ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА (ВЗК) Российский патент 2015 года по МПК A61K31/573 A61K31/60 A61K9/00 A61K9/08 A61P1/00 A61P29/00 

Описание патента на изобретение RU2561040C2

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической комбинации активных ингредиентов с улучшенными свойствами и/или синергическим терапевтическим действием для лечения воспалительных заболеваний кишечника.

Уровень техники

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это общее название заболеваний, которые вызывают воспаление тонкого и толстого кишечника, обычно употребляемое по отношению к трем желудочно-кишечным расстройствам неизвестной этиологии, а именно язвенному колиту, болезни Крона, колиту неустановленной этиологии. Указанные заболевания имеют много общих симптомов с синдромом раздраженного кишечника, в том числе боли в области живота, хроническую диарею, потерю веса и спазмы, что значительно осложняет постановку окончательного диагноза. Язвенный колит, также обозначаемый как ЯК, является наиболее распространенным воспалительным заболеванием кишечника и воздействует на различные части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), особенно нижний отдел желудочно-кишечного тракта и, в частности, толстую кишку и/или прямую кишку. Почти всегда ЯК начинается с поражения прямой кишки, распространяясь затем непосредственно на смежные участки или на всю толстую кишку. Активность заболевания, как правило, имеет переменный характер, с рецидивами и периодами затишья. При легких случаях ЯК слизистая оболочка толстой кишки выглядит гиперемированной и зернистой, тогда как в более тяжелых случаях присутствуют точечные маленькие язвы и слизистая оболочка является характерно рыхлой и может спонтанно кровоточить. Болезнь Крона поражает, главным образом, тонкий и толстый кишечник. У пациентов, страдающих указанным заболеванием, как правило, имеются глубокие воспаления в самых дистальных отделах тонкого кишечника и в первом отделе толстого кишечника (илеоцекальный отдел), однако воспаления могут присутствовать в любой части желудочно-кишечного тракта.

В настоящее время документально подтверждено, что такие заболевания также обычно связаны с повышенным риском последующего возникновения рака желудочно-кишечного тракта, особенно колоректального рака, и хотя механизмы еще не доказаны, в заявке WO 95/18622 указаны пути, которые могли бы привести к последующей трансформации, повышенной пролиферации и злокачественной инвазии в течение нескольких острых воспалительных эпизодов. В связи с этим целесообразным является поиск эффективных способов лечения ВЗК.

Существующая на сегодняшний день лекарственная терапия не обеспечивает излечения ВЗК, а склонна лишь максимально возможно уменьшать воспаление кишечника. Существующее лечение в основном зависит от тяжести заболевания, что иногда может приводить к хирургическому удалению поврежденного толстого кишечника. В случае язвенного колита большинство людей в течение всей жизни принимают лекарственные средства, содержащие аминосалицилаты, такие как 5-аминосалициловая кислота (5-АСК) или 4-аминосалициловая кислота (4-АСК), чтобы облегчить контроль воспаления. 5-аминосалициловая кислота (5-АСК) по химическому составу является родственной аспирину и обладает таким же болеутоляющими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. АСК входит в группу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и применяется в течение многих лет для лечения болезни Крона и, особенно, язвенного колита, заметно снижая вероятность внезапного обострения болезни. Различные подходящие производные, содержащие аминосалицилаты, продемонстрировали свою эффективность и в настоящее время представлены на рынке. Например, сульфасалазин содержит 5-АСК и сульфапиридин, назначение которых заключается в облегчении доставки противовоспалительных лекарственных средств в кишечник.

Увеличенная миграция лейкоцитов, нарушенная выработка цитокинов, повышенная выработка метаболитов арахидоновой кислоты (в частности, лейкотриена В4), и повышенное образование свободных радикалов в воспаленной ткани кишечника - все это присуще пациентам, страдающим воспалительными заболеваниями кишечника. Пероральное или местное применение 5-АСК обеспечивает локальное воздействие на пораженном участке, поскольку 5-АСК всасывается толстым кишечником и эпителиальными клетками кишечника, где ее эффективность зависит от концентрации в слизистой, за счет ингибирования хемотаксиса лейкоцитов, снижения выработки цитокинов и лейкотриенов и связывания свободных радикалов. Описание механизма действия, а также обзор эффективных дозировок представлены в работе Campieri и соавт."Optimum dosage of 5-aminosalicylic acid as rectal enemas in patients with active ulcerative colitis", Gut, 1991(8) pp929-931, и Wallace J.L и соавт."Inhibition of leukothene synthesis markedlyaccelerates healing in a rat model of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 1989. 96(1): pp29-36.

Преднизолон ((11 (3)-11,17,21-тригидроксипрегна-1,4-диен-3,20-дион), представляет собой синтетический кортикостероид, который имеет важное значение при лечении воспалительных заболеваний. Преднизолон описан в патенте США 3134718 и в целом, как известно, является эффективным для лечения воспалительных и иммунных заболеваний. Действительно, известно, что натрийфосфатные соли преднизолона используются для лечения широкого спектра состояний, включая: аллергические состояния, дерматологические заболевания, эндокринные нарушения, опухолевые нарушения и ревматические расстройства, в то время как соль уксусной кислоты, как известно, применяется в офтальмологических препаратах. В настоящее время лекарственные средства, имеющиеся на рынке, представлены в виде пероральных лекарственных форм, например, Cortancyl® (преднизолона ацетат) или Medrol® (метилпреднизолон), а также в виде клизм, например, Predsol® (преднизолона натрия фосфат).

Также уже известен преднизолон метасульфобензоат (ПМСБ). В настоящее время ПМСБ доступен в свободной продаже в форме натриевой соли, например, в случае лекарственных средств Solupred® или Predocol®, при этом также известны несколько пероральных форм с контролируемым высвобождением, содержащих ПМСБ, как например, предложенные в международной публикации WO 2003/68196.

Кроме того, дальнейшие успехи в исследованиях в области новой лекарственной терапии ВЗК привели к разработке новых стероидных лекарственных средств, таких как тиксокортола пивилат, флутиказона пропионат, беклометазона дипропионат и будесонид, которые оказались весьма эффективными местными глюкокортикостероидами. Конкретные комбинации указанных лекарственных средств известны, например, из международной публикации WO 00/24388, где приведены примеры комбинаций будесонида и 5-АСК, подходящих для лечения ВЗК.

Однако, в то время как усовершенствования, известные из уровня техники, как правило, направлены на изучение галеновых препаратов с целью обеспечения направленной доставки активных ингредиентов к конкретным участкам адсорбции, тем не менее, эффективность существующих форм по-прежнему ограничена физическими свойствами и терапевтической активностью используемого активного ингредиента. Из-за того, что ПМСБ легко разлагается, существует необходимость в обеспечении улучшенных композиций, обеспечивающих более высокую терапевтическую эффективность.

Неожиданно было обнаружено, что ПМСБ или его фармацевтически приемлемые соли в сочетании с 5-АСК, ее производными или ее фармацевтически приемлемыми солями обеспечивают получение высокоустойчивых составов, подходящих для лечения ВЗК. Также неожиданно было обнаружено, что указанная комбинация этих двух активных ингредиентов обеспечивает получение композиции, обладающей синергическим действием.

Краткое описание изобретения

Согласно первому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а. преднизолона метасульфобензоат или его фармацевтически приемлемые соли (ПМСБ), предпочтительно преднизолона метасульфобензоат натрия, и

b. 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), ее производные или фармацевтически приемлемые соли.

Согласно одному варианту реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению представлена в виде порошка, гранул или суспензии, предпочтительно для применения в виде таблетки, клизмы, пены, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, формы с отсроченным высвобождением или формы с замедленным высвобождением.

Согласно другому варианту реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению подходит для ректального введения.

Согласно другому варианту реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит комбинацию преднизолона метасульфобензоата (ПМСБ) и 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), их производных или фармацевтически приемлемых солей в виде твердого фармацевтического состава, предпочтительно для восстановления с получением клизмы.

Согласно другому варианту реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению по существу не содержит буфер.

Согласно другому варианту реализации, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению дополнительно содержит усилитель вязкости, предпочтительно в количестве от примерно 0,05 до 2,5% по массе, более предпочтительно в количестве от примерно 1 до 1,75% по массе.

Согласно другому варианту реализации, усилитель вязкости выбран из гуммиарабика, камеди рожкового дерева, агаровой камеди, ксантановой камеди, гуаровой камеди, декстрина, ксилита, эритрита, трагантовой камеди, фруктозы, сорбиновой кислоты, полоксамера, каррагенана, этилендиаминтетрауксусной кислоты, производных целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы и, предпочтительно, представляет собой гуаровую камедь.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к композициидля восстановления с получением клизмы, содержащей:

(I) Преднизолона метасульфобензоат (ПМСБ) и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно преднизолона метасульфобензоат натрия и 5-АСА, ее производные или фармацевтически приемлемые соли, в виде гранул,

(II) флакон,

для одновременного, раздельного или последовательного терапевтического применения в качестве комбинированного препарата.

Согласно одному варианту реализации, компонент (II) пуст, заполнен водой или заполнен гранулами (I).

Согласно другому варианту реализации, композиция согласно изобретению содержит синергетическое количество компонентов а) и б).

Согласно другому варианту реализации, массовое соотношение а:б составляет от примерно 1:1 до примерно 1:200, предпочтительно, от примерно 1:20 до примерно 1:150.

Согласно другому варианту реализации, композиция согласно изобретению содержит компонент а) в общем количестве от примерно 10 до 50 мг, предпочтительно, от 20 до 40 мг, и более предпочтительно, примерно 31,4 мг, и компонент б) в общем количестве от примерно 0,5 до 5 граммов, предпочтительно, от примерно 1 до 4 граммов и, более предпочтительно, примерно 1,0 грамм.

Согласно другому варианту реализации, композиция согласно изобретению содержит преднизолона метасульфобензоат натрия в количестве 31,4 мг и 5-аминосалициловую кислоту в количестве 1,0 грамм.

Согласно другому варианту реализации, композиция согласно изобретению предназначена для лечения воспалительных заболеваний кишечника, в частности, язвенного колита или болезни Крона.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к преднизолона метасульфобензоату или его фармацевтически приемлемым солям, предпочтительно преднизолона метасульфобензоату натрия для одновременного, раздельного или последовательного терапевтического применения в комбинации с 5-АСК, ее производными или фармацевтически приемлемыми солями.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к применению преднизолона метасульфобензоата или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно преднизолона метасульфобензоата натрия в комбинации с 5-АСК, ее производными или фармацевтически приемлемыми солями для получения стабильного порошка, гранул, клизмы, суспензии, пены, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, формы с замедленным высвобождением или формы с отсроченным высвобождением, предпочтительно гранул для восстановления с получением клизмы.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к способу получения композиции согласно настоящему изобретению, включающему стадию объединения а) преднизолона метасульфобензоата или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно преднизолона метасульфобензоат натрия с б) 5-аминосалициловой кислотой, ее производными или фармацевтически приемлемыми солями, необязательно дополнительную стадию получения порошка, гранул, клизмы, пены, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, формы с замедленным высвобождением, или формы с отсроченным высвобождением.

Согласно другому варианту реализации, способ согласно изобретению включает стадию растворения для применения в виде клизмы, путем добавления воды к гранулам, содержащим компоненты а) и б).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что комбинирование а) преднизолона метасульфобензоата (ПМСБ) и б) 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), ее производных или фармацевтически приемлемых солей, обеспечивает более стабильные в воде композиции по сравнению с композициями, известными из уровня техники, включающими только а) ПМСБ. Настоящее изобретение является чрезвычайно эффективным для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит или болезнь Крона.

Поскольку лекарственные средства для лечения ВЗК необходимо применять на пораженные участки, может потребоваться введение соединений локально в прямую кишку и в нижний отдел кишечника, т.е. посредством клизм или пен. Хотя ПМСБ и 5-АСК, которые обычно применяют для получения лекарственных составов по-отдельности, в водной среде обычно становятся быстро разлагаемыми, что приводит к снижению терапевтической эффективности лекарственного средства. Таким образом, в настоящее время при применении комбинации а) и б) возможно обеспечивать лекарственные формы, которые остаются неизменными, либо для целей хранения, или повышения устойчивости композиций после однократного введения в организм.

Аналогично, лекарственные формы для перорального приема проходят желудочно-кишечный тракт через желудок и, как правило лекарственные составы получены таким образом, чтобы лекарственные средства, высвобождались после прохождения через желудок. Это позволит избежать изъязвляющего действия 5-АСК, а также направить доставку лекарственных средств к пораженным участкам кишечника. Таким образом, применение композиции, устойчивой после соприкосновения с желудочным соком, содержащим воду.

Наиболее обобщенно, композиции согласно настоящему изобретению подходят для любых готовых лекарственных форм, для получения которых требуется добавление воды, например, таких, как общепринятое гранулирование.

Согласно одному из вариантов реализации композиции согласно настоящему изобретению могут по существу не содержать буфера. Учитывая, что для растворов, известных из уровня техники, обычно требуется буфер для обеспечения стабильности композиции на период введения, неожиданно было обнаружено, что растворы согласно настоящему изобретению, содержащие ПМСБ и 5-АСК, которые были получены, например, растворением гранул, содержащих два активных ингредиента, оставались стабильными даже при рН ниже 4.5. Таким образом, использование буфера, такого как ацетатный буфер (имеющий рН 4.5-4.8), больше не требуется. Кроме того, было также обнаружено, что использование этих буферов может фактически усилить расщепление активных ингредиентов. Исследования стабильности приведены в примерах. Термин "по существу не содержит" означает, что композиции в рамках данного изобретения могут не содержать буфер настолько, насколько это практически и реалистически осуществимо.

Первый компонент а) представляет собой преднизолона метасульфобензоат или его фармацевтически приемлемые соли. Используемый в настоящей заявке термин ПМСБ относится к преднизолона метасульфобензату, также как и к любым из его фармацевтически приемлемых солей. Например, преднизолона метасульфобензоат предпочтительно может быть представлен в виде натриевой соли.

Как правило, 31,4 мг натриевой соли ПМСБ соответствуют примерно 20 мг нейтрального основания преднизолона. Таким образом, композиции согласно настоящему изобретению содержат ПМСБ или любые его фармацевтически приемлемые соли в количестве, соответствующем от примерно 6 до 32 мг, предпочтительно от примерно 13 до 26 мг и более предпочтительно до примерно 20 мг нейтрального основания преднизолона.

Количества и соотношения в настоящей заявке подразумеваются с учетом массы ПМСБ.

5-АСК компонент б) может быть представлен в форме соли или комплексов металлов 5-АСК, которые также предусмотрены смесями согласно настоящему изобретению.

Соли получают путем взаимодействия с кислотами, например галогеноводородными кислотами, такими как плавиковая кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, щавелевая кислота, муравьиная кислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, метансульфоновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловой кислоты и 1,2 нафталендисульфоновая кислота.

Комплексы металлов получают из основных органических молекул и неорганических или органических солей металлов, например, галогенидов, нитратов, сульфатов, фосфатов, ацетатов, трифторацетатов, трихлорацетатов, пропионатов, тартратов, сульфонатов, салицилатов, и бензоатов металлов второй основной группы, таких как кальций и магний, а также третьей и четвертой основных групп, таких как алюминий, олово и свинец, и первых восьми подгрупп, таких как хром, марганец, железо, кобальт, никель, медь и цинк.

Производные активных ингредиентов б) также могут быть использованы. Например, любое лекарственное средство, которое содержит 5-АСК, может быть включено в объем настоящего изобретения посредством неограничивающих примеров, например ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазин или месалазин, окисленные производные, пролекарства и т.д., или их смесь. Как правило, применяются 5-аминосалициловая кислота в чистом виде и натриевая соль метасульфобензоата преднизолона (ПМСБ), к которым могут быть добавлены другие активные ингредиенты, такие как терапевтически эффективные лекарственные средства.

Настоящее изобретение дополнительно основано на неожиданном открытии того, что композиция, содержащая а) преднизолона метасульфобензоат (ПМСБ) или одну из его фармацевтически приемлемых солей, и б) 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), обеспечивает синергетическое терапевтическое действие. Синергетический эффект композиции проявляется в том, что терапевтический эффект композиции компонентов а) и б) больше, чем терапечтический эффект любого из активных ингредиентов по-отдельности, или дополнительной активности, которую можно было бы предсказать для комбинации с учетом активностей отдельных компонентов. Сказанное выше представлено в примере 1.

Синергичное действие также наблюдается для преднизолона или любых производных преднизолона или его фармацевтически приемлемых солей, отличающихся от ПМСБ, когда указанные соединения находятся в комбинации с компонентом б), его производными или фармацевтически приемлемыми солями. Примерами производных преднизолона или его фармацевтически приемлемых солей являются метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, метилпреднизолона сукцинат натрия, преднизолона ацетат или преднизолона фосфат натрия.

Как правило, подходящее соотношение (по массе) соединений а):б) таково, что происходит синергетическое терапевтическое действие. Синергизм в частности наблюдается, например, для соотношения от примерно 1:1 до примерно 1:200, предпочтительно от примерно 1:20 до примерно 1:150.

Например, компоненты могут быть представлены в соотношении от примерно 1:1 до примерно 1:200 или от примерно 1:20 до примерно 1:150 или от примерно 1:20 до примерно 1:50 или от примерно 1:100 до примерно 1:150.

Синергетическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена, например, в виде порошка, гранул, клизмы, таблетки, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, формы с замедленным высвобождением или пены, и полностью зависит от выбранного способа введения. Как правило, пены, суспензии и клизмы могут быть выбраны для местного применения в толстую кишку, в то время как таблетки подходят для перорального введения.

Согласно другому варианту реализации изобретения, компоненты а) и б) представляют препарат, обладающий синергетическим действием, и применяются одновременно, раздельно или последовательно для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит или болезнь Крона. Например, синергетический эффект может быть получен при приеме таблетки ПМСБ вместе с введением месалазина с помощью клизмы, при применении в соответствующих дозировках.

Для обеспечения синергетического эффекта полученные компоненты можно принимать одновременно, раздельно или последовательно. Например, можно принять комбинированную таблетку, содержащую 5-АСК и ПМСБ, или можно принять таблетку преднизолона с замедленным высвобождением перед введением клизмы с 5-АСК.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также содержать любые фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества или их комбинации. Традиционно применяемые фармацевтические вспомогательные вещества включают вспомогательные вещества, выполняющие в дозированной форме, например, роль усилителя вязкости, лубриканта, глиданта, разбавителя, связующего веществоа, разрыхлителя, носителя, красящего вещества, консерванта, осмотических агентов или материала покрытия.

Примеры фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включают, но не ограничиваются указанными: лактоза, декстраты, декстрин, декстроза, маннит, дикальцийфосфат, ксилит, сахар, сахароза, кукурузный крахмал, гидролизованный крахмал (мальто-декстрин), модифицированный кукурузный крахмал, маисовый крахмал, сухой крахмал, натриевая соль гликолята Крахмала, маннит, сорбит, диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, алкилцеллюлоза такая как метилцеллюлоза или этилцеллюлоза, желатин, поперечно сшитый поливинилпирролидон (ПВП), карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, натрия стеарилфумарат, полиэтилен гликоль, стеариновая кислота, гидрогенизированное растительное масло, глицерил бегенат и тальк, коллоидный диоксид кремния, трехосновный фосфат кальция, а также их смеси. Подходящие осмотические агенты могут включать: хлорид натрия и диметил сульфон.

Предпочтительно агенты, повышающие вязкость, вводятся в композицию клизм. Поскольку указанный конкретный тип дозированной формы предназначен для местного применения, усилители вязкости обеспечивают подходящие гелеобразующее свойства вводимой суспензии таким образом, что она остается в прямой кишке или в верхнем отделе толстой кишки. Примеры таких вспомогательных веществ включают, например, камедь, такую как, гуммиарабик, камедь рожкового дерева, агаровая камедь, ксантановая камедь, гуаровая камедь, декстрин, ксилит, эритрит, трагакант, фруктоза, сорбиновая кислота, полоксамер, каррагенан, этилендиаминтетрауксусная кислота или производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Гуаровая камедь является особенно предпочтительной. В соответствии с другим предпочтительным вариантом реализации, размер частиц гуаровой камеди составляет менее чем 74 мкм для по меньшей мере 75% частиц гуаровой камеди.

Тип и количество усилителя вязкости могут быть выбраны таким образом, чтобы предотвратить оседание порошка или частиц гранулята после растворения, при подготовке клизмы. Для того чтобы получить клизму в виде вязкой суспензии, можно применять усилитель вязкости в концентрации, например, от 1 до 1,75% по массе. В качестве альтернативы, для того чтобы приготовить клизму, например, в виде геля можно применять усилитель вязкости в концентрации, например, 2%.

Дозированные формы в виде таблетки могут содержать, например, в качестве вспомогательных веществ, любые фармацевтически приемлемые лубриканты, связующие вещества, разрыхлители, разбавители, носители, любые консерванты или их комбинации.

Например, формы в виде пены и клизмы могут дополнительно содержать консерванты, для ингибирования роста микроорганизмов.

Пены могут содержать эмульгаторы для улучшения растворения газообразных пропеллентов, загустители, для повышения стабильности эмульсии/суспензии, усилители ценообразования, мукоадгезивные или буферные вещества, а также любые другие доступные добавки, известные специалисту в области техники.

Дополнительные вспомогательные вещества раскрыты в "Справочнике фармацевтических вспомогательных веществ", 2-е изд., 1994, американская фармацевтическая ассоциация, Вашингтон, ISBN 091730668, WadeA, WellerPJ.

Другая цель заключается в обеспечении способов получения композиций и наборов согласно настоящему изобретению. Такие методики представляют собой методики, доступные специалиста в данной области техники.

Один способ традиционно заключается в комбинировании компонентов а) и б) в соответствующем количестве.

В случае, когда предполагается создание набора, состоящего из нескольких частей, компоненты а) и б) могут комбинироваться таким образом, что они будут продаваться вместе, но находиться в отдельных контейнерах, снабженные письменной инструкцией для пациента. Инструкция может содержать протокол непрерывного, последовательного или раздельного введения компонентов а) и б). Инструкция может также содержать протокол смешивания двух отдельных компонентов в конечную дозированную форму для введения. Таким образом, в рамках настоящего изобретения, каждый из компонентов а) и б) может быть независимо представлен в виде порошка, клизмы, суспензии, пены, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, таблетки, или формы с замедленным высвобождением.

Согласно другому варианту реализации, компоненты а) и б) совместно применяются для получения лекарственного средства, объединены с флаконом и письменными инструкциями для пациентов, для восстановления с получением клизмы.

Например, один конкретный набор или часть набора или композиция в рамках настоящего изобретения представлен в форме одного коммерческого продукта, обеспеченного первым контейнером гранул, содержащих ПМСБ и 5-АСК, вторым контейнером, таким как пустой флакон и письменной инструкцией для пациента, раскрывающей способ смешения гранул в водной среде для восстановления с получением клизмы. В качестве альтернативы, флакон может быть уже заполнен водой и объединена с инструкцией, предоставляющей пациенту протокол восстановления с получением клизмы путем добавления гранул во флакон, наполненный водой. Согласно другой альтернативе, флакон может быть заполнен гранулами, содержащими компоненты а) и б) и объединен с инструкцией, предоставляющей пациенту протокол восстановления с получением клизмы, путем добавления воды в флакон, уже заполненный гранулами.

Для получения композиций согласно настоящему изобретению после комбинирования компонентов а) и б), традиционно применяемый способ может необязательно включить дополнительную стадию получения комбинации в виде порошка, гранул, клизмы, пены, таблетки, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, или формы с замедленным высвобождением. Например, в рамках настоящего изобретения, клизма может быть приготовлена из гранул, содержащих ПМСБ и 5-АСК путем добавления воды.

Клизмы могут быть приготовлены традиционными методиками из комбинации компонентов а) и б) независимо в виде гранул или порошка в суспензию. Например, клизмы согласно настоящему изобретению могут быть получены в результате смешивания клизмы, содержащей компонент а) и еще одной клизмы, содержащей компонент б), или суспендированием смеси компонентов а) и б) в виде гранул или порошка в водной среде. Клизмы в рамках настоящего изобретения могут также быть получены растворением гранул, содержащих ПМСБ и 5-АСК, при добавлении в воду.

Таблетки могут быть получены из комбинации гранул компонентов а) и б) в соответствующих количествах и последующем прессовании полученной смеси с дополнительными гранулированными вспомогательными веществами в таблетку с немедленным или замедленным высвобождением.

Получение пен может включать первую стадию, включающую-смешивание компонентов а) и б) необязательно с другими вспомогательными веществами, соответствующими подходящим композициям пены. Полученная смесь затем может быть герметизирована.

Новые композиции или наборы могут быть введены пациентам, страдающим ВЗК, таки как язвенный колит или болезнь Крона. Соответствующая дозировка должна подбираться с учетом тяжести заболевания и предполагаемой дозированной формы. Например, если композиции согласно настоящему изобретению необходимо вводить в виде готовой лекарственной формы с замедленным высвобождением, действующей в течение длительного периода времени, необходимо добавить соответствующее количество активных ингредиентов.

Приведенные ниже примеры служат исключительно для иллюстрации нескольких вариантов реализации настоящего изобретения и не должны быть истолкованы как ограничивающие объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ.

Пример 1.

Возбуждение колита тринитробензосульфоновой кислотой (ТНБС) и определение макроскопических поражений при колите после введения 5-АСК, ПМСБ, и синергетической комбинации 5-АСК и ПМСБ.

Эксперименты на животных проводились в аккредитованных учреждениях согласно государственным стандартам. Животные были размещены по пять особей в клетку и имели свободный доступ к еде для мышей и водопроводной воде.

Возбуждение колита проводили на мышах линии C57b6 в возрасте 6 недель. Мыши подвергались анестезии в течение 90-120 минут, прежде чем они получали ТНБС (тринитробензосульфоновой кислоты), вводимую интраректально (внутрипрямокишечно), (40 микролитров, 150 мг/кг), растворенную в соотношении 1:1 в смеси 0,9% NaCl с 100% этанолом. Мыши контрольной группы получали 1:1 смесь 0,9% NaCl с 100% этанола или физиологическим раствором, с применением такой же методики. Животные были умерщвлены через 4 дня после введения ТНБС. Противовоспалительное действие 5-АСК и стероида оценивали с помощью ежедневного интраректального введения указанных соединений в конечном объеме 50 мкл, начиная за 3 дня до возбуждения колита и в течение всего эксперимента (4 дня после возбуждения колита). Дозировка 5-АСК составляла 0,5 мг (50 микролитров из расчета 1 г/100 мл реакционной смеси), 65 мМ, а дозировка ПМСБ составляла 2,34 мг/кг/день.

Учитывая, что мышам могут быть введены более высокие дозы преднизолона или его производных, чем пациентам-людям, как правило доза в пять раз выше, настоящий пример наглядно иллюстрирует действие синергетической комбинации в соответствии с настоящим изобретением.

Макроскопическое обследование колита проводилось двумя исследователями независимо друг от друга. Толстая кишка каждой мыши подвергалась исследованию под препаровальной лупой (увеличение Х5), для оценки макроскопические поражения в соответствии с критериями Уоллеса. Оценка макроскопических поражений по шкале от 0 до 10 основана на признаках, отражающих воспаления, такие как гиперемия, утолщение кишечника, и степень изъязвления. Шкала Уоллеса определяется следующим образом. Оценка в 0 баллов представляет отсутствие воспаления, оценка в 1 балл - гиперемию без изъязвления, оценка в 2 балла - гиперемию с утолщением слизистой оболочки без изъязвления, оценка в 3 балла - одна язва без утолщения стенки кишечника, оценка в 4 балла - два или более язвенных или воспаленных участков, оценка в 5 баллов - два или более язвенных и воспалительных участков, превышающих 1 см, и баллы от 6 до 10 - язвенный или воспалительный растущий участок размером от 2 до 6 см.

Результаты показывают, что значительное уменьшение интенсивности поражения наблюдается при лечении мышей, страдающих колитом, комбинацией ПМСБ с 5-АСК, что обеспечивает синергетическое действие. Действительно, оценка по шкале Уоллеса составляет: 1,83 балла для группы, получавшей лечение только ПМСБ (П группа), 1,25 балла для группы, получавшей лечение 5-АСК (А группа), и 0,5 балла для группы, получавшей лечение синергической комбинацией обоих продуктов (А+П группа). Для контрольной группы мышей, не получавших лечения, отмечали только 3.4 балла.

Указанные результаты были преобразованы в процентное соотношение эффективности, по сравнению с оценкой по шкале Уоллеса, полученной для мышей, не получавших лечения (контрольная группа). Таким образом, по шкале Уоллеса балл 3.4 указывает на эффективность 0%, 0 баллов (нет повреждений) показывает 100% эффективность. В соответствии с этим экспериментом, группа А показала эффективность 63%, группа П - 46% и группа А+П - 85%. Предполагаемую эффективность активных компонентов, применяемых в комбинации, вычисляли по формуле Колби и затем сравнивали эффективности.

Формула Колби представляет собой: Е=Х+Y-(Х×У)/100, где Е представляет собой предполагаемую степень эффективности, выраженную в %, при применении в комбинации активных компонентов, 5-АСК и преднизолона ПМСБ. Х представляет собой степень эффективности, выраженную в % по отношению к контрольной группы, не получавшей лечения, при отдельном применении активного ингредиента 5-АСК. Эта степень эффективности получена преобразованием значения по шкале Уоллеса, полученному для группы А. Y представляет собой степень эффективности, выраженная в % по отношению к контрольной группе, не получавшей лечения, при отдельном применении активного ингредиента ПМСБ. Эта степень эффекивности получена преобразованием значения по шкале Уоллеса, полученного для группы П.

В данном случае, предполагаемая эффективность составляет 63+46-(63*46/100)=80% для комбинации 5-АСК с ПМСБ, и это указанная предполагаемая величина намного ниже значения, которое было измерено в дополнение к лечению композицией с синергетическим действием.

Пример 2.

Определяли совместимость месалазина и преднизалона метасульфобензоата (ПМСБ). Исследовали приведенные ниже смеси:

1. Сухая смесь в виде порошка ПМСБ и 5-АСК;

2. ПМСБ, растворенный в 100 мл воды;

3. Смесь обоих соединений ПМЗВ и 5-АСК в 100 мл воды и

4. Смесь обоих соединений ПМСБ и 5-АСК в 100 мл воды с использованием ацетатного буфера.

Стабильность составов оценивали или при 25°С/отн. Влажности 60%, или 40°С/отн. влажности 75% в период времени, когда наблюдалось разрушение, но во всех случаях не более чем 1 или 3 месяцев.

Стабильность отдельно ПМСБ в воде, наоборот, оценивали в условиях окружающей среды в течение одного месяца. Через некоторые промежутки времени (2 дня, 7 дней, 1 или 3 месяца) исследуемые пробы анализировали, измеряя количество присутствующего ПМСБ и связанных с ним веществ. Измерения проводили методом хроматографии, в соответствии со стандартами Европейской фармакопеи.

Технические характеристики продукта были определены для 31,4 мг±5% ПМСБ и, следовательно, все исследуемые пробы, содержащие менее 29,8 мг ПМСБ, рассматриваются как нестабильные. Кроме того, технической характеристикой лекарственного средства было определено содержание примесей менее 2%. В случае, когда один из указанныхпараметров не соответствовал требованиям технической характеристики, измерения останавливали. Полученные результаты приведены в таблице I.

Таблица I содержание ПМСБ в пробах (в мг) и/или относительно общего количества примеси (в %) Количество ПМСБ в мг Общее содержание примесей Состав Т0 Т (2 дня) Т (7 дней) Т (1 месяц) Т (3 месяца) Т ПМСБ и 5-АСК в сухом порошке (40°С/75% ОВ) 33.3±0.3 НД НД 31.2±0.4 33.5±0.2 0.5% (1 месяц) 0.6% (3 месяца) ПМСБ Na водный (условия окружающей среды) 30.8±0.1 НД- НД НД НД 19.5% (1 месяц) Смесь ПМСБ и 5-АСК в виде порошка в воде (25°С/60% ОВ) 32.2±0.2 НД- 29.9 30.8±0.1 1.1% (1 месяц) Смесь ПМСБ и 5-АСК в виде порошка в воде (40°С/75% ОВ) 32.2±0.2 31.3±0.1 29.4±0.1 28.8±0.2 НД 1% (7 дней) 4.3% (1 месяц) Смесь ПМСБ и 5-АСК в виде порошка в ацетатном буфере (25°С/60% ОВ) 30.8±0.2 НД 28.8 НД НД 2.1% (сразу после смешивания) Смесь ПМСБ и 5-АСК в виде порошка в ацетатном буфере (40°С/75% ОВ) 30.8±0.1 29.2±0.1 27.5±0 НД НД 2.1% (сразу после смешивания)

Результаты исследования стабильности ясно показывают, что смесь в виде сухого порошка обоих активных фармацевтических ингридиентов (АФИ) стабильна, по меньшей мере в течение 3 месяцев, и состав ПМСБ в воде в сочетании с 5-АСК обеспечивает значительно улучшенную стабильность по сравнению с составами ПМСБ в воде.

Пример 3

Состав в соответствии с настоящим изобретением может быть получен путем гранулирования 1% масс. ПМСБ вместе с 31% масс. 5-АСК (1 г 5-АСК), 2% масс. кросповидона (разрыхлитель), 38% масс. гуаровой камеди (усилитель вязкости) и 28% масс. NaCl (изотонический агент). Количества рассчитывают на основе общей массы конечного гранулята. Гранулы согласно данному примеру подходят для добавления к 100 мл воды для восстановления с получением клизмы, готовой к использованию.

Похожие патенты RU2561040C2

название год авторы номер документа
СРЕДСТВО С ВИТАМИНОМ Д3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОГО КОЛИТА В ФОРМЕ РЕКТАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ 2019
  • Симонян Елена Владимировна
  • Осиков Михаил Владимирович
  • Бойко Маргарита Сергеевна
  • Бакеева Алина Евгеньевна
RU2709209C1
РЕКТАЛЬНЫЕ СУППОЗИТОРИИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ, АНТИОКСИДАНТНЫМ, ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭКСТРАКТ КОРНЕВИЩ С КОРНЯМИ КУРКУМЫ ДЛИННОЙ 2020
  • Бакеева Алина Евгеньевна
  • Симонян Елена Владимировна
  • Осиков Михаил Владимирович
  • Афлятунова Анна Андреевна
RU2743427C1
КОМПОЗИЦИЯ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2003
  • Спирз Кристофер Дж.
  • Мойр Питер
  • Уилльямс Ричард
  • Кларк Майкл
RU2336865C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИЛЮЛЬ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЙ 2004
  • Спирс Кристофер
  • Муар Питер
  • Уилльямс Ричард
  • Кларк Майкл
RU2382634C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ 5-АСК, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1996
  • Йепсен Свен Клювер
  • Халсков Сорен
RU2181043C2
ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ВЕЩЕСТВО ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ БОЛЕЗНЯХ КИШЕЧНИКА 2008
  • Ниномия Томохиса
  • Сисикура Такаси
  • Утида Мицухиро
  • Такахата Со
  • Хосина Юкари
  • Кавано Кен-Ити
RU2469724C2
СПОСОБ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ В СЕБЯ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВУЮ КИСЛОТУ, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ЯЗВЕННОГО КОЛИТА И БОЛЕЗНИ КРОНА 2001
  • Свенн Клювер Йепсен
RU2286156C2
СОСТАВ С ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ В ТОЛСТОМ КИШЕЧНИКЕ 2003
  • Палмер Ричард Михаэль Джон
  • Ньютон Майк
  • Базит Абдул
  • Блур Джон
RU2327446C2
ГЛИКОЗИДНОЕ ПРОЛЕКАРСТВО 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ 2005
  • Накамура Акио
RU2341529C2
Фармацевтическая композиция, содержащая никотиновую кислоту и/или никотинамид, и/или триптофан, для положительного воздействия на кишечную микробиоту 2013
  • Ветциг Георг
  • Зегерт Дирк
RU2657797C2

Реферат патента 2015 года ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА (ВЗК)

Предложена группа изобретений, касающихся стабильной и обладающей синергическим действием фармацевтической композиции для лечения воспалительного заболевания кишечника. Композиция содержит: а) преднизолон метасульфобензоат (ПМСБ) или его приемлемые соли, предпочтительно преднизолон метасульфобензоат натрия, и б) 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), ее производные, или фармацевтически приемлемые соли, или пролекарство, выбранное из группы ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазаин, или их смесь. Предложены: набор, включающий гранулы указанной композиции для восстановления с получением клизмы и флакон, применение указанных ингредиентов для получения композиции и способы получения композиций (варианты). Технический результат: повышение стабильности заявленных композиций. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 561 040 C2

1. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительного заболевания кишечника, содержащая:
а. преднизолон метасульфобензоат (ПМСБ) или его фармацевтически приемлемые соли и
б. 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), ее фармацевтически приемлемую соль, месалазин или пролекарство 5-АСК, выбранное из группы, включающей ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазин или их смесь.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемая соль преднизолон метасульфобензоата представляет собой преднизолон метасульфобензоат натрия.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 в виде порошка, гранул или суспензии, предпочтительно для применения в виде таблетки, клизмы, пены, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, формы с отсроченным высвобождением или формы с замедленным высвобождением.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 3, подходящая для ректального введения.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая комбинацию преднизолон метасульфобензоата (ПМСБ) и 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), ее фармацевтически приемлемой соли, месалазина или пролекарства 5-АСК, выбранного из группы, включающей ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазин или их смеси, в виде твердого фармацевтического состава, предпочтительно для восстановления с получением клизмы.

6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1 или 3, по существу не содержащая буфера.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно содержащая усилитель вязкости, предпочтительно в количестве от примерно 0,05 до примерно 2,5% по массе, более предпочтительно в количестве от примерно 1 до примерно 1,75% по массе.

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что усилитель вязкости выбран из гуммиарабика, камеди рожкового дерева, агаровой камеди, ксантановой камеди, гуаровой камеди, декстрина, ксилита, эритрита, трагаканта, фруктозы, сорбиновой кислоты, полоксамера, каррагенана, этилендиаминтетрауксусной кислоты, производных целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы, и предпочтительно представляет собой гуаровую камедь.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 5, 7 и 8, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит синергическое количество компонентов а) и б).

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 5, 7 и 8, отличающаяся тем, что массовое соотношение а:б составляет от примерно 1:1 до примерно 1:200, предпочтительно от примерно 1:20 до примерно 1:150.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 5, 7 и 8, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит компонент а) в общем количестве от примерно 10 до 50 мг, предпочтительно от 20 до 40 мг и более предпочтительно примерно 31,4 мг, и компонент б) в общем количестве от примерно 0,5 до примерно 5 г, предпочтительно от примерно 1 до 4 г, и более предпочтительно примерно 1 г.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, 5, 7 и 8, отличающаяся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит или болезнь Крона.

13. Набор для клизмы для лечения воспалительного заболевания кишечника, включающий:
(I) гранулы композиции для восстановления с получением клизмы, содержащие
а. преднизолон метасульфобензоат (ПМСБ) или его фармацевтически приемлемые соли и
б. 5-аминосалициловую кислоту (5-АСК), ее фармацевтически приемлемую соль, месалазин или пролекарство 5-АСК, выбранное из группы, включающей ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазин или их смесь, и
(II) флакон.

14. Набор по п. 13, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль преднизолон метасульфобензоата представляет собой преднизолон метасульфобензоат натрия.

15. Набор по п. 13, отличающийся тем, что компонент (II) пуст, заполнен водой или заполнен гранулами (I).

16. Набор по п. 13, отличающийся тем, что указанная композиция содержит синергическое количество компонентов а) и б).

17. Набор по п. 13, отличающийся тем, что массовое соотношение а:б в указанной композиции составляет от примерно 1:1 до примерно 1:200, предпочтительно от примерно 1:20 до примерно 1:150.

18. Набор по п. 13, отличающийся тем, что указанная композиция содержит компонент а) в общем количестве от примерно 10 до 50 мг, предпочтительно от 20 до 40 мг и более предпочтительно примерно 31,4 мг, и компонент б) в общем количестве от примерно 0,5 до примерно 5 г, предпочтительно от примерно 1 до 4 г, и более предпочтительно примерно 1 г.

19. Набор по п. 13 отличающийся тем, что воспалительное заболевание кишечника представляет собой язвенный колит или болезнь Крона.

20. Применение преднизолон метасульфобензоата или его фармацевтически приемлемых солей в комбинации с 5-аминосалициловой кислотой, ее фармацевтически приемлемой солью, месалазином или пролекарством 5-АСК, выбранным из группы, включающей ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазин или их смесью, для получения стабильного порошка, гранул, клизмы, суспензии, пены, дозированной формы для перорального приема, формы с быстрым высвобождением, формы с отсроченным высвобождением или формы с замедленным высвобождением, предпочтительно гранул для восстановления с получением клизмы.

21. Применение по п. 20, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль преднизолон метасульфобензоата представляет собой преднизолон метасульфобензоат натрия.

22. Способ получения композиции по любому из пп. 1-12, включающий стадию объединения а) преднизолон метасульфобензоата или его фармацевтически приемлемых солей с б) 5-аминосалициловой кислотой, ее фармацевтически приемлемой солью, месалазином или пролекарством 5-АСК, выбранным из группы, включающей ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазин или их смесью.

23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль преднизолон метасульфобензоата представляет собой преднизолон метасульфобензоат натрия.

24. Способ по п. 22, дополнительно включающий стадию превращения композиции в порошок, гранулы, клизму, пену, дозированную форму для перорального приема, форму с быстрым высвобождением, форму с отсроченным высвобождением или форму с замедленным высвобождением.

25. Способ по п. 22, дополнительно включающий стадию восстановления с получением клизмы путем добавления воды к гранулам, содержащим компоненты а) и б).

26. Способ получения композиции по любому из пп. 13-19, включающий стадию объединения а) преднизолон метасульфобензоата или его фармацевтически приемлемых солей с б) 5-аминосалициловой кислотой, ее фармацевтически приемлемой солью, месалазином или пролекарством 5-АСК, выбранным из группы, включающей ипсалазин, балсалазин, сульфалазин, салазопирин, салазосульфопиридин, олсалазин или их смесью.

27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль преднизолон метасульфобензоата представляет собой преднизолон метасульфобензоат натрия.

28. Способ по п. 26, дополнительно включающий стадию превращения композиции в порошок, гранулы, клизму, пену, дозированную форму для перорального приема, форму с быстрым высвобождением, форму с отсроченным высвобождением или форму с замедленным высвобождением.

29. Способ по п. 26, включающий стадию восстановления с получением клизмы путем добавления воды к гранулам, содержащим компоненты а) и б).

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2561040C2

Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер 1923
  • Иссерлис И.Л.
SU2003A1
DE19849737 A1 04.05.2000 Реферат [on line] [16-12-2013] (найдено из базы данных PatSearch (DWPI))
КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2002
  • Сэкейфио Робин
  • Фонг Джейсон
  • Херст Николь
  • Манивасакам Паланиянди
  • Джост-Прайс Эдвард Ройдон
  • Циммерман Грант
  • Кейт Кертис
  • Борайси Алексис
RU2300379C2
RHODES JM et al
Clinical trial: oral prednisolone metasulfobenzoate (Predocol) vs
Oral prednizolone for active ulcerative colitis
Aliment Pharmacol
Ther
Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок 1923
  • Григорьев П.Н.
SU2008A1

RU 2 561 040 C2

Авторы

Шрам Ханс

Угвоке Михаэль Икечукву

Буттафоко Лаура

Даты

2015-08-20Публикация

2010-08-25Подача