СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИМИКРОБНОЙ КОМПОЗИЦИИ И НАБОР ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61L2/16 

Изобретение относится к области медицины, а именно к набору и способу для получения антимикробной композиции на основе надуксусной кислоты для дезинфекции и стерилизации изделий медицинского назначения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Антимикробные композиции на основе надуксусной кислоты считаются одними из самых эффективных дезинфицирующих средств. Они быстро уничтожают любые микроорганизмы (включая, микобактерии, споры и вирусы), не фиксируют органические загрязнения, обладают низкой токсичностью и аллергенностью, не загрязняют окружающую среду.

Препараты надуксусной кислоты широко применяются для дезинфекции оборудования и тары на предприятиях пищевой промышленности, а также в лечебно-профилактических учреждениях для дезинфекции и стерилизации изделий медицинского назначения, включая хирургические и стоматологические инструменты, жесткие и гибкие эндоскопы, установки для гемодиализа, аппараты искусственного дыхания, приспособления для анестезии, имплантаты для введения в кость и для сердечных клапанов и прочие термолабильные медицинские принадлежности (Н.-С.Flemming. «Die Peressigsaure as Desinfektionsmittel. Ein Uberblick». Zbl. Bakt. Hyg., 1 Abt. Orig. B. 1984, 179(2):97-111; cm. http://www.dezeks.ru/naduks.htm).

Традиционные способы получения надуксусной кислоты основаны на реакции уксусной кислоты с пероксидом водорода (см., например, патент RU 2183467 С1 и заявки ЕР 0517742 А1 и JP 2003-048877 А):

СН₃С(O)ОН+H₂O₂↔СН₃С(O)ООН+H₂O

Эта реакция является обратимой и не доходит до конца, из-за чего равновесная реакционная смесь содержит значительные количества уксусной кислоты. Время протекания процесса до состояния равновесия, характеризующегося максимальной концентрацией надуксусной кислоты, составляет более суток (в присутствии кислотного катализатора и стабилизатора). Константа скорости прямой реакции составляет (7,23±2,42)·10^-5 л/(моль·с), константа скорости обратной реакции составляет (3,45±0,55)·10^-5 л/(моль·с), константа равновесия при 20°С равна 2,1 (Л.В.Дульнева и др. Современная практика дезинфекции аппарата «искусственная почка. Нефрология, 2005, 9(3); см. www.nephron.ru/files/nuk.pdf).

Недостатки известного способа, препятствующие достижению нижеупомянутого технического результата, состоят в том, что получаемая антимикробная композиция имеет резкий раздражающий запах уксусной кислоты и низкое значение рН, что придает ей высокую коррозионную активность. Очевидно, что кинетика реакции не позволяет ex tempore получать этим способом композиции надуксусной кислоты для их использования in situ.

Несмотря на эти недостатки, данный способ лежит в основе производства почти всех антимикробных композиций надуксусной кислоты, зарегистрированных для применения в области медицины и пищевой промышленности (см., например, реестр дезинфицирующих средств на основе надуксусной кислоты, прошедших государственную регистрацию в Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека РФ, http://fp.crc.ru/gosregfr). Одним из немногих исключений является нижеупомянутое дезинфицирующее средство «Аниоксид 1000», выбранное нами в качестве прототипа.

С другой стороны, в области стирки и беления текстильных изделий этот способ практически полностью вытеснен способами, предусматривающими получение надуксусной кислоты in situ/ex tempore, по реакции пергидролиза между источником пероксида водорода и источником ацетильных групп, который служит активатором беления. Эту реакцию осуществляют в щелочной среде и, как правило, при повышенной температуре. Однако надуксусная кислота быстро разлагается в этих условиях, причем с увеличением рН раствора и температуры скорость ее разложения быстро возрастает (Н.-С. Flemming, см. выше). Этот факт не создает ощутимых проблем в данной области, однако он вызывает проблемы в области медицины, где в целях экономии желательно многократно использовать активированный рабочий раствор в течение длительного периода времени. К тому же щелочная среда приводит к снижению антимикробных свойств надуксусной кислоты (О.Б.Пудова и др. «Количественная оценка спороцидной активности различных модификаций пероксогидратов фторида калия, перекиси водорода, надуксусной кислоты». Дезинфекционное дело, 1999, 3:19-22).

Известен способ in situ получения композиции надуксусной кислоты для стирки и беления текстильных изделий посредством взаимодействия пероксида водорода или пербората натрия с моноацетил-5,5-диметилгидантоином, имеющим температуру плавления от 122 до 123°С (т.е. с 3-ацетил-5,5-диметилгидантоином), в водной среде при рН 8,6 или 9,6 и температуре от 60 до 80°С (патент GB 965672). Антимикробные свойства композиций, получаемых этим способом, не описаны.

Известен аналогичный способ in situ получения композиции надуксусной кислоты для стирки и беления текстильных изделий, в котором в качестве активаторов используют 1-замещенные 3-ацетилгидантоины, не содержащие заместителей в положении 5, причем заместитель в 1-ом положении не является ацетильной группой (патент GB 1112191). Активаторы этого типа, например 1-фенил-3-ацетилгидантоин, оказались такими же эффективными, как вышеупомянутый 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, но более стабильными при хранении и гораздо лучше совместимыми с перборатом натрия в составе стиральных порошков. Антимикробные свойства композиций, полученных этим способом, не описаны. Inter alia, авторы утверждают, что 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин не менее эффективен в качестве активатора беления, чем 1,3-диацетил-5,5-диметилгидантоин, однако значительно превосходит его по стабильности при хранении (реальные результаты применения этих веществ отсутствуют).

Серьезным недостатком данного способа, препятствующим достижению нижеупомянутого технического результата, является то, что соединения типа 1-фенил-3-ацетилгидантоина малорастворимы в разбавленных растворах пероксида водорода при комнатной температуре и близких к нейтральному значениях рН. Кроме того, они не имеют сырьевой базы для промышленного синтеза, так как исходные вещества типа 1-фенилгидантоина не производятся в промышленном масштабе.

Известен способ in situ получения композиции надуксусной кислоты для стирки, беления и антимикробной обработки текстильных изделий, основанный на использовании различных ациламидных активаторов в присутствии фенольных антисептиков типа 2',4,4'-трихлор-2-гидроксидифенилового эфира (патент GB 1352424). В качестве единственного представителя ацетиламидных активаторов гидантоинового ряда апробирован 1,3-диацетил-5,5-диметилгидантоин. Приведенные примеры свидетельствуют о том, что антимикробная (более конкретно - бактерицидная) активность предлагаемых композиций зависит главным образом от содержания фенольного антисептика, причем эта активность продемонстрирована лишь на примере кишечной палочки (Е.соli), да и то без указания процента гибели клеток этой бактерии.

Серьезным недостатком данного способа, препятствующим достижению нижеупомянутого технического результата, является то, что 1,3-диацетил-5,5-диметилгидантоин нестабилен при хранении и малорастворим в разбавленных растворах пероксида водорода при комнатной температуре и близких к нейтральному значениях рН.

Общий недостаток вышеупомянутых (см. патенты GB 965672, GВ 1112191 и GB 1352424) и подобных им способов состоит в том, что в условиях стирки и/или беления текстильных изделий значительная доля активатора подвергается гидролизу, не успевая вступить в реакцию пергидролиза, а значительная доля образовавшейся надуксусной кислоты разлагается, не успевая принять участие в процессе беления.

Таким образом, можно сделать вывод, что на момент создания настоящего изобретения из уровня техники не был известен способ ex tempore получения антимикробной композиции посредством взаимодействия источника пероксида водорода с моноацетил-5,5-диметилгидантоинами в качестве источника ацетильных групп в водном растворе при комнатной температуре и близких к нейтральному значениях рН.

Известен способ ex tempore приготовления антимикробной композиции надуксусной кислоты посредством растворения в воде при температуре 22-24°С и тщательном перемешивании порошкообразного средства "Секусепт Актив", содержащего 50% моногидрата пербората натрия в качестве источника пероксида водорода (15,3-18,7% активного кислорода в пересчете на Н₂O₂) и 25% тетраацетилэтилендиамина (ТАЭД) в качестве источника ацетильных групп. Рабочие растворы этого средства имеют рН от 7,4 до 8,4 и срок годности 24 часа. При ДВУ эндоскопов время выдержки в 2%-ном рабочем растворе средства составляет 5 мин, а при стерилизации изделий медицинского назначения - 90 мин (инструкция №03/05-06 по применению средства «Секусепт Актив» фирмы «Эколаб ГмбХ и Ко. ОХГ» (Германия) для дезинфекции, очистки и стерилизации изделий медицинского назначения).

Серьезными недостатками этого способа, препятствующими достижению нижеупомянутого технического результата, являются большая длительность процесса стерилизации и короткий срок годности рабочего раствора.

Известен способ ex tempore получения антимикробной композиции надуксусной кислоты из двухкомпонентного средства "Секусепт Пульвер+Активатор". Первый компонент ("Секусепт Пульвер") представляет собой порошок, содержащий 20% пербората натрия (7% активного кислорода в пересчете на Н₂О₂), 15% ТАЭД и щелочные добавки, а второй компонент ("Активатор") - водный раствор, содержащий 63% фосфорной кислоты. Для приготовления рабочих растворов соответствующее количество «Секусепта Пульвер» растворяют в воде при температуре 22-24°С и через 15 мин (время, необходимое для образования эффективного количества надуксусной кислоты) добавляют соответствующее количество "Активатора", чтобы снизить величину рН с 10,1-11,1 до 7,5-8,5. Срок годности полученных этим способом рабочих растворов составляет 4 часа. При ДВУ эндоскопов время выдержки в 10%-ном рабочем растворе средства составляет 10 мин, а при стерилизации изделий медицинского назначения - 60 мин (заявка WO 98/25468 А1; патент DE 19651415 А1; патент США US 6540960 В2; инструкция по применению средства «Секусепт Пульвер+Активатор» фирмы «Эколаб ГмбХ» (Австрия) для дезинфекции, очистки и стерилизации изделий медицинского назначения).

Основными недостатками этого способа, препятствующими достижению нижеупомянутого технического результата, являются чрезвычайно короткий срок годности рабочего раствора и его высокая коррозионная активность.

Известен способ ex tempore получения антимикробной композиции надуксусной кислоты посредством растворения в воде при 30-40°С и интенсивном перемешивании порошкообразного средства "Эрисан Окси+", содержащего 45,4% перкарбоната натрия в качестве источника пероксида водорода (14,1-14,7% активного кислорода в пересчете на Н₂O₂) и 5-15% ТАЭД в качестве источника ацетильных групп. При дезинфекции высокого уровня (ДВУ) эндоскопов время выдержки в 5%-ном рабочем растворе, имеющем рН 7,5, составляет 5 мин, а при стерилизации изделий медицинского назначения - 30 мин. Срок годности средства составляет 2 года, срок годности 5%-ного рабочего раствора - не более 2 суток (инструкция №ФД-11-08 по применению средства дезинфицирующего «Эрисан Окси+» («Farmos Oy», Финляндия) для дезинфекции, предстерилизационной очистки, стерилизации; см. также http://i-hygiene.spanlogic.info/userfiles/pdf/info/pro_erisan_oxy+.pdf).

Основным недостатком этого способа, препятствующим достижению нижеупомянутого технического результата, является короткий срок годности рабочего раствора.

Известен способ получения дезинфицирующей композиции на основе надуксусной кислоты смешиванием щелочного раствора пероксида водорода, содержащего до 5% буры, с щелочной водной суспензией или эмульсией источника ацетильных групп (публикация международной заявки WO 2006/016145 А1). В качестве источника ацетильных групп используют ТАЭД, пентаацетилглюкозу, ацетилкапролактам и подобные плохо растворимые вещества, известные как эффективные активаторы беления текстильных изделий. При использовании ТАЭД и ацетилкапролактама максимальная концентрация надуксусной кислоты достигается через 1 час. Дезинфицирующие композиции, полученные этим способом, имеют рН от 7 до 10. В описании отсутствуют данные по антимикробной активности предлагаемых композиций и по их стабильности при хранении.

Недостатками этого способа, препятствующими достижению нижеупомянутого технического результата, являются сложность технологии приготовления обоих компонентов, большие затраты времени и труда на получение антимикробной композиции, а также небольшой срок службы получаемой композиции и возможность присутствия в ней твердых частиц из-за неполного растворения твердого источника ацетильных групп, такого как ТАЭД.

Известен способ ex tempore получения антимикробной композиции надуксусной кислоты смешиванием первого жидкого компонента («базового раствора»), содержащего пероксид водорода и имеющего рН от 6 до 8, и второго жидкого компонента («активатора»), содержащего ацетилкапролактам в качестве источника ацетильных групп (патент RU 2210386 С2). При их взаимодействии протекает реакция пергидролиза:

Известно получаемое этим способом двухкомпонентное средство «Аниоксид 1000», предназначенное для дезинфекции и стерилизации изделий медицинского назначения (инструкция №11-3/572 от 05.05.2004 по применению средства «Аниоксид 1000» Лаборатории «АНИОС», Франция). Базовый раствор «Аниоксид 1000» представляет собой водный раствор пероксида водорода с концентрацией от 2,8 до 3,2%, упакованный в пластмассовую канистру вместимостью 5 л. Активатор представляет собой жидкую смесь ацетилкапролактама (приблизительно 50 об.%) с изопропиловым спиртом, смачивателем и гликолевым производным, упакованную в пластмассовый флакон вместимостью 50 мл.

Для приготовления рабочего раствора активатор выливают в канистру с базовым раствором, закрывают ее крышкой, тщательно перемешивают путем 4-5-кратного переворачивания канистры и оставляют до начала использования на 15 мин для образования эффективного количества надуксусной кислоты.

Срок годности базового раствора и активатора в невскрытой упаковке производителя составляет 1 год, срок службы рабочего раствора при его многократном использовании - 3 недели.

Полученная антимикробная композиция содержит от 0,09 до 0,15% надуксусной кислоты и от 2,8 до 3,2% пероксида водорода и имеет рН около 7,5 (к концу срока годности значение рН может понизиться до 4,9 вследствие образования уксусной кислоты). При ее применении для ДВУ эндоскопов время выдержки составляет 5 мин, а для стерилизации изделий медицинского назначения из резин, пластмасс, стекла и металлов, включая хирургические и стоматологические инструменты, жесткие и гибкие эндоскопы, инструменты к ним, - от 30 до 45 мин.

Этот способ позволяет получить антимикробную композицию надуксусной кислоты, не содержащую сколько-нибудь ощутимого количества уксусной кислоты, с близким к нейтральному значением рН и минимальной коррозионной активностью.

Нами было подсчитано, что выход надуксусной кислоты в процессе приготовления рабочего активированного раствора «Аниоксид 1000» составляет от 68 до 75%. Причиной этого является параллельно протекающая реакция гидролиза ацетилкапролактама, приводящая к образованию уксусной кислоты:

Первый недостаток данного известного способа, препятствующий достижению нижеупомянутого технического результата, состоит в том, что использование больших количеств водного раствора пероксида водорода является неудобным и требует повышенных расходов на упаковку, хранение и транспортировку. Этот недостаток можно было бы устранить в случае получения антимикробной композиции из твердых веществ, что нельзя осуществить на практике, так как ацетилкапролактам и пероксид водорода являются жидкостями, причем последний безопасен только в разбавленных растворах. Второй недостаток данного способа, препятствующий достижению нижеупомянутого технического результата, состоит в том, что активатор содержит легковоспламеняющийся растворитель (изопропиловый спирт). Этот недостаток нельзя устранить, так как чистый ацетилкапролактам недостаточно хорошо растворим в воде и в отсутствие спирта его реакция с пероксидом водорода резко замедляется. Третий недостаток данного способа, препятствующий достижению нижеупомянутого технического результата, состоит в том, что выход надуксусной кислоты составляет не более 75%.

Известен аналогичный способ получения антимикробной композиции на основе надуксусной кислоты, который заключается в ex tempore смешивании водно-спиртового раствора пероксида водорода, имеющего рН от 7,0 до 7,4, со спиртовым раствором ацетилкапролактама (патент US 7235252 В2).

Благодаря присутствию спирта ацетилкапролактам быстро растворяется в водно-спиртовом растворе пероксида водорода и быстро вступает в реакцию пергидролиза с образованием надуксусной кислоты. Для увеличения срока службы получаемой антимикробной композиции раствор ацетилкапролактама дополнительно содержит ацетилсалициловую кислоту, медленный пергидролиз которой обеспечивает поддержание эффективной концентрации надуксусной кислоты в течение нескольких месяцев. Для повышения биоцидной активности надуксусной кислоты базовый раствор содержит не менее 9% изопропилового спирта. Антимикробная композиция, полученная этим способом, обладает высокой бактерицидной, фунгицидной, туберкулоцидной, вирулицидной и спороцидной активностью, отвечающей европейским стандартам при времени выдержки от 10 до 30 мин.

Недостаток этого способа, препятствующий достижению нижеупомянутого технического результата, состоит в частности в том, что требуется высокий расход изопропилового спирта.

Известен способ получения антимикробной композиции на основе надуксусной кислоты, в котором в качестве источника ацетильных групп используют порошкообразный ацетилимидазол (заявка ЕР 1803350 А2). Ацетилимидазол быстро реагирует с пероксидом водорода даже при рН от 3,0 до 4,0, что позволяет получать более стабильные рабочие растворы с увеличенным сроком службы.

Недостаток ацетилимидазола, препятствующий достижению нижеупомянутого технического результата, состоит в том, что ацетилимидазол чувствителен к влаге воздуха, а его синтез базируется на использовании дорогого и труднодоступного имидазола.

Таким образом, все еще существует не удовлетворенная потребность в создании способа ex tempore получения антимикробной композиции надуксусной кислоты, который характеризуется дешевизной, экологичностью и пожарной безопасностью используемых компонентов, наличием доступного сырья для их промышленного производства, низкими расходами на упаковку, хранение и транспортировку, стабильностью и близким к нейтральному значением рН получаемой композиции, минимальными затратами времени и труда на ее приготовление в условиях лечебно-профилактического учреждения, высоким выходом надуксусной кислоты.

Задача поиска альтернативного источника ацетильных групп для способа ех tempore получения антимикробных композиций, удовлетворяющего высоким экономическим, гигиеническим, экологическим и административным требованиям (в частности, требованиям регламента REACH), и в то же время безопасного и удобного в использовании, долгое время оставалась нерешенной.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первая задача настоящего изобретения состоит в создании способа ex tempore получения антимикробной композиции надуксусной кислоты из дешевых, экологичных, стабильных при хранении реагентов, быстро взаимодействующих между собой при комнатной температуре и близких к нейтральному значениях рН с получением эффективной коррозионно-неактивной композиции, не имеющей резкого раздражающего запаха и стабильной, по меньшей мере, в течение нескольких недель. Вторая задача настоящего изобретения состоит в повышении выхода надуксусной кислоты в способе ex tempore получения антимикробной композиции при комнатной температуре и близких к нейтральному значениях рН. Третья задача настоящего изобретения состоит в расширении выбора агрегатного состояния реагентов в этом способе, включая применение твердого реагента, содержащего источник ацетильных групп, и твердого реагента, содержащего источник пероксида водорода, упакованных отдельно друг от друга или объединенных в одном составе.

Поставленные задачи решены благодаря тому, что способ получения антимикробной композиции надуксусной кислоты посредством взаимодействия реагента, содержащего источник ацетильных групп, с реагентом, содержащим источник пероксида водорода, осуществляют в водном растворе при температуре от 10 до 30°С и рН от 6,0 до 7,5, причем в качестве источника ацетильных групп используют 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин (3-АДМГ), 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин (1-АДМГ) или их смесь.

Антимикробная композиция надуксусной кислоты, получаемая этим способом, близка по своим утилитарным свойствам к рабочему активированному раствору «Аниоксид 1000».

Технический результат - увеличение выхода надуксусной кислоты в способе ех tempore получения антимикробной композиции при температуре от 10 до 30°С и рН от 6,0 до 7,5 из дешевых, экологичных, стабильных при хранении реагентов и расширение выбора агрегатного состояния этих реагентов, причем полученная антимикробная композиция практически не содержит уксусной кислоты, не повреждает обрабатываемые изделия, обладает высокой стабильностью и может быть получена из твердых реагентов и воды.

Упомянутые 3-АДМГ и 1-АДМГ имеют следующие структурные формулы:

Наименование 1-АДМГ согласно номенклатуре IUPAC: 1-ацетил-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион; наименование 3-АДМГ: 3-ацетил-5,5-диметилимидазолидин-2,4-дион.

3-АДМГ и 1-АДМГ представляют собой белые порошкообразные вещества, почти не отличающиеся от ацетилкапролактама по содержанию ацетильных групп (25,3% по сравнению с 27,7% в ацетилкапролактаме). Еще одним преимуществом является возможность получения 3-АДМГ, 1-АДМГ и их смесей из доступного и дешевого сырья - 5,5-диметилгидантоина (ДМГ), который широко применяется в промышленности для получения 1,3-дихлор-5,5-диметилгидантоина, 1,3-диметилол-5,5-диметилгидантоина и других продуктов.

При растворении 3-АДМГ, 1-АДМГ или их смеси в разбавленном растворе пероксида водорода с температурой от 10 до 30°С и рН от 6,0 до 7,5 протекает реакция пергидролиза:

Способы получения 1-АДМГ и 3-АДМГ известны. В частности, реакция ДМГ с уксусным ангидридом в мягких условиях (при температуре от 110 до 120°С) дает термодинамически нестабильный 3-АДМГ с температурой плавления от 120 до 125°С. В жестких условиях (при температуре приблизительно 140°С) получается более стабильный 1-АДМГ, имеющий температуру плавления от 192 до 195°С (патент RU 2131873 С1; Г.В.Базанова., В.А.Иванов. «О направлении реакции ацилирования 5,5-диметилгидантоина уксусным ангидридом» Известия высших учебных заведений, сер. Химия и химическая технология, 2000, 43(5):71-3). При проведении реакции в течение 3 суток при комнатной температуре тоже образуется 1-АДМГ (G.A.Ellstad, et al. J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100:2515-24).

Неожиданно было установлено, что если после реакции ДМГ с уксусным ангидридом в мягких условиях оставить реакционную смесь на ночь при комнатной температуре (для более полной кристаллизации продукта), то преимущественно образуется 1-АДМГ.

Известно, что 3-АДМГ и 1-АДМГ значительно различаются по устойчивости к гидролизу: 3-АДМГ легко гидролизуется даже влагой воздуха, а его водные растворы становятся кислыми уже через несколько минут стояния при комнатной температуре, тогда как 1-АДМГ не гидролизуется даже в водно-щелочных растворах и осаждается в неизмененном виде при их подкислении (M.R-Salmon, A.Z.Kozlowski. «l-Acetyl-5,5-dimethylhydantoin». J. Amer. Chem. Soc., 1945, 67(12):2270-71).Отсюда был сделан вывод, что 3-АДМГ обладает свойствами активатора беления текстильных изделий, а 1-АДМГ этими свойствами не обладает (патент RU 2131873 С1).

Известно, что изомеризация 3-АДМГ в 1-АДМГ легко происходит при нагревании как самого 3-АДМГ, так и его растворов в органических растворителях (там же). Нельзя исключить, что она может медленно протекать и в процессе длительного хранения 3-АДМГ и его растворов при комнатной температуре. Если справедливо мнение авторов патента RU 2131873 С1, что 1-АДМГ не обладает свойствами активатора и его примесь в 3-АДМГ «ухудшает эффективность последнего как активатора», то следует принять, что образование 1-АДМГ в процессе получения, очистки и хранения 3-АДМГ приводит лишь к бесполезным потерям исходного сырья и снижению качества продукта. Однако, вопреки этому мнению, было неожиданно установлено, что 1-АДМГ вступает в реакцию пергидролиза с пероксидом водорода при комнатной температуре и близких к нейтральному значениях рН почти так же быстро, как 3-АДМГ. Следовательно, не обязательно строго соблюдать условия синтеза, выделения и очистки продукта ацетилирования ДМГ, исключающие образование 1-АДМГ и изомеризацию 3-АДМГ в 1-АДМГ. Другими словами, можно примириться с неизбежным образованием 1-АДМГ и использовать смесь обоих изомеров с любым его содержанием.

3-АДМГ неожиданно оказался довольно устойчивым к гидролизу влагой воздуха, о чем свидетельствует отсутствие заметного запаха уксусной кислоты при его хранении на открытом воздухе в течение нескольких дней. Это обстоятельство является важным преимуществом, так как оно существенно упрощает технологию получения и очистки 3-АДМГ и его смесей с 1-АДМГ (который, как упоминалось выше, еще более гидролитически устойчив), а также их использование в качестве источника ацетильных групп для предлагаемой антимикробной композиции.

Благодаря сравнительной устойчивости 1-АДМГ и 3-АДМГ к гидролизу, реакция их пергидролиза протекает с более высокими выходами (приблизительно от 85 до 90%), чем реакция пергидролиза ацетилкапролактама (приблизительно от 68 до 75%).

В частном варианте осуществления источник пероксида водорода представляет собой пероксид водорода и/или, по меньшей мере, одно вещество, при растворении которого в воде образуется пероксид водорода. В качестве веществ, при растворении которых в воде образуется пероксид водорода, подходят, в частности, пероксигидрат карбамида (гидроперит), перборат натрия, персульфат натрия, персульфат калия, персульфат аммония, перкарбонат натрия и пероксосольват фторида калия.

В одном частном варианте осуществления в способе используют реагент, содержащий источник пероксида водорода, представляющий собой водный раствор, и реагент, содержащий источник ацетильных групп, представляющий собой неводный раствор, причем оба реагента упакованы отдельно друг от друга.

В предпочтительном варианте осуществления в качестве растворителя в упомянутом неводном растворе используют двухатомный и/или трехатомный спирт. Пригодные двухатомные спирты включают, в частности, этиленгликоль, диэтиленгликоль и пропиленгликоль. Пригодные трехатомные спирты включают, в частности, глицерин. Особенно предпочтительными растворителями являются этиленгликоль и глицерин.

В еще одном частном варианте осуществления в способе используют реагент, содержащий источник пероксида водорода, и реагент, содержащий источник ацетильных групп, причем один из этих реагентов имеет твердую форму, другой реагент имеет жидкую форму и эти реагенты упакованы отдельно друг от друга.

В другом частном варианте осуществления в способе используют реагент, содержащий источник ацетильных групп, который имеет твердую форму, и реагент, содержащий источник пероксида водорода, который имеет жидкую форму.

В частном варианте осуществления способа используют реагент, содержащий источник ацетильных групп, и реагент, содержащий источник пероксида водорода, оба из которых имеют твердую форму.

В одном частном варианте осуществления способа используют реагент, содержащий источник ацетильных групп, в одном составе с реагентом, содержащим источник пероксида водорода, в твердой форме.

В еще одном частном варианте осуществления способа используют твердую форму, выбранную из группы, состоящей из порошка, гранул и таблеток.

В другом частном варианте осуществления способа используют реагент, содержащий источник ацетильных групп, и/или реагент, содержащий источник пероксида водорода, дополнительно включающие в себя, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из стабилизаторов, ингибиторов коррозии, смачивателей, хелатирующих агентов и регуляторов рН.

В качестве стабилизаторов, подходят любые известные стабилизаторы, в частности гидроксиэтилидендифосфоновая кислота и ее соли, дипиколиновая кислота, пиколиновая кислота, гексаметафосфат натрия, пирофосфат натрия, ортофосфаты натрия и станнат натрия. Предпочтительное содержание стабилизаторов в композиции составляет от 0,001 до примерно 1,0%.

В качестве ингибиторов коррозии подходят, в частности, следующие вещества:

1,2,3-бензотриазол, бензимидазол, ортофосфаты натрия, триполифосфат натрия, пирофосфат натрия, гексаметафосфат натрия и молибдат натрия. Предпочтительное содержание ингибиторов коррозии в композиции составляет от 0,01 до примерно 1,0%.

В качестве смачивателей подходят неионогенные, анионные и амфотерные поверхностно-активные вещества, устойчивые к окислению в присутствии надуксусной кислоты и пероксида водорода, в частности этоксилированные жирные спирты, алкилдиметиламиноксиды и алкиламидопропилдиметиламиноксиды. Композиция предпочтительно содержит от 0,001 до 0,1% смачивателя.

В качестве хелатирующих агентов подходят, в частности, глюконовая кислота, гидроксиэтилидендифосфоновая кислота, фосфонокарбоновые кислоты и их соли. Композиция предпочтительно содержит от 0,005 до 1,0% хелатирующих агентов.

В качестве регуляторов рН пригодны, в частности, органические кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, глюконовая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, адипиновая кислота и/или их соли; неорганические кислоты, такие как фосфорная кислота, серная кислота и/или их соли; основания, такие как гидроксиды, карбонаты и/или бикарбонаты щелочных металлов. Предпочтительное содержание регуляторов рН в композиции составляет от 0,1 до примерно 5,0%.

В частном варианте осуществления способа упомянутое взаимодействие между реагентами осуществляют экстемпорально.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к антимикробной композиции надуксусной кислоты для дезинфекции и стерилизации изделий медицинского назначения, которая получена вышеописанным способом.

Эффективная концентрация надуксусной кислоты в композициях, получаемых согласно изобретению, составляет от 0,05 до 0,30%, более предпочтительно от 0,07 до 0,25%, особенно предпочтительно от 0,09 до 0,19%. Концентрация надуксусной кислоты от 0,09 до 0,19% достаточна для стерилизации эндоскопического оборудования и других изделий медицинского назначения при рН не выше 7,5. Концентрации надуксусной кислоты до 0,30% безопасны для персонала и не вызывают раздражения кожи.

В еще одном аспекте согласно настоящему изобретению предложен двухреагентный набор для осуществления вышеупомянутого способа получения антимикробной композиции, в котором реагент, содержащий источник ацетильных групп, включает в себя дозированное количество 3-АДМГ и/или 1-АДМГ, а реагент, содержащий источник пероксида водорода, включает в себя дозированное количество пероксида водорода или, по меньшей мере, одного вещества, образующего пероксид водорода при растворении в воде, причем раствор, полученный при смешивании указанных реагентов или при их растворении в воде, имеет рН от 6,0 до 7,5.

В частном варианте воплощения набора, реагент, содержащий источник ацетильных групп, представляет собой неводный раствор с концентрацией 3-АДМГ и/или 1-АДМГ приблизительно от 10 до 50 мас.%.

В одном частном варианте воплощения набора, реагент, содержащий источник ацетильных групп, имеет форму порошка, гранул или таблеток.

В еще одном частном варианте воплощения набора, реагент, содержащий источник пероксида водорода, включает в себя дозированное количество 0,1-10%-ного водного раствора пероксида водорода или, по меньшей мере, одного вещества, образующего пероксид водорода при растворении в воде.

В другом частном варианте воплощения набора, он включает в себя реагент, содержащий источник ацетильных групп, в одном составе с реагентом, содержащим источник пероксида водорода, в твердой форме.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения для приготовления антимикробной композиции, используют реагент, содержащий источник ацетильных групп, в одном составе с реагентом, содержащим источник пероксида водорода, в твердой форме в виде быстрорастворимых «шипучих» таблеток.

Использование твердого реагента, содержащего источник ацетильных групп, и/или твердого реагента, содержащего источник пероксида водорода, снижает расходы на упаковку, хранение и транспортировку набора для приготовления антимикробной композиции.

Следует понимать, что вышеописанному способу или набору, согласно изобретению могут быть присущи все или некоторые из неисключающих друг друга признаков вышеописанных частных и предпочтительных вариантов осуществления, и такие комбинации признаков также включены в объем настоящего изобретения.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нижеследующие примеры даются только для иллюстрации изобретательской идеи. Ничто в настоящем разделе описания не должно быть истолковано как ограничение объема притязаний. Должно быть понятно, что средний специалист, знакомый с идеями настоящего изобретения, может использовать его главные отличительные особенности и внести эквивалентные замены с достижением поставленной задачи и без отклонения от духа и области настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

Очищенный 3-АДМГ в количестве 0,49 г, содержащий 96% основного вещества и 4% ДМГ (по данным спектра ЯМР ¹H), растворяют в 3 г этиленгликоля и прибавляют к 96,25 г базового раствора, имеющего температуру 22°С, рН 7,45 и следующий состав (мас.%):

пероксид водорода 3,20 стабилизаторы и хелатирующие агенты 0,62 ингибиторы коррозии 0,53 смачиватель 0,005 регуляторы рН 0,25 бидистиллированная вода остальное

Смесь перемешивают 1 мин и оставляют на 15 мин. Полученный раствор имеет рН 7,18. Найдено, %: H₂O₂ 3,10; СН₃С(O)ООН 0,19. Вычислено, %: H₂O₂ 3,20; СН₃С(O)ООН 0,21. Таким образом, выход надуксусной кислоты составляет 90,5% от теоретического.

ПРИМЕР 2

Очищенный 1-АДМГ в количестве 2,1 г, содержащий 94,3% основного вещества и 5,7% 3-АДМГ (по данным спектра ЯМР ¹Н), прибавляют к 397,9 г базового раствора того же состава, что и в примере 1, имеющего температуру 18°С. Смесь перемешивают 5 мин и оставляют на 15 мин. Полученный раствор имеет рН 7,03. Найдено, %: H₂О₂ 3,18; СН₃С(O)ООН 0,202%. Вычислено, %: Н₂O₂ 3,20; СН₃С(O)ООН 0,237. Таким образом, выход надуксусной кислоты составляет 85,2% от теоретического.

ПРИМЕР 3

Антимикробную композицию, приготовленную по примеру 2, используют для дезинфекции высокого уровня (ДВУ) эндоскопов и стерилизации изделий медицинского назначения в соответствии с санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.1.1275-03 «Профилактика инфекционных заболеваний при эндоскопических манипуляциях» и МУ 3.5.1937-04 «Очистка, дезинфекция и стерилизация эндоскопов и инструментов к ним» при температуре раствора не менее +18°С по режимам, указанным в таблице 1. Для сравнения в таблице 1 представлены соответствующие режимы применения для рабочего активированного раствора «Аниоксид 1000».

ТАБЛИЦА 1
Режимы ДВУ эндоскопов и стерилизации изделий медицинского назначения Вид обрабатываемых изделий Вид обработки Время выдержки, мин Антимикробная композиция по примеру 2 Жесткие и гибкие эндоскопы ДВУ 5 Изделия из стекла и металлов, включая хирургические и стоматологические инструменты Стерилизация 20 Изделия из резин, пластмасс, стекла и металлов, включая хирургические и стоматологические инструменты, жесткие и гибкие эндоскопы, инструменты к ним Стерилизация 30 Рабочий активированный раствор «Аниоксид 1000» Жесткие и гибкие эндоскопы ДВУ 5 Изделия из силиконовой резины, стекла, металлов, пластмасс, в том числе жесткие и гибкие эндоскопы, инструменты к ним Стерилизация 30 Изделия из натуральных резин Стерилизация 45

Готовят порошкообразную смесь следующего состава (г):

очищенный 1-АДМГ (см. пример 3) 0,36 гидроперит (32%-й) 9,05 стабилизаторы, хелатирующие агенты и   ингибиторы коррозии 0,59

Эту смесь в количестве 10 г растворяют в 90 г бидистиллированной воды, имеющей температуру 25°С, и полученный раствор оставляют на 15 мин. Он имеет рН 6,90. Найдено, %: H₂O₂ 2,80; СН₃С(O)ООН 0,14. Вычислено, %: Н₂O₂ 2,90; СН₃С(O)ООН 0,16. Таким образом, выход надуксусной кислоты составляет 87,5% от теоретического.

Изобретение относится к медицине и предназначено для дезинфекции и стерилизации изделий медицинского назначения. Способ и набор для осуществления способа получения антимикробной композиции, включающий в себя реагент, содержащий источник ацетильных групп, включает в себя дозированное количество 1-ацетил-5,5-диметилгидантоина и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоина, а реагент, содержащий источник пероксида водорода, включает в себя дозированное количество пероксида водорода и/или, по меньшей мере, одного вещества, образующего пероксид водорода при растворении в воде, при температуре от 10 до 30°С и рН от 6,0 до 7,5. Вышеуказанное изобретение позволяет увеличение выхода продукта, расширяет выбора агрегатного состояния используемых реагентов, причем полученная антимикробная композиция практически не содержит уксусной кислоты и не повреждает обрабатываемые изделия. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения антимикробной композиции, в котором реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин в водном растворе подвергают взаимодействию с реагентом, содержащим источник пероксида водорода, при температуре от 10 до 30°С и рН от 6,0 до 7,5.

2. Способ по п.1, в котором в качестве источника пероксида водорода используют пероксид водорода и/или, по меньшей мере, одно вещество, при растворении которого в воде образуется пероксид водорода.

3. Способ по п.2, в котором в качестве вещества, при растворении которого в воде образуется пероксид водорода, используют пероксигидрат карбамида, перборат натрия, персульфат натрия, персульфат калия, персульфат аммония, перкарбонат натрия и/или пероксосольват фторида калия.

4. Способ по п.1, в котором реагент, содержащий источник пероксида водорода, используют в форме водного раствора, а реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, используют в форме неводного раствора, при этом оба реагента упакованы отдельно друг от друга.

5. Способ по п.4, в котором в качестве растворителя в упомянутом неводном растворе используют двухатомный и/или трехатомный спирт.

6. Способ по п.1, в котором используют реагент, содержащий источник пероксида водорода, и реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, причем один из этих реагентов имеет твердую форму, другой реагент имеет жидкую форму и эти реагенты упакованы отдельно друг от друга.

7. Способ по п.6, в котором реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, используют в твердой форме, а реагент, содержащий источник пероксида водорода, используют в жидкой форме.

8. Способ по п.1, в котором используют реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, и реагент, содержащий источник пероксида водорода, при этом оба упомянутые реагента используют в твердой форме.

9. Способ по п.1, в котором используют реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, в одном составе с реагентом, содержащим источник пероксида водорода, при этом упомянутый состав используют в твердой форме.

10. Способ по любому из пп.6-9, в котором используют твердую форму, выбранную из группы, состоящей из порошка, гранул и таблеток.

11. Способ по любому из пп.1-9, в котором используют реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, и/или реагент, содержащий источник пероксида водорода, дополнительно включающие в себя, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из стабилизаторов, ингибиторов коррозии, хелатирующих агентов, смачивателей и регуляторов рН.

12. Способ по любому из пп.1-9, в котором упомянутое взаимодействие осуществляют экстемпорально.

13. Набор для осуществления способа получения антимикробной композиции по п.1, включающий в себя реагент, содержащий 1-ацетил-5,5-диметилгидантоин и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоин, и реагент, содержащий источник пероксида водорода, в котором реагент, содержащий источник ацетильных групп, включает в себя дозированное количество 1-ацетил-5,5-диметилгидантоина и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоина, а реагент, содержащий источник пероксида водорода, включает в себя дозированное количество пероксида водорода и/или, по меньшей мере, одного вещества, образующего пероксид водорода при растворении в воде.

14. Набор по п.13, в котором реагент, содержащий источник ацетильных групп, представляет собой неводный раствор с концентрацией 1-ацетил-5,5-диметилгидантоина и/или 3-ацетил-5,5-диметилгидантоина приблизительно от 10 до 50%.

15. Набор по п.13, в котором реагент, содержащий источник ацетильных групп, имеет форму порошка, гранул или таблеток.

16. Набор по любому из пп.13-15, в котором реагент, содержащий источник пероксида водорода, включает в себя дозированное количество 0,1-10%-ного водного раствора пероксида водорода или дозированное количество, по меньшей мере, одного вещества, при растворении которого в воде образуется 0,1-10%-ный раствор пероксида водорода.

17. Набор по п.13, включающий в себя реагент, содержащий источник ацетильных групп, в одном составе с реагентом, содержащим источник пероксида водорода, при этом упомянутый состав имеет твердую форму.