Способ прогнозирования риска возникновения репродуктивных нарушений у женщин с субклиническим и манифестным гипотиреозом Российский патент 2023 года по МПК G01N33/68 A61B8/14 G01N33/76 G01N33/78 

Изобретение относится к медицине, в частности, к гинекологии и эндокринологии, может быть использовано для прогнозирования риска возникновения репродуктивных нарушений у женщин при субклиническом и манифестном гипотиреозе с учетом определения степени гипотиреоза, эхографических признаков ановуляции, повышения гомоцистеина и креатинфосфокиназы сыворотки крови.

Для нормального функционирования органов репродуктивной системы необходим ряд условий: сбалансированное взаимодействие оси: гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа-надпочечники-яичники, иммунологическая состоятельность, адекватный гемостаз, хорошее кровоснабжение матки, яичников и молочных желёз и отсутствие тканевой гипоксии.

Известно, что креатинфосфокиназа (далее - КФК) содержится не только в тканях мозга и сердечной мышцы, но и в тканях щитовидной железы, являясь одним из показателей ферментативного каскада, отражающего митохондриальный обмен.

Проведённые нами исследования выявили, что вовлеченность митохондриальной дисфункции при гипотиреозе касается и структур репродуктивной оси «гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа-надпочечники-яичники», что отражается на механизмах формирования и обеспечения репродуктивной функции, а именно, процессов созревания фолликула, овуляции и лютеолиза. Креатинкиназа – фермент, который катализирует обратимую реакцию переноса фосфорильного остатка с АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты) на креатин и с креатинфосфата на АДФ (аденозиндифосфорную кислоту). Продукт этой реакции креатинфосфат обеспечивает энергией биологически значимые превращения, играя важную роль в процессах метаболизма тканей. Существуют цитоплазматические и митохондриальные креатинкиназы, от активности которых зависят показатели энергетического обмена тканей человеческого организма. В статье С.Н. Иллариошкина «Алгоритм диагностики миотохондриальных энцефаломиопатий», «Атмосфер А. Нервные болезни, 3.2007» отмечено, что «Дефекты митохондрий сопровождаются нарушением тканевого дыхания и дефектами энергетического метаболизма. При этом в различной комбинации поражаются наиболее энергозависимые ткани и органы-мишени (ЦНС (мозг), скелетные мышцы и миокард, поджелудочная железа, орган зрения, почки, печень). В тканях при достаточном количестве КФК креатинфосфат обеспечивает ресинтез АТФ, когда другие источники энергии (анаэробный гликолиз, аэробное оксиление глюкозы, бэта-окисление жирных кислот) еще не активированы. То есть, от активности КФК зависит скорость метаболизма тканей, в том числе и репродуктивных органов, а также показатели цитоплазматического и митохондриального обмена. В свою очередь, дисфункция митохондриального тканевого дыхания, генерация реактивных соединений кислорода и нарушение дофаминэргической, глутаматэргической и ГАМК-эргической систем организма наблюдается при процессах недостаточного образования АТФ, что негативно отражается на механизмах ооцито- и фолликулогенеза, а в последующем, овуляции.

Таким образом, активность КФК обеспечивает и активность обменно-метаболических процессов в яичниках, способствуя в комплексе с другими факторами, полноценной овуляции. Дефекты окислительного фосфорилирования при поражении митохондрий по-разному проявляются со стороны органов и тканей. Одни ткани (головной мозг, миокард) имеют высокую зависимость от аэробного дыхания и поражаются с вовлечением митохондрий, другие (кожа, костно-хрящевой аппарат, лимфоретикулярная система) обладают низкой чувствительностью к недостатку кислорода и способны переживать даже значительные нарушения энергопродукции. Митохондриальная дисфункция и нарушение энергетического метаболизма имеют в основе низкий «порог» чувствительности к дефициту кислорода и нарушению окислительного фосфорилирования (высокий уровень энергозависимости и энергопотребления) и характеризуются признаками лактат-ацидоза (повышения уровня лактата и пирувата крови, при гистохимическом исследовании дефицит цитохром-С-оксидазы и мышечных волокон, аномалии формы и размеров митохондрий, повышение уровней глюкозы крови и креатинфосфокиназы (КФК)) при митохондриальной энцефаломиопатии». Нормализация параметров митохондриальной функции способствует восстановлению клеточного дыхания, повышению уровня энергообмена и восстановлению антиоксидантных функций организма.

В основе развития репродуктивных нарушений при гипотиреозе у женщин лежит нарушение метаболизма периферических тканей организма вследствие снижения функции щитовидной железы и выработки тиреоидных гормонов, нарушение энергообмена и снижение чувствительности к репродуктивным гормонам. Щитовидная железа является важнейшим звеном нейроэндокринной системы, оказывающее существенное влияние на репродуктивную функцию.

Дисбаланс взаимодействия железистого эпителия репродуктивных органов и стромы органов, сосудов и эпителия, обеспечивающих нормальное функционирование стромально-сосудистого компонента репродуктивных органов приводит к десенситизации рецепторов этих органов, что сопровождается возникновением ановуляции и инфертильности, клинически проявляющейся нарушениями менструального цикла у женщин на фоне гипотиреоза.

Известно, что гипотиреоз на стадии ярко выраженной клинической симптоматики приводит к развитию репродуктивных нарушений у женщин.

Из уровня техники известен способ  персонифицированного лечения эндометриоза яичников у женщин репродуктивного возраста на основе балльной диагностической системы (патент RU2761982C1). Метод реализуется следующим образом: анализируется возможность снижения овариального резерва у пациентки, также анализируются клинико-анамнестические данные и результаты диагностического обследования пациентки, определяется уровень антимюллерова гормона, анализируются ультразвуковые и молекулярно-биохимические маркеры, где каждому показателю присваивается оценка: размер кисты>5 см - 2 балла; двусторонняя симметрия - 1 балл; локализация основной кисты - 2 балла; антимюллеров гормон <1,5 нг/мл - 3 балла; лактатдегидрогеназа>107,35 ед/л - 3 балла; интерлейкин-6>82.4 пг/мл - 2 балла; интерлейкин-8>94,55 пг/мл - 2 балла. Если сумма равна 8 или более баллам, определяется высокая степень риска возможного снижения овариального резерва, а если сумма меньше 7 баллов, определяется низкая степень риска возможного снижения овариального резерва.

В статье авторов Ильченко В.А., Лебедевой А.О., Гордиенко Б.В., Болотина Е.В. «Маски» гипотиреоза, описан случай гипотиреоза с проявлениями гипотиреоидной миопатии и превышающим норму уровнем креатинфосфокиназы. Недостатком данной работы является то, что авторы не сопоставляли результаты полученных исследований как факторы риска репродуктивных нарушений и не проводили анализ показателей креатинфосфокиназы плазмы крови у женщин с гипотиреозом. В работе указаны результаты определения уровней креатинфосфокиназы, которые многократно повышены при проявлениях гипотиреоза, но не представлены ещё другие случаи повышения данного фермента у пациентов с гипотиреозом.

Проведённое нами исследование позволило установить повышение уровней креатинфосфокиназы сыворотки крови у пациенток с гипотиреозом и репродуктивными нарушениями, в частности, с ановуляцией (дисфункцией яичников) и гиперпролактинемией (дисфункцией гипофиза). Известно, что действие тиреоидных гормонов реализуется через специфические рецепторы, которые в большом количестве находятся в гипофизе, сердце, скелетных мышцах, легких, кишечнике и т.д., регулируя в них многие метаболические процессы.

Задача, решаемая предложенным способом, заключается в своевременном направлении на лечение женщин репродуктивного возраста, с диагнозом субклинический и манифестный гипотиреоз.

Технический результат заключается в повышении точности прогнозирования риска возникновения репродуктивных нарушений у женщин при субклиническом и манифестном гипотиреозе. Также технический результат заключается в повышении количества вылеченных женщин репродуктивного возраста с диагнозом «Субклинический и манифестный гипотиреоз».

Для решения поставленной задачи и достижения технических результатов у женщин репродуктивного возраста с признаками субклинического и манифестного гипотиреоза при выявлении уровня тиреотропного гормона в плазме крови выше 2,5 мЕД/л проводят определение креатинфосфокиназы (КФК) и гомоцистеина сыворотки крови (с помощью лабораторных аппаратов анализа крови) и эхографию тазовых органов (с помощью аппарата ультразвукового обследования). Выявление отклонений параметров крови от референсных значений и ановуляция служат показанием для старта терапии гипотиреоза и восполнения витаминного и йодного дефицита для профилактики ановуляции. По совокупности факторов прогнозируется степень риска (низкого или высокого) в соответствии с разработанной шкалой оценки факторов риска и осуществляется объём мероприятий по раннему выявлению маркёров риска репродуктивных нарушений. При низком риске и отсутствии ановуляции: наблюдение, при высоком: старт терапии гипотиреоза, нормализация функции щитовидной железы, нормализация функции гипофиза, надпочечников, яичников (т.е. достижение средних допустимых показателей указанных органов).

Шкала факторов риска включает:

I. Уровень креатинфосфокиназы сыворотки крови: более 60 Ед/л (1 балл);

II. Уровень тиреоторопного гормона плазмы крови: более 2,5 мкМЕ/мл (1 балл);

III. Уровень свободного тироксина плазмы крови: менее 12,5 пмоль/л (1 балл);

IV. Уровень гомоцистеина сыворотки крови: повышение/верхний референс (1 балл) выше 11,88 мкмоль/л (норма 4,4-11,88);

V. Эхографические маркеры ановуляции (1 балл): отсутствие совулировавшего фолликула в яичнике, отсутствие желтого тела во 2 фазу менструального цикла.

При получении 5 баллов: старт терапии гипотиреоза

Менее 5 баллов: наблюдение, контроль и нормализация гомоцистеина крови и параметров щитовидной железы, эхография через 6 месяцев.

Способ прогнозирования риска возникновения репродуктивных нарушений у женщин с субклиническим и манифестным гипотиреозом характеризуется следующими действиями:

определяют уровень: креатинфосфокиназы сыворотки крови более 60 Ед/л, тиреотропного гормона плазмы крови более 2,5 мкМЕ/мл, свободного тироксина плазмы крови менее 12,5 пмоль/л, гомоцистеина сыворотки крови выше 11,88 мкмоль/л;

проводят эхографию тазовых органов, определяют отсутствие совулировавшего фолликула в яичнике и отсутствие желтого тела во вторую фазу менструального цикла; проводят терапию гипотиреоза, нормализуют функцию гипофиза, щитовидной железы, надпочечников и яичников.

Комплексное обследование 42 женщин включало оценку факторов риска.

При исследовании были определены 2 группы:

В первую группу (n=28) были включены женщины, средний возраст которых составлял 23,7±4,3 лет, а уровень ТТГ был выше 4 мЕД/л (6,16±1,37 мЕД/л). Рост женщин 169,1±3,1см, масса 67,9±3,2 кг.

Вторую группу (n=14) составляли женщины возрастом 23,8±3,4 лет, и уровнем ТТГ 2,5-4 мЕД/л, (2,84±0,17 мЕД/л), беременностей и родов в анамнезе не было. Рост женщин 167,9±4,5 см, масса 66,4±7,1 кг.

1 группу составили 28 женщин, средний уровень ТТГ 3,26±2,21мЕ/л, Т4свободный (тироксин) 11,30±1,12 нмоль/л, КФК >60 (87,15±26,16 Ед/л).

2 группу составили 14 женщин, средний уровень ТТГ 2,99±1,19мЕ/л, Т4свободный (тироксин) 12,15±0,76 нмоль/л, КФК <60 (51,27±4,47 Ед/л)

Проведено эхографическое исследование, выявлены признаки ановуляции.

Исследована сыворотка/плазма крови пациенток: определены уровни репродуктивных гормонов (ФСГ, ЛГ, пролактин, ДЭАС, эстрадиол) и гомоцистеин.

Пример 1

Больная А., 19 лет. При клиническом обследовании: жалобы на нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, избыточный вес, выпадение волос, сухость кожных покровов. Менархе с 13 лет, нарушение цикла по типу олигоменореи, менструации с задержками до 1-2 месяцев. При осмотре обнаружено: массо-ростовой коэффициент – 30,5 (ожирение 1 степени), пальпаторно увеличение щитовидной железы.

Ультразвуковое исследование: размеры тела матки в пределах нормативных, яичники с кистозноатрезирующимися фолликулами количеством до 15, ановуляция, определение гормонов крови: индекс ЛГ/ФСГ 2,5, ТТГ 3,9 мЕд/л, Т3 общий 1,5 нмоль/л, свободный тироксин 10,3 пмоль/л, креатинкиназа 114 Ед/л. Выявлен гомоцистеин сыворотки крови 13,98 мкмоль/л.

УЗИ щитовидной железы: диффузная гиперплазия щитовидной железы (увеличение объёма ЩЖ 19кубических мл), коллоидные кисты.

Оценка по шкале риска ановуляции: 5 баллов

Пример 2

Больная А., 22 лет. При клиническом обследовании: жалобы на нарушения менструального цикла по типу олигоменореи. Менархе с 15 лет, нарушение цикла по типу олигоменореи, менструации с задержками до 1 месяца. При осмотре обнаружено: массо-ростовой коэффициент – 23,4, увеличение пальпаторно щитовидной железы. Ультразвуковое исследование: размеры тела матки в пределах нормативных, яичники с фолликулами количеством до 9-10, признаки овуляторного цикла. Определение гормонов крови: индекс ЛГ/ФСГ 1,5, ТТГ 2,7 мЕд/л, Т3 общий 1,2 нмоль/л, свободный тироксин 13,2 пмоль/л, креатинкиназа 54 Ед/л. Выявлен гомоцистеин сыворотки крови 9,8 мкмоль/л.

УЗИ щитовидной железы: диффузная гиперплазия щитовидной железы (увеличение объёма ЩЖ 18,5 кубических мл), коллоидные кисты.

Оценка по шкале риска: 1 балл.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и эндокринологии, и может быть использовано для прогнозирования риска возникновения репродуктивных нарушений у женщин с субклиническим и манифестным гипотиреозом. Определяют уровень: креатинфосфокиназы сыворотки крови, тиреотропного гормона плазмы крови, свободного тироксина плазмы крови, гомоцистеина сыворотки крови, проводят эхографию тазовых органов. При уровне креатинфосфокиназы более 60 Ед/л, тиреотропного гормона более 2,5 мкМЕ/мл, свободного тироксина менее 12,5 пмоль/л, гомоцистеина выше 11,88 мкмоль/л, отсутствии совулировавшего фолликула в яичнике во вторую фазу менструального цикла прогнозируют возникновение репродуктивных нарушений у женщин с субклиническим и манифестным гипотиреозом. Способ обеспечивает возможность повышения точности прогнозирования риска возникновения репродуктивных нарушений у женщин при субклиническом и манифестном гипотиреозе за счет определения в крови пациентки уровня: креатинфосфокиназы, тиреотропного гормона, свободного тироксина, гомоцистеина, и результатов эхографии тазовых органов. 2 пр.

Способ прогнозирования риска возникновения репродуктивных нарушений у женщин с субклиническим и манифестным гипотиреозом, характеризующийся тем, что определяют уровень: креатинфосфокиназы сыворотки крови, тиреотропного гормона плазмы крови, свободного тироксина плазмы крови, гомоцистеина сыворотки крови, проводят эхографию тазовых органов и при уровне креатинфосфокиназы более 60 Ед/л, тиреотропного гормона более 2,5 мкМЕ/мл, свободного тироксина менее 12,5 пмоль/л, гомоцистеина выше 11,88 мкмоль/л, отсутствии совулировавшего фолликула в яичнике во вторую фазу менструального цикла прогнозируют возникновение репродуктивных нарушений у женщин с субклиническим и манифестным гипотиреозом.