прогнозировать неблагоприятное острое течение рахита. Доза витамина D увеличена до 2500 М.Е. курсом на 6 недель. Однако данные рекомендации мама не выполняла, витамин D давала в профилактической дозе (1000 М.Е.) и при дальнейшем наблюдении за ребенком, несмотря на проводимую специфическую профилактику, к 5 месяцам жизни выявлялись клинические костные признаки рахита в виде уплощения затылка, размягчения в области краев большого родничка, развернутой нижней апертуры грудной клетки, подтверждающие прогнозируемое ранее неблагоприятное острое течение заболевания.

Это свидетельствует о необходимости проведения полного клинико-лабораторного обследования и адекватной коррекции дозы витамина D.

Ожидаемым результатом заявленного изобретения будет выделение диспансерной группы детей в амбулаторно-поликлинических условиях для проведения лечебно-профилактических мероприятий по снижению риска развития рахита и патологии костной системы.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития рахита у доношенных детей первых месяцев жизни с функциональной недостаточностью щитовидной железы. Способ включает биохимическое исследование сыворотки крови, где определяют содержание паратиреоидного гормона (ПТГ), кальцитонина (КТ) и витамина D (25OHD₃), тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидного гормона (св.Т4) на 1 месяце жизни с повторением исследования в 3 месяца. При сохранении минимальной тиреоидной недостаточности (повышении концентрации ТТГ выше 3,4 мкМЕ/мл и/или снижении концентрации св.Т4 ниже 10 пмоль/мл) и увеличении ПТГ на 25-30%, снижении КТ на 15-20%, снижении 25OHD₃ на 40-50% относительно первоначальных значений прогнозируют риск развития рахита и позволяют провести раннюю доклиническую диагностику заболевания. Предлагаемый способ дает возможность судить о межгормональном взаимодействии кальцийрегулирующей и гипофизарно-тиреоидной систем, позволяет проводить доклиническую диагностику рахита, прогнозировать риск развития, течение, тяжесть заболевания, своевременно определять необходимый объем адекватной терапии (дозы препаратов) и длительность ее проведения у детей при рахите с функциональной недостаточностью щитовидной железы. Использование предлагаемого способа позволяет выделить диспансерную группу наблюдения детей в условиях амбулаторно-поликлинической службы для проведения своевременных лечебно-профилактических мероприятий по снижению риска развития рахита и патологии костной системы. Способ прост в исполнении и интерпретации результатов, может использоваться широким кругом врачей педиатров, позволяет проводить мониторинг качества проводимых лечебных мероприятий. 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития рахита у доношенных детей первых месяцев жизни с функциональной недостаточностью щитовидной железы, включающий биохимическое исследование сыворотки крови, отличающийся тем, что определяют содержание паратиреоидного гормона (ПТГ), кальцитонина (КТ) и витамина D (25OHD₃) и рассматривают их в тесной взаимосвязи с концентрацией тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреоидного гормона (св.Т4) на 1 месяце жизни, повторяют исследование в 3 месяца и при сохранении минимальной тиреоидной недостаточности - повышении концентрации ТТГ выше 3,4 мкМЕ/мл и/или снижении концентрации св.Т4 ниже 10 пмоль/мл, и увеличении ПТГ на 25-30%, снижении КТ на 15-20%, снижении 25OHD₃ на 40-50% относительно первоначальных значений прогнозируют риск развития рахита и позволяют провести раннюю доклиническую диагностику заболевания.