ИНГАЛЯТОР С ДИСКРЕТНЫМ ПЕРЕМЕЩЕНИЕМ, СВЯЗАННЫМ С ПЕРЕМЕЩЕНИЕМ КРЫШКИ Российский патент 2014 года по МПК A61M15/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к медицинскому устройству раздачи, содержащему выпускное отверстие и закрытые отделения, содержащие лекарственное средство, которое должно быть последовательно совмещено с указанным выпускным отверстием и раздача которого должна быть осуществлена через указанное выпускное отверстие. Изобретение также относится к способу дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Существуют различные виды медицинских устройств раздачи, такие как упаковки или устройства для осуществления раздачи таблеток, мазей или вдыхаемых веществ, если назвать только несколько. Некоторые устройства раздачи выполнены с одним или большим количеством герметично закрытых отделений, содержащих лекарственное средство. Такие отделения могут иметь форму блистеров, карманов или содержащих полости полос, присоединенных к уплотнительной ленте, или другие подходящие формы.

Принимая во внимание медицинские устройства раздачи, выполненные в виде ингаляторов, на рынке имеются различные типы устройств раздачи. Дозирующий ингалятор под давлением (pMDI) выпускает фиксированную дозу вещества в виде аэрозоля. Порошкообразный ингалятор обычно выпускает дозу порошкообразного вещества, захваченного в воздушном потоке. В порошкообразном ингаляторе порошкообразное средство может быть предусмотрено в объемном контейнере ингалятора, из которого дозы порошкообразного средства отмеряются с целью осуществления раздачи. Как альтернатива объемному контейнеру, порошкообразные ингаляторы могут содержать одно отделение или большое количество отделений для содержания дискретных доз порошкообразного вещества.

Порошковые ингаляторы, содержащие большое количество отделений, содержащих дискретное количество доз порошкового вещества, обычно содержат какой-либо индексирующий механизм для перемещения отделений последовательно в положение для ингаляции, а также какой-либо открывающий механизм для обеспечения доступа к веществу, содержащемуся в отделениях. Хотя некоторые ингаляторы обеспечивают возможность выполнения короткого дискретного перемещения в обратном направлении, т.е. перемещения отделений в направлении, противоположном обычному направлению использования, это может быть нежелательным в сочетании с определенными типами открывающих механизмов, например, из-за риска взаимодействия компонентов между собой. Обычное дискретное перемещение вперед в ингаляторе, как правило, может быть инициировано каким-либо приводным устройством, таким как рычаг или крышка выпускного отверстия, перемещение которых приводит к перемещению отделений. Если привод перемещается только на часть расстояния, то существует риск "половины дискретного перемещения", т.е. отделения не перемещаются на предусмотренное расстояние в полном объеме. Это, в свою очередь, может привести к неправильному введению дозы. Помимо того что эти недостатки присутствуют в ингаляторах, недостатки обратного дискретного перемещения и половины дискретного перемещения также могут иметься и в других типах медицинских устройств раздачи. Было бы желательно обеспечить медицинское устройство раздачи и способ дискретного перемещения, в которых можно избежать проявления обратного дискретного перемещения и/или половинного дискретного перемещения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является устранение недостатков известных медицинских устройств раздачи. Эта и другие цели, которые станут очевидными из последующего описания, достигаются ингалятором и способом, определенными в приложенной формуле изобретения.

Настоящее изобретение также основано на понимании того, что полезная мощность, созданная перемещением привода, может быть временно сохранена и использована позже. Выбирая, в какой момент времени должна быть использована сохраненная мощность, достигается требуемое управление. Таким образом, вместо того чтобы выполнять дискретное перемещение практически одновременно с (непосредственным приводом от) перемещением привода, указанное дискретное перемещение может быть отложено. Например, полезная мощность, созданная перемещением привода, может быть использована только тогда, когда привод переместился на заданное расстояние, в частности мощность может быть использована для указанного дискретного перемещения. Таким образом, если пользователь перемещает привод только на полпути, а затем обратно, то не будет происходить дискретного перемещения, что обеспечивает возможность устранения проблем с дискретным перемещением назад и наполовину. Путем отсрочки использования полезной мощности, созданной перемещением привода, можно разработать индексирующий механизм, имеющий два возможных режима: режим без дискретного перемещения и режим с полным дискретным перемещением.

В соответствии с первым аспектом изобретения предусмотрено медицинское устройство раздачи. Устройство раздачи содержит:

выпускное отверстие,

герметично закрытые отделения, содержащие лекарственное средство, предназначенное для последовательного совмещения с указанным выпускным отверстием и осуществления раздачи через указанное выпускное отверстие,

привод, выполненный с возможностью перемещения между первым положением и вторым положением,

при этом перемещение привода из первого положения ко второму положению приводит к накоплению механической энергии, причем при достижении приводом второго положения накопленная механическая энергия выпускается и преобразуется в дискретное перемещение отделений.

Таким образом, хотя дискретное перемещение функционально соединено с перемещением привода, а не является по существу параллельным действием, дискретное перемещение откладывается до тех пор, пока привод не переместился на определенное расстояние. Хотя можно было бы использовать привод только для заправки индексирующего механизма, а затем вручную использовать отдельный компонент для высвобождения индексирующего механизма, настоящее изобретение достигает задержки автоматически, так как задержка управляется в зависимости от положения привода. Указанное второе положение может быть соответствующим образом расположено вдоль длины перемещения привода. Например, за счет размещения указанного второго положения на конце максимально допустимого перемещения привода или вблизи него дискретное перемещение будет происходить, только если пользователь завершает или почти завершает полное доступное перемещение привода. Это может быть полезным в нескольких отношениях. Например, если перемещение привода также влияет на открывающий отделения механизм, то путем соответствующего расположения указанного второго положения может быть выбрана последовательность, согласно которой перемещаются различные компоненты.

Наращивание механической энергии может быть предусмотрено как непрерывное увеличение или накопление энергии. Таким образом, до тех пор пока привод продолжает перемещаться в направлении второго положения, накопление энергии продолжается. Однако увеличение механической энергии может быть, как альтернатива, предусмотрено как первоначальный рост энергии во время первой части перемещения в сторону второго положения привода, а затем указанная энергия просто поддерживается без увеличения в течение оставшейся части перемещения в направлении второго положения.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения медицинское устройство раздачи содержит:

индексирующий механизм, предназначенный для последовательного совмещения отделений с выпускным отверстием и функционально соединенный с приводом, при этом механическая энергия накапливается в индексирующем механизме, и

противодействующий элемент, имеющий противодействующее положение, в котором противодействующий элемент временно предотвращает высвобождение указанной механической энергии, и высвобождающее положение, в котором механическая энергия высвобождается, в результате чего индексирующий механизм имеет возможность продвигать отделения вперед,

при этом противодействующий элемент функционально соединен с приводом так, что противодействующий элемент достигает указанного высвобождающего положения, когда привод достигает указанного второго положения.

Путем обеспечения указанного противодействующего элемента с высвобождающим положением, которое ассоциируется с указанным вторым положением привода, достигается различимое и предсказуемое высвобождение механической энергии. Хотя раскрытый в этом документе противодействующий элемент обеспечивает определенные преимущества, также возможны и другие альтернативы для высвобождения механической энергии. Например, может быть предусмотрен задерживающий элемент, который устанавливает порог силы, который должен быть преодолен индексирующим механизмом. Когда привод достигает своего второго положения, индексирующий механизм уже накопил достаточно энергии, чтобы приложить силу к задерживающему элементу, которая больше, чем указанный порог силы, в результате чего задерживающий элемент пропускает индексирующий механизм, для которого обеспечивается возможность дискретного перемещения и размещения следующего отделения в совмещении с выпускным отверстием.

В этой заявке выражение "в совмещении с выпускным отверстием" следует понимать как расположение отделения в положении для введения содержащегося лекарственного средства через выпускное отверстие. В случае когда медицинское устройство раздачи выполнено в виде ингалятора, выражение "в совмещении с выпускным отверстием" следует понимать как обеспечение отделения в положении для ингаляции содержащегося в нем лекарственного средства через выпускное отверстие, при этом выпускное отверстие может представлять собой мундштук или назальный адаптер.

Механическая энергия может быть накоплена в различных типах конструкций, таких как конструкции, содержащие пьезоэлектрические компоненты или перемещаемые жесткие компоненты, такие как рычаги. В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения индексирующий механизм содержит пружину, в которой запасается указанная механическая энергия. Термин "пружина" следует понимать в самом широком смысле. Таким образом, он включает любой упругий объект, предназначенный для хранения и обеспечения энергии разными способами. Пружина может быть изготовлена из любого подходящего упругого материала, например, металла, такого как сплавы стали, или резины или пластмассы и т.д. Если упомянуть лишь несколько возможных альтернатив, пружина может представлять собой пружину кручения, спиральную пружину, пластинчатую пружину, пружину сжатия, пружину растяжения и т.д., но она также может представлять собой кусок резины, который сжимается, а затем при высвобождении запасенной энергии воздействует на другую часть индексирующего механизма.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения указанный индексирующий механизм содержит приводной элемент, который выполнен с возможностью взаимодействия с отделениями или конструкцией, поддерживающей отделения, причем приводной элемент соединен с пружиной так, что, когда противодействующий элемент достигает указанного высвобождающего положения, накопленная в пружине механическая энергия передается с помощью приводного элемента в отделения. Пружина может быть либо присоединена к приводному элементу на момент высвобождения механической энергии, либо она может находиться в постоянном контакте с приводным элементом. В последнем случае, когда пружина становится взведенной, приводной элемент будет все больше и больше принудительно перемещать вперед отделения, однако сила противодействующего элемента будет мешать такому перемещению. Таким образом, отделения или указанная конструкция, поддерживающая отделения, будет склонна перемещаться вперед в направлении дискретного перемещения. Хотя использование приводного элемента было подробно обсуждено выше, альтернативой было бы иметь пружину в непосредственном контакте с отделениями или конструкцией, поддерживающей отделения, без промежуточного приводного элемента.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения, когда противодействующий элемент находится в указанном противодействующем положении, он также находится в фиксирующем контакте с одним или несколькими отделениями или с конструкцией, поддерживающей отделения. Таким образом, противодействующий элемент непосредственно препятствует дискретному перемещению отделений. Альтернативой было бы иметь противодействующий элемент в фиксирующем контакте либо с приводным элементом, либо с пружиной, опосредованно предотвращая тем самым дискретное перемещение отделений.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения медицинское устройство раздачи содержит поворотный диск, удерживающий указанные отделения, причем в указанном противодействующем положении противодействующий элемент взаимодействует с диском, чтобы предотвратить его поворот. Следует понимать, что противодействующий элемент может также быть применен и на других подвижных конструкциях, которые переносят лекарственное средство, например полосках, блистерных упаковках и т.д. Аналогичным образом, хотя круглый диск обеспечивает определенные преимущества, противодействующий элемент может быть применен для конструкции любой формы, например прямоугольной, цилиндрической и т.д.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения медицинское устройство раздачи содержит направляющую, которая перемещается вместе с приводом, причем противодействующий элемент содержит тормоз, выполненный с возможностью предотвращения перемещения отделений, и следящий элемент, который соединен с тормозом и перемещается вдоль указанной направляющей в ответ на перемещение привода, причем, когда следящий элемент достигает точки высвобождения, присоединенный тормоз высвобождается. Направляющая может быть выполнена различными способами, например, на подвижной стенке или вставке внутри медицинского устройства раздачи, при этом привод соединен с подвижной стенкой или вставкой. Направляющая может быть выполнена в форме удлиненного паза, в который помещается сопряженная часть следящего элемента. В качестве альтернативы, направляющая может представлять собой удлиненный рельс, на котором установлена сопряженная часть следящего элемента.

Хотя описанный выше вариант выполнения содержит направляющую, которая взаимодействует с противодействующим элементом, перемещение противодействующего элемента из его противодействующего положения в его высвобождающее положение может быть достигнуто и другими способами. Например, когда привод достигает второго положения, он может взаимодействовать с рычагом или выключателем, который действует на противодействующий элемент, чтобы переместить его в высвобождающее положение.

В целях снижения риска проскакивания, то есть перемещения отделений за один раз на больше чем один шаг для отделений (примерно равный расстоянию между соседними отделениями), могут быть предусмотрены средства, которые ограничивают свободу перемещения. Это нашло отражение в по меньшей мере одном иллюстративном варианте выполнения, в соответствии с которым стопорный элемент, который во время этого указанного дискретного перемещения выполнен с возможностью взаимодействия с отделениями или с конструкцией, поддерживающей отделения, в целях ограничения указанного перемещения. Стопорный элемент может, например, содержать собачку или любой другой подходящий компонент. Таким образом, хотя противодействующий элемент перемещается в свое высвобождающее положение, обеспечивая тем самым возможность преобразования сохраненной механической энергии в дискретное перемещение, стопорный элемент будет ограничивать степень дискретного перемещения.

Привод может содержать любой подходящий тип управления пользователем медицинского устройства раздачи, такой как отдельную кнопку, рычаг, ручку или тому подобное. Однако некоторые медицинские устройства раздачи оснащены крышкой выпускного отверстия, которая выполнена с возможностью открытия и закрытия выпускного отверстия устройства раздачи. Хотя также может быть предусмотрен и отдельный привод, крышка выпускного отверстия может быть соответствующим образом включена в привод. Таким образом, либо открывающее, либо закрывающее перемещение может быть использовано для создания указанной механической энергии, которая должна быть преобразована в дискретное перемещение. Это нашло отражение в по меньшей мере одном иллюстративном варианте выполнения, в соответствии с которым привод содержит крышку выпускного отверстия, выполненную с возможностью открытия и закрытия указанного выпускного отверстия.

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения указанное перемещение привода из первого положения во второе положение предполагает перемещение крышки выпускного отверстия в направлении закрытия выпускного отверстия. Следует отметить, что второе положение привода не обязательно должно совпадать с полностью закрытым выпускным отверстием с помощью крышки выпускного отверстия. Второе положение на самом деле может быть достигнуто прежде, чем выпускное отверстие окажется закрытым крышкой выпускного отверстия. Тем не менее в указанном варианте выполнения направление перемещения является таковым, что перемещение крышки выпускного отверстия в направлении закрытия будет накапливать указанную механическую энергию, а затем на пути к закрытию (или при полном закрытии) указанная созданная механическая энергия будет высвобождаться. Это может быть названо как "дискретное перемещение при закрытии". В качестве альтернативы, также можно предусмотреть, чтобы вместо этого применялась "дискретное перемещение при открытии". Это будет означать, что крышка выпускного отверстия переместилась в направлении от закрытого к открытому положению для того, чтобы создать указанную механическую энергию (например, первое положение соответствует полностью закрытому выпускному отверстию, а второе положение соответствует, по меньшей мере частично, открытому выпускному отверстию).

В соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения медицинское устройство раздачи представляет собой ингалятор для вдыхания вещества. Ингалятор может подходящим образом представлять собой порошковый ингалятор с дискретными дозами вдыхаемого лекарственного средства, находящимися в указанных отделениях. Выпускное отверстие может быть выполнено в виде мундштука или назального адаптера.

В случае когда медицинское устройство раздачи выполнено в виде ингалятора, вдыхаемое лекарственное средство может содержать различные активные ингредиенты (лекарства и/или биологически активные вещества), которые предназначены для ингаляции. Активный ингредиент может быть выбран из любого терапевтического или диагностического агента. Например, активный ингредиент может представлять собой противоаллергическое средство, бронхолитическое средство (например, агонист бета2-адренорецепторов или мускариновый антагонист), бронхоконстриктор, легочный сурфактант, анальгетик, антибиотик, ингибитор тучных клеток, антигистаминное средство, противовоспалительное средство, противоопухолевое средство, анестетик, противотуберкулезное средство, агент для визуализации, сердечно-сосудистый агент, фермент, стероид, генетический материал, вирусный вектор, агент для антисмысловой терапии, белок, пептид, нестероидный агонист глюкокортикоидных рецепторов (GR-рецепторов), антиоксидант, антагонист хемокинов (например, антагонист CCR1), кортикостероид, антагонист CRTh2, антагонист DP1, индуктор гистондезацетилазы, ингибитор IKK2, ингибитор циклооксигеназы (СОХ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецепторов лейкотриенов, ингибитор миелопероксидазы (МРО), ингибитор р38, ингибитор фосфодиэстеразы (PDE), агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом гамма (PPARγ), ингибитор протеаз, статин, антагонист тромбоксана, сосудосуживающий агент, блокатор ENAC (эпителиального натриевого канала) и их комбинации.

Примеры конкретных активных ингредиентов, которые могут быть включены в ингалятор, включают:

(i) антиоксиданты: аллопуринол, эрдостеин, маннит, холиновый эфир N-ацетилцистеина, этиловый эфир N-ацетилцистеина, N-ацетилцистеин, N-ацетилцистеинамид и ниацин;

(ii) антагонисты хемокинов: ВХ471 (моногидрохлорид (2R)-1-|[2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси]ацетил]-4-[(4-фторфенил)метил]-2-метилпиперазина), ССХ634, N-{2-[((23)-3-{[1-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]амино}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-гидроксифенил}ацетамид (см. WO 2003/051839) и 2-{2-хлор-5-{[(28)-3-(5-хлор-1'Н, 3H-спиро[1-бензофуран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)-2-гидроксипропил]окси}-4-[(метиламино)карбонил]фенокси}-2-метилпропановая кислота (см. WO 2008/010765), 656933 (N-(2-бромфенил)-N'-(4-циано-1 Н-1,2,3-бензотриазол-7-ил)мочевина), 766994 (4-({[({[(2R)-4-(3,4-дихлорбензил)морфолин-2-ил]метил}амино)карбонил]-амино}метил)бензамид), ССХ-282, ССХ-915, циановирин N, E-921, INCB-003284, INCB-9471, маравирок, MLN-3701, MLN-3897, Т-487 (N-{1-[3-(4-этоксифенил)-4-оксо-3,4-дигидропиридо[2,3-d]пиримидин-2-ил]этил}-N-(пиридин-3-илметил)-2-[4-(трифторметокси)фенил]ацетамид) и викривирок;

(iii) кортикостероиды: алклометазона дипропионат, амелометазон, беклометазона дипропионат, будесонид, бутиксокорта пропионат, циклесонид, клобетазола пропионат, дезизобутирилциклесонид, этипреднола диклоацетат, флуоцинолона ацетонид, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, лотепреднола этабонат (для местного применения) и мометазона фуроат;

(iv) антагонисты DP1: L888839 и МК0525;

(v) индукторы гистондезацетилазы: ADC4022, аминофиллин, метилксантин или теофиллин;

(vi) ингибиторы IKK2: 2-{[2-(2-метиламино-пиримидин-4-ил)-1Н-индол-5-карбонил]-амино}-3-(фенил-пиридин-2-ил-амино)-пропионовая кислота;

(vii) ингибиторы СОХ: целекоксиб, диклофенак натрия, этодолак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, нимесулид, ОС1768, ОС2125, ОС2184, ОС499, OCD9101, парекоксиб натрия, пицеатаннол, пироксикам, рофекоксиб и валдекоксиб;

(viii) ингибиторы липоксигеназы: аджулемовая кислота, дарбуфелон, дарбуфелона мезилат, дексибупрофен-лизин (моногидрат), эталоциб натрия, ликофелон, линазоласт, лонапален, мазопрокол, MN-001, тепоксалин, UCB-35440, велифлапон, ZD-2138, ZD-4007 и зилейтон ((±)-1-(1-бензо[b]тиен-2-илэтил)-1-гидроксимочевина);

(ix) антагонисты рецепторов лейкотриенов: аблукаст, иралукаст (CGP 45715А), монтелукаст, монтелукаст натрия, онтазоласт, пранлукаст, пранлукаст гидрат (мононатриевая соль), верлукаст (МК-679) и зафирлукаст;

(x) ингибиторы МРО: производное гидроксамовой кислоты (М-(4-хлор-2-метил-фенил)-4-фенил-4-[[(4-пропан-2-илфенил)сульфониламино]метил]-пиперидин-1-карбоксамид), пицеатаннол и ресвератрол;

(xi) агонисты бета2-адренорецепторов: метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, альбутерол, сальбутамол (например, в виде сульфата), формотерол (например, в виде фумарата), салметерол (например, в виде ксинафоата), тербуталин, орципреналин, битолтерол (например, в виде мезилата), пирбутерол, индакатерол, салметерол (например, в виде ксинафоата), бамбутерол (например, в виде гидрохлорида), кармотерол, индакатерол (номер CAS 312753-06-3; QAB-149), производные форманилида, например 3-(4-{[6-({(2К)-2-[3-(формиламино)-4-гидроксифенил]-2-гидроксиэтил}-амино)гексил]окси}-бутил)-бензолсульфонамид; 3-(4-{[6-({(2К)-2-гидркоси-2-[4-гидрокси-3-(гидрокси-метил)фенил]этил}амино)гексил]окси}бутил)-бензолсульфонамид; GSK 159797, GSK 159802, GSK 597901, GSK 642444, GSK 678007; и соединение, выбранное из N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(3-хлорфенил)-этокси]пропанамида, 7-[(1R)-2-({2-[(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)тио]-этил}амино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(3Н)-она и N-циклогексил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидpo-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамида, или его фармацевтически приемлемая соль (например, где противоион представляет собой гидрохлорид (например, моногидрохлорид или дигидрохлорид), гидробромид (например, моногидробромид или дигидробромид), фумарат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, нападизилат (нафталин-1,5-дисульфонат или нафталин-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), D-манделат, L-манделат, циннамат или бензоат);

(xii) мускариновые антагонисты: аклидиния бромид, гликопирролат (такой как R,R-, R,S-, S,R- или S,S-гликопиррония бромид), окситропия бромид, пирензепин, телензепин, тиотропия бромид, 3(R)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана бромид, четвертичная соль (такая как [2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-(3-фенокси-пропил)-аммониевая соль, [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((Р)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммониевая соль и соль (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана, где противоион представляет собой, например, хлорид, бромид, сульфат, метансульфонат, бензолсульфонат (безилат), толуолсульфонат (тозилат), нафталинбиссульфонат (нападизилат или геми-нападизилат), фосфат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, мезилат, малеат, фумарат или сукцинат);

(xiii) ингибиторы р38: 681323, 856553, AMG548 (2-[[(28)-2-амино-3-фенилпропил]амино]-3-метил-5-(2-нафталинил)-6-(4-пиридинил)-4(3Н)-пиримидинон), Array-797, AZD6703, дорамапимод, КС-706, РН 797804, R1503, SC-80036, SCI0469, 6-хлор-5-[[(2S,5R)-4-[(4-фторфенил)метил]-2,5-диметил-1-пиперазинил]карбонил]-N,N,1-триметил-α-оксо-1H-индол-3-ацетамид, VX702 и VX745 (5-(2,6-дихлорфенил)-2-(фенилтио)-6Н-пиримидо[1,6-b]пиридазин-6-он);

(xiv) ингибиторы PDE: 256066, арофиллин (3-(4-хлорфенил)-3,7-дигидро-1-пропил-1Н-пурин-2,6-дион), AWD 12-281 (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-[(4-фторфенил)метил]-5-гидрокси-α-оксо-1Н-индол-3-ацетамид), BAY19-8004 (Bayer), CDC-801 (Calgene), соединение Celgene ((βR)-β-(3,4-диметоксифенил)-1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндол-2-пропанамид), циломиласт (цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-циклогексанкарбоновая кислота), 2-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-1-(7-метоксиспиро[1,3-бензодиоксол-2,1'-циклопентан]-4-ил)этанон (CAS номер 185406-34-2)), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[(2-гидрокси-5-метилбензоил)амино]циклогексил])-3-пиридинкарбоксамид), (2-(3,4-дифторфенокси)-5-фтор-N-[цис-4-[[2-гидрокси-5-(гидроксиметил)бензоил]-амино]циклогексил]-3-пиридинкарбоксамид), СТ2820, GPD-1116, ибудиласт, 1C 485, KF 31334, KW-4490, лиримиласт ([2-(2,4-дихлорбензоил)-6-[(метилсульфонил)окси]-3-бензофуранил])-мочевина), (N-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксо-1-[3-(3-пиридинилэтинил)фенил])-1,8-нафтиридин-3-карбоксамид), (N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)-8-[(метилсульфонил)амино])-1-дибензофуранкарбоксамид), ON06126, ORG 20241 (4-(3,4-диметоксифенил)-N-гидрокси)-2-тиазолкарбоксимидамид), PD 189659/PD168787 (Parke-Davis), пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил))-1 Н-пурин-2,6-дион), соединение (5-фтор-М-[4-[(2-гидрокси-4-метил-бензоил)амино]циклогексил]-2-(тиан-4-илокси)пиридин-3-карбоксамид), пикламиласт (3-(циклопентилокси)-М-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-метокси-бензамид), PLX-369 (WO 2006026754), рофлумиласт (3-(циклопропилметокси)-N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси)бензамид), SCH 351591 (N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)-8-метокси-2-(трифторметил)-5-хинолинкарбоксамид), SelCID(TM) CC-10004 (Calgene), T-440 (Tanabe), тетомиласт (6-[2-(3,4-диэтоксифенил)-4-тиазолил]-2-пиридинкарбоновая кислота), тофимиласт (9-циклопентил-7-этил-6,9-дигидро-3-(2-тиенил)-5Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин), TPI 1100, UCB 101333-3 (N,2-дициклопропил-6-(гексагидро-1Н-азепин-1-ил)-5-метил-4-пиримидинамин), V-11294А (Napp), VM554/VM565 (Vernalis) и зардаверин (6-[4-(дифторметокси)-3-метоксифенил]-3(2Н)-пиридазинон);

(xv) ингибиторы PDE5: гамма-глутамил[s-(2-иодбензил)цистеинил]глицин, тадалафил, варденафил, сиденафил, 4-фенил-метиламино-6-хлор-2-(1-имидазолил)-хиназолин, 4-фенил-метиламино-6-хлор-2-(3-пиридил)-хиназолин, 1,3-диметил-6-(2-пропокси-5-метансульфониламидофенил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он и 1-циклопентил-3-этил-6-(3-этокси-4-пиридил)-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он;

(xvi) агонисты PPARγ: пиоглитазон, пиоглитазона гидрохлорид, розиглитазона малеат, розиглитазона малеат ((-)-энантиомер, свободное основание), розиглитазона малеат/метформина гидрохлорид и тезаглитизар;

(xvii) ингибиторы протеаз: ингибитор альфа1-антитрипсинпротеиназы, EPI-HNE4, UT-77, ZD-0892, DPC-333, Sch-709156 и доксициклин;

(xviii) статины: аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин;

(xix) антагонисты тромбоксана: раматробан и сератродаст;

(xx) сосудосуживающие агенты: А-306552, амбрисентан, авосентан, BMS-248360, BMS-346567, BMS-465149, BMS-509701, босентан, BSF-302146 (амбрисентан), пептид, связанный с геном кальцитонина, даглутрил, дарусентан, фандосентан калия, фазудил, илопрост, КС-12615 (даглутрил), КС-12792 2АВ (даглутрил), липосомальный трепростинил, PS-433540, ситаксентан натрия, ферулат натрия, ТВС-11241 (ситаксентан), ТВС-3214 (N-(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5-изоксазол)амино]сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид), ТВС-3711, трапидил, трепростинила диэтаноламин и трепростинил натрия;

(xxi) ENAC: амилорид, бензамил, триамтерен, 552-02, PSA14984, PSA25569, PSA23682 и AER002.

Ингалятор может содержать комбинацию двух или большего количеством активных ингредиентов, например комбинацию двух или большего количества конкретных активных ингредиентов, перечисленных выше в (i)-(xxi).

В одном варианте выполнения ингалятор содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, ипратропия бромида, тиотропия и его солей, салметерола, флутиказона пропионата, беклометазона дипропионата, репротерола, кленбутерола, рофлепонида и солей, недокромила, натрия кромогликата, флунизолида, будесонида, формотерола фумарата дигидрата, тербуталина, тербуталина сульфата, сальбутамола основания и сульфата, фенотерола, 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорида, индакатерола, аклидиния бромида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, дигидробромида); N-циклoгeкcил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, ди-D-манделата); соли [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония (например, геми-нафталин-1,5-дисульфоната); соли (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромида или толуолсульфоната); или комбинацию любых двух или большего количества указанных ингредиентов.

Конкретные комбинации активных ингредиентов, которые могут быть включены в ингалятор, включают:

(а) формотерол (например, в виде фумарата) и будесонид;

(б) формотерол (например, в виде фумарата) и флутиказон;

(в) N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, дигидробромид) и соль [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат);

(г) N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, дигидробромид) и соль (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат);

(д) N-циклoгeкcил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, ди-D-манделат) и соль [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония (например, геми-нафталин-1,5-дисульфонат);

(е) N-циклoгeкcил-N³-[2-(3-фтopфeнил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидpoкcи-2-oкco-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамид или его фармацевтически приемлемую соль (например, ди-D-манделат) и соль (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромид или толуолсульфонат).

В соответствии со вторым аспектом изобретения предлагается способ дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи, содержащего содержащие лекарственное средство отделения, при этом способ включает непрерывное наращивание механической энергии, прерывание непрерывного наращивания путем высвобождения указанной механической энергии и преобразование указанной высвобожденной механической энергии в дискретное перемещение указанных отделений.

В соответствии с третьим аспектом изобретения предлагается способ дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи, содержащего содержащие лекарственное средство отделения и привод, при этом способ включает перемещение указанного привода, которое последовательно приводит к наращиванию механической энергии, затем высвобождению и преобразованию механической энергии в дискретное перемещение отделений.

Следует понимать, что способы второго и третьего аспектов изобретения охватывают и могут быть реализованы с любым вариантом выполнения или с любыми признаками, описанными в связи с медицинским устройством раздачи, выполненным в соответствии с первым аспектом изобретения, если эти варианты выполнения или признаки совместимы со способами второго и третьего аспектов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой медицинское устройство раздачи, выполненное в виде ингалятора, в разобранном виде в соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения.

Фиг.2 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора.

Фиг.3 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора во время осуществления раздачи лекарственного средства из ингалятора.

Фиг.4-8 и 11 представляют собой вид различных деталей ингалятора, в том числе деталей, связанных с дискретным перемещением.

Фиг.9 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора перед выполнением дискретного перемещения.

Фиг.10 представляет собой разрез отдельных деталей ингалятора после выполнения дискретного перемещения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Перед подробным описанием различных частей проиллюстрированного медицинского устройства раздачи приведено краткое введение, сосредоточенное на изобретательском замысле в отношении проиллюстрированного иллюстративного варианта выполнения. Соответственно, медицинское устройство раздачи, выполненное в виде ингалятора 2, содержит выпускное отверстие, выполненное в виде мундштука 10 (см. Фиг.1). Основание 14 имеет большое количество герметично закрытых отделений, расположенных в форме герметично закрытых полостей 16, которые расположены с возможностью последовательного совмещения с мундштуком 10 и с возможностью осуществления раздачи через мундштук 10. Привод, в этом варианте выполнения содержащий крышку 12 мундштука и вставку 38, выполнен с возможностью перемещения между первым положением (мундштук 10 не закрыт) и вторым положением (мундштук 10 закрыт или почти закрыт). Закрывающее перемещение крышки 12 мундштука также приводит к перемещению вставки 38. Вставка 38 соединена с индексирующим механизмом, содержащим пружину 52 кручения, в которой механическая энергия накапливается в результате закрывающего перемещения крышки 12 мундштука. Пружина 52 кручения соединена с приводным элементом 54 для дискретного перемещения полости 16 (см. Фиг.8-10). Противодействующий элемент, выполненный в форме тормоза 74, находится в противодействующем положении, предотвращая дискретное перемещение. Тормоз 74 содержит следящий элемент 78, который перемещается по направляющей 80 подвижной вставки 38 (см. Фиг.11). Когда следящий элемент 78 достигает точки высвобождения в направляющей 80, тормоз 74 будет перемещаться в свое высвобождающее положение, которое достигается одновременно с достижением приводом указанного второго положения. Механическая энергия тем самым высвобождается, и приводной элемент 54 может выполнять дискретное перемещение. Далее будет дано более подробное описание медицинского устройства раздачи.

Фиг.1 изображает медицинское устройство раздачи, выполненное в виде ингалятора 2, в разобранном виде в соответствии с по меньшей мере одним иллюстративным вариантом выполнения изобретения. Ингалятор 2 содержит узел 4 раздачи дозы, имеющий в целом конфигурацию диска, верхнюю часть 6 кожуха, нижнюю часть 8 кожуха, выпускное отверстие, представленное в этом варианте выполнения в виде мундштука 10, и крышку 12 выпускного отверстия. Помимо выполнения функции попеременного закрытия и открытия выпускного отверстия, крышка 12 также выполняет функцию привода для накопления механической энергии, как будет объяснено далее.

Узел 4 раздачи дозы содержит круглое основание 14, которое имеет большое количество полостей 16, последовательно расположенных вдоль круглого продолжения основания. Полости 16 могут содержать лекарственное средство, например, в виде сухого порошка и герметично закрыты фольгой 18, обеспечивая тем самым герметично закрытые отделения. Таким образом, основание 14 формирует конструкцию для поддержания отделений. Фольга 18 представляет собой либо часть одной общей фольги, либо предусмотрена в виде отдельных отрезков. В показанном примере для ограничения фольги 18 и для облегчения отделения ее от основания 14 предусмотрена перфорация. Над каждой полостью 16 соответствующий соединенный с ней разделительный элемент 20 прикреплен к верхней части фольги 18. Разделительные элементы 20 соединены с помощью любого подходящего типа соединения, сварки, склейки и т.д., к соответствующим частям фольги 18. Направленное вверх перемещение или поднятие разделительного элемента 20 приводит к тому, что прикрепленная фольга 18 становится отделенной от полости 16.

Кольцевая направляющая структура 22 расположена выше разделительных элементов 20. Направляющая структура 22 содержит большое количество направляющих секций 24, разделенных вертикально проходящими стенками, причем каждая направляющая секция 24 соединена с соответствующим разделительным элементом 20. Когда разделительный элемент 20 поднят из удерживающего полости основания 14, соответствующая направляющая секция 24 будет направлять вверх перемещение разделительного элемента 20. Каждая направляющая секция 24 снабжена нейтрализующим элементом, таким как пластинчатая пружина 26. После того как разделительный элемент 20 был поднят, и лекарственное средство в открытой полости 16 было втянуто в ингаляционный поток воздуха, и разделительный элемент 20 вернулся к основанию 14, пластинчатая пружина 26 будет поддерживать поднятый разделительный элемент 20 в контакте с основанием от 14, чтобы закрывать полость 16. Это будет усложнять выход любого оставшегося порошка из покрытой использованной полости 16, уменьшая тем самым риск колебания дозы, которое могло бы возникнуть, если такой оставшийся порошок был бы втянут при последующей ингаляции. Это также снижает риск выхода оставшегося порошка из полости 16 и заклинивания механических компонентов в ингаляторе или риск создания разделительным элементом заметного шума, который является нежелательным для пользователя. Вертикальные стенки, разделяющие кольцевую направляющую структуру 22 на направляющие секции 24, работают как элементы, ограничивающие боковые проточные пути. Таким образом, ингаляционный поток воздуха не имеет возможности отклонения в сторону, как только он достигает области полостей основания 14, и будет перенаправлен к мундштуку 10. Альтернативой этому было бы выполнение более коротких вертикальных стенок, и в этом случае соседние разделительные элементы 20 могли бы выполнять функции элементов, ограничивающих боковые проточные пути.

Каждый разделительный элемент 20 имеет покрывающую основание часть 28, которая находится в совмещении с соответствующей полостью 16 в основании. Кроме того, каждый разделительный элемент 20 имеет выступающую в центре часть 30. Также предусмотрен открывающий механизм, содержащий поднимающий элемент 32 для подъема разделительных элементов 20. Поднимающий элемент в этом варианте выполнения представлен в виде поворотного рычага, снабженного захватом 34 для захвата выступающей в центре части 30 разделительных элементов 20. Поднимающий элемент 32 имеет взведенное положение (Фиг.2 и 6), в которых захват 34 находится в нижнем положении, и после поворота вокруг поворотной оси 36 не заправленное положение (Фиг.3 и 7), в котором захват 34 находится в поднятом положении. Поднимающий элемент 32 со своим захватом 34 выполнен с возможностью поворота только вокруг горизонтальной оси 36 и, таким образом, остается обращенным к мундштуку 12 во время работы ингалятора 2.

Возвращаясь к Фиг.1, вставка 38, имеющая в целом форму диска, предусмотрена под верхней частью 6 кожуха. Верхняя сторона вставки 38 имеет два штифта 40. Штифты 40 проходят вверх через соответствующие дугообразные отверстия 42, выполненные в верхней части 6 кожуха, и соединяются с крышкой 12. Когда крышка 12 поворачивается, штифты 40 через дугообразные отверстия 42 будут сообщать перемещение вставке 38, которая также будет поворачиваться. Нижняя сторона вставки 38 снабжена первым передающим силу элементом, который в этом варианте выполнения показан в виде кулачка 44 (см. Фиг.4), который преобразует поворотное перемещение в прямолинейную силу, действующую на захват 34 поднимающего элемента 32, чтобы вернуть поднимающий элемент 32 из его незаправленного положения в его взведенное положение. Когда кулачок 44 вступает в контакт с захватом 34 поднимающего элемента 32 (см. Фиг.5), поднимающий элемент 32 начинает перемещаться в радиальном направлении к разделительному элементу 20 и также начинает поворачиваться вокруг своей поворотной оси 36. Кроме того, захват 34 падает в заправленное, или взведенное, положение поднимающего элемента 32 (см. Фиг.2). Опускание захвата 34 будет осуществляться против силы спиральной пружины 46, которая поджата для поднятия захвата 34 в незаправленное положение. Спиральная пружина 46 намотана вокруг стойки 48, проходящей вверх от нижней части 8 кожуха.

Как показано на Фиг.4, 6 и 7, нижняя сторона вставки 38 также снабжена выступающим вторым передающим силу элементом 50, который выполнен с возможностью взаимодействия с концом пружины 52 кручения, расположенной под спиральной пружиной 46 и намотанной на ту же самую стойку 48. Пружина 52 кручения соединена с приводным элементом 54 для осуществления поворотного продвижения полостей 16 единовременно на один шаг с тем, чтобы каждый раз приводить закрытую полость в совмещение с мундштуком 10. Приводной элемент лучше всего показан на Фиг.8, 9, 10 и 11.

Для удержания поднимающего элемента во взведенном положении предусмотрен фиксатор 56, что четко видно на Фиг.2. Фиксатор 56 содержит первый элемент, выполненный в виде удлиненной опоры 58, и второй элемент, выполненный в виде клапана 60. Удлиненная опора 58 имеет первую концевую часть 62, которая выполнена с возможностью поворота вокруг первой горизонтальной оси 64 вблизи того конца поднимающего элемента 32, который расположен дистально относительно мундштука 10 (захват 34 находится проксимально относительно мундштука 10). Удлиненная опора 58 имеет вторую концевую часть 66, выполненную с возможностью поддержания клапаном 60. Клапан 60 выполнен с возможностью поворота вокруг второй горизонтальной оси 68. Клапан закрывает ряд воздухозаборников 70 (Фиг.1-3), предусмотренных в нижней части 8 кожуха. При этом обеспечивается возможность поступления воздуха в ингалятор 2 через указанные воздухозаборники 70, когда пользователь выполняет вдох через мундштук 10 (выпускное отверстие).

Фиг.2 представляет собой вид в поперечном сечении отдельных деталей ингалятора, на котором ингалятор изображен в заправленном состоянии, т.е. поднимающий элемент 32 зафиксирован во взведенном положении. Таким образом, захват 34 поднимающего элемента 32 опущен, противодействуя силе спиральной пружины 46, и теперь охватывает центральную выступающую часть 30 разделительного элемента 20, совмещенную с мундштуком. Вторая концевая часть 66 удлиненной опоры 58 поддерживается сопряженной частью клапана 60. Фиксатор 56, содержащий опору 58 и клапан 60, теперь находится в своем первом положении, в котором он фиксирует поднимающий элемент 32 во взведенном положении. Фиксатор 56 поджат в направлении своего первого положения. Более конкретно, в этом иллюстративном варианте выполнения интерфейс, или точка контакта, между второй концевой частью 66 удлиненной опоры 58 и клапаном 60 расположен на той же стороне второй горизонтальной оси 68, что и часть клапана 60, закрывающая воздухозаборники 70 (на Фиг.2 точка контакта между удлиненной опорой 58 и клапаном расположена слева от второй горизонтальной оси 68). Таким образом, центр тяжести и сила, действующая на клапан 60, обеспечиваемая удлиненной опорой 58, будут расположены слева (на Фиг.2) от точки поворота, обеспечиваемой второй горизонтальной осью 68, удерживая тем самым клапан 60 в проиллюстрированном опущенном положении. Пока клапан 60 остается неподвижным, также предотвращается и перемещение опоры 58, удерживая тем самым поднимающий элемент 32 зафиксированным в его взведенном положении. Сила, действующая на клапан 60, надлежащим образом корректируется для соответствия с пороговым значением для потока воздуха, которое может быть превышено при выполнении вдоха пользователем. Поддерживающий положение элемент 72 предусмотрен на первой концевой части 62 опоры 58. Из сказанного выше видно, что поддерживающий положение элемент 72 будет находиться в контакте со вставкой 38, имеющей форму диска (Фиг.1). Этот контакт будет гарантировать, что опора 58 не будет непреднамеренно поворачиваться вокруг первой горизонтальной оси 64, если пользователь должен повернуть ингалятор в другую ориентацию (например, перевернуть) при закрытии крышки 12 выпускного отверстия. Таким образом, клапан 60 и опора 58 смогут зафиксировать привод 32, даже если пользователь удерживает ингалятор перевернутым при закрытии крышки 12.

В по меньшей мере одном другом варианте выполнения проиллюстрированный поддерживающий положение элемент 72 может также функционировать в качестве пружинного поджимающего элемента 72. В таком варианте выполнения поджимающий пружинный элемент 72 будет находиться не просто в контакте со вставкой 38, имеющей форму диска (Фиг.1), но фактически будет вжат вниз посредством вставки 38, имеющей форму диска. Это сила, действующая на элемент 72, будет иметь эффект рычага вокруг первой оси 64, принудительно перемещая вторую концевую часть 66 опоры 58 в направлении захвата 34 и мундштука (поворот по часовой стрелке на Фиг.2). Такое принудительное перемещение второй концевой части 66, которая находится в контакте с сопряженной частью клапана 60, будет удерживать клапан 60 поджатым в показанном по существу горизонтальном нижнем положении. Поджимающая сила, передаваемая от пружинного элемента 72 клапану 60, будет соответствующим образом скорректирована, чтобы соответствовать порогу потока воздуха, который может быть превышен при осуществлении пользователем вдоха.

В другом варианте выполнения (не показанном на чертежах) элемент 72 может быть заменен пружиной, расположенной на вставке 38. Эта пружина может представлять собой стальную пружину, установленную, например, на небольшом выступе сверху опоры 58, для поджатия опоры в основном так же, как и элемент 72.

Таким образом, для того чтобы ввести дозу, пользователь выполняет вдох, создавая достаточный поток воздуха для поднятия клапана 60 против действия поджимающей силы. Это проиллюстрировано на Фиг.3. Когда клапан 60 поднимается потоком воздуха и поворачивается вокруг второй оси 68 (по часовой стрелке на Фиг.3), сопряженная часть клапана 60, находящаяся на другой стороне оси, опускается, в результате чего вторая концевая часть 66 опоры 58 теряет свою поддержку. Это приводит к тому, что опора 58 поворачивается вокруг первой оси 64 (против часовой стрелки на Фиг.3) и "выкатывается" из сопряженной части клапана 60. Фиксатор 56 теперь находится в своем втором положении, в котором он обеспечивает возможность перемещения поднимающего элемента 32 в указанное незаправленное положение. Таким образом, запасенная энергия спиральной пружины 46 приводит к перемещению выпущенного в настоящее время поднимающего элемента 32. Поднимающий элемент 32 будет поворачиваться вокруг своей оси 36, при этом захват 34 будет приподниматься, в результате чего зацепленный разделительный элемент 20 поднимается с основания 14. Фольга 18 остается прикрепленной к разделительному элементу 20, открывая тем самым полость 16, содержащую лекарственное средство. На Фиг.1 с помощью пунктирной линии показан разделительный элемент 20, приподнятый захватом 34 поднимающего элемента 32.

Следует понимать, что конструкция иллюстративного ингалятора 2 предусматривает использование явления, называемого принципом полости, приводимой в действие сдвигом во время дезагрегации порошка в полости 16 и опорожнения порошка из этой полости. Полость, приводимая в действие сдвигом, является моделью для потока в полости, в которой верхняя граница перемещается в требуемом направлении потока и тем самым вызывает поворот в полости. Фиг.2 иллюстрирует полость 16, содержащую порошок лекарственного средства, имеющую подходящее свободное пространство над порошком. На Фиг.3 ингаляционный поток воздуха показан проходящим мимо указанного свободного пространства вдоль области плоской поверхности, причем указанная плоская область поверхности содержит отверстие в полости 16, содержащей порошок. Горизонтальное прохождение ингаляционного потока воздуха приводит к накоплению вихревого потока воздуха в полости 16, что приводит к дезагрегации порошка и удалению этого порошка из полости 16. Полость 16, как правило, имеет форму кирпича, а отверстие полости имеет край, по которому стороны полости выходят за пределы плоской области поверхности в проточном проходе. Соответственно, воздушный поток при прохождении мимо полости в проточном проходе предпочтительно проходит параллельно плоскости, совпадающей с краем отверстия полости в проточном проходе.

Хотя, после того как была осуществлена раздача дозы, клапан 60 может вернуться в нижнее положение, захват 34 поднимающего элемента 32 будет оставаться в незаправленном положении (см., например, Фиг.7), пока пользователь не заправит ингалятор для осуществления раздачи следующей дозы.

Хотя заправка ингалятора 2 может быть связана либо с открытием, либо с закрытием крышки 12, в этом иллюстративном варианте выполнения предполагается, что закрытие крышки 12 заправляет ингалятор 2. Таким образом, когда пользователь осуществил вдох дозы (Фиг.3 и 7), он закрывает крышку 12 для закрытия мундштука 10 (Фиг.1). Хотя крышка 12 может быть выполнена с различными путями закрытия, такими как прямолинейный или ступенчатый путь, в этом иллюстративном варианте выполнения крышка 12 поворачивается для закрытия мундштука 10. Во время такого закрытия крышки 12 присоединенная вставка 38 со своим выступающим передающим силу элементом 50 и кулачком 44 вызывает опускание захвата 34 поднимающего элемента 32, противодействуя силе спиральной пружины 46 (Фиг.5), и поворот основания 14, обеспечивая тем самым следующую закрытую полость 16 для захвата 34. Вставка 38 будет также оказывать нажатие на поддерживающий положение элемент 72 опоры 58, приводя к возвращению фиксатора 56 к своему первому положению, в котором предотвращается поднятие поднимающим элементом 32 захвата 34. После этого, когда пользователь открывает крышку 12, чтобы принять очередную дозу, вставка 38 будет поворачиваться в другую сторону, не затрагивая зафиксированный и взведенный поднимающий элемент 32. Ингалятор 2 теперь заправлен (взведен) и готов быть активирован, когда пользователь осуществляет вдох через мундштук 10, обеспечивая возможность инициированного вдохом поднятия фольги 18 из полости 16.

Для того чтобы уменьшить риск фиксации поднимающего элемента 32 во взведенном положении без того, чтобы совмещать неоткрытую полость 16, предотвращается возвращение фиксатора 56 в первое положение фиксации, пока следующая полость не совмещена с мундштуком 10. Кроме того, в целях снижения риска проскакивания, т.е. прохождения закрытой полости 16 мимо мундштука 10 без открытия полости 16, предусмотрен индексирующий механизм для последовательного совмещения полостей с мундштуком 10, причем индексирующий механизм выполнен с возможностью совмещения следующей полости 16 с мундштуком 10 после того, как поднимающий элемент 32 был перемещен из незаправленного положения во взведенное положение.

Таким образом, в проиллюстрированном иллюстративном варианте выполнения, после того как была осуществлена раздача дозы, пользователь закрывает крышку 12. Как было описано выше, поворот крышки 12 приводит к повороту вставки 38, выполненной в целом в форме диска. Через поворот вставки 38 предусмотренный кулачок 44 будут принудительно перемещать поднимающий элемент 32 (см. Фиг.5) к его взведенному положению. Таким образом, захват 34 поднимающего элемента 32 будет перемещаться из приподнятого незаправленного положения, показанного на Фиг.3 и 7, в опущенное взведенное положение, показанное на Фиг.2 и 6.

Практически одновременно с кулачком 44, который принудительно перемещает поднимающий элемент 32, через поворот вставки 38 выступ второго передающего силу элемента 50 будет посредством индексирующего механизма принудительно приводить следующую полость 16 в совмещение с мундштуком 10. В частности, как показано на Фиг.6, выступающий элемент 50 будет наращивать механическую энергию в пружине 52 кручения, которая соединена с приводным элементом 54 (см. Фиг.8). Взведенная пружина 52 кручения будет принудительно поворачивать соединенный приводной элемент 54 вокруг центральной оси, обеспечиваемой стойкой 48 (см. Фиг.1) в целях взаимодействия с основанием 14 и тем самым приводить к повороту основания 14, чтобы привести следующую полость 16 в совмещение с мундштуком.

Тем не менее сила, действующая на приводной элемент 54, обеспечиваемая выступающим элементом 50 через пружину 52 кручения, временно противодействуется, по меньшей мере пока поднимающий элемент 32 не достиг своего взведенного положения (и привод не достиг своего второго положения). Если захват 34 поднимающего элемента 32 не будет опущен перед дискретным перемещением, следующий по очереди разделительный элемент 20 может ударить захват 34 во время дискретного перемещения.

Противодействующий элемент содержит тормоз 74, выполненный с возможностью предотвращения перемещения отделений. Тормоз 74 прикреплен к боковой стойке 75, выступающей из нижней части 8 кожуха (см. Фиг.1). Тормоз содержит тормозную колодку 76, которая прижимается к наружной охватывающей поверхности основания 14 (см. Фиг.9), предотвращая тем самым поворот основания 14. Противодействующий элемент также содержит следящий элемент 78 (см. Фиг.1 и 11), который соединен с тормозом 74 и который перемещается по направляющей 80, выполненной на нижней стороне вставки 38, имеющей в целом форму диска. Направляющая 80 лучше всего видна на Фиг.4, 5 и 11, причем на Фиг.11 показано, как следящий элемент 78 перемещается по направляющей 80. Таким образом, когда следящий элемент 78 перемещается по направляющей 80, он будет следовать по неправильному пути, при этом, когда он достигает точки высвобождения (согласуемой с достижением приводом второго положения), присоединенный тормоз 74 отпускает основание 14 (Фиг.10). Теперь механическая энергия высвобождается и приводной элемент 54 может осуществлять дискретное перемещение. Таким образом, основание 14 может поворачиваться посредством приводного элемента 54, на который действует пружина 52 кручения, как было объяснено ранее. Таким образом, приведенный выше иллюстративный узел механической шаговой последовательности предусматривает альтернативное взведение открывающего механизма (здесь проиллюстрированного как поднимающий элемент 32 с захватом) и дискретное перемещение отделений (здесь проиллюстрированных как герметично закрытые полости 16 в основании 14).

Как показано на Фиг.9, перед тем как тормоз 74 отпущен, концевая часть приводного элемента 54 взаимодействует с одним из зубцов 82 в основании 14. Стопор 84 рычажной формы соединен с приводным элементом 54 и даже может быть выполнен с приводным элементом 54 в виде одной части. Стопор 84 находится в предотвращающем положении, в котором он предотвращает удержание первого элемента (опоры 58) фиксатора 56 вторым элементом (клапаном 60) фиксатора 56. Таким образом, в этом состоянии ингалятора поднимающий элемент не может стать зафиксированным во взведенном положении. Таким образом, риск повторного запуска из той же полости 16 снижается.

Когда тормоз 74 отпускают, приводной элемент 54 начинает посредством зацепленного зубца 82 поворачивать основание 14 на один шаг полости. Фиг.9 и 10 также иллюстрируют стопорный элемент, выполненный в виде собачки 86, которая шарнирно установлена в точке поворота приводного элемента (показано пунктирными линиями). На Фиг.9 собачка 86 изображена втянутой, а на Фиг.10 собачка 86 показана выдвинутой, чтобы взаимодействовать с зубцом 82, причем здесь она показана взаимодействующей с противоположной стороной того же самого зубца 82, который толкается приводным элементом 54. Собачка 86 предотвращает проскакивание основания 14 приводным элементом 54, гарантируя, что в ингаляторе единовременно совершается дискретное перемещение только на один шаг полости.

Приводной элемент 54 и стопор 84 присоединены к общему цилиндру 88 (лучше всего виден на Фиг.11), который поворачивается вокруг центральной стойки 48 (Фиг.1), проходя вверх от нижней части 8 кожуха. Когда приводной элемент 54 поворачивает основание 14, стопор 84 удаляется из предотвращающего положения, как показано на Фиг.10, обеспечивая тем самым возможность поддержания опоры 58 клапаном 60, и зафиксировать взведенный привод. Ингалятор теперь заправлен.

Как было описано ранее, в частности в связи с Фиг.2 и 3, когда пользователь открывает крышку 12 и выполняет вдох через мундштук 10, клапан 60 поднимается так, что опора 58 отходит от клапана 60, отпирая, тем самым, поднимающий элемент 32. Поднимающий элемент 32, взведенный спиральной пружиной 46, поднимается так, что захват 34 поднимающего элемента 32 удаляет разделительный элемент 20 и фольгу 18 из полости 16, которая в настоящее время совмещена с мундштуком 10. Как видно из Фиг.11, подвижный тяговый рычаг 90 соединяет приводной элемент 54 с поднимающим элементом 32. Когда поднимающий элемент 32 и захват 34 подняты, тяговый рычаг 90 следует за этим перемещением, в результате чего в другом конце тягового рычага 90 приводной элемент 54 вытягивается из заправленного состояния, показанного на Фиг.10, в активированное состояние, показанное на Фиг.9. Стопор 84 будет, следовательно, возвращен обратно в свое предотвращающее положение, показанное на Фиг.9. Затем, когда пользователь закрывает крышку 12, ингалятор вновь становится заправленным.

Если пользователь по некоторым причинам не достаточно закроет крышку 12, следящий элемент 78, перемещающийся по направляющей 80, не достигнет точки высвобождения и, следовательно, тормоз 74 не будет отпущен. Это, в свою очередь, означает, что не будет дискретного перемещения. Кроме того, хотя поднимающий элемент 32 находится в своем взведенном положении, он не будет зафиксирован, поскольку фиксация может произойти только в связи с дискретным перемещением, как описано выше. Таким образом, если пользователь затем открывает крышку 12, которая не была полностью закрыта, поднимающий элемент 32 просто возвращается в свое незаправленное положение.

Описанный в этом документе индексирующий механизм обеспечивает возможность ограничения поворота основания 14 одним направлением. Таким образом, можно предотвратить невыполнение дискретного поворота. Это может быть выгодно в связи с другими типами открывающих механизмов или разделительных элементов.

Следует отметить, что в этой заявке такие термины, как "верхний", "нижний", "выше", "ниже" были использованы исключительно для пояснительных целей, чтобы описать внутренние отношения между элементами ингалятора, независимо от того, как ингалятор ориентирован в окружающем пространстве. Например, в иллюстративном варианте выполнения на чертежах, полости 16 считаются расположенными "ниже" фольги 18, а разделительные элементы 20 считаются расположенными "выше" фольги 18, независимо от того, как ингалятор 2 в целом удерживается или поворачивается пользователем. Аналогично, термин "горизонтальное" означает направление, находящееся в плоскости фольги 18 или любой плоскости, параллельной плоскости фольги 18, а "вертикальное" означает любое направлении, перпендикулярное таким плоскостям. Таким образом, вертикальная линия может пересекать полости 16, фольгу 18 и разделительные элементы 20.

Большинство компонентов ингалятора 2, такие как крышка 12, основание 14, разделительные элементы 20, поднимающий элемент 32, вставка 38, приводной элемент 54 и фиксатор 56 соответствующим образом выполнены из пластмассы, такой как полимер, однако в качестве альтернативы могут быть использованы и другие материалы, такие как металл или керамика.

Ингалятор 2 может соответствующим образом содержать конструкцию, которая обеспечивает защиту от влаги, такую как, например, поглотитель влаги, описанный в международном патентном документе №2006/000758, или любую другую подходящую альтернативу для включения осушающего материала.

Следует отметить, что, хотя чертежи были проиллюстрированы в связи с порошковым ингалятором, имеющим диск с герметичной полостью, изобретательский замысел также охватывает и может быть применим к другим типам ингаляторов. Так, создание и высвобождение механической энергии и ее преобразование в дискретное перемещение может быть реализовано в устройствах с отделениями, имеющих полосы, или в блистерных упаковках, или в любой другой конструкции с дозами, которые могут дискретно перемещаться. Следовательно, изобретательский замысел может быть использован с другими типами открывающих механизмов, таких как механизмы, которые прокалывают или пробивают отделение для получения доступа к лекарственному средству. Кроме того, изобретательский замысел не ограничивается ингаляторами, но включает и другие типы медицинских устройств раздачи, таких как пакеты, содержащие таблетки, пилюли или капсулы, которые доступны через выпускное отверстие.

В последующем варианте выполнения (не показан на чертежах), крышка 12 может быть заменена на крышку, которая проходит по большей части кожуха. Крышка в этом случае выполнена с возможностью поворота относительно кожуха между открытой конфигурацией, в которой мундштук открыт, и закрытой конфигурацией, в которой мундштук, а также большая часть кожуха заключены в крышку. Крышка может иметь выполненные на ее внутренней поверхности кулачковые поверхности 44, 50, 80, которые в предыдущих вариантах выполнения были связаны со вставкой 38. Отверстие в кожухе также может быть предусмотрено, через которое некоторые или все кулачковые поверхности, например кулачковая поверхность 50, могут выступать для того, чтобы взаимодействовать с соответствующими частями механизма внутри кожуха (например, пружиной 52 дискретного перемещения).

Группа изобретений относится к медицине и, в частности, к медицинскому устройству раздачи, содержащему выпускное отверстие и закрытые отделения, содержащие лекарственное средство, которые предназначены для последовательного совмещения с указанным выпускным отверстием и осуществления раздачи через указанное выпускное отверстие, а также относится к способу дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи. Перемещение привода последовательно приводит к накоплению механической энергии, затем высвобождению механической энергии и преобразованию ее в дискретное перемещение отделений. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 ил.

1. Медицинское устройство раздачи, содержащее:
выпускное отверстие,
герметично закрытые отделения, содержащие лекарственное средство, предназначенные для последовательного совмещения с указанным выпускным отверстием и осуществления раздачи через указанное выпускное отверстие,
открывающий механизм для открытия герметично закрытых отделений;
привод, выполненный с возможностью перемещения между первым положением и вторым положением,
при этом перемещение привода из первого положения ко второму положению приводит к накоплению механической энергии, причем при достижении приводом второго положения накопленная механическая энергия выпускается и преобразуется в дискретное перемещение отделений.

2. Медицинское устройство раздачи по п.1, содержащее:
индексирующий механизм, предназначенный для последовательного совмещения отделений с выпускным отверстием и функционально соединенный с приводом, при этом механическая энергия накапливается в индексирующем механизме, и
противодействующий элемент, имеющий противодействующее положение, в котором противодействующий элемент временно предотвращает высвобождение указанной механической энергии, и высвобождающее положение, в котором механическая энергия высвобождается, в результате чего индексирующему механизму обеспечивается возможность продвигать отделения вперед,
при этом противодействующий элемент функционально соединен с приводом так, что противодействующий элемент достигает указанного высвобождающего положения, когда привод достигает указанного второго положения.

3. Медицинское устройство раздачи по п.2, в котором индексирующий механизм содержит пружину, в которой накапливается указанная механическая энергия.

4. Медицинское устройство раздачи по п.3, в котором индексирующий механизм содержит приводной элемент, который выполнен с возможностью взаимодействия с отделениями или конструкцией, поддерживающей отделения, причем приводной элемент соединен с пружиной так, что, когда противодействующий элемент достигает указанного высвобождающего положения, накопленная в пружине механическая энергия передается с помощью приводного элемента отделениям.

5. Медицинское устройство раздачи по п.2, в котором в указанном противодействующем положении противодействующий элемент находится в фиксирующем контакте с одним или несколькими отделениями или с конструкцией, поддерживающей отделения.

6. Медицинское устройство раздачи по п.2, содержащее поворотный диск, удерживающий указанные отделения, причем в указанном противодействующем положении противодействующий элемент взаимодействует с диском с обеспечением предотвращения его поворота.

7. Медицинское устройство раздачи по п.2, содержащее направляющую, которая перемещается вместе с приводом, причем противодействующий элемент содержит тормоз, выполненный с возможностью предотвращения перемещения отделений, и следящий элемент, который соединен с тормозом и который перемещается по указанной направляющей в ответ на перемещение привода, причем, когда следящий элемент достигает точки высвобождения, присоединенный тормоз высвобождается.

8. Медицинское устройство раздачи по п.1, содержащее стопорный элемент, который во время указанного дискретного перемещения выполнен с возможностью взаимодействия с отделениями или с конструкцией, поддерживающей отделения, с обеспечением ограничения указанного перемещения.

9. Медицинское устройство раздачи по п.1, в котором указанный привод содержит крышку выпускного отверстия, которая выполнена с возможностью открытия и закрытия указанного выпускного отверстия.

10. Медицинское устройство раздачи по п.9, в котором указанное перемещение привода из первого положения во второе положение предполагает перемещение крышки выпускного отверстия в направлении закрытия выпускного отверстия.

11. Медицинское устройство раздачи по любому из пп.1-10, которое представляет собой ингалятор.

12. Медицинское устройство раздачи по п.11, в котором лекарственное средство содержит активный ингредиент, выбранный из мометазона, ипратропия бромида, тиотропия и его солей, салметерола, флутиказона пропионата, беклометазона дипропионата, репротерола, кленбутерола, рофлепонида и солей, недокромила, натрия кромогликата, флунизолида, будесонида, формотерола фумарата дигидрата, тербуталина, тербуталина сульфата, сальбутамола основания и сульфата, фенотерола, 3-[2-(4-гидрокси-2-оксо-3Н-1,3-бензотиазол-7-ил)этиламино]-N-[2-[2-(4-метилфенил)этокси]этил]пропансульфонамида гидрохлорида, индакатерола, аклидиния бромида, N-[2-(диэтиламино)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-3-[2-(1-нафтил)этокси]пропанамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, дигидробромида); N-циклогексил-N³-[2-(3-фторфенил)этил]-N-(2-{[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензотиазол-7-ил)этил]амино}этил)-β-аланинамида или его фармацевтически приемлемой соли (например, ди-D-манделата); соли [2-(4-хлор-бензилокси)-этил]-[2-((R)-циклогексил-гидрокси-фенил-метил)-оксазол-5-илметил]-диметил-аммония (например, геми-нафталин-1,5-дисульфоната); соли (R)-1-[2-(4-фтор-фенил)-этил]-3-((S)-2-фенил-2-пиперидин-1-ил-пропионилокси)-1-азониа-бицикло[2.2.2]октана (например, бромида или толуолсульфоната); или комбинацию любых двух или большего количества указанных ингредиентов.

13. Способ дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи, имеющего содержащие лекарственное средство отделения, включающий непрерывное накапливание механической энергии, прерывание непрерывного накапливания путем высвобождения указанной механической энергии и преобразование указанной высвобожденной механической энергии в дискретное перемещение указанных отделений.

14. Способ дискретного перемещения для медицинского устройства раздачи, имеющего содержащие лекарственное средство отделения и привод, включающий перемещение указанного привода, причем перемещение привода последовательно приводит к накоплению механической энергии, затем высвобождению и преобразованию механической энергии в дискретное перемещение отделений.