КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СПОРОЦИДНЫХ КОМПОЗИЦИЙ НАДУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ (ВАРИАНТЫ) И НАБОР ДЛЯ ЕГО ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61L2/16 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к медицине, ветеринарии и пищевой промышленности, а точнее к быстрорастворимым в водной среде твердым дисперсиям труднорастворимых активаторов пероксида водорода, способных служить источниками ацетильных групп, к полученным из них спороцидным композициям надуксусной кислоты для дезинфекции и стерилизации различных предметов и поверхностей, а также к наборам и способам для получения этих композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Надуксусная кислота (НУК) - экологически чистый биоцид, обладающий высокой антимикробной активностью и сильными отбеливающими свойствами. Содержащие ее композиции находят широкое применение в медицине, ветеринарии, пищевой промышленности, бытовой химии.

Недостатками готовых композиций НУК, ограничивающими их применение, являются коррозионность, резкий раздражающий запах, низкая химическая стабильность и повышенная опасность при транспортировке и хранении. Вследствие этого все большее внимание привлекают способы экстемпорального получения композиций НУК из источника ацетильных групп и источника пероксида водорода, смешиваемых друг с другом in situ. Эти способы позволяют получать композиции с минимальной коррозионной активностью и очень слабым запахом.

В бытовой химии непревзойденным по соотношению «цена/эффективность» источником ацетильных групп считается тетраацетилэтилендиамин (ТАЭД) («The clean and clever way of bleaching. Peractive^®: Clariant's bleach activator based on tetraacetylethylendiamine» // Проспект фирмы «Clariant» (Германия), 1999; Рейнхардт Г. «Система ТАЭД: оптимизация процесса отбеливания» // Бытовая химия, 2002, 8:10-15). Он представляет собой твердое вещество с температурой плавления 152°C, плохо растворимое в воде (0,1-0,2%) и органических растворителях. Серьезным недостатком ТАЭД является то, что при комнатной температуре его реакция с пероксидом водорода, приводящая к образованию НУК, протекает с заметной скоростью только при высоких значениях рН. В частности, при рН около 7,0 эта реакция практически не идет, при рН от 7,5 до 8,5 она заканчивается через несколько часов, а при рН от 10,0 до 11,0 - через несколько минут (Рейнхардт Г., см. выше). Согласно патенту США №5045222, время, необходимое для 90%-ного пергидролиза ТАЭД при комнатной температуре (22°C), составляет 15 минут при рН 9, 7 минут при рН 10 и 1 минуту при рН 11.

Применению ТАЭД для стерилизации медицинских изделий препятствует, во-первых, то, что при высоких значениях рН увеличивается не только скорость образования НУК, но и скорость ее разложения на уксусную кислоту и кислород (Hauthal H.G., et al. «Studies concerning the mechanism of bleaching activation» // Tenside, Surfactants, Detergents, 1990, 27(3): 187-193), а во-вторых, то, что при рН выше 9 препараты НУК становятся непригодными для «холодной» стерилизации медицинских изделий, так как спороцидная активность НУК максимальна в сильнокислой среде и быстро падает с ростом рН (Melichercikova V. ((Disinfectant effect of Persteril in combination with detergents» // Journal of Hygiene, Epidemiology, Microbiology and Immunology, 1989, 33(1): 19-28; Пудова О.Б. и др. «Количественная оценка спороцидной активности различных модификаций пероксогидратов фторида калия, перекиси водорода, надуксусной кислоты» // Дезинфекционное дело, 1999, 3:19-22).

Другим недостатком ТАЭД является несовместимость с персолями, щелочными веществами и водой. По этой причине он производится почти исключительно в микрокапсулированной форме. Микрокапсулирование увеличивает срок хранения и позволяет без проблем вводить ТАЭД в состав стиральных порошков и отбеливателей, но замедляет его растворение. Из-за этого, а также из-за того, что материал оболочки микрокапсул (метилцеллюлоза) практически нерастворим в холодной воде, микрокапсулированные марки ТАЭД малопригодны для производства дезинфицирующих средств, так как полученные из них рабочие растворы содержат осадок, который не всегда полностью удаляется при последующей промывке обработанных изделий.

Кроме ТАЭД, для ex tempore получения спороцидных композиций НУК могут быть использованы и другие известные источники ацетильных групп. Наибольшее применение из их числа находят ацетилкапролактам и ацетилсалициловая кислота, являющиеся легкодоступными промышленными продуктами.

Ацетилкапролактам (АКЛ) представляет собой подвижную жидкость, хорошо растворимую в полярных органических растворителях и трудно растворимую в воде (около 4,5%). Ацетилсалициловая кислота (АСК) - белое кристаллическое вещество, которое тоже хорошо растворимо в полярных органических растворителях и очень слабо растворимо в воде (около 0,3%). Таким образом, главным недостатком АКЛ и АСК, как и ТАЭД, с точки зрения возможности их применения для ex tempore/in situ получения спороцидных композиций НУК, является плохая растворимость в водной среде.

В области бытовой химии реакцию пергидролиза источника ацетильных групп обычно проводят при рН от 10 до 11 и температуре от 40 до 90°C, причем концентрация НУК в рабочем растворе не превышает 0,02% (проспект фирмы «Clariant», см. выше). С другой стороны, использование этой реакции для ex tempore получения спороцидных композиций НУК, предназначенных для «холодной» стерилизации медицинских изделий, диктует ряд требований, обусловленных спецификой данной области техники, а именно:

- эффективная концентрация НУК должна достигаться не более чем через 30 минут после смешивания исходных компонентов (для экономии времени подготовки к стерилизации);

- полученная композиция должна иметь рН не более 7,5 (иначе спороцидная активность НУК снижается и стерилизационная выдержка становится неприемлемо большой);

- содержание НУК в композиции должно составлять не менее 0,15% (для сокращения времени стерилизационной выдержки), но не более 0,4% (для снижения коррозионной активности и уменьшения запаха композиции);

- это содержание НУК должно сохраняться в течение длительного периода времени (так как в целях экономии желательно многократно использовать полученную композицию);

- реакция пергидролиза должна в максимальной степени превалировать над реакцией гидролиза активатора, приводящей к образованию уксусной кислоты.

Принципиально возможны четыре варианта ex tempore приготовления композиций НУК:

- растворение в воде твердого премикса, содержащего источник ацетильных групп (обычно микрокапсулированный ТАЭД) в одном составе с щелочной персолью (перборатом натрия, перкарбонатом натрия и т.п.) в качестве источника пероксида водорода;

- растворение в воде твердого премикса, состоящего из двух раздельно упакованных частей, одна из которых содержит источник ацетильных групп (например, ТАЭД и/или АСК), а другая - щелочную персоль;

- смешивание двух жидких компонентов, один из которых содержит источник ацетильных групп (например, АКЛ и/или АСК), а другой представляет собой водный раствор пероксида водорода;

- смешивание твердого компонента, содержащего источник ацетильных групп (ТАЭД и/или АСК), с жидким компонентом - водным раствором пероксида водорода.

Приведенный ниже далеко не исчерпывающий перечень известных способов демонстрирует, что для получения спороцидных композиций НУК, предназначенных для «холодной» стерилизации медицинских изделий, оптимальным является последний вариант. В первом варианте микрокапсулированный ТАЭД и персоль, взятые в количествах, отвечающих вышеизложенным требованиям, слишком медленно растворяются в воде комнатной температуры. Кроме того, из-за применения персоли на обработанных композицией объектах может оставаться трудносмываемый налет. Второй вариант позволяет использовать немикрокапсулированные источники ацетильных групп, но не устраняет проблемы, связанные с медленным растворения персоли и образованием трудносмываемого налета. В третьем варианте для приготовления жидкого компонента, содержащего источник ацетильных групп, обычно применяется пожароопасный и токсичный органический растворитель -изопропиловый спирт, причем этот вариант возможен только при использовании спирторастворимых веществ типа АКЛ и АСК. В случае ТАЭД, практически нерастворимого в спиртах, данный вариант непригоден. Последний вариант сочетает в себе преимущества твердой формы компонента-источника ацетильных групп (длительный срок хранения, более высокая безопасность в производстве, транспортировке и обращении) и жидкой формы компонента-источника пероксида водорода (дешевизна, быстрота образование НУК, отсутствие налета на обработанных объектах).

Известен способ ex tempore получения спороцидной композиции НУК посредством растворения в воде комнатной температуры (22-24 С) порошкообразного средства «Секусепт Актив», содержащего ТАЭД, перборат натрия и функциональные добавки. Время растворения не нормируется, хотя очевидно, что композицию можно применять только после полного растворения порошка. Время достижения эффективной концентрации НУК и максимальная концентрация НУК также не сообщаются (рассчитанная нами теоретическая максимальная концентрация НУК составляет около 0,3%). Для стерилизации медицинских изделий используют 2%-ный рабочий раствор, имеющий рН от 7,4 до 8,4. Время выдержки в этом растворе составляет 90 мин, а срок его годности при многократном использовании - 24 часа (инструкция №03/05-06 по применению средства «Секусепт Актив» фирмы «Эколаб ГмбХ и Ко. ОХГ» (Германия) для дезинфекции, очистки и стерилизации изделий медицинского назначения).

Серьезными недостатками этого способа, препятствующими достижению нижеупомянутого технического результата, являются: использование пербората натрия, который плохо растворим в воде (1,5% при 20°C), из-за чего его полное растворение должно занимать много времени; недостаточная щелочность раствора, тормозящая пергидролиз ТАЭД (как указано выше, при рН от 7,5 до 8,5 пергидролиз ТАЭД заканчивается через несколько часов); большое время стерилизационной выдержки, свидетельствующее об очень низком выходе НУК (при концентрации 0,3% это время не должно превышать 20 мин); короткий срок годности полученной композиции.

Известен способ ex tempore приготовления спороцидной композиции НУК посредством растворения в воде при 25°C порошкообразного премикса, состоящего из двух раздельно упакованных частей, одна из которых содержит ТАЭД, а вторая - перборат натрия и, возможно, регулятор рН (патент US 5350563). В отсутствие регулятора, когда полученный раствор имеет рН от 10,1 до 10,4, эффективная концентрация НУК (около 0,2%) достигается через 30 мин после прибавления премикса к воде, после чего она быстро уменьшается, опускаясь через 4,5 часа до 0,1%, а через 8 часов - до 0,05%. В присутствии регулятора, подкисляющего раствор премикса до рН 8,9, указанная выше концентрация НУК достигается через 1 час после прибавления премикса к воде, после чего начинает падать; однако, если в этот момент дополнительно подкислить раствор до рН 7,5, то указанная концентрация НУК сохраняется в течение 7,5-8 часов. При замене ТАЭД эквивалентным количеством АСК концентрация НУК в растворе премикса нарастает более медленно, достигая максимума спустя 2,5-3 часа, и остается на почти постоянном уровне на протяжении 7 часов. Приблизительно такая же картина наблюдается при использовании смеси ТАЭД и АСК, причем время сохранения эффективной концентрации НУК сильно зависит от рН раствора. Антимикробные свойства полученных композиций не описаны.

Основными недостатками данного способа, препятствующими достижению нижеупомянутого технического результата, являются использование труднорастворимого в воде пербората натрия, большое время достижения эффективной концентрации НУК (от 30 минут до 1 часа) и короткий срок годности полученных спороцидных композиций (до 8 часов).

Известен способ ex tempore получения спороцидной композиции НУК смешиванием двух жидких компонентов, один из которых («генератор ацетильных радикалов») содержит АКЛ, а другой («основа») представляет собой 3%-ный водный раствор пероксида водорода, имеющий рН около 8 (патент RU 2210386 C2). Этот способ использован в двухкомпонентном средстве «Аниоксид 1000» производства фирмы «Laboratoires Anios» (Франция). Для приготовления спороцидной композиции «генератор» приливают к «основе», перемешивают и оставляют до начала использования не менее чем на 30 мин для образования эффективного количества НУК (0,15%). Срок годности полученной композиции при многократном использовании составляет до 7 дней, время стерилизационной выдержки - 30 минут (см. информацию на сайтах , ).

Первый недостаток данного известного способа, препятствующий достижению нижеупомянутого технического результата, состоит в том, что «генератор» содержит изопропиловый спирт.Необходимость его применения вызвана тем, что АКЛ недостаточно хорошо растворим в воде и в отсутствие спирта его реакция с пероксидом водорода резко замедляется. Второй недостаток - большое время достижения эффективной концентрации НУК (не менее 30 минут). Третий недостаток состоит в том, что выход НУК, по нашим подсчетам, не превышает 70% от теоретического. Причиной этого, очевидно, является протекание реакции гидролиза АКЛ, конкурирующей с реакцией его пергидролиза. Четвертый недостаток состоит в том, что в данном способе могут быть использованы только спирторастворимые источники ацетильных групп.

Известен аналогичный способ получения композиции НУК, обладающей антимикробной (в том числе спороцидной) активностью, который заключается в ех tempore смешивании спиртового раствора, содержащего АКЛ и АСК, с 4,5%-ным водным раствором пероксида водорода, имеющим рН от 7,0 до 7,4 и содержащим 15% изопропилового спирта (заявка EP 1371643 A2). Присутствие этого спирта в растворе пероксида водорода способствует быстрому растворению АКЛ и АСК. Максимум содержания НУК (0,35%) достигается через 24 часа после смешивания компонентов, причем замедленный пергидролиз АСК обеспечивает поддержание концентрации НУК на уровне выше 0,2% в течение 14 дней.

Первый недостаток этого способа, препятствующий достижению нижеупомянутого технического результата, состоит в том, что оба жидких компонента содержат изопропиловый спирт.Второй недостаток состоит в том, что выход НУК, по нашим подсчетам, составляет лишь 75% от теоретического, т.е. четвертая часть АКЛ и АСК бесполезно расходуется на образование уксусной кислоты. Третий недостаток -данный способ ограничен применением спирторастворимых источников ацетильных групп и непригоден в случае ТАЭД, практически нерастворимого в спиртах.

Наконец, известен способ ex tempore получения спороцидных композиций НУК посредством смешивания твердого компонента, содержащего ТАЭД и щелочные добавки, с жидким компонентом - водным раствором пероксида водорода, имеющим рН ниже 5,5 (заявка US 2010/0196505 A1). Эти композиции имеют близкие к нейтральному значения рН (от 4 до 8) и срок годности около 24 часов. Содержание НУК в полученных композициях - от 0,05 до 0,25%. Выходы НУК превышают 90% от теоретического выхода, что, с позиции настоящего изобретения, можно объяснить применением ТАЭД, микрокапсулированного быстрорастворимым поверхностно-активным веществом, ускоряющим его растворение. Однако в описании не указываются время растворения ТАЭД и время достижения эффективных концентраций НУК, что не позволяет в полной мере оценить данный способ с точки зрения вышеупомянутых требований.

Недостатками этого способа, выбранного нами в качестве прототипа, являются невозможность использования в нем жидких источников ацетильных групп, малый срок годности полученных композиций (24 часа) и сложная технология приготовления твердого компонента, включающая стадию микрокапсулирования ТАЭД.

Таким образом, все еще существует не удовлетворенная потребность в создании простого и технологичного способа ex tempore/in situ получения спороцидных композиций НУК, обеспечивающего выполнение вышеупомянутых требований и не имеющего ограничений, касающихся агрегатного состояния источников ацетильных групп и их растворимости в изопропиловом спирте.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в создании способа ex tempore получения спороцидных композиций НУК посредством смешивания твердого компонента, содержащего, по меньшей мере, один труднорастворимый в водной среде активатор пероксида водорода, способный служить источником ацетильных групп, с жидким компонентом - водным раствором пероксида водорода, отвечающего следующим требованиям: способ получения твердого компонента должен быть простым в технологическом оформлении; в нем могут использоваться как твердые, так и жидкие источники ацетильных групп; водный раствор пероксида водорода должен иметь рН не более 8,0; содержание НУК в композиции должно составлять от 0,15% до 0,4%, достигаться не более чем через 15 минут после смешивания исходных компонентов и сохраняться не менее чем в течение 7 дней; выход НУК должен составлять не менее 85% от теоретического выхода.

Поставленная задача решена благодаря тому, что труднорастворимые в водной среде активаторы, способные служить источниками ацетильных групп, используются в составе твердого компонента в форме порошкообразной твердой дисперсии с размером частиц не более 500 мкм (предпочтительно не более 250 мкм), представляющей собой физическую смесь, по меньшей мере, одного упомянутого активатора и, по меньшей мере, одного быстрорастворимого носителя, выбранного из группы, включающей высокомолекулярные полиэтиленгликоли формулы НО(С₂Н₄O)_nН и высокомолекулярные блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида формулы HO(С₂Н₄O)_x(C₃Н₆O)_y(С₂Н₄O)_zН, где n, х, y и z представляют собой натуральные числа.

Технический результат выражается в том, что благодаря включению в состав твердого компонента вышеназванной твердой дисперсии созданы способ, удовлетворяющий всем условиям поставленной задачи, и средства для его осуществления, а именно композиция и набор.

Проблема увеличения скорости растворения труднорастворимых в водной среде твердых веществ является актуальной для различных областей техники. Например, труднорастворимый дидецилдиметиламмоний бромид - биоцид, используемый в медицинской дезинфекции, - применяется в форме быстрорастворимого твердого клатрата с мочевиной (патенты RU 2214837 C1, RU 2277935 С2, RU 2277425 С2 и др.). Этот клатрат получают совместным растворением компонентов при повышенной температуре в низших алифатических спиртах (патенты IT 1132629 B, RU 2188667 C1), что обеспечивает взаимодействие компонентов на молекулярном уровне, результатом которого является образование межмолекулярного комплекса.

Для труднорастворимых в водной среде лекарственных веществ, входящих в состав твердых лекарственных форм, растворение - лимитирующая стадия процесса абсорбции, от которого зависит их биодоступность. Одним из самых эффективных способов интенсификации растворения является получение твердых дисперсий «лекарственное вещество - носитель», представляющих собой межмолекулярные комплексы. Например, скорость растворения антибиотика рифампицина из твердых дисперсий с полиэтиленгликолем, поливинилпирролидоном и бета-циклодекстрином увеличивается в 2-3 раза, а его предельная растворимость - в 2-2,7 раза (И.И.Краснюк (мл.). «Влияние твердых дисперсий на растворимость антибиотиков» // Химико-фармацевтический журнал, 2009, (4):48-50).

Традиционные способы получения упомянутых твердых дисперсий (сплавление компонентов при повышенной температуре с последующим измельчением сплава, совместное растворение компонентов в воде с последующим высушиванием раствора в лиофильной сушилке, растворение в органическом растворителе с последующим упариванием раствора) весьма трудоемки и сложны в производстве. Наиболее простой и технологичный способ - смешивание в шаровой мельнице, где межмолекулярный комплекс образуется благодаря измельчению компонентов до размера частиц менее 0,1 мкм в сочетании с механоактивацией смеси, способствующей молекулярной диффузии. В результате получается нанокомпозит, который «характеризуется особыми свойствами, отличными от физической смеси компонентов, в том числе повышенной скоростью растворения и растворимостью лекарственного вещества» (Шахшнейдер Т.П. и др. «Нанокомпозиты лекарственных веществ с полимерами и неорганическими оксидами» // Сборник трудов научно-практической конференции «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины». - Новосибирск, 2007, 150-157; ). Этим способом были получены твердые дисперсии метронидазола (патент RU 2157384 С2), бетулина (патент RU 240118 CI), а также пироксикама и индометацина (Т.П.Шахшнейдер и др., см. выше).

Недостатками этого известного способа получения твердых дисперсий являются малая производительность и высокая энергоемкость промышленных шаровых мельниц.

Предлагаемые твердые дисперсии представляют собой порошкообразные смеси с размером частиц не более 500 мкм (предпочтительно не более 250 мкм), включающие, по меньшей мере, один труднорастворимый в водной среде активатор пероксида водорода, способный служить источником ацетильных групп, и, по меньшей мере, один быстрорастворимый носитель, выбранный из группы, включающей высокомолекулярные полиэтиленгликоли формулы НО(С₂Н₄O)_nН и высокомолекулярные блок-сополимеры этиленоксида с пропиленоксидом формулы HO(С₂Н₄O)_x(C₃Н₆О)_y(С₂Н₄O)_zН, где n, х, y и z представляют собой натуральные числа.

Они могут быть получены с использованием любого известного смесителя для сыпучих веществ при относительно небольшом расходе энергии и малом времени смешивания. Измельчение носителя и активатора, если оно необходимо, производится перед их смешиванием или в процессе смешивания с использованием любого известного устройства, обеспечивающего помол до среднего размера частиц не более 500 мкм, например роторной ножевой мельницы.

Превышение размера частиц сверх 500 мкм нежелательно, так как это влечет за собой увеличение времени растворения предлагаемых твердых дисперсий, а также значительно повышает вероятность их сепарации.

Предлагаемые твердые дисперсии «активатор пероксида водорода - носитель» принципиально отличаются от известных дисперсий типа «лекарственное вещество -носитель» тем, что представляют собой простые физические смеси, в которых отсутствует химическое взаимодействие между активатором и носителем. Тот факт, что носитель тем не менее увеличивает растворимость и скорость растворения активатора, является новым и неожиданным. Не стремясь ограничиться какой-либо конкретной теорией, мы предполагаем, что этот феномен обусловлен химическим взаимодействием между активатором и носителем in situ, в процессе растворения твердой дисперсии: первым начинает растворяться носитель; его насыщенный раствор, образовавшийся в межчастичном пространстве, смачивает частицы активатора, образуя на их поверхности быстрорастворимый комплекс; этот комплекс переходит в раствор, освобождая место для последующих актов комплексообразования, и т.д. вплоть до полного растворения активатора.

Кроме того, неожиданно оказалось, что использование труднорастворимых в водной среде активаторов пероксида водорода типа ТАЭД, АКЛ и АСК в виде предлагаемых твердых дисперсий приводит не только к более быстрому растворению этих активаторов, но и к увеличению скорости образования НУК и повышению ее выхода по сравнению с использованием тех же активаторов, не смешанных с носителями.

В главном своем аспекте, настоящее изобретение относится к композиции для изготовления спороцидных композиций надуксусной кислоты, представляющая собой порошкообразную твердую дисперсию с размером частиц не более 500 мкм, включающую, по меньшей мере, один труднорастворимый в водной среде активатор пероксида водорода, способный служить источником ацетильных групп, и, по меньшей мере, один быстрорастворимый в водной среде носитель.

В одной частной форме воплощения, размер частиц составляет не более 250 мкм.

В еще одной частной форме воплощения, упомянутый активатор является твердым или жидким веществом.

В другой частной форме воплощения, активатор представляет собой неводный раствор.

В предпочтительной форме воплощения, растворитель в упомянутом неводном растворе представляет собой двухатомный и/или трехатомный спирт, предпочтительно этиленгликоль и/или глицерин.

В одной другой частной форме воплощения, растворимость упомянутого активатора в воде комнатной температуры составляет не более 5 масс.%.

В еще одной частной форме воплощения, упомянутый активатор выбран из группы, включающей тетраацетилэтилендиамин, ацетилкапролактам и ацетилсалициловую кислоту.

В другой частной форме воплощения, растворимость упомянутого носителя в воде комнатной температуры составляет не менее 50 масс.%, при этом упомянутый носитель растворяется в водной среде, по меньшей мере, в 5 раз быстрее активатора, предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз быстрее активатора.

В одной другой частной форме воплощения, упомянутый носитель выбран из группы, включающей высокомолекулярные полиэтиленгликоли формулы HO(С₂Н₄O)_nН и высокомолекулярные блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида формулы HO(C₂H₄O)×(C₃H₆O)_y(C₂H₄O)_zH, где n, х, y и z представляют собой натуральные числа.

В предпочтительной форме воплощения, упомянутый носитель имеет среднюю молекулярную массу не менее 1500 а.е.м. и температуру плавления не ниже 40°C.

В еще одной предпочтительной форме воплощения, молекулярная масса упомянутого полиэтиленгликоля составляет от 4000 до 8000 а.е.м., а его температура плавления - от 53 до 60°C.

В еще более предпочтительной форме воплощения, молекулярная масса упомянутого блок-сополимера составляет приблизительно 6800 а.е.м., молекулярная масса его пропиленоксидного блока составляет приблизительно 1750 а.е.м., содержание этиленоксидных блоков составляет приблизительно 80%, а температура плавления - приблизительно 48°C.

В еще одной частной форме воплощения, массовое соотношение между упомянутым активатором или комбинацией активаторов и упомянутым носителем или комбинацией носителей составляет от 5:1 до 1:50.

В предпочтительной форме воплощения, массовое соотношение между упомянутым активатором или комбинацией активаторов и упомянутым носителем или комбинацией носителей составляет от 1:3 до 1:10.

В другой частной форме воплощения, композиция дополнительно включает в себя, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из стабилизаторов, ингибиторов коррозии, хелатирующих агентов, смачивателей и регуляторов рН.

В еще одном своем аспекте изобретение относится к применению вышеописанной композиции и любой из ее частных и предпочтительных форм воплощения для получения спороцидной композиции надуксусной кислоты.

В дополнительном своем аспекте изобретение относится к способу получения композиции и любой из ее частных и предпочтительных форм воплощения, в котором упомянутый активатор или комбинация активаторов и упомянутый носитель или комбинацию носителей смешивают между собой, причем в условиях смешивания не происходит образование межмолекулярного комплекса.

В одном частном варианте осуществления, смешивание компонентов не сопровождается их измельчением.

В еще одном частном варианте осуществления, смешивание компонентов сопровождается их измельчением.

В другом частном варианте осуществления, упомянутый носитель измельчают независимо от упомянутого активатора.

В одном частном варианте осуществления, упомянутый носитель измельчают совместно с упомянутым активатором.

В одном из своих аспектов настоящее изобретение также относится к способу получения спороцидной композиции надуксусной кислоты смешиванием твердого компонента с жидким компонентом, в котором твердый компонент включает вышеописанную композицию или любую из ее частных и предпочтительных форм воплощения, а жидкий компонент представляет собой водный раствор пероксида водорода с рН приблизительно от 6 до 8.

В одном частном варианте осуществления, жидкий компонент содержит от 0,5 до 35% пероксида водорода, предпочтительно от 2 до 4% пероксида водорода.

В еще одном частном варианте осуществления, массовое соотношение между твердым и жидким компонентами составляет приблизительно от 1:3 до 1:100, предпочтительно, от 1:20 до 1:50.

В другом частном варианте осуществления, хотя бы один из упомянутых компонентов дополнительно включает в себя, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из стабилизаторов, ингибиторов коррозии, хелатирующих агентов, смачивателей и регуляторов рН.

В частном варианте осуществления, смешивание упомянутых твердого компонента и жидкого компонента осуществляют экстемпорально.

В еще одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к набору для осуществления вышеописанного способа и любого из его частных вариантов осуществления, включающему в себя дозированное количество вышеописанной композиции или любую из ее частных и предпочтительных форм воплощения и дозированное количество жидкого реагента, содержащего пероксид водорода.

В частной форме воплощения, упомянутый жидкий реагент имеет рН приблизительно от 6 до 8.

В одной частной форме воплощения, концентрация пероксида водорода в упомянутом жидком реагенте составляет от 0,5 до 35 масс.%, предпочтительно от 2 до 4 масс.%.

Вышеупомянутые твердый и жидкий компоненты могут дополнительно содержать, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из стабилизаторов, ингибиторов коррозии, хелатирующих агентов, смачивателей и регуляторов рН.

В качестве стабилизаторов подходят любые известные стабилизаторы НУК и пероксида водорода, в частности гидроксиэтилидендифосфоновая кислота и ее соли, пиколиновая кислота, дипиколиновая кислота, гексаметафосфат натрия, пирофосфат натрия, ортофосфаты натрия и станнат натрия. Предпочтительное содержание стабилизаторов составляет от 0,001 до примерно 5%.

В качестве ингибиторов коррозии подходят, в частности, следующие вещества: 1,2,3-бензотриазол, бензимидазол, ортофосфаты натрия, триполифосфат натрия, пирофосфат натрия, гексаметафосфат натрия и молибдат натрия. Предпочтительное содержание ингибиторов коррозии составляет от 0,01 до примерно 5%.

В качестве хелатирующих агентов подходят, в частности, триполифосфат натрия, пирофосфат натрия, гексаметафосфат натрия, фосфонокарбоновые кислоты и их соли, гидроксиэтилидендифосфоновая кислота и ее соли. Предпочтительное содержание хелатирующих агентов составляет от 0,01 до примерно 5%.

В качестве смачивателей подходят поверхностно-активные вещества, совместимые с НУК и пероксидом водорода, в частности алкоксилаты жирных спиртов, алкилдиметиламиноксиды, алкилсульфаты, алкилбензолсульфонаты. Предпочтительное содержание смачивателя составляет от 0,001 до примерно 0,1%.

В качестве регуляторов рН пригодны, в частности, совместимые с НУК и пероксидом водорода органические кислоты, такие как янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота и/или их соли; неорганические кислоты, такие как фосфорная кислота, серная кислота и/или их соли; основания, такие как гидроксиды, карбонаты и/или бикарбонаты щелочных металлов. Предпочтительное содержание регуляторов рН составляет от 0,1 до примерно 10%.

Эффективная концентрация НУК в композициях, получаемых согласно изобретению, составляет не менее 0,15%, предпочтительно от 0,2 до 0,4%. Такая концентрация обеспечивает достаточно быструю (не более чем за 30 минут) стерилизацию эндоскопического оборудования и других изделий медицинского назначения при близких к нейтральному значениях рН. Концентрации НУК до 0,4% безопасны для персонала и не вызывают раздражения кожи.

По сравнению с прототипом (заявка US 2010/0196505 A1) предлагаемый способ получения спороцидных композиций НУК упрощает технологию приготовления твердого компонента, включающего источник ацетильных групп, позволяет использовать как твердые, так и жидкие активаторы пероксида водорода и увеличивает срок годности полученных композиций с 24 часов до одной-двух недель.

Следует понимать, что вышеописанным твердым дисперсиям, композициям, способу или наборам, согласно изобретению, могут быть присущи все или некоторые из не исключающих друг друга признаков вышеописанных частных и предпочтительных вариантов осуществления, и такие комбинации признаков также включены в объем настоящего изобретения.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нижеследующие примеры даются только для иллюстрации изобретательской идеи. Ничто в настоящем разделе описания не должно быть истолковано как ограничение объема притязаний. Должно быть понятно, что средний специалист, знакомый с идеями настоящего изобретения, может использовать его главные отличительные особенности и внести эквивалентные замены с достижением поставленной задачи и без отклонения от духа и области настоящего изобретения.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

0,6 г чистого ТАЭД («Peractive Р») производства фирмы «Clariant», имеющего размер частиц от 75 до 95 мкм, прибавляют к 99,4 г раствора пероксида водорода, имеющего рН 7,95 и следующий состав (масс.%):

пероксид водорода 3,50 стабилизаторы и хелатирующие агенты 1,22 ингибиторы коррозии 1,45 смачиватель 0,005 регуляторы рН 3,15 бидистиллированная вода остальное

Спустя 8,5 минут ТАЭД полностью растворяется. Через 15 минут после смешивания компонентов содержание НУК в растворе равно 0,11%, через 20 минут - 0,15%, через 1 час - 0,32% (выход НУК - 80% от теоретического выхода). Полученная композиция имеет рН 7,40. Через 24 часа после смешивания компонентов содержание НУК снижается до 0,18%, через 7 дней - до 0,11%.

Данный способ не отвечает задаче настоящего изобретения (эффективная концентрация НУК, равная 0,15%, должна достигаться не более чем через 15 минут после смешивания компонентов и сохраняться не менее чем в течение 7 дней, а выход НУК должен составлять не менее 85%).

ПРИМЕР 1

0,6 г ТАЭД («Peractive Р») встряхивают в закрытом бюксе в течение 5 минут с 4,4 г полиэтиленгликоля ПЭГ-6000 производства фирмы «Clariant» (средний размер частиц менее 90 мкм). Полученную твердую дисперсию прибавляют к 95 г раствора пероксида водорода из сравнительного примера 1. Спустя 30 секунд она полностью растворяется. Через 3 минуты после смешивания компонентов содержание НУК в растворе составляет 0,16%, через 20 минут - 0,34% и через 30 минут - 0,37%, что соответствует выходу 92,5% от теоретического выхода. Полученная композиция имеет рН 7,32. Через 24 часа после смешивания компонентов содержание НУК снижается до 0,32%, через 7 дней - до 0,16%.

Таким образом, время растворения ТАЭД из твердой дисперсии сокращается в 17 раз, время достижения эффективной концентрации НУК - с 20 до 3 минут, срок годности композиции возрастает с 24 часов до 7 дней, а выход НУК - с 80% до 92,5%.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

0,8 г АКЛ («Peractive LAC») производства фирмы «Clariant» прибавляют к 99,2 г раствора пероксида водорода с рН 7,97, имеющего следующий состав (масс.%):

пероксид водорода 3,20 стабилизаторы и хелатирующие агенты 0,23 ингибиторы коррозии 1,45 регуляторы рН 1,19 бидистиллированная вода остальное

Спустя 10 минут АКЛ полностью растворяется. Через 15 минут после смешивания компонентов содержание НУК в растворе составляет 0,07%, через 30 минут -0,15% и через 1 час - 0,33%, что соответствует выходу 81,6% от теоретического выхода. Полученная композиция имеет рН 7,39. Через 24 часа после смешивания компонентов содержание НУК снижается до 0,21%, через 3 дня - до 0,15%, через 7 дней-до 0,1%.

Данный способ не отвечает задаче настоящего изобретения (эффективная концентрация НУК, равная 0,15%, должна достигаться не более чем через 15 минут после смешивания компонентов и сохраняться не менее чем в течение 7 дней, а выход НУК должен составлять не менее 85%).

ПРИМЕР 2

0,8 г АКЛ перемешивают шпателем с 7,2 г полиэтиленгликоля ПЭГ-8000 производства фирмы «Clariant» (средний размер частиц менее 90 мкм). Полученную твердую дисперсию прибавляют к 92 г раствора пероксида водорода из сравнительного примера 2. Спустя 1 минуту она полностью растворяется. Через 7 минут после смешивания компонентов содержание НУК в растворе составляет 0,15%, а через 20 минут - 0,35%, что соответствует выходу 89,3% от теоретического выхода. Полученная композиция имеет рН 7,48. Через 24 часа после смешивания компонентов содержание НУК снижается до 0,29%, через 7 дней - до 0,17%.

Таким образом, время растворения АКЛ из твердой дисперсии сокращается в 10 раз, время достижения эффективной концентрации НУК - с 30 минут до 7 минут, срок годности композиции возрастает с 3 дней до 7 дней, а выход НУК - с 81,6% до 89,3%.

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 3

0,94 г АСК производства фирмы «Shandong Xinhua Pharmaceutical Со.» (средний размер частиц менее 250 мкм) прибавляют к 99,06 г раствора пероксида водорода из сравнительного примера 2. Спустя 8 минут АСК полностью растворяется. Через 15 минут после смешивания компонентов содержание НУК в растворе 0,05%, через 25 минут - 0,15%, через 35 минут - 0,24% и через 2 часа - 0,325%, что соответствует выходу 81,9% от теоретического выхода. Полученная композиция имеет рН 6,75. Через 24 часа после смешивания компонентов содержание НУК снижается до 0,22%, через 2 дня-до 0,13%.

Данный способ не отвечает задаче настоящего изобретения (эффективная концентрация НУК, равная 0,15%, должна достигаться не более чем через 15 минут после смешивания компонентов и сохраняться не менее чем в течение 7 дней, а выход НУК должен составлять не менее 85%).

ПРИМЕР 3

Полиэтиленгликоль ПЭГ-6000 производства ООО "Завод синтанолов" (ТУ 2483-008-71150986-2006), блок-сополимер этиленоксида с пропиленоксидом «Плюроник РЕ 6800» производства фирмы «BASF» и АСК производства фирмы «Shandong Xinhua Pharmaceutical Со.» в массовом соотношении 2,81:1,51:1 измельчают в лабораторной роторной ножевой мельнице ЛМ-202 до размера частиц менее 250 мкм. Полученную твердую дисперсию прибавляют в количестве 5 г к 95 г раствора пероксида водорода из сравнительного примера 2. Спустя 2 минуты она полностью растворяется. Через 12 минут после смешивания компонентов содержание НУК в растворе составляет 0,15%, через 30 минут - 0,28% и через 45 минут - 0,35%, что соответствует выходу 88,2% от теоретического выхода. Полученная композиция имеет рН 7,00. Через 24 часа после смешивания компонентов содержание НУК снижается до 0,33%, через 7 дней - до 0,19%.

Таким образом, время растворения АСК из твердой дисперсии сокращается в 4 раза, время достижения эффективной концентрации НУК - с 25 до 12 минут, срок годности композиции возрастает с 2 дней до 7 дней, а выход НУК - с 81,9% до 88,2%.

ПРИМЕР 4

Полиэтиленгликоль ПЭГ-6000 производства ООО "Завод синтанолов" (ТУ 2483-008-71150986-2006) измельчают в лабораторной роторной ножевой мельнице ЛМ-202 до размера частиц менее 250 мкм. Полученный порошок вместе с ТАЭД и АСК в массовом соотношении 4,41:1,73:1 встряхивают в закрытом сосуде в течение 5 минут. 100 г полученной твердой дисперсии прибавляют к 4900 г раствора пероксида водорода из сравнительного примера 1. Спустя 1,5 минуты она полностью растворяется. Через 3 минуты после смешивания компонентов содержание НУК в растворе составляет 0,23%, через 30 минут - 0,34% и через 45 минут - 0,40%, что соответствует выходу НУК 91,3% от теоретического выхода. Полученная композиция имеет рН 7,25. В течение последующих 14 дней содержание НУК постепенно снижается до 0,22%.

Таким образом, время растворения ТАЭД и АСК из данной твердой дисперсии составляет 1,5 минуты, время достижения эффективной концентрации НУК - меньше 3 минут после смешивания компонентов, срок годности полученной композиции - 14 дней, выход НУК - 91,3% от теоретического выхода.

ПРИМЕР 5

Композицию, приготовленную по примеру 4, используют для дезинфекции высокого уровня (ДВУ) эндоскопов и стерилизации изделий медицинского назначения в соответствии с санитарно-эпидемиологических правилами СП 3.1.1275-03 «Профилактика инфекционных заболеваний при эндоскопических манипуляциях» и МУ 3.5.1937-04 «Очистка, дезинфекция и стерилизация эндоскопов и инструментов к

ним» при температуре раствора не менее +18°C по режимам, указанным в таблице 1.

ТАБЛИЦА 1 Режимы ДВУ эндоскопов и стерилизации изделий медицинского назначения Вид обрабатываемых изделий Вид обработки Время выдержки, мин Жесткие и гибкие эндоскопы ДВУ 5 Изделия из стекла и металлов, включая хирургические и стоматологические инструменты Стерилизация 20 Изделия из резин, пластмасс, стекла и металлов, включая хирургические и стоматологические инструменты, жесткие и гибкие эндоскопы, инструменты к ним Стерилизация 30

Группа изобретений относится к области медицины, ветеринарии и пищевой промышленности и предназначена для дезинфекции и стерилизации различных предметов и поверхностей. Заявлена композиция для изготовления спороцидных композиций надуксусной кислоты, представляющая собой порошкообразную твердую дисперсию с размером частиц не более 500 мкм. Композиция включает по меньшей мере один труднорастворимый в водной среде активатор пероксида водорода, способный служить источником ацетильных групп, и по меньшей мере один быстрорастворимый в водной среде носитель. Заявлено применение вышеуказанной композиции для получения спороцидной композиции надуксусной кислоты. Заявлен также способ получения вышеуказанной композиции, в котором упомянутый активатор или комбинацию активаторов и упомянутый носитель или комбинацию носителей смешивают между собой. Причем в условиях смешивания не происходит образование межмолекулярного комплекса. Заявлен также способ получения спороцидной композиции надуксусной кислоты смешиванием твердого компонента с жидким компонентом, в котором твердый компонент включает вышеуказанную композицию, а жидкий компонент представляет собой водный раствор пероксида водорода с pH приблизительно от 6 до 8. Заявлен набор для осуществления заявленных способов, включающий в себя дозированное количество вышеуказанной композиции и дозированное количество жидкого реагента, содержащего пероксид водорода. Использование заявленной группы изобретений позволяет быстро и просто приготовлять дезинфицирующие композиции при сокращении времени достижения эффективной концентрации надуксусной кислоты, при увеличении срока годности полученной композиции. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Композиция для изготовления спороцидных композиций надуксусной кислоты, представляющая собой порошкообразную твердую дисперсию с размером частиц не более 500 мкм, включающую по меньшей мере один труднорастворимый в водной среде активатор пероксида водорода, способный служить источником ацетильных групп, и по меньшей мере один быстрорастворимый в водной среде носитель.

2. Композиция по п.1, в которой размер частиц составляет не более 250 мкм.

3. Композиция по п.1, в которой упомянутый активатор является твердым или жидким веществом.

4. Композиция по п.1, в которой упомянутый активатор представляет собой неводный раствор.

5. Композиция по п.4, в которой растворитель в упомянутом неводном растворе представляет собой двухатомный и/или трехатомный спирт, предпочтительно этиленгликоль и/или глицерин.

6. Композиция по п.1, в которой растворимость упомянутого активатора в воде комнатной температуры составляет не более 5 масс.%.

7. Композиция по п.1, в которой упомянутый активатор выбран из группы, включающей тетраацетилэтилендиамин, ацетилкапролактам и ацетилсалициловую кислоту.

8. Композиция по п.1, в которой растворимость упомянутого носителя в воде комнатной температуры составляет не менее 50 масс.%, при этом упомянутый носитель растворяется в водной среде по меньшей мере в 5 раз быстрее активатора, предпочтительно по меньшей мере в 10 раз быстрее активатора.

9. Композиция по п.1, в которой упомянутый носитель выбран из группы, включающей высокомолекулярные полиэтиленгликоли формулы HO(C₂H₄O)_nH и высокомолекулярные блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида формулы HO(C₂H₄O)_x(C₃H₆O)_y(C₂H₄O)_zH, где n, х, y и z представляют собой натуральные числа.

10. Композиция по п.9, в которой упомянутый носитель имеет среднюю молекулярную массу не менее 1500 а.е.м. и температуру плавления не ниже 40°C.

11. Композиция по п.9, в которой молекулярная масса упомянутого полиэтиленгликоля составляет от 4000 до 8000 а.е.м., а его температура плавления - от 53 до 60°C.

12. Композиция по п.9, в которой молекулярная масса упомянутого блок-сополимера составляет приблизительно 6800 а.е.м., молекулярная масса его пропиленоксидного блока составляет приблизительно 1750 а.е.м., содержание этиленоксидных блоков составляет приблизительно 80%, а температура плавления - приблизительно 48°C.

13. Композиция по п.1, в которой массовое соотношение между упомянутым активатором или комбинацией активаторов и упомянутым носителем или комбинацией носителей составляет от 5:1 до 1:50.

14. Композиция по п.13, в которой массовое соотношение между упомянутым активатором или комбинацией активаторов и упомянутым носителем или комбинацией носителей составляет от 1:3 до 1:10.

15. Композиция по п.1, которая дополнительно включает в себя по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из стабилизаторов, ингибиторов коррозии, хелатирующих агентов, смачивателей и регуляторов рН.

16. Применение композиции по любому из пп.1-15 для получения спороцидной композиции надуксусной кислоты.

17. Способ получения композиции по любому из пп.1-15, в котором упомянутый активатор или комбинацию активаторов и упомянутый носитель или комбинацию носителей смешивают между собой, причем в условиях смешивания не происходит образование межмолекулярного комплекса.

18. Способ по п.17, в котором смешивание компонентов не сопровождается их измельчением.

19. Способ по п.17, в котором смешивание компонентов сопровождается их измельчением.

20. Способ по п.17, в котором упомянутый носитель измельчают независимо от упомянутого активатора.

21. Способ по п.17, в котором упомянутый носитель измельчают совместно с упомянутым активатором.

22. Способ получения спороцидной композиции надуксусной кислоты смешиванием твердого компонента с жидким компонентом, в котором твердый компонент включает композицию по любому из пп.1-15, а жидкий компонент представляет собой водный раствор пероксида водорода с pH приблизительно от 6 до 8.

23. Способ по п.22, в котором жидкий компонент содержит от 0,5 до 35% пероксида водорода, предпочтительно от 2 до 4% пероксида водорода.

24. Способ по п.22, в котором массовое соотношение между твердым и жидким компонентами составляет приблизительно от 1:3 до 1:100, предпочтительно от 1:20 до 1:50.

25. Способ по п.22, в котором хотя бы один из упомянутых компонентов дополнительно включает в себя по меньшей мере одну добавку, выбранную из группы, состоящей из стабилизаторов, ингибиторов коррозии, хелатирующих агентов, смачивателей и регуляторов рН.

26. Способ по любому из пп.22-25, в котором смешивание упомянутых твердого компонента и жидкого компонента осуществляют экстемпорально.

27. Набор для осуществления способа по любому из пп.22-26, включающий в себя дозированное количество композиции по любому из пп.1-15 и дозированное количество жидкого реагента, содержащего пероксид водорода.

28. Набор по п.27, в котором упомянутый жидкий реагент имеет pH приблизительно от 6 до 8.

29. Набор по п.27, в котором концентрация пероксида водорода в упомянутом жидком реагенте составляет от 0,5 до 35 масс.%, предпочтительно от 2 до 4 масс.%.