СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАПОЛНЕННОГО КОНТЕЙНЕРА ДЛЯ ИНГАЛЯТОРА Российский патент 2015 года по МПК B65B31/00 A61K31/00 A61K9/08 

Настоящее изобретение относится к способу получения заполненного контейнера для ингалятора, в частности, способу предоставления контейнера, подходящего для применения в дозирующем ингаляторе под давлением, и заполнения этого контейнера компонентами лекарственного средства.

Ингаляторы, такие как ингаляторы сухого порошка (DPI) и дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI), часто используют для доставки широкого спектра лекарственных средств. pMDI включает по меньшей мере один контейнер с лекарственным средством, активируемый, например, открытием дозирующего клапана, с доставкой дозы лекарственного средства пользователю через мундштук. Ингалятор может быть приведен в действие вручную и/или может быть снабжен приводным механизмом для автоматического приведения в действие контейнера, например механизмом, активируемым вдохом, который функционирует в ответ на вдыхание пользователя. Такие активируемые вдохом ингаляторы (ВА1) обеспечивают то, что доза лекарственного средства, высвобождаемая при приведении в действие контейнера, доставляется во время вдыхания пользователя, что особенно полезно для пользователей, которым может быть трудным координировать высвобождение дозы лекарственного средства с вдыханием этой дозы.

Типичное лекарственное средство для pMDI содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент (API) и предпочтительно по меньшей мере одно из: пропеллента (предпочтительно один из нескольких озоносберегающих пропеллентов, одобренных для ингаляционного применения, таких как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227)) и любых других подходящих компонентов, таких как поверхностно-активное(ые) вещество(а), сорастворитель(и), смазывающее(ие) вещество(а) и так далее. Лекарственное средство может представлять собой суспензию или раствор или их смесь.

Контейнер с лекарственным средством, подходящий для применения в pMDI, может быть получен одним из ряда традиционных способов. Как правило, для заполнения подходящим лекарственным средством контейнеры подают на линию заполнения или проводят стадию заполнения. В обычных системах перед стадией заполнения контейнер может быть подвергнут одной или более чем одной подходящей подготовительной стадии, такой как очистка путем продувки сжатым воздухом и/или путем отсоса под разрежением и продувки пропеллентом, и так далее. Затем контейнер заполняют подходящим и точно определенным количеством лекарственного средства, которое обычно дозируют в контейнер по массе или объему. Вместо этого или дополнительно, контейнер можно взвешивать после заполнения для подтверждения наличия в контейнере точно определенного количества лекарственного средства.

Известно несколько способов заполнения контейнера pMDI лекарственным средством в форме раствора или суспензии, включая холодное заполнение и заполнение под давлением (обычно одностадийное или двухстадийное). В способе холодного заполнения летучий пропеллент охлаждают до температуры ниже его точки кипения, что приводит к его сжижению. С этим сжиженным пропеллентом обычно смешивают один или более API, а также любые другие компоненты лекарственного средства, и это лекарственное средство подают в заполняющую насадку, из которой осуществляют его раздачу в контейнер на линии заполнения. Затем контейнер герметизируют, как правило, с помощью любого подходящего дозирующего клапана. Недостатком этого способа является необходимость точного контроля и поддержания низких температур на всех этапах системы (особенно в емкости для смешивания и трубках от нее к насадке и так далее). Такие низкотемпературные системы дорогостоящи, сложны в использовании и приводят к проблемам, связанным с конденсацией водяного пара в лекарственном средстве. Кроме того, любые изменения температуры могут повлиять на концентрацию дозы, обеспечиваемой контейнером при использовании, что наносит серьезный вред для лекарственного средства.

Альтернативным способом внесения лекарственного средства в контейнер является заполнение под давлением. Этот способ предпочтителен по сравнению с холодным заполнением, поскольку он не требует охлаждения компонентов системы до температур, достаточно низких для сжижения пропеллента.

Долгое время считалось, что как в способе заполнения под давлением, так и в способе холодного заполнения необходима стадия продувки, как обсуждено выше, во-первых, для обеспечения того, чтобы давление в заполненном контейнере не было слишком высоким (поскольку полагали, что это может привести к разрыву контейнера во время или после заполнения), а также для обеспечения того, чтобы кислород был по существу удален из контейнера для предотвращения какого-либо химического разложения продукта из-за окисления, и дополнительно для обеспечения того, чтобы влага была по существу удалена из контейнера.

Существенное преимущество холодного заполнения контейнера состоит в том, что летучая жидкость сама по себе обеспечивает удаление воздуха из контейнера (поскольку некоторое количество пропеллента неизбежно испарится и вытеснит воздух из контейнера до закрытия клапана), в то время как способ заполнения под давлением обычно не обеспечивает такой деаэрации самой по себе (за исключением двухстадийного способа, при котором концентрат содержит летучий компонент тяжелее воздуха).

Поэтому стандартный способ заполнения под давлением (одностадийный или двухстадийный) включает продувку в качестве первой стадии способа, непосредственно перед заполнением контейнера. Стадия продувки обычно включает внесение в пустой контейнер нескольких капель сжиженного пропеллента, который быстро испаряется (при контакте с теплым контейнером) и форсирует вытеснение воздуха из контейнера, сразу после чего контейнер готов для заполнения под давлением, как описано выше. Это является недостатком, поскольку введение какой-либо дополнительной стадии требует затрат времени, повышает стоимость и, кроме того, приводит к неизбежному высвобождению избытка пропеллента в окружающую среду.

В способе заполнения под давлением пропеллент сжижают под давлением. При обычном двухстадийном способе заполнения под давлением один или более API и, как правило, любые другие компоненты лекарственного средства (например, сорастворитель(и), поверхностно-активное(ые) вещество(а), нелетучая(ие) жидкость(и) и так далее) предварительно смешивают с получением концентрата, которым заполняют пустой контейнер. При необходимости концентрат может быть охлажден. Затем контейнер герметизируют с помощью дозирующего клапана и через этот клапан в герметизированный контейнер вводят сжиженный пропеллент, смешивая его с концентратом с получением желаемого лекарственного средства. Типичный одностадийный способ заполнения под давлением сходен с двухстадийным способом, за исключением того, что концентрат также предварительно смешивают с пропеллентом под давлением и полученную смесь вводят в герметизированный контейнер через дозирующий клапан.

Более подробно известные способы заполнения контейнеров описаны в данной области, например, в Metered Dose Inhaler Technology pp.79-107 (Tol S. Purewal & David J.W. Grant, eds., 1998).

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения заполненного контейнера, содержащего лекарственное средство, для ингалятора, позволяющий преодолеть недостатки предшествующего уровня техники. Этого достигают способом, как он определен в независимых пунктах формулы изобретения.

В первом широком аспекте предложен способ получения заполненного контейнера для ингалятора, включающий стадии:

предоставления контейнера с корпусом, выполненным с возможностью содержания лекарственного средства, и с отверстием для загрузки лекарственного средства, причем указанный контейнер по существу заполнен воздухом при условиях окружающей среды;

герметизации указанного отверстия заполненного воздухом контейнера путем установки в нем дозирующего клапана или другого герметизирующего средства;

присоединения указанного герметизированного заполненного воздухом контейнера к заполняющему устройству; и

осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа из указанного заполняющего устройства в указанный герметизированный заполненный воздухом контейнер через указанный дозирующий клапан или другое герметизирующее средство, причем указанные находящиеся под давлением жидкость и/или газ содержат по меньшей мере пропеллент,

при этом:

перед указанной стадией осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа герметизированный контейнер по существу свободен от пропеллента; и

после указанной стадии осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа герметизированный контейнер по существу заполнен по меньшей мере первой частью пропеллента и второй частью воздуха.

Настоящее изобретение также включает контейнер, заполненный по меньшей мере некоторыми компонентами лекарственного средства способом по настоящему изобретению, и ингалятор, содержащий контейнер, заполненный компонентами лекарственного средства способом по настоящему изобретению.

Варианты выполнения настоящего изобретения определены в зависимых пунктах формулы изобретения.

Преимущество, обеспечиваемое настоящим изобретением, заключается в том, что не требуются процессы значительного охлаждения, необходимого в способе холодного заполнения, и, кроме того, удается избежать стадии продувки, необходимой в способе заполнения под давлением, и связанных с ней недостатков. Кроме того, проблема, связанная с традиционными pMDI-устройствами, состоит в том, что может происходить уменьшение высвобождаемой массы распыляемого впоследствии аэрозоля, если дозирующий клапан устройства удерживать в приведенном в действие или открытом положении на протяжении длительного периода времени после предыдущего приведения в действие. Неожиданно было обнаружено, что этот эффект значительно ослаблен, если контейнер заполнять лекарственным средством без его предварительной продувки. Таким образом, согласно вариантам выполнения настоящего изобретения, продувку контейнера не проводят, в отличие от традиционных способов. Наоборот, контейнер оставляют заполненным газом окружающей среды, то есть воздухом, и герметизируют с помощью дозирующего клапана (герметичным образом при закрытом положении клапана), в то время как контейнер все еще заполнен воздухом. Конкретно, ни на одной стадии до герметизации контейнера не проводят преднамеренного введения в него (для удаления воздуха) определенного или существенного количества пропеллента или других жидкости или газа для продувки, и контейнер заполняют пропеллентом (или пропеллентом, смешанным с компонентами лекарственного средства), когда контейнер все еще содержит воздух. Такой контейнер, не подвергнутый преднамеренному процессу продувки (для удаления или вытеснения воздуха) перед герметизацией и заполнением, называют контейнером, не прошедшим продувку. В некоторых вариантах выполнения активный фармацевтический ингредиент (API) и/или другие компоненты лекарственного средства могут быть добавлены перед герметизацией контейнера с помощью дозирующего клапана, но, во избежание сомнений, это не включает никакого пропеллента для продувки, поскольку продувку контейнера не проводят.

Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что, вопреки идеям предшествующего уровня техники, давление в контейнере, не прошедшем продувку (то есть контейнере, который не продували летучим пропеллентом перед заполнением лекарственным средством, как в традиционном способе заполнения под давлением), не превышает безопасных пределов. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что присутствие кислорода безвредно для многих продуктов. Более того, авторы изобретения обнаружили, что количество воды, обычно остающееся в контейнере, может быть снижено посредством контролирования условий местной окружающей среды вокруг заполняющего устройства. Таким образом, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что для многих продуктов стадия продувки не является необходимой. Устранение стадии продувки обеспечивает преимущество в том, что снижается количество пропеллента, например HFA, выделяемого в атмосферу в процессе заполнения (для обеспечения полной продувки стандартная практика заключается в добавлении небольшого избытка пропеллента в контейнер, и из каждого контейнера возможно выделение небольшого количества пропеллента в атмосферу). Кроме того, устранение стадии продувки повышает эффективность и надежность способа заполнения благодаря исключению одной из стадий способа.

Как описано выше, авторы изобретения обеспечили преимущество, обнаружив, что контейнеры, не прошедшие продувку, являются подходящими для использования в pMDI, в частности, в ингаляторах, активируемых вдохом, и что нежелательное выделение пропеллента в процессе предоставления и заполнения контейнера тем самым минимизируется. Кроме того, минимизируется нежелательное уменьшение высвобождаемой массы, которое может иметь место при последующем приведении в действие, когда дозирующий клапан остается открытым на протяжении длительного периода времени. Это преимущество особенно важно для устройств, в которых дозирующий клапан может удерживаться в открытом состоянии, таких как устройства с ручным управлением, которые пациент может удерживать в приведенном в действие или открытом положении, или устройства, например, с расцепляющим механизмом после приведения в действие, или устройства с автоматическим управлением, такие как ингалятор, активируемый вдохом, где усилие срабатывания восстанавливается, в некоторых случаях пациент делает это вручную, после приведения в действие. Не желая быть связанными теорией, утверждают, что это преимущество может быть достигнуто благодаря более высокому давлению в контейнерах, не прошедших продувку, по сравнению с традиционными контейнерами, подвергнутыми продувке, что приводит к лучшему заполнению камеры дозирующего клапана, даже после удерживания клапана в приведенном в действие положении на протяжении длительного периода времени.

Авторами изобретения также предложен альтернативный способ получения контейнера, содержащего лекарственное средство, для ингалятора, в частности способ предоставления контейнера, подходящего для дозирующего ингалятора под давлением, и заполнения этого контейнера лекарственным средством (или его компонентами). Альтернативный способ также минимизирует нежелательное выделение пропеллента в процессе предоставления и заполнения контейнера, но не посредством предложения герметизированных контейнеров, по существу свободных от пропеллента (то есть контейнеров, не прошедших продувку). Предпочтительнее и согласно другому широкому аспекту настоящего изобретения, предложен новый способ продувки и заполнения контейнера для использования в ингаляторе, включающий стадии:

предоставления контейнера с корпусом, выполненным с возможностью содержания лекарственного средства, и с отверстием для загрузки лекарственного средства, причем указанный контейнер по существу заполнен воздухом;

раздачи некоторого количества вещества, представляющего собой любое вещество, за исключением пропеллента, и предпочтительно являющегося инертным веществом, в контейнер, так чтобы вытеснить значительную часть воздуха, с получением таким образом контейнера, по существу заполненного указанным веществом;

герметизации отверстия указанного контейнера путем установки на нем дозирующего клапана или другого герметизирующего средства, изолируя в нем указанное вещество;

присоединения указанного герметизированного контейнера к заполняющему устройству; и

осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа из указанного заполняющего устройства в указанный герметизированный контейнер через указанный дозирующий клапан или другое герметизирующее средство,

при этом указанные находящиеся под давлением жидкость и/или газ содержат по меньшей мере пропеллент,

с получением таким образом герметизированного контейнера, содержащего по меньшей мере первую часть пропеллента и вторую часть указанного вещества.

Вещество может представлять собой любое подходящее вещество, за исключением пропеллента. Предпочтительно вещество представляет собой любое вещество, за исключением пропеллента HFA или пропеллента CFC, более предпочтительно, за исключением HFA 227 или HFA 134а. Предпочтительно вещество включает инертное вещество, такое как азот или аргон, или может включать диоксид углерода. Предпочтительно вещество имеет газообразную и/или жидкую форму. Вещество может находиться под давлением окружающей среды, или вещество может находиться под повышенным давлением. Вещество может иметь температуру окружающей среды или может быть охлажденным.

Контейнер по любому из описанных выше аспектов может представлять собой любой контейнер, подходящий для хранения лекарственного средства. Предпочтительно контейнер включает такой материал, как алюминий, стекло или тому подобное. Предпочтительно на контейнер нанесено покрытие, предпочтительно покрытие нанесено по меньшей мере на часть внутренней поверхности или более предпочтительно по существу на всю внутреннюю поверхность контейнера. Покрытие может содержать любое вещество или композицию, подходящие для использования в контакте с лекарственным средством. В предпочтительном варианте выполнения покрытие содержит полимер или смесь полимеров. Предпочтительно покрытие содержит фторсодержащий полимер. Предпочтительно покрытие содержит перфторалкоксиэтилен (PFA), политетрафторэтилен (PTFE), фторированный этилен-пропилен (FEP), полиэтилентерефталат (PET) или тому подобное. Покрытие может быть нанесено любой подходящей методикой. Предпочтительно покрытие контейнера нанесено любым подходящим способом, таким как погружение, покрытие сухим порошком, распыление или, предпочтительно, плазменное напыление. Контейнер можно предварительно нагреть перед нанесением покрытия, и/или его можно нагреть после нанесения покрытия с прокаливанием или обжигом этого покрытия.

Лекарственное средство может содержать разные активные ингредиенты. Активный ингредиент может быть выбран из любого терапевтического или диагностического агента. Например, активный ингредиент может представлять собой противоаллергический агент, бронходилататор (например, агонист бета-2-адренорецепторов, или антагонист мускариновых рецепторов, или одно соединение, обладающее обоими этими свойствами), бронхоконстриктор, легочный сурфактант, анальгетик, антибиотик, ингибитор тучных клеток, антигистаминный агент, противовоспалительный агент, противоопухолевый агент, анестетик, противотуберкулезный агент, агент визуализации, агент для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, фермент, стероид, генетический материал, вирусный вектор, антисмысловой агент, белок (такой как инсулин), пептид, нестероидный агонист рецепторов глюкокортикоидов (GR-рецепторов), антиоксидант, антагонист хемокинов (например, антагонист CCR1), кортикостероид, антагонист CRTh2, антагонист DP1, индуктор гистондеацетилазы, ингибитор IKK2, ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецепторов лейкотриенов, ингибитор миелопероксидазы (МРО), ингибитор р38, ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ), агонист рецептора-γ, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибитор протеаз, статин, антагонист тробмоксанов, вазодилататор, блокатор ENAC (блокатор эпителиальных натриевых каналов) и их комбинации.

Примеры конкретных активных ингредиентов, которые могут быть включены в лекарственное средство, включают:

1) антиоксиданты: аллопуринол, эрдостеин, маннит, холиновый эфир N-ацетилцистеина, этиловый эфир М-ацетилцистеина, N-ацетилцистеин, N-ацетилцистеинамид и никотиновую кислоту;

2) антагонисты хемокинов: ВХ471 (моногидрохлорид (2R)-1-[[2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси]ацетил]-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазина), ССХ634, N-{2-[((2S)-3-{[1 -(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-гидроксифенил}ацетамид (см. WO 2003/051839) и 2-{2-хлор-5-{[(2S)-3-(5-хлор-1'H,3Н-спиро[1-бензофуран-2,4э-пиперидин]-1'-ил)-2-гидроксипропил]окси}-4-[(метиламино)карбонил]фенокси}-2-метилпропановую кислоту (см. WO 2008/010765), 656933 (N-(2-бромфенил)-N'-(4-циано-1Н-1,2,3-бензотриазол-7-ил)-мочевину), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-дихлорбензил)-морфолин-2-ил]метил}амино)карбонил]амино}метил)бензамид), ССХ-282, ССХ-915, циановирин N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, маравирок, MLN-3701, MLN-3897, Т-487 (N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-(пиридин-3-илметил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид) и викривирок;

3) кортикостероиды: дипропионат аклометазона, амелометазон, дипропионат беклометазона, будесонид, пропионат бутиксокорта, циклесонид, пропионат клобетазола, дезизобутирилциклесонид, диклоацетат этипреднола, ацетонид флуоцинолона, фуроат флутиказона, пропионат флутиказона, этабонат лотепреднола (для местного применения) и фуроат мометазона;

4) антагонисты DP1: L888839 и МК0525;

5) индукторы гистондеацетилазы: ADC4022, аминофиллин, метилксантин или теофиллин;

6) ингибиторы IKK2: 2-{[2-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]амино}-3-(фенилпиридин-2-иламино)-пропановую кислоту;

7) ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): целекоксиб, диклофенак натрия, этодолак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ОС 1768, ОС2125, ОС2184, ОС499, OCD9101, парекоксиб натрия, пицеатаннол, пироксикам, рофекоксиб и вальдекоксиб;

8) ингибиторы липоксигеназы: ажулемовую кислоту (ajulemic acid), дарбуфелон, мезилат дарбуфелона, дексибупрофен-лизин (моногидрат), эталоциб натрия, ликофелон, линазоласт, лонапален, мазопрокол, MN-001, тепоксалин, UCB-35440, велифлапон, ZD-2138, ZD-4007 и зилейтон ((±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевину);

9) антагонисты рецепторов лейкотриенов: аблукаст, иралукаст (CGP 45715А), монтелукаст, монтелукаст натрия, онтазоласт, пранлукаст, гидрат пранлукаста (мононатриевая соль), верлукаст (МК-679) и зафирлукаст;

10) ингибиторы МРО: производное гидроксамовой кислоты (N-(4-хлор-2-метилфенил)-4-фенил-4-[[(4-пропан-2-илфенил)сульфониламино]метил]-пиперидин-1-карбоксамид), пицеатаннол и ресвератрол;

11) агонисты бета-2-адренорецепторов: метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в форме сульфата), формотерол (например, в форме фумарата), сальметерол (например, в форме ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в форме мезилата), пирбутерол, индакатерол, сальметерол (например, в форме ксинафоата), бамбутерол (например, в форме гидрохлорида), кармотерол, индакатерол (CAS-номер 312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например, 3-(4-{[6-({(2R)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}амино)гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид; 3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)-гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; и соединение, выбранное из N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}-этил)”3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}-этил)-3-[2-(3-хлорфенил)-этокси]пропанамида, 7-[(1Р)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]-этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-она и N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}этил)-β-аланинамида или их фармацевтически приемлемой соли (например, где противоион представляет собой гидрохлорид (например моногидрохлорид или дигидрохлорид), гидробромид (например моногидробромид или дигидробромид), фумарат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, лара-толуолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), D-манделат, L-манделат, циннамат или бензоат);

12) антагонисты мускариновых рецепторов: бромид аклидиния, гликопирролат (такой как бромид R,R-, R,S-, S,R- или S,S-гликопиррония), бромид окситропия, пирензепин, телензепин, бромид тиотропия, бромид 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, четвертичную соль (такую как соль [2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-феноксипропил)-аммония, соль [2-(4-хлорбензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония и соль (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, где противоион представляет собой, например, хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (безилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталинбиссульфонат (нападизилат или геминападизилат), фосфат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат или сукцинат);

13) ингибиторы р38: 681323, 856553, AMG548 (2-[[(2S)-2-амино-3-фенилпропил]амино]-3-метил-5-(2-нафталенил)-6-(4-пиридинил)-4(3Н)-пиримидинон), Array-797, AZD6703, дорамапимод, КС-706, РН 797804, R1503, SC-80036, SCI0469, 6-хлор-5-[[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)метил]-2,5-дометил-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,1-триметил-α-оксо-1Н-индол-3-ацетамид, VX702 и VX745 (5-(2,6-дихлорфенил)-2-(фенилтио)-6Н-пиримидо[1,6-b]пиридазин-6-он);

14) ингибиторы ФДЭ: 256066, арофиллин (3-(4-хлорфенил)-3,7-дигидро-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион), AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-а-оксо-1 Н-индол-3-ацетамид), BAY19-8004 (Bayer), CDC-801 (Calgene), соединение Celgene ((βR)-β-(3,4-диметоксифенил)-1.3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид), циломиласт (цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-циклогексанкарбоновую кислоту), 2-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,1'-циклопентан]-4-ил)этанон (CAS-номер 185406-34-2), 2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[(2-гидрокси-5-метилбензоил)амино]циклогексил]-)-3-пиридинкарбоксамид), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[[2-гидрокси-5-(гидроксиметил)бензоил]амино]-циклогексил]-3-пиридинкарбоксамид, СТ2820, GPD-1116, ибудиласт, 1C 485, KF 31334, KW-4490, лиримиласт ([2-(2,4-дихлорбензоил)-6-[(метилсульфонил)окси]-3-бензофуранил])-мочевину), N-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1-[3-(3-пиридинилэтинил)-фенил]-)-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид, М-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино])-1-дибензофуранкарбоксамид, ON06126, ORG 20241 (4-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси-)-2-тиазолкарбоксимидамид), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-)-1 Н-пурин-2,6-дион), соединение 5-фтор-N-[4-[(2-гидрокси-4-метилбензоил)амино]-циклогексил]-2-(тиан-4-илокси)пиридин-3-карбоксамид, пикламиласт (3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-метоксибензамид), PLX-369 (WO 2006026754), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид), SCH 351591 (N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-8-метокси-2-(трифторметил)-5-хинолинкарбоксамид), SelCID(TM) CC-10004 (Calgene), T-440 (Tanabe), тетомиласт (6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил]-2-пиридинкарбоновую кислоту), тофимиласт (9-циклопентил-7-этил-6,9-дигидро-3-(2-тиенил)-5Н-пиразол[3,4-с]-1,2,4-триазол[4,3-а]пиридин), TPI 1100, UCB 101333-3 (N,2-дициклопропил-6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-5-метил-4-пиримидинамин), V-11294A (Napp), VM554/VM565 (Vernalis) и зардаверин (6-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-3(2Н)-пиридазинон);

15) ингибиторы ФДЭ-5: гамма-глутамил[s-(2-иодбензил)цистеинил]глицин, тадалафил, варденафил, силденафил, 4-фенилметидамино-6-хлор-2-(1-имидазолил)-хиназолин, 4-фенилметиламино-6-хлор-2-(3-пиридил)-хиназолин, 1,3-диметил-6-(2-пропокси-5-метансульфониламидофенил)-1,5-дигидропиразол[3,4-а]пиримидин-4-он и 1 -циклопентил-3-этил-6-(3-этокси-4-пиридил)-пиразол[3,4-с)]пиримидин-4-он;

16) агонисты PPAR-γ: пиоглитазон, гидрохлорид пиоглитазона, малеат розиглитазона, малеат розиглитазона ((-)-энантиомер, свободное основание), малеат розиглитазона/гидрохлорид метформина и тезаглитазар;

17) ингибиторы протеаз: ингибитор протеиназы альфа-1-антитрипсина, EPI-HNE4, UT-77, ZD-0892, DPC-333, Sch-709156 и доксициклин;

18) статины: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин;

19) антагонисты тромбоксанов: раматробан и сератродаст;

20) вазодилататоры: А-306552, амбрисентан, авосентан, BMS-248360, BMS-346567, BMS-465149, BMS-509701, босентан, BSF-302146 (амбрисентан), пептид, связанный с геном кальцитонина, даглутрил, дарусентан, фандосентан калия, фасудил, илопрост, КС-12615 (даглутрил), КС-12792 2АВ (даглутрил), липосомальный трепростинил, PS-433540, ситаксентан натрия, ферулат натрия, ТВС-11241 (ситаксентан), ТВС-3214 (N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид), ТВС-3711, трапидил, трепростинил-диэтаноламин и трепростинил натрия;

21) блокаторы ENAC: амилорид, бензамил, триамтерен, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 и AER002.

Лекарственное средство может содержать комбинацию двух или более активных ингредиентов, например комбинацию двух или более конкретных активных ингредиентов, перечисленных в подпунктах (1)-(21) выше. В предпочтительном варианте выполнения лекарственное средство содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, бромида ипратропия, тиотропия и их солей, сальметерола, пропионата флутиказона, дипропионата беклометазона, репротерола, кленбутерола, рофлепонида и их солей, недокромила, кромогликата натрия, флунизолида, будесонида, дигидрата фумарата формотерола, тербуталина, сульфата тербуталина, сальбутамола в форме основания и сульфата, фенотерола, гидрохлорида 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)-этиламино]-N-[2-[2-(4-метилфенил)-этокси]этил]пропан-сульфонамида, индакатерола, бромида аклидиния, N-[2-(диэтиламино)-этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли (например дигидробромида); N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)-этил]амино}этил)-β-аланинамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, ди-D-манделата); соли [2-(4-хлорбензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфоната); соли (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромида или толуолсульфоната); или комбинации любых двух или более из них.

Конкретные комбинации активных ингредиентов, которые могут быть включены в лекарственное средство, включают:

а) формотерол (например, в форме дигидрата фумарата) и будесонид;

б) формотерол (например, в форме дигидрата фумарата) и флутиказон;

в) N-[2-(диэтиламино)-этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1 -нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например дигидробромид) и [2-(4-хлорбензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфонат);

г) N-[2-(диэтиламино)-этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например дигидробромид) и соль (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((3)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат);

д) N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например ди-D-манделат) и [2-(4-хлорбензилокси)этил]-[2-((R)-циклогексилгидроксифенилметил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфонат);

е) N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например ди-D-манделат) и соль (R)-1-[2-(4-фторфенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-илпропионилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат).

Термин «лекарственное средство», как он использован здесь, в общем относится к одному или нескольким компонентам в контейнере, высвобождаемым в форме аэрозоля при приведении в действие контейнера в ингаляторе. Обычно лекарственное средство содержит по меньшей мере один активный ингредиент и пропеллент. В вариантах выполнения изобретения лекарственное средство может содержать компоненты лекарственного средства, вносимые в контейнер до и/или после внесения в контейнер пропеллента лекарственного средства, с получением таким образом лекарственного средства, состоящего из компонентов лекарственного средства и пропеллента лекарственного средства.

Далее описаны предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения, приведенные исключительно в качестве примеров, со ссылкой на прилагаемые графические материалы, описанные ниже.

На Фиг.1 показано схематическое изображение системы заполнения, которая может быть использована согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения для внесения в контейнер суспензии или раствора фармацевтического вещества в пропелленте под давлением.

На Фиг.2 схематически показан pMDI с ручным управлением, включающий контейнер, изготовленный согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения.

На Фиг.3 схематически показан pMDI с автоматическим управлением, который приводится в действие механизмом, активируемым вдохом, включающий контейнер, изготовленный согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения.

На Фиг.4 представлены данные о высвобождаемой массе, полученные для аэрозолей, распыляемых из контейнеров, прошедших продувку, после удерживания дозирующего клапана открытым на протяжении различных периодов времени.

На Фиг.5 представлены данные о высвобождаемой массе, полученные для аэрозолей, распыляемых из контейнера, не прошедшего продувку, после удерживания дозирующего клапана открытым на протяжении различных периодов времени.

На Фиг.6 приведены данные с Фиг.4 и 5 в единой системе координат для легкости сравнения.

На Фиг.7 представлены данные о массе дозы (выраженные в процентах от дозы, указанной на этикетке данного лекарственного средства), полученные для лекарственного средства, распыляемого как из контейнеров, прошедших продувку, так и из контейнеров, не прошедших продувку, после удерживания дозирующего клапана открытым на протяжении различных периодов времени.

Далее описаны различные предпочтительные варианты выполнения настоящего изобретения со ссылкой на графические материалы, где подходит. Для обозначения одинаковых компонентов предпочтительных вариантов выполнения использованы одинаковые числовые обозначения.

На Фиг.1 показана известная система заполнения, имеющая заполняющую головку 2 для заполнения контейнера 138 отмеренным объемом суспензии или раствора фармацевтического вещества в пропелленте под давлением.

Заполняющая головка 2 включена в циркуляторную линию, обозначенную общей позицией 170, в которой под давлением циркулирует пропеллент, содержащий фармацевтическое вещество, в форме суспензии или раствора. Циркуляторная линия 170 включает емкость для смешивания 172, обеспечивающую поддержание пропеллента, содержащего фармацевтическое вещество, в форме суспензии или раствора.

Емкость для смешивания 172 находится под давлением, как и остальная часть циркуляторной линии 170, так что пропеллент не только находится под давлением, но также сохраняется в виде жидкости, где точка кипения этого пропеллента ниже температуры окружающей среды. Линия 176 соединяет выпускной канал из емкости для смешивания 172 с насосом 178, предназначенным для нагнетания пропеллента по всей циркуляторной линии 170. Другая линия 180 соединяет насос 178 с входной стороной впускного клапана 182. Еще одна линия 183 соединяет выходную сторону впускного клапана 182 с дозирующей камерой 184. Дозирующая камера 184 сконфигурирована для загрузки отмеренного объема пропеллента, содержащего фармацевтическое вещество, в форме суспензии или раствора, при открытии впускного клапана 182. Указанный отмеренный объем соответствует объему, который требуется ввести в контейнер 138 посредством заполняющей головки 2. Еще одна линия 186 соединяет дозирующую камеру 184 с заполняющей головкой 2.

Хотя в варианте выполнения согласно Фиг.1 показан одностадийный способ заполнения под давлением, вместо него может быть использован двухстадийный способ, например, при котором обеспечивается циркуляция в указанных линиях только пропеллента под давлением, а остальные компоненты лекарственного средства предварительно вносят в контейнер 138, а затем герметизируют указанный контейнер 138 с помощью клапана и осуществляют заполнение посредством заполняющей головки 2. В случае двухстадийного способа емкость для смешивания 172 может отсутствовать.

Таким образом, на Фиг.1 показан обычный способ заполнения под давлением. Однако, согласно настоящему изобретению, из контейнера 138 ни на одной стадии не удаляют воздух, перед тем как осуществить заполнение посредством заполняющей головки 2. Таким образом, контейнер 138 по существу заполнен воздухом, когда проводят герметизацию контейнера 138 с помощью дозирующего клапана 134 (и этот контейнер может дополнительно содержать один или несколько компонентов лекарственного средства, такие как фармацевтический компонент (API), сорастворитель, поверхностно-активное вещество и так далее, если способ заполнения является двухстадийным), и действительно, когда контейнер 138 достигает заполняющей головки 2, и непосредственно перед заполнением. После раздачи отмеренного количества пропеллента (включающего фармацевтический компонент при одностадийном способе) в контейнер 138 посредством заполняющей головки 2 заполненный контейнер содержит лекарственное средство в подходящей лекарственной форме, а также воздух. Как правило, содержимое контейнера в соответствии с настоящим изобретением будет, таким образом, находиться под более высоким давлением по сравнению с содержимым контейнера при проведении обычной стадии продувки перед герметизацией контейнера с помощью дозирующего клапана и будет содержать значительно больше воздуха. Не желая быть связанными теорией, утверждают, что такое более высокое давление может приводить к лучшему заполнению дозирующего клапана и, следовательно, это обеспечивает улучшенную и более стабильную высвобождаемую массу распыляемого аэрозоля даже после удерживания клапана в открытом положении на протяжении длительного периода времени.

Такой контейнер, полученный способом согласно Фиг.1, может быть использован в любом подходящем дозирующем ингаляторе под давлением (pMDI). На Фиг.2 схематически показан ингалятор 1 с ручным управлением, включающий контейнер 138, содержащий лекарственное средство для введения доз при приведении в действие. Ингалятор включает корпус 3 приводного механизма и мундштук 13, через который пользователь вдыхает распыляемое лекарственное средство. Клапан расположен в высвобождающем блоке в основании корпуса 3 приводного механизма.

Пользователь приводит в действие pMDI 1 согласно Фиг.2 для выдачи дозы в мундштук 13 для вдыхания, нажимая пальцем на приводной механизм 15 сверху вниз, опуская посредством этого контейнер 138, что приводит к открытию клапана 134 и выдаче дозы из высвобождающего блока в мундштук 13 благодаря высокому давлению лекарственного средства в контейнере.

Контейнер, полученный способом согласно Фиг.1, может также быть использован в дозирующем ингаляторе под давлением (pMDI) с автоматическим управлением. На Фиг.3 схематически показан ингалятор 1, активируемый вдохом, включающий контейнер 138, содержащий лекарственное средство для введения доз при автоматическом приведении в действие в ответ на запуск устройства посредством вдыхания.

Кратко, ингалятор 1 содержит корпус 10, включающий механизм, запускаемый вдохом (4, 6, 50-53, 55, 57, 58, 130, 150, 160, 200, 210, 250). Этот механизм включает, среди прочего, открываемую вдохом заслонку 57, которая поворачивается относительно оси поворота 58 при вдыхании пользователем через мундштук. Это обеспечивает разъединение некоторых контактов (53, 55, 150, 200, 250) и поворот соединительного элемента 50 относительно его точки поворота 51. В результате этого происходит высвобождение энергии пружины 6, удерживаемой до высвобождения в сжатом положении. Пружина 6 смещает сцепление 4 вниз, оказывая давление на контейнер 138 сверху вниз. Это прижимает дозирующий клапан 134 к высвобождающему блоку 62, приводя таким образом к высвобождению дозы лекарственного средства 60, как показано на изображении.

Более подробное описание механики и составных частей показанного механизма ВА1 можно найти в WO 2008/082359.

ПРИМЕРЫ

Для иллюстрации преимуществ различных аспектов настоящего изобретения тестировали как контейнеры, прошедшие продувку, так и контейнеры, не прошедшие продувку, и сравнивали результаты. Для понимания используемого способа следует иметь в виду, что изучаемое явление представляет собой частичное повторное заполнение камеры дозирующего клапана, а не ее частичное опорожнение. Следовательно, оно представляет собой приведение в действие вслед за предшествующим приведением в действие, при котором ингалятор удерживали в приведенном в действие положении на протяжении некоторого периода времени, которое задействовано и которое подлежит оценке.

Пример 1

Собирали три контейнера для трех ингаляторов и заполняли их лекарственным средством обычным способом, то есть с проведением стадии продувки, на которой контейнер подвергают продувке пропеллентом, а затем герметизируют этот контейнер с помощью дозирующего клапана, с последующим заполнением лекарственным средством. Каждый ингалятор тестировали следующим образом:

1) приводили в действие обычным образом для распыления аэрозоля;

2) приводили в действие еще раз и удерживали в таком приведенном в действие положении (то есть удерживали дозирующий клапан открытым) на протяжении первого предопределенного периода времени (отмеченного в столбце 1 Таблицы 1);

3) взвешивали;

4) приводили в действие еще раз и удерживали в таком приведенном в действие положении (то есть удерживали дозирующий клапан открытым) на протяжении первого предопределенного периода времени (отмеченного в столбце 1 Таблицы 1);

5) взвешивали;

6) приводили в действие обычным образом;

7) взвешивали.

Высвобождаемую массу после времени удерживания вычисляли как масса ингалятора на стадии (5) минус масса ингалятора на стадии (3) и масса ингалятора на стадии (7) минус масса ингалятора на стадии (5). Вычисляли среднее значение результатов, полученных при двух приведениях в действие после каждого времени удерживания. Наконец, вычисляли и записывали (в столбце 2 Таблицы 1) общее среднее значение для трех ингаляторов. Для каждого ингалятора процесс повторяли со следующим предопределенным периодом времени и так далее с получением результатов, показанных в Таблице 1.

Таблица 1 Время удерживания клапана в открытом положении (секунды) Средняя высвобождаемая масса (мг) после времени удерживания 2 76,1 5 76,0 10 76,2 20 68,5 30 47,5 50 22,1 90 11,1

Как ясно следует из графического представления (Фиг.4) результатов, показанных в Таблице 1, высвобождаемая масса распыляемого аэрозоля после удерживания клапана в открытом положении на протяжении некоторого периода времени значительно уменьшается при более длительных периодах времени. Это нежелательно, поскольку высвобождаемая масса аэрозоля непосредственно влияет на доставляемую дозу активного фармацевтического ингредиента лекарственного средства и, следовательно, при слишком продолжительном удерживании дозирующего клапана ингалятора в открытом положении пациент потенциально получает более низкую дозу лекарственного средства.

Пример 2

Для сравнения с Примером 1 собирали контейнер для ингалятора и заполняли его пропеллентом согласно аспектам настоящего изобретения. Контейнер готовили и заполняли точно таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что отсутствовала стадия продувки, то есть контейнер в ингаляторе в Примере 2 не проходил продувку. Как и в Примере 1, в Примере 2 ингалятор исследовали следующим образом:

1) приводили в действие обычным образом для распыления аэрозоля;

2) приводили в действие еще раз и удерживали в таком приведенном в действие положении (то есть удерживали дозирующий клапан открытым) на протяжении первого предопределенного периода времени (отмеченного в столбце 1 Таблицы 1);

3) взвешивали;

4) приводили в действие еще раз и удерживали в таком приведенном в действие положении (то есть удерживали дозирующий клапан открытым) на протяжении первого предопределенного периода времени (отмеченного в столбце 1 Таблицы 1);

5) взвешивали;

6) приводили в действие обычным образом;

7) взвешивали.

Высвобождаемую массу после времени удерживания вычисляли как масса ингалятора на стадии (5) минус масса ингалятора на стадии (3) и масса ингалятора на стадии (7) минус масса ингалятора на стадии (5). Вычисляли среднее значение результатов, полученных при двух приведениях в действие после каждого времени удерживания. Вычисляли и записывали (в столбце 2 Таблицы 1) среднее значение результатов, полученных при двух приведениях в действие после каждого времени удерживания. Процесс повторяли со следующим предопределенным периодом времени и так далее, с получением результатов, показанных в Таблице 2. Периоды времени в Примере 2 включают более длительные периоды времени, чем в Примере 1, но полученные результаты полностью сравнимы.

Таблица 2 Время удерживания клапана в открытом положении (секунды) Средняя высвобождаемая масса (мг) после времени удерживания 2 77,0 30 72,6 60 67,6 120 54,3

Как ясно следует из графического представления (Фиг.5) результатов, показанных в Таблице 2, высвобождаемая масса распыляемого аэрозоля после удерживания клапана в открытом положении в течение периода времени для ингалятора по Примеру 2 не показывает такого существенного снижения для более длительных периодов времени по сравнению с ингаляторами по Примеру 1. Таким образом, ингалятор по Примеру 2 функционирует значительно лучше ингаляторов по Примеру 1 в отношении более стабильной высвобождаемой массы распыляемых аэрозолей. Это хорошо видно из Фиг.6, где показаны данные, полученные с использованием контейнера, не прошедшею продувку (Таблица 2), в сравнении с данными, полученными с использованием контейнеров, прошедших продувку (Таблица 1).

Пример 3

Как описано выше, высвобождаемая масса аэрозоля оказывает непосредственное влияние на доставляемую дозу активного фармацевтического ингредиента лекарственного средства и, следовательно, на потенциальную дозу лекарственного средства, получаемую пациентом при приведении ингалятора в действие. Для подтверждения этого готовили девяносто контейнеров, прошедших продувку, и тридцать контейнеров, не прошедших продувку (для сравнения), таким же способом, как описано выше. Каждый контейнер содержал одинаковое предопределенное и известное число доз выбранного лекарственного средства, что позволяло определять начало, середину и конец срока службы контейнеров.

Для исследования были выбраны шестьдесят контейнеров, прошедших продувку. Каждый контейнер в начале его срока эксплуатации помещали в ингалятор и приводили в действие обычным образом для первичного открытия дозирующего клапана. При втором и третьем приведении в действии дозирующий клапан удерживали открытым на протяжении предопределенного периода времени продолжительностью 15, 30 или 45 секунд (по двадцать контейнеров для каждого периода времени) и затем ингалятор приводили в действие обычным образом четвертый раз. Доставляемую дозу измеряли совместно для третьего и четвертого приведений в действие с использованием стандартного устройства для сбора доз, доставляемых ингалятором, при скорости потока 80 литров в минуту. Данные записывали, после чего каждый контейнер приводили в действие достаточное количество раз для достижения середины срока службы каждого ингалятора (то есть высвобождали приблизительно половину доз). Процесс измерения затем повторяли, то есть каждый контейнер приводили в действие один раз обычным образом и два раза с удерживанием дозирующего клапана открытым на протяжении предопределенного периода времени продолжительностью 15, 30 или 45 секунд. Затем контейнер ингалятора приводили в действие еще раз и доставляемую дозу измеряли совместно для третьего и четвертого приведений в действие. Данные записывали, после чего каждый контейнер приводили в действие достаточное количество раз для достижения конца срока службы каждого ингалятора (то есть высвобождали почти все оставшиеся дозы). Процесс измерения затем повторяли, то есть каждый контейнер приводили в действие один раз обычным образом и два раза с удерживанием дозирующего клапана открытым на протяжении предопределенного периода времени продолжительностью 15, 30 или 45 секунд. Затем контейнер ингалятора приводили в действие еще раз и доставляемую дозу измеряли совместно для третьего и четвертого приведений в действие. Затем объединяли данные, полученные в конце срока службы, середине срока службы и начале срока службы, и вычисляли средние значения этих шестидесяти измерений в процентах от дозы, указанной на этикетке данного лекарственного средства, и эти средние значения показаны в столбце 2 Таблицы 3. Для получения данных о дозе, доставляемой после предварительного удерживания дозирующего клапана в открытом положении на протяжении 10 секунд, вместо двадцати исследовали тридцать контейнеров, не прошедших продувку (так же в начале, середине и конце срока службы, таким образом проведя в итоге девяносто измерений). Средние значения этих данных также показаны в столбце 2 Таблицы 3.

Для сравнения подобное тестирование проводили с использованием тридцати контейнеров, прошедших продувку, содержащих такое же количество того же лекарственного средства. Тестирования контейнеров, прошедших продувку, также проводили тем же способом, что и тестирования контейнеров, не прошедших продувку, в частности, их также проводили в начале, середине и конце срока службы контейнеров. Данные, показанные в столбце 3 Таблицы 3, представляют собой среднее тридцати значений (по три от каждого из десяти контейнеров) при каждом времени удерживания. При использовании контейнеров, прошедших продувку, перед измерением массы дозы, доставляемой при последующем приведении в действие, клапаны удерживали открытыми на протяжении 10, 30 или 50 секунд. Тем не менее, приведенные данные полностью сравнимы.

Таблица 3 Время удерживания клапана в открытом положении (секунды) Доставляемая доза (% от заявляемой на этикетке) после времени удерживания Контейнеры, не прошедшие продувку Контейнеры, прошедшие продувку 10 95,6 89,4 15 93,0 - 30 89,2 70,9 45 83,4 - 50 - 35,5

Как видно из Фиг.7, где графически представлены данные Таблицы 3, уменьшение массы дозы, высвобождаемой из ингалятора после удерживания клапана открытым при предыдущем приведении в действие, существенно меньше, если контейнер не проходил продувку перед заполнением лекарственным средством. Это является преимуществом ввиду снижения вероятности получения пациентом меньшей дозы лекарственного средства из ингалятора, содержащего контейнер, не прошедший продувку, по сравнению с ингалятором, содержащим контейнер, прошедший продувку, даже если пациент случайно удерживает или оставляет контейнер ингалятора в приведенном в действие состоянии, то есть с открытым дозирующим клапаном.

В способе герметизируют отверстие корпуса контейнера, заполненного воздухом, присоединяют герметизированный контейнер к заполняющему устройству и осуществляют подачу под давлением жидкости и/или газа из заполняющего устройства в контейнер, причем жидкость и/или газ содержат по меньшей мере пропеллент. При этом перед подачей жидкости и/или газа контейнер по существу свободен от пропеллента, а после подачи контейнер по существу заполнен по меньшей мере первой частью пропеллента и второй частью воздуха. Заполненный контейнер для ингалятора получают вышеописанным способом. Дозирующий ингалятор под давлением, предпочтительно ингалятор, активируемый вдохом, содержит вышеупомянутый заполненный контейнер. Группа изобретений обеспечивает повышение надежности. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 табл., 3 пр.

1. Способ получения заполненного контейнера для ингалятора, включающий стадии:
предоставления контейнера с корпусом, выполненным с возможностью содержания лекарственного средства, и с отверстием для загрузки лекарственного средства, причем указанный контейнер по существу заполнен воздухом при условиях окружающей среды;
герметизации указанного отверстия заполненного воздухом контейнера;
присоединения указанного герметизированного заполненного воздухом контейнера к заполняющему устройству; и
осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа из указанного заполняющего устройства в указанный герметизированный заполненный воздухом контейнер, причем указанные находящиеся под давлением жидкость и/или газ содержат по меньшей мере пропеллент,
при этом:
перед указанной стадией осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа герметизированный контейнер по существу свободен от пропеллента; и
после указанной стадии осуществления раздачи находящихся под давлением жидкости и/или газа герметизированный контейнер по существу заполнен по меньшей мере первой частью пропеллента и второй частью воздуха.

2. Способ по п. 1, в котором дополнительно:
перед указанной стадией герметизации указанного отверстия заполненного воздухом контейнера присоединяют указанный заполненный воздухом контейнер к устройству раздачи лекарственного средства; и
осуществляют раздачу отмеренного количества лекарственного средства из указанного устройства раздачи лекарственного средства в указанный заполненный воздухом контейнер,
при этом на стадии герметизации отверстия заполненного воздухом контейнера герметизируют указанное отверстие контейнера, содержащего лекарственное средство и воздух, с помощью дозирующего клапана.

3. Способ по п. 1, в котором указанные находящиеся под давлением жидкость и/или газ, раздаваемые из заполняющего устройства в герметизированный заполненный воздухом контейнер, дополнительно содержат лекарственное средство.

4. Способ по п. 2 или 3, в котором лекарственное средство содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, бромида ипратропия, тиотропия и их солей, сальметерола, пропионата флутиказона, дипропионата беклометазона, репротерола, кленбутерола, рофлепонида и солей, недокромила, кромогликата натрия, флунизолида, будесонида, дигидрата фумарата формотерола, тербуталина, сульфата тербуталина, сальбутамола в форме основания и сульфата, фенотерола, гидрохлорида 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]-пропансульфонамида, индакатерола, бромида аклидиния, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, дигидробромида); N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, ди-D-манделата); соли [2-(4-хлорбензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметиламмония (например, геминафталин-1,5-дисульфоната); соли (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромида или толуолсульфоната); или комбинации любых двух или более из них.

5. Способ по п. 2 или 3, в котором лекарственное средство содержит по меньшей мере один эксципиент.

6. Способ по п. 5, в котором эксципиент включает по меньшей мере одно из: поверхностно-активного вещества, сорастворителя и смазывающего вещества.

7. Способ по любому из пп. 1-3, в котором пропеллент содержит HFA 227 или HFA 134а.

8. Способ по п. 2, в котором средняя высвобождаемая масса из заполненного контейнера составляет 72,6 мг после времени удерживания дозирующего клапана открытым, равного 30 секундам.

9. Способ по п. 8, в котором средняя высвобождаемая масса из заполненного контейнера составляет 67,6 мг после времени удерживания дозирующего клапана открытым, равного 60 секундам.

10. Способ по п. 2, в котором в заполненном контейнере доставляемая доза составляет 95,6% от заявляемой после времени удерживания дозирующего клапана открытым, равного 10 секундам.

11. Способ по п. 10, в котором в заполненном контейнере доставляемая доза составляет 83,4% от заявляемой после времени удерживания дозирующего клапана открытым, равного 45 секундам.

12. Заполненный контейнер для ингалятора, полученный способом по любому из п.п. 1-11.

13. Заполненный контейнер по п. 12, по существу заполненный по меньшей мере первой частью пропеллента, второй частью воздуха и третьей частью лекарственного средства, предпочтительно содержащего по меньшей мере один эксципиент.

14. Заполненный контейнер по п. 13, где эксципиент включает по меньшей мере одно из: поверхностно-активного вещества, сорастворителя и смазывающего вещества.

15. Заполненный контейнер по любому из пп. 12-14, имеющий покрытие, предпочтительно по меньшей мере на внутренней поверхности контейнера.

16. Заполненный контейнер по п. 15, имеющий покрытие из фторсодержащего полимера, предпочтительно перфторалкоксиэтилена (PFA), политетрафторэтилена (PTFE), фторированного этилен-пропилена (FEP), полиэтилентерефталата (PET) или тому подобного.

17. Заполненный контейнер по п. 15, покрытие которого нанесено распылением или плазменным напылением.

18. Дозирующий ингалятор под давлением, предпочтительно ингалятор, активируемый вдохом, включающий заполненный контейнер по любому из пп. 12, 13 или 14.