Фармацевтические композиции, содержащие RPL554 в HFA-134A для введения посредством ингаляции Российский патент 2024 года по МПК A61K9/00 A61K9/10 A61K31/519 A61K47/06 A61P11/08 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство, действующее на органы дыхания, и дозирующему ингалятору под давлением (pMDI), содержащему указанную жидкую фармацевтическую композицию.

Предшествующий уровень техники изобретения

RPL554 (9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он) представляет собой двойной PDE3/PDE4 ингибитор и раскрыт в WO 00/58308. В качестве комбинированного PDE3/PDE4 ингибитора, RPL554 обладает как противовоспалительной, так и бронхорасширяющей активностью и полезен для лечения респираторных расстройств, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ, COPD). Структура RPL554 показана далее.

RPL554, как правило, вводят путем ингаляции из-за его эффективности при лечении респираторных расстройств. Введение RPL554 посредством небулайзера известно (WO 2016/042313). Однако часто желательно вводить лекарственное средство, действующее на органы дыхания, с применением дозирующего ингалятора под давлением (pMDI).

Составы для pMDI, содержащие соли RPL554, исследованы в WO 2015/173551. pMDI состав, содержащий комбинацию RPL554 со вторым активным агентом и поверхностно-активным веществом, описан в WO 2014/140648.

Известные pMDI составы могут включать использование широкого диапазона различных пропеллентов, вспомогательных веществ, сорастворителей и поверхностно-активных веществ, и могут принимать форму суспензий, растворов или их смесей. Например, составы pMDI могут включать один или несколько пропеллентов, таких как алканы (например, пропан, н-бутан, изобутан, н-пентан, изопентан, неопентан), гидрофторалканы (HFA, например, HFA-227, HFA-134a и HFA 152а), простые эфиры (например, диметиловый простой эфир) и гидрофторолефины (HFO, например, HFO-1234ze и HFO-1234yf). Сорастворители, такие как этанол и вода, обычно включают в составы pMDI. Вспомогательные вещества, которые обычно включают в составы pMDI, включают антиоксиданты, консерванты, смачивающие агенты, хелатирующие агенты, эмульгаторы, ароматизаторы, буферы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты и агенты, регулирующие тоничность.

Лекарственные средства, которые имеют низкую растворимость в разбавителях, часто составляют в виде суспензий. В таких составах в виде суспензий важным является однородность дисперсии частиц лекарственного средства. Агломерация, разделение фаз и флокуляция могут привести к изменчивости отмеренной дозы. Поэтому дополнительные вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества и сорастворители, обычно используются в составах суспензий для улучшения свойств суспензии. Также важным для составов в виде суспензий является гранулометрический состав. Гранулометрический состав лекарственного средства обычно поддерживают в приемлемом для вдыхания диапазоне (как правило, менее 5 мкм).

Каждый из компонентов, включенных в pMDI, может иметь ряд эффектов на стабильность и эффективность состава, которые сильно зависят от идентичности лекарственного средства, которое нужно приготовить. Такие эффекты невозможно надежно предсказать заранее. Правильный состав лекарственного средства для использования в pMDI имеет решающее значение для гарантии того, что состав может быть успешно использован в клинических условиях.

Сущность изобретения

Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что жидкая фармацевтическая композиция, содержащая частицы RPL554 и HFA-134a (1,1,1,2-тетрафторэтан) в качестве разбавителя/пропеллента и которая по существу свободна от поверхностно-активного вещества является особенно предпочтительной для доставки RPL554 посредством дозирующего ингалятора под давлением. Было обнаружено, что с жидкой фармацевтической композицией связан ряд преимуществ. Было обнаружено, что специфическая комбинация RPL554 и HFA-134a приводит к составу для pMDI в виде суспензии, который имеет благоприятные суспензионные характеристики и пониженную флокуляцию. Также было обнаружено, что химически и физически стабильный состав может быть получен без необходимости присутствия поверхностно-активных веществ.

Возможность исключить поверхностно-активные вещества из композиции согласно настоящему изобретению имеет большое преимущество. Это связано с тем, что RPL554, вероятно, будет использоваться у пациентов, страдающих такими состояниями, как COPD и астма, которые подвержены повышенному риску аллергической воспалительной реакции на вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные вещества. Кроме того, с учетом раскрытия WO 2014/140648, которое предполагает, что поверхностно-активное вещество необходимо для достижения адекватного pMDI, удивительно, что адекватная долгосрочная стабильность без агрегации или флокуляции частиц активного ингредиента может быть достигнута без поверхностно-активного вещества.

Также неожиданно было обнаружено, что частицы RPL554 уязвимы для Освальдовского созревания (роста частиц в ходе суспендирования) в присутствии сорастворителей, таких как этанол. Важно избегать Освальдовского созревания, поскольку увеличение размера частиц может уменьшить вдыхаемую фракцию частиц, присутствующих в составе. Было обнаружено, что жидкие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предотвращают Освальдовское созревание частиц RPL554.

Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, подходящей для введения посредством ингаляции, содержащей: (i) суспензию частиц, содержащих 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он (RPL554); и (ii) разбавитель, которым является 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a), где жидкая фармацевтическая композиция по существу свободна от поверхностно-активного вещества.

Кроме того, настоящее изобретение относится к дозирующему ингалятору под давлением, содержащему жидкую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также обеспечивает жидкую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению для применения для лечения человека или животного. Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может применяться для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, эмфиземы, бронхоэктаза, хронической обструктивной болезни легких (COPD), синдрома расстройства дыхания у взрослых (ARDS), стероид-устойчивой астмы, тяжелой астмы, детской астмы, кистозного фиброза, фиброза легких, легочного фиброза, интерстициальной легочной болезни, кожных заболеваний, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, церебральной ишемии, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики заболевания или состояния, как определено в настоящей заявке, у субъекта, причем способ включает введение указанному субъекту эффективного количества жидкой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Краткое описание чертежей

На Фиг. 1 показана схема визуальной оценки характеристик суспензии в стеклянных флаконах высокого давления.

На Фиг. 2 приведены показатели седиментации смесей пропеллентов для каждой концентрации продукта.

На Фиг. 3 приведено схематическое изображение емкости для тестирования через 24 часа с погружением трубки в жидкую фазу.

На Фиг. 4 показан график растворимости RPL554 при увеличении концентрации этанола, с олеиновой кислотой или без нее.

На Фиг. 5 показана зависимость средней дозы мелкодисперсных частиц от концентрации продукта составов для pMDI.

Подробное описание изобретения

Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит суспензию частиц 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она (RPL554). Во избежание не ясности, RPL554 находится в форме свободного основания. Хотя большинство частиц, присутствующих в жидкой фармацевтической композиции, обычно находятся в виде суспензии в разбавителе, также случается, что некоторые или все частицы в жидкой фармацевтической композиции согласно изобретению могут осесть на дно емкости, содержащей жидкую фармацевтическую композицию, например, после хранения в течение определенного периода времени. Частицы можно повторно суспендировать любым подходящим способом, например, встряхиванием жидкой фармацевтической композиции (например, встряхиванием емкости, содержащей жидкую фармацевтическую композицию).

Разбавитель в жидкой фармацевтической композиции представляет собой 1,1,1,2-тетрафторэтан, который известен как HFA-134a и имеет формулу CH₂FCF₃. Разбавитель также действует как пропеллент. Как правило, HFA-134a является единственным разбавителем жидкой композиции. В другом варианте осуществления жидкая фармацевтическая композиция содержит разбавитель, который содержит более 90 мас. % HFA-134a по отношению к общей массе разбавителя в жидкой фармацевтической композиции. Разбавитель может содержать более 95 мас. % HFA-134a, более 98 мас. % или более 99,5 мас. % HFA-134а по отношению к общей массе разбавителя в жидкой фармацевтической композиции. Разбавитель может состоять в основном из HFA-134a. Композиция, состоящая по существу из компонента, как правило, содержит только этот компонент и любые другие компоненты, которые существенно не влияют на основные характеристики компонента, из которого по существу состоит композиция. Как правило, разбавитель состоит из HFA-134a. Разбавитель соответствует жидкому компоненту жидкой фармацевтической композиции.

Жидкая фармацевтическая композиция по существу свободна от поверхностно-активного вещества. В контексте настоящего изобретения композиция «по существу свободна от» указанного компонента, если она содержит менее 0,5 мас. %, предпочтительно менее 0,1 мас. %, более предпочтительно менее 0,01 мас. % указанного компонента по отношению к общей массе композиции, например, менее 0,001 мас. % указанного компонента. Как правило, жидкая фармацевтическая композиция не содержит поверхностно-активное вещество.

Примеры поверхностно-активных веществ включают неионные поверхностно-активные вещества, анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества или цвиттерионные поверхностно-активные вещества. Во избежание сомнений, жидкая фармацевтическая композиция поэтому по существу свободна от лецитина, олеиновой кислоты, поливинилпирролидона К25, поливинилового спирта, олигомолочной кислоты, диоктилсульфосукцината натрия, простых алкиловых эфиров полиоксиэтиленгликоля (например, PEG 300, PEG 600, PEG 1000, Brij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76 и Brij 97), полипропиленгликоля (например, PPG 2000), алкиловых простых эфиров глюкозидов, октилфенольных простых эфиров полиоксиэтиленгликоля, алкилфенольных простых эфиров полиоксиэтиленгликоля, алкиловых сложных эфиров глицерина, алкиловых сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля и сорбита (полисорбаты, например, полисорбат 20, полисорбат 60 и полисорбат 80), алкиловых сложных эфиров сорбитана (например, монолаурат сорбитана (Span 20), моноолеат сорбитана (Span 80) и триолеат сорбитана (Span 85)), кокамида МЕА, кокамида DEA, оксида додецилдиметиламина, блок-сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (полоксамеры), блок-сополимеров полиэтиленгликоля и оксида полипропилена (например, поверхностно-активные вещества Pluronic) и полиэтоксилированного таллового амина (РОЕА).

Согласно предпочтительному варианту осуществления жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению по существу свободна от этанола.

Более предпочтительно, жидкая фармацевтическая композиция по существу свободна от любого дополнительного вспомогательного вещества: выбранного из сорастворителя и поверхностно-активного вещества. Жидкая фармацевтическая композиция более часто не содержит какой-либо сорастворитель и не содержит какое-либо поверхностно-активное вещество.

Примеры сорастворителей включают этанол, пентан, воду, изопропанол, глицерин и пропиленгликоль.

Согласно предпочтительному варианту осуществления жидкая фармацевтическая композиция по существу свободна от какого-либо дополнительного вспомогательного вещества. Дополнительным вспомогательным веществом может быть, например, поверхностно-активное вещество или сорастворитель, как описано выше, или вспомогательное вещество, выбранное из антиоксидантов, консервантов, смачивающих агентов, солюбилизаторов, эмульгаторов, ароматизаторов, хелатирующих агентов, смазывающих веществ, агентов, регулирующих тоничность, регуляторов рН, диспергирующих агентов и суспендирующих вспомогательных веществ.

Жидкая фармацевтическая композиция может содержать менее 0,2 мас. % указанного поверхностно-активного вещества или указанного дополнительного вспомогательного вещества по отношению к общей массе композиции. Например, жидкая фармацевтическая композиция может содержать менее 0,1 мас. % указанного поверхностно-активного вещества или указанного дополнительного вспомогательного вещества по отношению к общей массе композиции. Жидкая фармацевтическая композиция может, например, содержать менее 0,05 мас. %, менее 0,01 мас. % или менее 0,001 мас. % указанного поверхностно-активного вещества или указанного дополнительного вспомогательного вещества по отношению к общей массе композиции.

Как правило, по меньшей мере 50 мас. %, более предпочтительно по меньшей мере 90 мас. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 мас. % активного фармацевтического ингредиента (API) в жидкой композиции согласно настоящему изобретению представляет собой RPL554, на основе общей массы всех API.

Более часто RPL554 представляет собой единственный активный агент в жидкой фармацевтической композиции. Согласно этому варианту осуществления жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению по существу свободна от других активных агентов (например, антагонист мускариновых рецепторов или агонист бета-адренергических рецепторов).

Как поясняется выше, было обнаружено, что жидкая фармацевтическая композиция, содержащая HFA-134a и частицы RPL554 и по существу свободная от каких-либо дополнительных вспомогательных веществ, имеет ряд преимуществ. Как правило, поэтому, жидкая фармацевтическая композиция состоит по существу из (i) RPL554 и (ii) 1,1,1,2-тетрафторэтана. Более часто, жидкая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 99,5 мас. % (i) RPL554 и (ii) 1,1,1,2-тетрафторэтана относительно общей массы композиции. Жидкая фармацевтическая композиция может, например, состоять из (i) RPL554 и (ii) 1,1,1,2-тетрафторэтана.

Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может, например, содержать: (i) RPL554 в количестве от 0,005 до 5 мас. % и (ii) 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a) в количестве от 95 до 99,995 мас. %, где мас. % относятся к общей массе жидкой фармацевтической композиции. Как правило, общее количество RPL554 и HFA-134a составляет по меньшей мере 99 мас. % относительно общей массы композиции.

Частицы RPL554 могут быть любого подходящего размера для использования в жидкой фармацевтической композиции, пригодной для ингаляции. Как правило, частицами RPL554 являются микронизированными частицами. Например, частицы RPL554 могут иметь значение Dv50 (средний размер частиц по объему), меньше или равную 10 мкм, или от около 0,1 мкм до около 8 мкм.

Как правило, частицы имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 0,2 мкм до около 5 мкм. Более конкретно, частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 0,7 до около 3,0 мкм. Например, частицы RPL554 могут иметь распределение частиц по размеру со значением Dv50 от 0,9 мкм до 2,7 мкм. Часто частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 1,1 мкм до около 2,1 мкм.

Значением Dv50 является средним размером частиц для распределения по объему. Таким образом, половина объема частиц находится в виде частиц, имеющих диаметры, меньшие, чем значение Dv50, и половина объема частиц находится в виде частиц, имеющих диаметры, превышающие значение Dv50. Это хорошо известный путь, которым описываются распределения частиц по размерам.

Частицы, как правило, имеют распределение частиц по размеру со значением Dv10 от около 0,4 мкм до около 1,0 мкм. Частицы, как правило, имеют распределение частиц по размеру со значением Dv90 от около 2,0 до около 4,0 мкм. Значение Dv10 отражает диаметр частиц, где 10% объема образца находится в виде частиц, имеющих диаметр меньше, чем значение Dv10. Значение Dv90 отражает диаметр частиц, где 90% объема образца находится в виде частиц, имеющих диаметр меньше, чем значение Dv90.

Методика, используемая для измерения значения Dv50, обычно представляет собой лазерную дифракцию. Например, частицы RPL554 обычно имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 0,2 мкм до около 5 мкм, как измерено методом лазерной дифракции. Анализ распределения частиц по размерам может быть выполнен путем лазерной дифракции с использованием Malvern Spraytec в сочетании с влажной дисперсионной ячейкой. Как правило, параметры прибора для Malvern Spraytec следующие:

• частица - стандартная непрозрачная частица;

• показатель преломления частицы - 1,50;

• показатель преломления (воображаемый) - 0,50;

• плотность частицы - 1,00;

• показатель преломления диспергирующего средства - 1,33;

• блок командоаппарата - 1000RPM;

• тип измерения - синхронный;

• начальное время выборки - 30 с;

• матирование - 20% - 30%;

• диспергирующее средство - 1% Полисорбат 20 в деионизированной воде.

Частицы RPL554 могут быть получены любым фармацевтически приемлемым способом уменьшения размера или способом получения контролируемого размера частиц. Например, частицы могут быть получены путем распылительной сушки раствора RPL554, путем контролируемой кристаллизации или путем уменьшения размера твердой формы RPL554, например, путем воздушно-струйного помола, механической микронизации или измельчения в среде.

Концентрация частиц, содержащих RPL554, в жидкой фармацевтической композиции может варьироваться в зависимости от необходимой дозы активного соединения на нажатие ингалятора. Например, концентрация частиц может быть такой, что доза RPL554, доставляемая на нажатие ингалятора, содержащего жидкую фармацевтическую композицию, составляет от 5 мкг/нажатие до 1500 мкг/нажатие. Концентрация частиц может быть такой, что доза RPL554, доставляемая на нажатие ингалятора, составляет от 50 мкг/нажатие до 1000 мкг/нажатие.

Концентрация частиц, содержащих RPL554 в жидкой фармацевтической композиции, может составлять от около 0,01 мг/мл до около 400 мг/мл.

Концентрация частиц, содержащих RPL554, в жидкой фармацевтической композиции как правило составляет от около 0,1 мг/мл о около 200 мг/мл. Более часто концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции составляет от около 0,5 мг/мл до около 20 мг/мл.

Например, концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции может составлять от около 0,1 мг/мл до около 3,0 мг/мл или от около 0,5 мг/мл до около 2,0 мг/мл. Концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции может составлять от около 5,0 мг/мл до около 20 мг/мл или от около 6,0 мг/мл до около 10 мг/мл.

Концентрация частиц, содержащих RPL554, в жидкой фармацевтической композиции может составлять от около 0,01% мас/мас до около 5,0% мас/мас. Концентрация частиц, содержащих RPL554, в жидкой фармацевтической композиции составляет как правило от около 0,05% мас/мас до около 2,0% мас/мас.

Жидкая фармацевтическая композиция как правило является подходящей для введения посредством ингаляции. Жидкая фармацевтическая композиция более конкретно является подходящей для введения посредством дозирующего ингалятора под давлением. Дозирующий ингалятор под давлением представляет собой ингалятор, который доставляет аэрозолированную дозу жидкой фармацевтической композиции, применяя сжатый сжиженный пропеллент. Дозирующий ингалятор под давлением, как правило, содержит емкость (или сосуд), которая содержит жидкую фармацевтическую композицию, дозировочный клапан, дозатор и мундштук.

Настоящее изобретение относится к дозирующему ингалятору под давлением, содержащему жидкую фармацевтическую композицию, как определено в настоящем документе. pMDI хорошо известны специалистам в данной области техники, и многие такие устройства являются коммерчески доступными, причем иллюстративные устройства включают AeroBid Inhaler System (Forest Pharmaceuticals), Atrovent Inhalation Aerosol (Boehringer Ingelheim), Flovent^RTM (GlaxoSmithKline), Maxair Inhaler (3M), Proventil^RTM Inhaler (Schering) и Serevent^RTM Inhalation Aerosol (GlaxoSmithKline).

Дозирующий ингалятор под давлением, содержащий жидкую фармацевтическую композицию, может быть разработан таким образом, чтобы обеспечивать при нажатии аэрозоль жидкой фармацевтической композиции, который имеет усредненный по массе аэродинамический диаметр (MMAD) от 1,0 мкм до 5,0 мкм. MMAD могут быть измерены с помощью импактора нового поколения в соответствии с требованиями руководства (European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) Method Chapter 2.9.18 & & US Pharmacopeia Chapter<601>).

Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для применения для лечения человека или животного. Как правило, жидкую фармацевтическую композицию вводят посредством ингаляции.

Жидкая фармацевтическая композиция в общем предназначена для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, эмфиземы, бронхоэктаза, хронической обструктивной болезни легких (COPD), синдрома расстройства дыхания у взрослых (ARDS), стероид-устойчивой астмы, тяжелой астмы, детской астмы, кистозного фиброза, фиброза легких, легочного фиброза, интерстициальной легочной болезни, кожных заболеваний, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, церебральной ишемии, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительно заболеванием или состоянием является COPD или астма. Более предпочтительно, заболеванием или состоянием является хроническая обструктивная болезнь легких (COPD).

Как правило, жидкую фармацевтическую композицию вводят посредством ингаляции с отмеренной номинальной дозой от 5 мкг до 1000 мкг на нажатие посредством pMDI, содержащего жидкую фармацевтическую композицию. Например, отмеренная номинальная доза на нажатие может составлять от 10 мкг до 500 мкг. Как правило, два нажатия pMDI могут быть произведены последовательно с обеспечением разовой дозы.

Как правило, высвобождаемая доза из pMDI, содержащего жидкую фармацевтическую композицию, составляет от 80% до 95% от отмеренной номинальной дозы Как правило, жидкую фармацевтическую композицию вводят пациенту посредством от 2 до 8 нажатий pMDI в день.

Настоящее изобретение далее более подробно проиллюстрировано посредством примеров.

Примеры

Материалы и способы Применяли следующие материалы.

• API: микронизированный RPL554. Свойства микронизированного RPL554 приведены в Таблице 1 ниже.

• Пропеллент: HFA-134a и HFA-227ea.

• Сорастворитель: этиловый спирт/ дегидратированный спирт (100% USP-NF этанол), полученный у Hyman Kimia.

• Поверхностно-активное вещество: олеиновая кислота (Ph. Eur./BP), полученная у Croda International plc.

• Реагенты: химические вещества аналитической марки применяли в ходе исследования.

• Флаконы из борсиликатного стекла с металлической фольгой и полипропиленовой пробкой (VWR, номер партии 215-3905).

• Стеклянные сосуды: сосуды из прозрачного стекла для высокого давления объемом 15 мл (Neville & Moore, Part No 0771C3/A3).

• Клапаны: клапаны Bespak и Aptar 63 мкл.

• Банки: банка Presspart 14 мл.

• Дозаторы: дозатор Presspart.

Все образцы были приготовлены в лаборатории с использованием ручного кримпера Pamasol и наполнителя. Все образцы перемешивали погружением в ультразвуковую ванну на 30 секунд.

Все аналитические методы были полностью разработаны, и испытания in vitro проводились с использованием пробирок DUSA и импактора следующего поколения (NGI).

При анализе использовали следующие аналитические методы испытаний

• Тестирование доставляемой дозы проводили в соответствии с требованиями руководства (European Pharmacopoeia (Ph. Eur) - Preparations for Inhalation (0671) & US Pharmacopeia Chapter<601>)

• Испытание аэродинамического распределения частиц по размеру (APSD) с применением импактора нового поколения проводили в соответствии с требованиями руководства(European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) Method Chapter 2.9.18 & & US Pharmacopeia Chapter<601>)

Пример 1 - Оценка подходящих пропеллентов

Были проведены эксперименты для сравнения пригодности двух пропеллентов, HFA-134a и HFA-227ea, для использования в качестве разбавителей для композиции суспензии pMDI, содержащей RPL554. Втаблице 2 показаны основные физические и химические свойства двух оцениваемых пропеллентов.

Образцы получали путем добавления необходимых количеств RPL554 (см. Таблицу 3) в 15 мл сосудов из прозрачного стекля для повышенного давления. Пропеллент, HFA-134a, HFA-227ea или их комбинации (см. Таблицу 4) добавляли через клапан, и образцы перемешивали в ультразвуковой ванне в течение 30 секунд. Для всех образцов использовали одинаковую целевую массу заполнения 11,6 г (±0,5 г). Внешний вид частиц API в пропеллентах оценивали как с точки зрения скорости осаждения, так и сточки зрения флокуляции (см. Фиг. 1). Скорость оседания композиций оценивали визуально после встряхивания суспензии путем записи изображений стеклянных сосудов с помощью высокоскоростной камеры. Качество суспензии определяли путем присвоения баллов седиментации от 1 до 10 на основе количества активных частиц, которые осели или всплыли в течение 30 секунд, причем 1 - самое быстрое осаждение/всплывание (т.е. нежелательно), а 10 - самое медленное осаждение/всплывание (т.е. приемлемо).

Результаты

Композиция RPL554 в HFA-134a легко суспендировалась при встряхивании, при этом после прекращения встряхивания наблюдалась быстрая флокуляция и постепенное осаждение. Композиции в HFA-227ea и смесях HFA-134a / HFA-227ea (50/50) также легко суспендировались при встряхивании. Однако для обоих композиций, содержащих HFA-227ea, после прекращения встряхивания наблюдали всплывание. Композиции HFA-227ea показали признаки прилипания частиц к стенкам контейнера вместе с более отчетливыми крупными хлопьями после встряхивания.

Показатели седиментации с использованием пропеллента (чистого или смешанного) для каждой концентрации продукта графически показаны на Фиг. 2. Это показывает, что лучший результат (т.е. самая медленная седиментация) наблюдался в композициях с более высоким содержанием HFA-134a. Оценка седиментации снижалась с увеличением концентрации продукта из-за увеличения загрузки порошка. В таблице 5 показаны индивидуальные оценки седиментации.

Как видно из таблицы 5, неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие HFA-134a в качестве разбавителя, имели постоянно улучшенные показатели седиментации по сравнению с композициями, содержащими HFA-227еа в качестве разбавителя. Было обнаружено, что композиции, содержащие более высокий процент HFA-134a, приводят к меньшей флокуляции, меньшему всплыванию и меньшей адгезии по сравнению с композициями, содержащими более высокий процент HFA-227ea.

Таким образом, было обнаружено, что HFA-134a может успешно использоваться в качестве единственного разбавителя для жидкой фармацевтической композиции, содержащей суспензию частиц RPL554.

Пример 2 - Оценка подходящих дополнительных вспомогательных веществ

С целью улучшения характеристик суспензии было исследовано включение дополнительных вспомогательных веществ. В частности, были приготовлены композиции, дополнительно содержащие поверхностно-активное вещество (олеиновая кислота, Ph. Eur./BP) и сорастворитель (этанол, 100% USP-NF). Составы испытанных композиций и наблюдаемые показатели седиментации показаны в Таблице 6.

Было замечено, что оценки суспензии для композиций, содержащих олеиновую кислоту и этанол, в целом были подобны или ниже, чем для композиций, которые не содержат такие вспомогательные вещества. Однако в некоторых образцах было замечено, что RPL554 растворился и перекристаллизовался. Анализ растворимости был проведен для оценки степени растворения RPL554 в дополнительных вспомогательных веществах.

Пример 3 - Растворимость RPL554 в этаноле

Первоначально полагали, что RPL554 практически нерастворим в этаноле в соответствии с критериями растворимости USP/BP, представленными в Таблице 7. Однако наблюдения растворения и перекристаллизации с наименьшей концентрацией продукта (10 мкг/нажатие) побудили к дальнейшим исследованиям растворимости RPL554 в этаноле в присутствии олеиновой кислоты.

Экспериментальный метод

Образцы готовили путем добавления 1,5 мг RPL554 в простые алюминиевые емкости объемом 14 мл с этанолом, олеиновой кислотой и HFA-134a. В емкости добавляли вспомогательные вещества для поддержания соотношения этанол/олеиновая кислота 50:1 (см. Таблицу 8). Были также получены соответствующие емкости, содержащие только RPL554, этанол и HFA-134a. Емкости соединяли с клапанами pMDI объемом 63 мкл, укороченными погружными трубками (Фиг. 3) и заполняли до 11,6 г HFA-134a через клапан. Длина погружных трубок была достаточной для прохождения только в фазу жидкий пропеллент/сорастворитель (т.е. после того, как частицы API осели). Образцы помещали в ультразвуковую ванну на 30 секунд.

Все емкости оставляли на 24 часа при температуре окружающей среды для осаждения и установления равновесия растворения. Для определения количества растворенного API каждую емкость переносили посредством впрыска пять раз в вертикальном положении (через канюлю, установленную на штоке клапана) в мерную колбу объемом 10,0 см³. Колбу доводили до объема безводным этанолом, и раствор анализировали с помощью УФ/видимой спектроскопии (Perkin Elmer, Model Lambda 35). Концентрацию RPL554 рассчитывали количественно по трехточечной стандартной кривой.

Результаты

Количество растворенного RPL554 увеличивалось с увеличением концентрации этанола. Оказалось, что присутствие олеиновой кислоты в композиции не влияет на растворимость RPL554 (Фиг. 4).

Предыдущая оценка растворимости RPL554 в этаноле привела к классификации «практически нерастворимый» в соответствии с критериями USP BP. Первоначальная оценка проводилась с использованием этанола степени чистоты Analytical Reagent. Повторная оценка растворимости, на этот раз с использованием дегидратированного спирта (100% этанол USP-NF, т.е. марка этанола, обычно используемая при производстве нерасфасованных суспензий композиции НРАдля pMDI), показала, что растворимость RPL554 в этаноле составляет примерно 1 часть в 2000, что оценивается как «очень мало растворимый» в соответствии с критериями USP/BP. Неожиданно было обнаружено, что RPL554 обладает некоторой растворимостью в этаноле.

Для композиций суспензий растворимость API в смеси сорастворитель/пропеллент должна быть минимальной, чтобы избежать потенциальных проблем, связанных с химической и физической нестабильностью. Было обнаружено, что любые преимущества, связанные с использованием олеиновой кислоты и этанола в качестве вспомогательных веществ, значительно перевешиваются уязвимостью к растворению RPL554 и созреванию по Оствальду частиц RPL554. Таким образом, было установлено, что наиболее многообещающей композицией pMDI для RPL554 была композиция в виде суспензии RPL554 только в HFA-134a.

Пример4 - Проверка композиции столько HFA-134a

Композиции, содержащие только HFA-134a, дополнительно оценивали, чтобы гарантировать, что RPL554 был достаточно суспендирован для доставки посредством pMDI, путем приготовления образцов в стеклянных сосудах для высокого давления. Были выбраны три концентрации продукта (50, 150 и 500 мкг/нажатие). Визуальная оценка этих композиций показала сопоставимые качество суспензии и скорость оседания с коммерчески доступным продуктом pMDI, содержащим только HFA-134a.

Характеристики эффективности продукта для композиций на основе суспензии RPL554 только в HFA-134a были дополнительно оценены путем приготовления лабораторных образцов в простых алюминиевых емкостях объемом 14 мл с тремя концентрациями (50, 150 и 500 мкг/нажатие), которые соединяли с клапанами Aptar 63 мкл. Образцы перемешивали в течение 30 секунд в ультразвуковой ванне перед хранением в перевернутом виде в течение 4 дней перед анализом на однородность доставляемой дозы (DDU) и аэродинамическое распределение частиц по размерам (APSD) с помощью импактора следующего поколения (NGI).

Однородность доставляемой дозы (DDU)

Анализ однородности доставленной дозы проводили в начале, середине и конце срока службы емкости в трех экземплярах на трех образцах каждой концентрации продукта. Результаты средней доставляемой дозы показаны в Таблице 9.

В целом, средняя доставляемая доза была близка к ожидаемой целевой дозе, указанной на этикетке для каждой концентрации продукта.

Доза впрыска

Дозу впрыска измеряли в начале, середине и конце срока службы емкости, чтобы оценить характеристики продукта на протяжении всего срока службы.

Было обнаружено, что доза впрыска для образцов, приготовленных в лаборатории, одинакова для всех образцов со средним значением 80,35±0,54 мг (RSD=0,67%, n=9). Теоретическая доза впрыска для 63 мкл HFA-134a составляет 77,2 мг.

Аэродинамическое распределение частиц по размеру (APSD)

Аэродинамическое распределение частиц по размеру измеряли для определения тонкодисперсной фракции частиц (Тонкодисперсная фракция частиц, % дозы с размером частиц менее 5 мкм) тестируемых композиций. Результаты показаны в Таблице 9.

Корреляция между определенной дозой тонкодисперсных частиц (FPD) и концентрацией продукта показана на Фиг. 5. Наблюдалась пропорциональность дозы.

Пример 5 - Стабильность композиции

Исследования стабильности были выполнены для всех концентраций композиции RPL554. Примеры данных представлены для продукта RPL554 HFA-134a pMDI, 500 мкг/нажатие в Таблице 10 и Таблице 11 для исследований стабильности, проведенных при 25°С/60 и 40°С/75% относительной влажности (RH), соответственно. Данные показывают стабильную эффективность в течение 6 месяцев.

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к пульмонологии, и раскрывает применение жидкой фармацевтической композиции для лечения у субъекта заболевания или состояния, представляющего собой хроническую обструктивную болезнь лёгких (COPD) или астму, подходящей для введения посредством ингаляции, содержащей: (i) суспензию частиц, содержащих 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-он (RPL554) и (ii) разбавитель, который представляет собой 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a), где жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 0,05 мас.% поверхностно-активного вещества из расчёта на общую массу композиции. Техническим результатом изобретения является обеспечение благоприятных суспензионных характеристик и пониженной флокуляции, а также обеспечение химически и физически стабильного состава без необходимости присутствия поверхностно-активных веществ, которые повышают риск аллергической воспалительной реакции. 15 з.п. ф-лы, 5 ил., 11 табл., 4 пр.

1. Применение жидкой фармацевтической композиции для лечения у субъекта заболевания или состояния, представляющего собой хроническую обструктивную болезнь лёгких (COPD) или астму, подходящей для введения посредством ингаляции, содержащей:

(i) суспензию частиц, содержащих 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-он (RPL554) и

(ii) разбавитель, который представляет собой 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a),

где жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 0,05 мас.% поверхностно-активного вещества из расчёта на общую массу композиции.

2. Применение по п. 1, в котором жидкая фармацевтическая композиция имеет благоприятные суспензионные характеристики и пониженную флокуляцию.

3. Применение по п. 1 или 2, в котором жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 0,05 мас.% любого дополнительного вспомогательного вещества, выбранного из сорастворителя и поверхностно-активного вещества, из расчёта на общую массу композиции.

4. Применение по любому из пп. 1-3, в котором жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 0,05 мас.% любого дополнительного вспомогательного вещества из расчёта на общую массу композиции.

5. Применение по любому из пп. 1-4, в котором жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 0,01 мас.% указанного поверхностно-активного вещества или указанного дополнительного вспомогательного вещества из расчёта на общую массу композиции.

6. Применение по любому из пп. 1-5, в котором жидкая фармацевтическая композиция содержит менее 0,001 мас.% указанного поверхностно-активного вещества или указанного дополнительного вспомогательного вещества из расчёта на общую массу композиции.

7. Применение по любому из пп. 1-6, в котором частицы содержат по меньшей мере 50 мас.% RPL554 из расчёта на общую массу частиц.

8. Применение по любому из пп. 1-7, в котором частицы содержат по меньшей мере 99 мас.% RPL554 из расчёта на общую массу частиц.

9. Применение по любому из пп. 1-8, в котором RPL554 является единственным активным агентом.

10. Применение по любому из пп. 1-9, в котором жидкая фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 99,5 мас.%

(i) RPL554 и

(ii) 1,1,1,2-тетрафторэтана

из расчёта на общую массу композиции.

11. Применение по любому из пп. 1-10, в котором жидкая фармацевтическая композиция состоит из

(i) RPL554 и

(ii) 1,1,1,2- тетрафторэтана.

12. Применение по любому из пп. 1-11, в котором частицы, содержащие RPL554, имеют среднее распределение частиц по размеру со значением Dv50 (средний размер частиц по объёму) от 0,2 мкм до 5 мкм.

13. Применение по любому из пп. 1-12, в котором концентрация частиц, содержащих RPL554, в жидкой фармацевтической композиции составляет от 0,1 мг/мл до 200 мг/мл.

14. Применение по любому из пп. 1-13, в котором жидкая фармацевтическая композиция пригодна для введения посредством дозирующего ингалятора под давлением.

15. Применение по любому из пп. 1-14, в котором жидкая фармацевтическая композиция находится в дозирующем ингаляторе под давлением.

16. Применение по любому из пп. 1-15, в котором заболевание или состояние представляет собой хроническую обструктивную болезнь лёгких (COPD).