СТАБИЛИЗИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ВОРИКОНАЗОЛА Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4196 A61K47/40 A61K31/7016 A61K47/26 A61P31/10 

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу улучшения стабильности вориконазола в фармацевтических композициях, включающих в себя вориконазол и бета-циклодекстрин.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Вориконазол, химически (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-1-ол следующей формулы

представляет собой фармацевтически активное соединение, которое было разработано как противогрибковое средство для производства лекарственного средства для лечения сильных грибковых инфекций. Основной способ действия вориконазола представляет собой ингибирование деметилирования 14-альфа-ланостерола, опосредованного грибковым цитохромом Р-450, существенной стадии в биосинтезе грибкового эргостерола.

Вориконазол был в общем виде раскрыт в идеях ЕР 357241 (US 5116844) и конкретно раскрыт в ЕР 440372 и в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6, 2031. Соединение может образовывать слои присоединения кислоты (см., например, WO 97/06160, CN 1847243), однако его поставляют на рынок в виде свободного основания. Две полиморфные формы основания были раскрыты в WO 2006/065726.

Вориконазол является плохо растворимым в воде (0,61 мг/мл при рН 7, 0,2 мг/мл при рН 3).

Поставляемые на рынок композиции, продаваемые, например, под торговым наименованием VFEND от Pfizer, включают в себя композиции и для перорального, и для внутривенного введения. Композиция, разработанная для внутривенного введения, представляет собой лиофилизированный порошок для инфузии, включающий в себя 200 мг вориконазола в форме комплекса с 3200 мг сульфобутилового эфира β-циклодекстрин-натрия. После разбавления водой до первоначальной плотности он дает парентеральный раствор вориконазола с концентрацией в 10 мг/мл.

Инфузионные комплексы химических соединений являются хорошо известными в уровне техники. Среди их свойств способность улучшать растворимость исходного соединения в воде является хорошо задокументированной и используемой в практических применениях. Таким образом, неудивительно, что проблему неотъемлемо плохой растворимости вориконазола в медицинских приготовлениях решали путем использования определенного рода циклодекстрина, который действует как солюбилизатор.

Кроме низкой растворимости в воде вориконазол также страдает от проблемы низкой стабильности. Он разлагается на соединения А и С (как показано Ph. Eur.) путем ретро-альдольной реакции, как показано на следующей схеме:

Впоследствии посредством рекомбинации ретро-альдольных продуктов А и С могут образовываться неактивные энантиомеры. Эта нестабильность проявляется не только в водной среде, но и в твердом состоянии.

Сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин, который представляет собой особым образом модифицированный природный циклодекстрин, используемый в вышеприведенном продаваемом на рынке медицинском продукте, служит для целей солюбилизации вориконазола в воде и также для его стабилизации. Лиофилизированные порошки для инфузии на основе комплекса лекарственного препарата с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрин-натрия были впервые раскрыты в WO 91/11172 и выделенном WO 94/02518. Поставляемый на рынок порошок для инфузии, включающий в себя комбинацию вориконазола с сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрин-натрия, был конкретно раскрыт в WO 98/58677.

В то время как сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин-натрия показал себя пригодным средством для солюбилизации и стабилизации вориконазола в водных растворах, он является относительно дорогим. Таким образом, являлось бы благоприятным создать стабильные и растворимые инъекционные композиции вориконазола с применением более дешевых циклодекстриновых наполнителей. Не все циклодекстриновые соединения можно использовать для этой цели, так как некоторые из них, обычно природные циклодекстрины, проявляют определенную токсичность, в частности, нефротоксичность, что ограничивает их применение в парентеральных препаратах.

Циклодекстриновое соединение, выбранное первым, представляет собой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Кроме того, что оно является более дешевым, оно также является менее токсичным, чем сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин-натрия, и оно было одобрено для парентеральных композиций. Этот циклодекстрин может образовывать растворимый инфузионный комплекс с вориконазолом, как показано, например, в ЕР 2018866 и/или в CN 1788725. Как было обнаружено авторами настоящего изобретения, такой бинарный комплекс, однако, проявляет нестабильность не только в водных растворах, но даже и в твердом состоянии, например, после лиофилизации. Успешное решение, обеспечивающее достаточно стабильную композицию вориконазола с 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрином, однако, раскрыто в предшествующем уровне техники не было.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано на открытии стабилизирующего эффекта определенного количества лактозы, добавленного к композиции, включающей в себя комплекс включения вориконазола и гидроксипропил-бета-циклодекстрина. Соответственно, в настоящем изобретении создана растворимая композиция, включающая в себя вориконазол с улучшенной стабильностью, при этом указанная композиция является пригодной для внутривенного введения вориконазола пациенту, нуждающемуся в этом.

В соответствии с первым аспектом, в настоящем изобретении обеспечивается применение лактозы в качестве средства для стабилизации композиции, в особенности лиофилизированной композиции, включающей в себя смесь вориконазола и гидроксипропил-бета-циклодекстрина. В частности, стабилизирующее количество лактозы, в пересчете на моногидрат лактозы, составляет по меньшей мере 3, предпочтительно от 4 до 10 массовых частей относительно вориконазола.

В соответствии со вторым аспектом, в настоящем изобретении создан способ стабилизации композиции, включающей в себя смесь вориконазола и гидроксипропил-бета-циклодекстрина, при этом такой способ включает в себя стадии

- создания водного раствора, включающего в себя вориконазол и гидроксипропил-бета-циклодекстрин, предпочтительно, в концентрации, по меньшей мере, в 10 мг/мл вориконазола,

- добавления стабилизирующего количества лактозы к указанному водному раствору и, необязательно,

- лиофилизации полученной стабилизированной композиции.

В соответствии с третьим аспектом в изобретении создана стабилизированная композиция для внутривенного введения вориконазола, включающая в себя одну часть по массе вориконазола, 10-30 частей по массе 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина и по меньшей мере 3, предпочтительно от 4 до 10 частей по массе лактозы, в пересчете на моногидрат лактозы. В преимущественном аспекте композицию можно объединить с водным разбавителем, получая стабилизированный раствор вориконазола, включающий в себя вориконазол в концентрации 10 мг/мл, гидроксипропил-бета-циклодекстрин в концентрации 100-300 мг/мл и лактозу в концентрации по меньшей мере 30 мг/мл, предпочтительно между 40 и 100 мг/мл (в пересчете на моногидрат лактозы). Предпочтительно 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин представляет собой высокозамещенный 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин с мольным значением замещения между 0,8 и 1.

Стабилизированная композиция предназначена для использования в качестве лекарственного средства для лечения различных болезней, которые лечат вориконазолом, например грибковых инфекций.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабилизированной композиции, включающей в себя фармацевтически эффективное вещество вориконазол, где такая композиция предназначена для внутривенного введения водного раствора вориконазола пациенту-человеку, нуждающемуся в этом. В частности, композиция находится в форме лиофилизированного порошка. Порошок можно растворить в воде и затем разбавить в пригодной жидкости, изотонической человеческой крови (обычно 0,9% водного NaCl или 5% глюкозы) с получением раствора, который вводят пациенту-человеку путем внутривенной инфузии (более подробно см., например, L.a. Trissel, Handbook of injectable drugs, 15^th edition, 2009, p. 1595-1596).

Вориконазол, в том виде, как он используется в настоящем описании, представляет собой свободное основание (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-1-ола. Любая форма твердого состояния, включая гидраты и сольваты, является равнопригодной для цели настоящего изобретения.

Как обсуждалось выше, присущую вориконазолу плохую растворимость в воде можно значительно улучшить путем объединения вориконазола с циклодекстрином. Циклодекстрины представляют собой семейство веществ, состоящих из молекул сахаров, связанных друг с другом в кольцо. Циклодекстрины состоят из 5 или более α-D-глюкопиранозидных единиц, соединенных 1->4. Циклодекстрины получают из крахмала путем ферментативного превращения. Известно три встречающихся в природе циклодекстрина, в то время как так называемый бета-циклодекстрин имеет в кольце семь молекул сахара. Так как природный бета-циклодекстрин проявляет относительно низкую растворимость в воде, были разработаны различные полусинтетические производные с улучшенной растворимостью в воде.

Циклодекстрины могут образовывать стабильные комплексы с различными химикатами, в которых молекула химиката является инкапсулированной внутри циклодекстринового кольца и образует так называемый комплекс включения. Таким образом, исходные свойства химиката по сравнению с химикатом в комплексе с циклодекстрином, в частности растворимость в воде, можно модифицировать (более подробно см., например, Arthur H. Kibbe (Ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition 2000, p. 165-168).

В настоящее время стабильная и растворимая композиция вориконазола для внутривенного введения, которая находится на рынке, представляет собой композицию, включающую в себя комплекс включения 1 массовой части вориконазола и 16 массовых частей сульфобутилового эфира β-циклодекстрин-натрия (SB-β-CD). Этот полусинтетический циклодекстрин является относительно дорогим; его выбрали для поставляемой на рынок композиции, вероятно, из-за преимущественной комбинации эффектов солюбилизации и стабилизации.

Композиции, включающие в себя комплекс вориконазола с гидроксипропил-бета-циклодекстрином (HP-β-CD), который является дешевым полусинтетическим производным природного бета-циклодекстрина с достаточными солюбилизационными свойствами, также известны в уровне техники. Однако, как будет показано ниже более подробно, исследования по стабильности показали, что стабильность, особенно гидролитическая стабильность комплексов включения с вориконазолом, является гораздо меньшей, чем у таковых, включающих в себя SB-β-CD. Способов улучшения их стабильности в литературе раскрыто не было. Таким образом, авторами настоящего изобретения были изучены различные возможности улучшения стабильности композиций, включающих в себя вориконазол и HP-β-CD, приведшие к открытию стабилизирующего эффекта лактозы.

Лактоза представляет собой известный фармацевтический наполнитель, используемый в инъекционных композициях. Однако, насколько нам известно, ее не использовали в них как стабилизатор.

Достаточно неожиданно авторами настоящего изобретения было обнаружено, что определенное количество лактозы, “стабилизирующее количество” таковой, улучшает стабильность вориконазола с комплексом включения с HP-β-CD.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новому использованию лактозы. В частности, в настоящем изобретении создано применение лактозы в качестве средства для стабилизации композиции, в особенности лиофилизированной композиции, включающей в себя смесь вориконазола и гидроксипропил-бета-циклодекстрина.

Гидроксипропил-бета-циклодекстрин представляет собой частично замещенный поли(2-гидроксипропильный) простой эфир бета-циклодекстрина. Он является доступным на рынке с разными степенями замещенности гидроксипропильными группами. Степень замещения обычно выражают в качестве значения мольного замещения (MS), которое представляет собой число гидроксипропильных групп на одну единицу глюкозы. В рамках настоящего изобретения высокозамещенный HP-β-CD (c MS 0,8-1) является предпочтительным из-за преимущественных солюбилизационных свойств. Его растворимость в воде является достаточно высокой, превышающей 600 мг/мл.

Лактоза является доступной на рынке и в кристаллическом состоянии, и в аморфном состоянии; ее также можно получить либо в качестве безводного продукта, либо в виде моногидрата; далее она может образовывать два стереоизомера, так называемые альфа- и бета-формы (более подробно см., например, Arthur H. Kibbe (Ed.), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition 2000, p. 276-285). Все эти классы, включая смеси таковых, являются равнопригодными в изобретении, при условии, что используемый сорт лактозы должен иметь качество, предписанное для использования в парентеральных применениях. Из-за преимущественных свойств в обращении моногидрат лактозы является предпочтительным в способах и композициях по настоящему изобретению. Соответственно, массовые части лактозы, используемой в стабилизированной композиции, представляют собой массовые части моногидрата лактозы; если используют безводную лактозу, количества следует пересчитать.

В частности, стабилизирующее количество лактозы для вышеприведенной цели, в пересчете на моногидрат лактозы, составляет по меньшей мере 3, предпочтительно от 4 до 10 массовых частей относительно вориконазола. Стабилизирующий эффект лактозы был показан путем подвергания лиофилизированных композиций вориконазола-HP-β-CD с лактозой и без нее исследованиям на стабильность в соответствии с рекомендациями ICH при 40°С и 75% относительной влажности, и при 50°С и сухом тепле. Результаты просуммированы в таблице 1 ниже.

В частности, относительное количество HP-β-CD в стабилизированной композиции по изобретению составляет 10-30 частей по массе относительно вориконазола, преимущественно между 13 и 24 частями по массе; такое количество обеспечивает необходимую солюбилизацию (по меньшей мере, 10 мг/мл) вориконазола в воде после разбавления лиофилизированной композиции водой до первоначальной плотности.

Соответственно, в настоящем изобретении также создан способ стабилизации вориконазола в комплексе с гидроксипропил-бета-циклодекстрином, в частности в лиофилизированной композиции, включающей в себя смесь вориконазола и HP-β-CD и предназначенной для внутривенного применения вориконазола. Способ включает в себя следующие стадии:

a] создания водного раствора, включающего в себя вориконазол и гидроксипропил-бета-циклодекстрин, предпочтительно, в концентрации примерно в 10 мг/мл вориконазола,

b] добавления стабилизирующего количества лактозы к указанному водному раствору и, необязательно,

c] лиофилизации полученной стабилизированной композиции.

Дополнение а]. Рассчитанное количество 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина, которое обычно составляет 10-30 частей по массе, преимущественно между 13 и 24 частями по массе относительно вориконазола, растворяют в воде, предпочтительно при температуре больше чем 25°С, преимущественно при температуре между 30 и 40°С. Затем добавляют рассчитанное количество вориконазола, обычно такое, чтобы получить конечную концентрацию активного вещества по меньшей мере в 10 мг/мл, и смесь перемешивают при той же температуре до полного растворения. Процесс растворения может занять от 1 до 4 часов, предпочтительно 2-3 часа.

Дополнение b]. После того как растворение вориконазола закончится, добавляют эффективное стабилизирующее количество лактозы, которое, предпочтительно, составляет по меньшей мере 3, более предпочтительно от 4 до 10 частей по массе (в расчете на моногидрат лактозы) относительно вориконазола, и растворяют при перемешивании. Затем раствор охлаждают при перемешивании до комнатной температуры.

Дополнение с]. Если раствор предназначен для изготовления продукта для внутривенного применения, полученный раствор затем стерилизуют, предпочтительно, путем фильтрации через фильтр с размером пор меньше чем 0,2 микрона. Затем раствором порционно заполняют пузырьки, предпочтительно, в асептических условиях и лиофилизуют. Единица дозы в пузырьке обычно включает в себя количество, включающее от 50 до 500 мг, обычно примерно 200 мг, вориконазола.

Необязательным образом весь способ можно проводить в защитной атмосфере азота или другого фармацевтически приемлемого инертного газа.

В настоящем изобретении также создана стабилизированная композиция для внутривенного введения вориконазола. Композиция включает в себя одну часть по массе вориконазола, 10-30 частей по массе относительно вориконазола, преимущественно между 13 и 24 частями по массе 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина и по меньшей мере 3, предпочтительно от 4 до 10 частей по массе лактозы. Высокозамещенный HP-β-CD (с мольным значением замещения между 0,8-1) является предпочтительным из-за преимущественных солюбилизирующих свойств. Моногидрат лактозы является предпочтительным типом лактозы. Композиция обычно представляет собой лиофилизированную композицию, полученную путем лиофилизации водного раствора, включающего в себя вышеприведенные компоненты. Обычно композицию получают способом, описанным выше.

В преимущественном аспекте композицию можно объединить с водным разбавителем, получая стабилизированный раствор вориконазола, включающий в себя вориконазол в концентрации 10 мг/мл, гидроксипропил-бета-циклодекстрин в концентрации 100-300 мг/мл и лактозу в концентрации по меньшей мере 30 мг/мл, предпочтительно между 40 и 100 мг/мл (в пересчете на моногидрат лактозы). Преимущественно, стабилизированный раствор вориконазола включает в себя от 50 до 500 мг, обычно примерно 200 мг вориконазола.

Стабилизированный раствор вориконазола можно дополнительно разбавить изотоническим раствором для парентерального введения до количества и/или концентрации, которое является предписанным для лечения болезни, которую надо лечить, для получения медицинской композиции, которую вводят пациенту, нуждающемуся в лечении вориконазолом.

Стабилизированную композицию по настоящему изобретению и/или полученную способом по настоящему изобретению можно использовать в качестве противогрибкового средства, обычно, в фармацевтической композиции, вводимой пациенту путем инфузии. В изобретении, таким образом, создан способ лечения грибковой инфекции, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества стабилизированной композиции, включающей в себя вориконазол, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и лактозу в соответствии с настоящим изобретением или получаемую способом по настоящему изобретению. В дополнительном аспекте в настоящем изобретении создано применение стабилизированной композиции, включающей в себя вориконазол, гидроксипропил-бета-циклодекстрин и лактозу в соответствии с настоящим изобретением или получаемую способом по настоящему изобретению, для лечения грибковой инфекции, предпочтительно, где указанную композицию вводят пациенту, нуждающемуся в таковом, путем внутривенной инфузии в медицинской композиции.

Пригодная доза для парентерального введения вориконазола составляет между 0,1 и 25 мг/кг, такую как 0,5-20 мг/кг, например 1-10 мг/кг. Точная терапевтическая доза вориконазола будет зависеть от возраста и состояния пациента, и природы излечиваемого состояния, и будет находиться на полном усмотрении дежурного врача.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и не имеют целью ограничивать объем изобретения, изложенного в формуле изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1 - получение стабилизированной лиофилизированной композиции, включающей в себя вориконазол, HP-β-CD и моногидрат лактозы в массовом соотношении 1:13:6.

Процедура:

воду для инъекций продували азотом в течение 10 минут.

Затем 425 мл этой обработанной воды помещали в стеклянный реакционный сосуд и нагревали до 35°С при перемешивании. Скорость мешалки устанавливали на 350 об/мин.

При перемешивании добавляли высокозамещенный гидроксипропил-бета-циклодекстрин [Kleptose HP PF, мольное замещение 0,9], 65,0 г (пересчитанное на содержание влаги количество). Его растворяли в течение 10 минут.

Добавляли 5,0 г вориконазола.

Температуру во время растворения поддерживали при 35°С. Общее время растворения составляло 2 часа.

К раствору при перемешивании добавляли 30 г моногидрата лактозы.

Температуру водяной бани затем устанавливали на 23°С, и раствор охлаждали до 25°С в течение 1 часа.

Раствор переносили в мерную колбу и заполняли водой до 500 мл.

Раствор отфильтровывали через фильтр с размером пор в 0,2 микрон, разливали в пузырьки и лиофилизировали.

После лиофилизации пузырьки закрывали в вакууме резиновыми пробками и обжимали алюминиевыми крышками.

Манипуляции с раствором проводили в инертной атмосфере азота.

Пример 2 - исследования по стабильности с лиофилизированными композициями вориконазола

По способу из примера 1 получали различные лиофилизированные композиции с вориконазолом (V), гидроксипропил-бета-циклодекстрином (CD), с моногидратом лактозы (L) или без него, в различных массовых соотношениях:

Партия 1 V:CD:L 1:13:6 Партия 2 V:CD:L 1:13:4 Партия 3 V:CD:L 1:13:2 Партия 4 V:CD:L 1:13:1 Партия 5 V:CD:L 1:16:1

По вышеприведенному способу из примера 1 получали сравнительные композиции, цитированные в литературе:

Партия 6 V: сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрин 1:16 (US 6632803) Партия 7 V:CD 1:20 (CN1788725, пример 1) Партия 8 V:CD:маннит 1:5:10 (CN1788725, пример 2)

Примечание: в этом случае достигалось только частичное растворение компонентов. Нерастворимую часть отделяли фильтрацией перед заполнением пузырьков и лиофилизацией.

Партия 9 V:CD 1:16 (ЕР 2018866)

Пузырьки, содержащие лиофилизированный порошок, помещали в термостатируемую камеру при 45°С/75% отн. вл. и 50°С/сухом тепле. Образцы после заранее выбранного времени анализировали при помощи ВЭЖХ. Пики примесей оценивали при помощи внутренней нормализации и рассчитывали общее содержание примесей.

Таблица 1 Стабильность композиций, полученных по процедуре в соответствии с примером 1 Партия 2 недели, 50°С, сухое тепло 1 месяц, 40°С/75% отн. вл. 1 0,29% 0,21% 2 0,39% 0,27% 3 0,64% 0,39% 4 0,93% 0,54% 5 0,99% 0,57% 6 0,46% 0,26% 7 1,36% 0,78% 8 6,43% 4,85% 9 Не анализировали 5,32%

Как это очевидно, лактоза в стабилизирующем количестве (партии 1 и 2) приводит к относительной стабильности по сравнению с композицией, включающей в себя сульфобутиловый эфир β-циклодекстрин (партия 6). Лактоза в количестве, меньшем, чем стабилизирующее количество (партии 3, 4, 5) проявляет меньшую стабильность. Партии без лактозы (партии 7 и 9) и с маннитом вместо лактозы (партия 8) проявляют наименьшую стабильность.

Притом что изобретение было описано, будет являться очевидным, что таковое можно варьировать многими способами, и все такие модификации подразумеваются находящимися в объеме изобретения, как определено следующими пунктами формулы изобретения.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использована для получения стабилизированной композиции, содержащей вориконазол. Для стабилизации лиофилизированной композиции применяют лактозу, где ее стабилизирующее количество в пересчете на моногидрат лактозы составляет по меньшей мере 3 массовые части относительно вориконазола. Способ стабилизации композиции включает стадии предоставления водного раствора, включающего вориконазол и гидроксипропил-бета-циклодекстрин, добавления по меньшей мере 3 массовых частей лактозы и лиофилизации полученной композиции. Стабилизированная композиция для внутривенного введения включает одну часть по массе вориконазола, 10-30 частей по массе 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина и по меньшей мере 3 части по массе лактозы в пересчете на моногидрат лактозы. Использование изобретений позволяет улучшить стабильность лиофилизированного состава вориконазола. 3.н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.,2 пр.

1. Применение лактозы в качестве средства для стабилизации лиофилизированной композиции, включающей в себя смесь вориконазола и гидроксипропил-бета-циклодекстрина, где стабилизирующее количество лактозы в перерасчете на моногидрат лактозы составляет по меньшей мере 3 массовые части относительно вориконазола.

2. Применение по п.1, в котором стабилизирующее количество лактозы в пересчете на моногидрат лактозы составляет от 4 до 10 массовых частей относительно вориконазола.

3. Способ стабилизации композиции, включающей в себя смесь вориконазола и гидроксипропил-бета-циклодекстрина, при этом такой способ включает в себя стадии
- предоставления водного раствора, включающего в себя вориконазол и гидроксипропил-бета-циклодекстрин,
- добавления по меньшей мере 3 массовых частей лактозы относительно вориконазола в пересчете на моногидрат лактозы к указанному водному раствору,
- лиофилизации полученной стабилизированной композиции.

4. Стабилизированная композиция для внутривенного введения вориконазола, включающая в себя одну часть по массе вориконазола, 10-30 частей по массе 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрина и по меньшей мере 3 части по массе лактозы в пересчете на моногидрат лактозы.

5. Композиция по п.4, содержащая от 4 до 10 частей по массе лактозы в пересчете на моногидрат лактозы.

6. Композиция по п.4 или 5, объединенная с водным разбавителем, дающая стабилизированный раствор вориконазола, включающий в себя вориконазол в концентрации 10 мг/мл, 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин в концентрации 100-300 мг/мл и лактозу в концентрации по меньшей мере 30 мг/мл (в пересчете на моногидрат лактозы).

7. Композиция по п.6, содержащая лактозу в концентрации между 40 и 100 мг/мл в пересчете на моногидрат лактозы.

8. Композиция по п.6, в которой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин представляет собой замещенный 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин с мольным значением замещения между 0,8 и 1.

9. Композиция по п.7, в которой 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин представляет собой замещенный 2-гидроксипропил-бета-циклодекстрин с мольным значением замещения между 0,8 и 1.